BR112012001937B1 - Método para a produção de 2,2-difluoroetilamina - Google Patents

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Description

(54) Título: MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA (51) Int.CI.: C07C 209/08; C07C 211/15 (30) Prioridade Unionista: 28/07/2009 EP 09166574.5 (73) Titular(es): BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (72) Inventor(es): NORBERT LUI; SERGII PAZENOK; YURIY GRIGORIEVICH SHERMOLOVICH (85) Data do Início da Fase Nacional: 27/01/2012
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE 2,2-DIFLUOROETILAMINA
A presente invenção se refere a um método para a produção de 2,2-difluoroetilamina partindo de 2,2-difluoro-1-halogenoetano.
2,2-difluoroetilamina é um importante composto intermediário na produção de substâncias ativas. Vários métodos de produção de 2,2-difluoroetilamina são conhecidos.
Doneti e colaboradores (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961) descrevem a síntese de cloridrato de 2,2-difluoroetilamina partindo de 2,2-difluoroacetamida. Nesse caso, a amina desejada é preparada com uma solução de diborano em THF (tetrahidrofurano). O rendimento importa em 48%.
Kluger e colaboradores (JACS 1982, 104, 10, 2891-2897) descrevem a síntese de 2,2-difluoroetilamina partindo de amida com boranato de sódio e trifluoreterato de boro. O rendimento importa em 60%.
Também Kollonitsch (US 4.030.994) descreve uma síntese de 2,2-difluoroetilamina, a 15 saber, a reação de etilamina com fluoroxitrifluorometano em ácido fluorídrico sob irradiação
UV.
Swarts descreve em seu artigo com o título Über einige fluorhaltige Alkylamine (Chem. Zentralblatt, volume 75, 1904, páginas 944-945), a produção de 2,2-difluoroetilamina e tetrafluoroetilamina com subsequente separação dos dois produtos através de destilação fracionada ou através da transformação dos mesmos em cloridratos ou oxalatos. Swarts usa 1-bromo-2,2-difluoroetano e aquece o mesmo a 125-145°C por 3 dias no tubo com 2 mol de amoníaco alcoólico. Swarts descreve a completa transformação do composto de partida nos compostos difluoroetilamina e tetrafluoretilamina.
A produção de 2,2-difluoroetilamina também é descrita por Dickey e colaboradores (Industrial and Engineering Chemistry 1956, n° 2, 209-213). 2,2-difluoro-1-cloroetano é levado à reação ali com hidróxido de amônio a 28%, isto é, solução aquosa de amoníaco a 28%, em um autoclave (autoclave em balanço). A mistura de reação é aquecida a temperaturas de 135° a 140°C durante 31 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação é filtrada e a amina é separada da mistura de reação por destilação. Mas como uma quantidade de amoníaco e um pouco de água ainda se encontra no destilado, a amina é seca sobre hidróxido de sódio e novamente destilada. Dessa maneira, a amina foi obtida em um rendimento de 65%.
Esse método é desvantajoso, visto que ele necessita - do mesmo modo como o método de acordo com Swarts - de um tempo de reação muito longo de 31 horas e o rendimento de 65% é baixo. Ao mesmo tempo, a mistura de reação é fortemente corrosiva, pois o amoníaco aquoso em combinação com os íons de cloreto e flúor presentes na mistura de reação ataca materiais metálicos nas altas temperaturas usadas no método.
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Todos esses métodos são desvantajosos, particularmente porque eles não podem ser realizados em escala técnica (industrial) economicamente conveniente. O baixo rendimento e o uso de produtos químicos caros e perigosos, tais como, por exemplo, boranato de sódio/BF ou diborano, impedem que o método de acordo com Donetti e colaboradores e Kluger e colaboradores seja adequado para a produção de 2,2difluoroetilamina em escala industrial. O método de acordo com Kollonitsch e colaboradores usa produtos químicos perigosos e não é obtida nenhuma 2,2-difluoroetilamina pura. O método de acordo com Dickey e colaboradores e o método de acordo com Swarts são igualmente inadequados ou antieconômicos para o emprego em escala industrial, pois eles precisam de tempos de reação muito longos e, ao mesmo tempo, não são seletivos, de modo que os rendimentos dos métodos são insatisfatórios.
