KR20120039035A - 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법 - Google Patents

2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2,2-디플루오로-1-할로에탄으로부터 출발하여 암모니아를 사용하여 최대 수분함량이 15 부피%인 용매 중에서 암모니아와의 반응을 촉진하는 촉매의 존재 하에 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING 2.2-DIFLUOROETHYLAMINE}
본 발명은 2,2-디플루오로-1-할로에탄으로부터 출발하여 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,2-디플루오로에틸아민은 활성성분 제조의 중요한 중간체이다. 2,2-디플루오로에틸아민의 다양한 제조방법들이 알려져 있다.
Donetti 등 (J. Med. Chem. 1989, 32, 957-961)은 2,2-디플루오로아세트아미드로부터 출발하는 2,2-디플루오로에틸아민 염산염의 합성방법을 기술하고 있다. 이 경우, 바람직한 아민은 테트라하이드로퓨란 (THF) 중의 디보란 용액으로 제조된다. 수율은 48%이다.
Kluger 등 (JACS 1982, 104, 10, 2891-2897)은 소듐 보라네이트(boranate) 및 보론 트리플루오라이드 에터레이트(etherate)와 아미드로부터 출발하는 2,2-디플루오로에틸아민의 합성방법을 기술하고 있다. 수율은 60%이다.
Kollonitsch (미국 특허 제4,030,994호)는 또한 2,2-디플루오로에틸아민의 합성, 즉 UV 조사 하에서 에틸아민과 불화수소 중의 플루오로옥시트리플루오로메탄의 반응을 기술하고 있다.
Swarts는 "일부 불화된 알킬아민"[Ueber einige fluorhaltige Alkylamine] (Chem. Zentralblatt, volume 75, 1904, pages 944-945)이라는 제하의 그의 논문에서 2,2-디플루오로에틸아민과 테트라플루오로에틸아민의 제조와 함께, 분별증류 또는, 클로로하이드레이트 또는 옥살레이트로의 이들의 전환에 의해 2개 생성물을 후속 제거하는 방법을 기술하고 있다. Swarts는 1-브로모-2,2-디플루오로에탄을 사용하고 이것을 125-145 ℃로 튜브 내에서 2 mol의 알코올성 암모니아와 3일 동안 가열한다. Swarts는 출발 화합물의 디플루오로에틸아민과 테트라플루오로에틸아민 화합물로의 완전한 전환을 기술하고 있다.
2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법은 또한 Dickey 등 (Industrial and Engineering Chemistry 1956, 2, 209-213)에도 기술되어 있다. 이 문헌에서는 2,2-디플루오로-1-클로로에탄을 28% 수산화암모늄, 즉 28% 암모니아 수용액과 로킹 (rocking) 오토클레이브 내에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 135 내지 140 ℃의 온도로 31시간 동안 가열한다. 반응을 종료한 후, 반응 혼합물을 여과하고 아민을 반응 혼합물로부터 증류시킨다. 그러나, 증류액 중에 다량의 암모니아와 일부 수분이 여전히 남아 있기 때문에 아민을 수산화나트륨으로 건조하고 다시 한번 증류한다. 따라서, 아민이 65%의 수율로 얻어졌다.
이 방법은 -Swarts 방법 처럼- 31 시간의 매우 긴 반응시간을 요하고, 수율이 65%로 다소 낮기 때문에 불리하다. 동시에 반응 혼합물 중에 존재하는 염소 및 불소 이온과 배합된 수성 암모니아는 이 방법에서 사용된 고온에서 금속성 물질을 공격하기 때문에 이 반응 혼합물은 부식성이 높다.
이러한 공지된 모든 방법들이 불리한데, 특히 이 방법들은 경제적으로 실행가능한 산업적 규모로 수행할 수 없기 때문이다. 낮은 수율과, 예를 들면 소듐 보라네이트/BF3 또는 디보란 등의 고가이며 유해한 화학물질 사용은 2,2-디플루오로에틸아민을 산업적 규모로 제조하는 Donetti 등과 Kluger 등에 따른 방법의 적합성을 저해한다. Kollonitsch 등에 따른 방법은 유해한 화학물질을 사용하며, 순수한 2,2-디플루오로에틸아민이 얻어지지 않는다. Dickey 등에 따른 방법과 Swarts에 따른 방법은 반응시간이 매우 길고 동시에 비선택적이어서 이 방법들의 수율이 만족스럽지 못하기 때문에 마찬가지로 산업적 규모로 사용하는데 적합하지 않거나 비경제적이다.
2,2-디플루오로에틸아민을 제조하기 위해 공지된 방법을 사용하는 경우, 어떻게 2,2-디플루오로에틸아민을 간단하고 저렴한 방법으로 제조할 수 있는지가 관건이다. 저렴한 방법이란 출발물질이, 예를 들면 무해하고, 반응 혼합물이 부식성인 것과 같은 다른 기술적 문제가 발생하지 않으며, 및/또는 예를 들면 반응이 실질적으로 선택적으로 진행되기 때문에 목적하는 2,2-디플루오로에틸아민이 충분히 고수율 및 순도로 얻어지므로 대량의 재정적 투자 없이 수행할 수 있는 방법을 의미한다.
출발물질인 2,2-디플루오로-1-할로에탄이 비교적 온화한 반응조건 하에서도 반응하고 짧은 반응시간으로 선택적으로 목적하는 2,2-디플루오로에틸아민을 제공하기 때문에 2,2-디플루오로-1-할로에탄으로부터 출발하여 간편하고 저렴하게 수행가능한 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식 (I)을 가지는 2,2-디플루오로-1-할로에탄과 NH3(암모니아)를 최대 수분함량이 15 부피%인 용매 중에서 암모니아와의 반응을 촉진하는 촉매의 존재 하에 반응시키고, 임의로 후속 정제, 바람직하게 증류성 정제하는 것을 포함하는 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법을 제공한다:
CHF2-CH2Hal (I)
여기에서, Hal은 Cl, Br 또는 요오드이다.
Hal이 염소 및 브롬인 화학식 (I)의 2,2-디플루오로-1-할로에탄이 바람직하다. CHF2-CH2Cl 화합물(2,2-디플루오로-1-클로로에탄)이 매우 바람직하다.
2,2-디플루오로-1-할로에탄 대 사용된 암모니아 NH3의 몰비는 약 0.8:1 내지 약 1:30의 범위, 바람직하게 약 1:2 내지 약 1:20의 범위, 더욱 바람직하게 약 1:3 내지 약 1:12의 범위이다.
본 발명에 따르면, 최대 수분함량이 15 부피%인 용매를 사용한다. 바람직하게는 최대 수분함량이 5 부피%, 더욱 바람직하게 2.5 부피% 이하, 가장 바람직하게 0.5 부피% 이하인 용매이다.
용매는 일반적으로 반응 혼합물이 전체 공정에서 효과적으로 교반될 수 있는 양만큼 사용된다. 유리하게, 사용된 2,2-디플루오로-1-할로에탄에 대하여 1 내지 50배의 용매, 바람직하게 2 내지 40배의 용매, 더욱 바람직하게 2 내지 20배의 용매가 사용된다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는데 유용한 용매는 반응조건 하에서 불활성인 모든 유기용매이다. 본 발명에 따르면, 용매는 또한 순수한 용매의 혼합물을 의미한다.
본 발명에 따른 적합한 용매는, 특히 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올(즉, n-부탄올, tert-부탄올, 2-부탄올), 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디에틸렌 글리콜); 에테르 (예를 들면, 에틸 프로필 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르); 테트라하이드로티오펜 디옥사이드 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드 등의 화합물; 디메틸 설폰, 디에틸 설폰, 디프로필 설폰, 디부틸 설폰, 디페닐 설폰, 디헥실 설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰 및 펜타메틸렌 설폰 등의 설폰; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 예를 들면 40 ℃ 내지 250 ℃ 범위의 끓는점을 가지는 성분을 포함하는 소위 "백유(white spirits)", 사이멘, 끓는 범위 70 ℃ 내지 190 ℃ 이내의 석유 분획, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 브로모벤젠, 자일렌); 에스테르 (예를 들면, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디부틸 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트); 아미드 (예를 들면, 헥사메틸렌포스포아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포밀피페리딘, N, N'-1,4-디포밀피페라진) 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법에서, 사용된 용매는 바람직하게, 알코올, 특히 n-부탄올, 아미드, 특히 N-메틸피롤리딘 또는 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, 에테르, 특히 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 또한 디메틸 설폭사이드 또는 테트라메틸렌 설폭사이드, 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용하는데 적합한 촉매는 암모니아와의 반응을 촉진하는 모든 것들이다. 적합한 촉매들의 혼합물이 또한 고려될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 촉매는 특히 브롬화 알칼리금속 및 요오드화 알칼리금속(예를 들면, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 칼륨); 브롬화 암모늄 및 요오드화 암모늄; 브롬화 및 요오드화 테트라알킬암모늄 (예를 들면, 요오드화 테트라에틸암모늄); 특정한 할로겐화 포스포늄, 예를 들면 테트라알킬- 또는 테트라아릴포스포늄 할로겐화물 (예를 들면, 브롬화 헥사데실트리부틸포스포늄, 브롬화 스테아릴트리부틸포스포늄, 브롬화 테트라부틸포스포늄, 브롬화 테트라옥틸포스포늄, 염화 테트라페닐포스포늄 및 브롬화 테트라페닐포스포늄), 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드 및 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드 브로마이드; 및 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸-이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸 브로마이드이다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 사용된 촉매는 바람직하게 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 테트라부틸암모늄 또는 브롬화 테트라페닐포스포늄, 더욱 바람직하게 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨이다.