Partindo dos conhecidos métodos para a produção de 2,2-difluoroetilamina, apresenta-se o objetivo, de como a 2,2-difluoroetilamina pode ser produzida de forma simples e econômica. Por métodos econômicos são entendidos aqueles métodos, que são efetuados sem grande gasto financeiro, porque os materiais de partida, por exemplo, não são perigosos, não surgem quaisquer outros problemas técnicos, por exemplo, porque a mistura de reação tem efeito corrosivo e/ou a 2,2-difluoroetilamina é obtida em um rendimento e pureza suficientemente alto, porque a reação decorre, por exemplo, de forma amplamente seletiva.
Partindo de 2,2-difluoro-1-halogenoetano, foi encontrado, agora, um método para a produção de 2,2-difluoroetilamina, que pode ser efetuado de forma simples e econômica, particularmente, porque o material de partida 2,2-difluoro-1-halogenoetano já reage em condições de reação comparativamente moderadas e tempos de reação curtos seletivamente para a 2,2-difluoroetilamina desejada.
Dessa maneira, o objetivo da invenção é um método para a produção de 2,2difluoroetilamina, compreendendo a reação de 2,2-difluoro-1-halogenoetano da seguinte fórmula geral (I):
CHF2-CH2Hal, em que Hal representa Cl, Br ou iodo, com NH3 (amoníaco) em um solvente, que apresenta um teor de água de no máximo
15% em volume e na presença de um catalisador que acelera a reação com amoníaco, opcionalmente com subsequente purificação, preferencialmente purificação por destilação. O 2,2-difluoro-1-halogenoetano da fórmula geral (I), em que Hal representa cloro e bromo, é preferida. O composto CHF2-CH2CI (2,2-difluoro-1-cloroetano) é particularmente preferido.
A proporção molar de 2,2-difluoro-1-halogenoetano para 0 amoníaco NH3 empregado está na faixa de cerca de 0,8 : 1 até cerca de 1 : 30, preferencialmente na faixa de cerca de 1 : 2 até cerca de 1 : 20, de modo particularmente preferido, na faixa de cerca de 1 : 3 até cerca de 1 : 12.
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De acordo com a invenção, são usados solventes, que apresentam um teor de água de no máximo 15% em volume. São preferidos solventes, que apresentam um teor de água de no máximo 5% em volume, de modo particularmente preferido, de no máximo 2,5% em volume e de modo muito particularmente preferido, de no máximo 0,5% em volume.
Os solventes são geralmente usados em uma quantidade tal, que a mistura de reação é bem agitável durante todo o método. De maneira vantajosa utiliza-se, em relação ao 2,2-difluoro-1-halogenoetano empregado, a quantidade de solvente 1 a 50 vezes maior, preferencialmente a quantidade de solvente 2 a 40 vezes maior, de modo particularmente preferido, a quantidade de solvente 2 a 20 vezes maior.
Como solventes para efetuar o método de acordo com a invenção, são considerados todos os solventes orgânicos inertes nas condições de reação. Por solventes são entendidas, de acordo com a invenção, também misturas de solventes puros.
Solventes adequados de acordo com a invenção são particularmente álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol (isto é, n-butanol, terc-butanol, 2-butanol), 215 (2-etoxietoxi)-etanol, dietilenoglicol): éteres (por exemplo, éter etilpropílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter ciclohexilmetílico, éter dimetílico, éter dietílico, dimetilglicol, éter difenílico, éter dipropílico, éter di-isopropílico, éter di-n-butílico, éter di-isobutílico, éster diisoamílico, éter etilenoglicoldimetílico, éter isopropiletílico, éter metil-terc-butílico, éter dietilenoglicoldimetílico, éter trietilenoglicoldimetílico, tetrahidrofurano, dioxano e poliéteres do óxido de etileno e/ou óxido de propileno); compostos, tais como dióxido de tetrahidrotiofeno e sulfóxido de dimetila, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropila, sulfóxido de benzilmetila, sulfóxido de di-isobutila, sulfóxido de dibutila, sulfóxido de diisoamila; sulfonas, tais como dimetil-, dietil-, dipropil-, dibutil-, difenil-, dihexil-, metiletil-, etilpropil-, etilisobutil- e pentametilenossulfona; hidrocarbonetos alifáticos, cicloalifáticos ou aromáticos (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tais como os chamados álcoois brancos com componentes com pontos de ebulição na faixa de, por exemplo, 40°C a 250°C, cimol, frações de benzina dentro de um intervalo de ebulição de 70°C a 190°C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benzeno, tolueno, clorobenzeno, bromobenzeno, xileno); ésteres (por exemplo, acetato de metila, etila, butila, isobutila, carbonato de dimetila, dibutila ou etileno, carbonato de propileno); amidas (por exemplo, triamida de ácido hexametilenofosfórico, formamida, N,N-dimetilacetamida, /V-metil-formamida, Λ/,/V-dimetil-formamida, Λ/,/V-dipropil-formamida, /V,/V-dibutilformamida, /V-metil-pirrolidina, /V-metil-caprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolinodiona, /V-formil35 piperidina, Ν,ΝΆ ,4-diformil-piperazina) ou misturas dessas.
No processo de acordo com a invenção, empregam-se como solventes preferencialmente álcoois, particularmente n-butanol, amidas, particularmente NPetição 870180030572, de 16/04/2018, pág. 12/18
4/7 metilpirrolidina ou 1,3-dimetil-2-imidazolinodiona, éteres, particularmente éter trietilenoglicoldimetílico, bem como sulfóxido de dimetila ou sulfóxido de tetrametileno ou misturas desses.
Para o uso no método de acordo com a invenção são adequados todos os 5 catalisadores, que aceleram a reação com amoníaco. Misturas de catalisadores adequados também são concebíveis. Particularmente adequados de acordo com a invenção, são brometos e iodetos de metais alcalinos (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de potássio); brometo de amônio e iodeto de amônio; brometos e iodetos de tetraalquilamônio (por exemplo, iodeto de tetraetilamônio); certos halogenetos de fosfônio, tais como halogenetos de tetra-alquil- ou tetra-arilfosfônio (por exemplo, brometo de hexadeciltri-butil-fosfônio, brometo de esteariltributilfosfônio, brometo de tetrabutilfosfônio, brometo de tetraoctilfosfônio, cloreto de tetrafenilfosfônio e brometo de tetrafenilfosfônio), brometo de tetraquis(dimetilamino)fosfônio, brometo de tetraquis(dietilamino)fosfônio, cloreto de tetraquis(dipropilamino)fosfônio e cloreto de tetraquis(dipropilaminio)fosfônio; bem como brometo de bis(metilamino)[1,3-dimetilimidazolidin-2-iliden)amino]metílio.
No método de acordo com a invenção empregam-se como catalisadores preferencialmente iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de tetrabutilamônio ou brometo de tetrafenilfosfônio, de modo particularmente preferido, iodeto de sódio ou potássio.
O catalisador também pode ser produzido in situ, por exemplo, através de uma reação de HBr ou HJ com amoníaco. Além disso, o catalisador também pode ser produzido in situ por meio da adição de brometos ou iodetos de alquila muito reativos (por exemplo, brometo ou iodeto de metila ou etila).
No método de acordo com a invenção o catalisador, em relação ao 2,2-difluoro-125 halogenoetano empregado, é usado em uma concentração de cerca de 0,01 até cerca de 25% em peso. Maiores concentrações são fundamentalmente possíveis. Preferencialmente, o catalisador é usado em uma concentração de cerca de 0,2 a cerca de 25% em peso, de modo particularmente preferido de cerca de 0,4 a cerca de 20% em peso, de modo muito particularmente preferido de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso. Mas o catalisador também pode ser preferencialmente empregado em uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 3% em peso, de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso ou de cerca de 0,5 a cerca de 10% em peso.
Os inventores verificaram, que a seletividade e, com isso, o rendimento, bem como a velocidade de reação da reação por meio do emprego de um catalisador que acelera a reação com amoníaco e por meio do uso de solventes com um teor de água máximo de 15% em volume, são muito vantajosos e formam a base para que a reação possa ser efetuada em escala industrial. A mistura de reação, devido ao uso de um solvente com um
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5/7 teor de água de no máximo 15% em peso, também é menos corrosiva, pois menos flúor ou íons de halogêneo são eliminados do 2,2-difluoro-1-halogenoetano.
A reação de acordo com a invenção pode ser efetuada em uma ampla faixa de temperatura (por exemplo, na faixa de cerca de 50°C a cerca de 200°C). Preferencialmente, a reação é efetuada em uma faixa de temperatura de cerca de 80°C a cerca de 160°C.
A reação é fundamentalmente efetuada sob pressão própria em um recipiente de teste (autoclave) fechado estável à pressão. A pressão durante a reação (isto é, a pressão própria) depende da temperatura de reação usada, do solvente usado, do 2,2-difluoro-1halogenoetano usado e da quantidade de amoníaco usado. Caso seja desejado um aumento de pressão, então é possível efetuar um aumento de pressão adicional por meio da adição de um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio.