촉매는 또한, 예를 들면 HBr 또는 HI와 암모니아와의 반응에 의해 제자리에서 생성될 수 있다. 또한, 촉매는 반응성이 강한 브롬화 알킬 또는 요오드화 알킬(예를 들면, 브롬화 메틸, 요오드화 메틸, 브롬화 에틸 또는 요오드화 에틸)을 첨가하여 제자리에서 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 촉매는 사용된 2,2-디플루오로-1-할로에탄에 대하여 약 0.01 내지 약 25 중량%의 농도로 사용된다. 원칙적으로 더 높은 농도가 가능하다. 바람직하게 촉매는 약 0.2 내지 약 25 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.4 내지 약 20 중량%, 가장 바람직하게 약 0.5 내지 약 15 중량%의 농도로 사용한다. 그러나, 촉매는 또한 바람직하게 약 0.05 내지 약 3 중량%, 약 0.1 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.5 내지 약 10중량%의 농도를 사용할 수 있다.
본 발명자들은 선택성 및 그 결과 수율, 및 전환의 반응율이 암모니아와의 반응을 가속화하는 촉매를 사용하고 최대 수분함량이 15 부피%인 용매를 사용하므로써 매우 유리하고, 반응을 산업적 규모로 수행할 수 있다는 사실의 기초를 형성하는 것을 확인하였다. 반응 혼합물은 또한 15 부피%의 최대 수분함량을 가지는 용매를 사용하므로써 덜 부식적이 되는데, 왜냐하면 2,2-디플루오로-1-할로에탄으로부터 불소 또는 할로겐 이온이 거의 제거되지 않기 때문이다.
본 발명의 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있다(예를 들면 약 50 ℃ 내지 약 200 ℃). 바람직하게 반응은 약 80 ℃ 내지 약 160 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
반응은 원칙적으로 내인성 압력 하에 압력에 안정한 밀폐된 실험 용기(오토클레이브)에서 수행된다. 반응 동안의 압력(즉, 내인성 압력)은 사용된 반응 온도, 사용된 용매, 사용된 2,2-디플루오로-1-할로에탄 및 사용된 암모니아의 양에 따라 달라진다. 압력 증가가 필요할 경우, 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체를 첨가하여 추가적으로 압력을 증가시킬 수 있다.
반응시간은 짧으며 약 0.5 내지 약 10 시간 이내이다. 더 긴 반응시간이 가능하지만 경제적으로 실행성이 없다.
이미 언급된 바와 같이, 목적하는 2,2-디플루오로에틸아민을 본 발명에 따른 방법에 의해 양호한 수율, 짧은 반응시간 및 고순도로 얻을 수 있어서, 일반적으로 직접 반응 생성물의 수많은 마무리 처리가 필요없다. M.　Hudlicky, Chemistry of Organofluorine Compounds, 2nd Edition, 1976, p.489-490 및 Houben Weyl, E 10b/2 p.92-98에는 비닐리덴 플루오라이드가 염기 조건 하에서 우선적으로 형성되고 2,2-디플루오로할로에탄에서 HCl, HBr 또는 HI 를 제거하여 형성할 수 있다고 기술하였으므로 이 모든 것은 놀라운 일이다. J. Org. Chem. 2007, 72 (22) 8569는 또한 2,2-디플루오로에틸아민이 반응성이 높고 본 발명의 반응조건 하에서 추가로 반응할 수 있다고 기술하고 있다.