O tempo de reação da reação é curto e está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 10 horas. Um tempo de reação mais longo é possível, contudo, economicamente inconveniente.
Tal como já foi citado, a 2,2-difluoroetilamina desejada com o método desejado, é obtida com bons rendimentos, tempos de reação curtos e em alta pureza, de modo que geralmente não é necessário um amplo processamento do produto de reação imediato. Tudo isso é surpreendente, pois de M. Hudlicky, Chemistry of Organofluorine Compounds, 2a edição, 1976, página 489-490 e Houven Weyl, E 10b/2 página 92-98, sabe-se que o fluoreto de vinilideno se forma preferencialmente em condições básicas, que pode resultar da dissociação de HCI, HBr ou HJ a partir do 2,2-difluorohalogenoetano. Da J. Org. Chem. 2007, 72 (22) 8569 sabe-se que a 2,2-difluoroetilamina é muito reativa e pode continuar a reagir nas condições de reação de acordo com a invenção.
O processamento da mistura de reação bem como a purificação pode ser efetuada por meio de 2,2-difluoroetilamina ou por meio de seus sais. Normalmente, o amoníaco não reagido é recuperado, preferencialmente por destilação e os sais de amônio opcionalmente presentes, são separados por filtração. A seguir, a 2,2-difluoroetilamina pode ser isolada da mistura de reação sob pressão normal ou no vácuo, preferencialmente por destilação.
A purificação de um sal de 2,2-difluoroetilamina, por exemplo, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, cloridratos ou acetatos) é preferencialmente efetuada por meio de cristalização. Os sais de 2,2-difluoroetilamina são, por exemplo, o cloridrato de 2,2-difluoroetilamina ou acetato de 2,2-difluoroetilamina. Sais hidrossolúveis podem ser purificados por meio de extração das soluções aquosas. A seguir, a amina pode ser finalmente liberada de seus sais por meio de reação com bases orgânicas ou inorgânicas. Bases preferidas são NaHCO3, Na2CO3 ou NaOH.
A presente invenção é detalhadamente ilustrada com base nos seguintes exemplos, sem, com isso, limitar a invenção aos exemplos.
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6/7
Exemplos de preparação:
Exemplo 1
Figure BR112012001937B1_D0001
F F g (0,149 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 1,5 g de iodeto de potássio são 5 previamente introduzidos em um autoclave com 30 g de N-metilpirrolidona, que apresenta um teor de água de 10 ppm, isto é, 0,01% em volume e adicionados com 20,2 g de amoníaco. A proporção molar de 2,2-difluoro-1-cloroetano para amoníaco importa em 1 : 8. A mistura de reação é aquecida a 143°-145°C e agitada nesta temperatura durante 5,5 horas. A mistura de reação é esfriada a 50°C e o amoníaco em excesso é separado por destilação. O sal de amônio precipitado é separado por filtração e lavado com 5 g de Nmetilpirrolidona. Em seguida, a difluoroetilamina livre é destilada a 1-10 mbar da lixívia-mãe e solução de lavagem.
RMN-1H (CDCb): 5,5 - 5,9 (m, 1H), 2,94 - 3,1 (m, 2 H), 1,26 (br m, NH2).
Exemplo 2
25 g (0,249 mol) de 2,2-difluoro-1-cloroetano, 2,5 g de iodeto de potássio são previamente introduzidos em um autoclave com 250 g de sulfóxido de dimetila (DMSO), que apresenta um teor de água de 150 ppm, isto é, 0,015% em volume e adicionados com 25,4 g de amoníaco. A proporção molar de 2,2-difluoro-1-cloroetano para amoníaco importa em 1 : 6. A mistura de reação é aquecida a 143°-145°C e agitada nesta temperatura durante 4,5 horas. A mistura de reação é esfriada a 50°C e o amoníaco em excesso é separado por destilação. Em seguida, a difluoroetilamina é destilada a 1-10 mbar da mistura de reação. O destilado, que contém ainda pequenas quantidades de solvente, é redestilado, em seguida, à pressão normal. Obtêm-se 87% de rendimento.
Exemplo 3
Figure BR112012001937B1_D0002
14,5 g (0,1 mol) de 2,2-difluoro-1-bromoetano, 0,5 g de iodeto de potássio são previamente introduzidos em um autoclave com 50 g de DMSO, que apresenta um teor de água de 250 ppm, isto é, 0,025% em volume e adicionados com 6,8 g de amoníaco anidro. A proporção molar de 2,2-difluoro-1-bromoetano para amoníaco importa em 1 : 4. A mistura de reação é aquecida a 100°C e agitada nessa temperatura por uma hora. A mistura de reação é esfriada a 50°C e o amoníaco em excesso é separado por destilação. Em seguida, a difluoroetilamina é destilada a 1-10 mbar da mistura de reação. O destilado, que contém
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7/7 ainda pequenas quantidades de solvente, é redestilado, em seguida, à pressão normal. Obtêm-se 82% de rendimento.
Exemplo 4
Realização tal como no exemplo 3. Ao invés de iodeto de potássio, é usado 1 g de 5 iodeto de tetraetilamônio. Obtêm-se 78% do rendimento.
Exemplo 5
14,5 g (0,1 mol) de 2,2-difluoro-1-bromoetano, 0,5 g de iodeto de potássio são previamente introduzidos em um autoclave com 50 g de n-butanol, que apresenta um teor de água de 250 ppm, isto é, 0,025% em volume e adicionados com 6,8 g de amoníaco. A proporção molar de 2,2-difluoro-1-bromoetano para amoníaco importa em 1 : 4. A mistura de reação é aquecida a 150°C e agitada nessa temperatura por uma hora. A mistura de reação é esfriada a 50°C e o amoníaco em excesso é separado por destilação. Em seguida, a difluoroetilamina é destilada a 1-10 mbar da mistura de reação. O destilado, que contém ainda pequenas quantidades de solvente, é redestilado, em seguida, à pressão normal.
Obtêm-se 70% de rendimento.
Exemplo comparativo
14,5 g (0,1 mol) de 2,2-difluoro-1-bromoetano, 1 g de iodeto de potássio são previamente introduzidos em um autoclave com 50 g de DMSO e adicionados com 27,5 g de uma solução aquosa de amoníaco a 25%. A mistura de reação é aquecida a 100°C e agitada nessa temperatura por 1,2 horas. A mistura de reação é esfriada a 50°C e o amoníaco em excesso é separado por destilação. Em seguida, a difluoroetilamina é destilada a 1-10 mbar da mistura de reação. O destilado, que contém ainda pequenas quantidades de solvente, é redestilado, em seguida, à pressão normal. Obtêm-se 13% de rendimento.
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Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para a produção de 2,2-difluoroetilamina, caracterizado por compreender a reação de 2,2-difluoro1-halogenoetano com a fórmula geral (I):
    CHF2-CH2Hal (I), em que Hal representa Cl, Br ou iodo,
    5 com amoníaco em um solvente, que apresenta um teor de água de 0,01% a não mais que 0,5% em volume e na presença de um catalisador selecionado a partir do grupo de brometos e iodetos de metais alcalinos; brometos e iodetos de amônio; e brometos e iodetos de tetra-alquilamônio, que acelera a reação com amoníaco.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a proporção 10 molar de 2,2-difluoro1-halogenoetano para amoníaco empregado estar na faixa de 0,8 : 1 a
    1 : 30.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o solvente ser selecionado entre metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-(2-etoxietoxi)-etanol, dietilenoglicol, éter etilpropílico, éter metil-terc-butílico, éter n-butílico, anisol, fenetol, éter
    15 ciclohexilmetílico, éter dimetílico, éter dietílico, dimetilglicol, éter difenílico, éter dipropílico, éter di-isopropílico, éter di-n-butílico, éter di-isobutílico, éter di-isoamílico, éter etilenoglicoldimetílico, éter isopropiletílico, éter metil-terc-butílico, éter dietilenoglicoldimetílico, éter trietilenoglicoldimetílico, tetrahidrofurano, dioxano e poliéteres do óxido de etileno e/ou óxido de propileno, triamida do ácido hexametilenofosfórico,
    20 formamida, Ν,Ν-dimetil-acetamida, /V-metil-formamida, Ν,Ν-dimetil-formamida, A/,A/-dipropilformamida, A/,A/-dibutil-formamida, /V-metil-pirrolidina, /V-metil-caprolactama, 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2imidazolindiona, /V-formil-piperidina, /V,/V-1,4-diformil-piperazina e sulfóxido de dimetila.
  4. 4. Método de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o
    25 catalisador ser formado in situ.
  5. 5. Método de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o catalisador ser selecionado entre brometo de potássio, iodeto de sódio, iodeto de potássio, brometo de tetrabutilamônio.
    Petição 870180030572, de 16/04/2018, pág. 17/18
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