반응 혼합물을 마무리 처리하고 2,2-디플루오로에틸아민 또는 그의 염을 거쳐서 정제할 수 있다. 일반적으로 전환되지 않은 암모니아를 바람직하게 증류에 의해 회수하고 존재하는 암모늄 염을 여과한다. 이 후, 2,2-디플루오로에틸아민을 표준 압력 또는 감압 하에서 바람직하게 증류에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
2,2-디플루오로에틸아민 염, 예를 들면 유기산 또는 무기산의 염(예를 들면, 염산염 또는 아세트산염)은 바람직하게 결정화방법에 의해 정제된다. 2,2-디플루오로에틸아민 염은, 예를 들면 2,2-디플루오로에틸아민 염산염 또는 2,2-디플루오로에틸아민 아세트산염이다. 수용성염은 수용액의 추출에 의해 정제할 수 있다. 이 후, 아민은 최종적으로 유기염기 또는 무기염기와의 반응에 의해 그의 염으로부터 유리시킬 수 있다. 바람직한 염기는 NaHCO3, Na2CO3 또는 NaOH이다.
본 발명을 하기한 실시예에 의해 상세히 설명하였으며, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
제조예 :
실시예 1
Figure pct00001
먼저, 오토클레이브를 15 g (0.149 mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 1.5 g의 요오드화 칼륨 및 100 ppm, 즉 0.01 부피%의 수분을 함유하는 30 g의 N-메틸피롤리딘으로 채우고, 20.2　g의 암모니아를 첨가하였다. 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 대 암모니아의 몰비는 1:8이다. 반응 혼합물을 143-145 ℃로 가열하고, 이 온도에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 과량의 암모니아를 증류하였다. 침전된 암모늄염을 여과하고 5 g의 N-메틸피롤리딘으로 세척하였다. 이어서, 자유 디플루오로에틸아민을 모액에서 증류시키고 용액을 1-10　mbar에서 세척하였다. 수율은 88%였다.
NMR 1H(CDCl3): 5.5 - 5.9 (m, 1H), 2.94 - 3.1 (m, 2 H), 1.26 (br m, NH2)
실시예 2
먼저, 오토클레이브를 25 g (0.249 mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 2.5 g의 요오드화 칼륨 및 150 ppm, 즉 0.015 부피%의 수분을 함유하는 250 g의 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 채우고, 25.4　g의 암모니아를 첨가하였다. 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 대 암모니아의 몰비는 1:6이다. 반응 혼합물을 143-145 ℃로 가열하고, 이 온도에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 과량의 암모니아를 증류하였다. 이어서, 디플루오로에틸아민을 반응 혼합물에서 1-10　mbar로 증류하였다. 소량의 용매를 함유하고 있는 증류액을 표준 압력에서 다시 증류시켰다. 수율은 87%였다.
실시예 3
Figure pct00002
먼저, 오토클레이브를 14,5 g (0.1 mol)의 2,2-디플루오로-1-브로모에탄, 0.5 g의 요오드화 칼륨 및 250 ppm, 즉 0.025 부피%의 수분을 함유하는 50 g의 DMSO로 채우고, 6.8　g의 무수 암모니아를 첨가하였다. 2,2-디플루오로-1-브로모에탄 대 암모니아의 몰비는 1:4이다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 이 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 과량의 암모니아를 증류하였다. 이어서, 디플루오로에틸아민을 반응 혼합물에서 1-10　mbar로 증류하였다. 소량의 용매를 함유하고 있는 증류액을 표준 압력에서 다시 증류시켰다. 수율은 82%였다.
실시예 4
요오드화 칼륨 대신에 1 g의 요오드화 테트라에틸암모늄을 사용하여 실시예 3과 같은 방법을 수행하였다. 수율은 78%였다.
실시예 5
먼저, 오토클레이브를 14.5 g (0.1 mol)의 2,2-디플루오로-1-브로모에탄, 0.5 g의 요오드화 칼륨 및 250 ppm, 즉 0.025 부피%의 수분을 함유하는 50 g의 n-부탄올로 채우고, 6.8　g의 암모니아를 첨가하였다. 2,2-디플루오로-1-브로모에탄 대 암모니아의 몰비는 1:4이다. 반응 혼합물을 150 ℃로 가열하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 과량의 암모니아를 증류하였다. 이어서, 디플루오로에틸아민을 반응 혼합물에서 1-10　mbar로 증류하였다. 소량의 용매를 함유하고 있는 증류액을 표준 압력에서 다시 증류시켰다. 수율은 70%였다.
비교예
먼저, 오토클레이브를 14.5 g (0.1 mol)의 2,2-디플루오로-1-브로모에탄, 1 g의 요오드화 칼륨 및 50 g의 DMSO로 채우고, 27.5　g의 25% 암모니아 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 이 온도에서 1.2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각하고 과량의 암모니아를 증류하였다. 이어서, 디플루오로에틸아민을 반응 혼합물에서 1-10　mbar로 증류하였다. 소량의 용매를 함유하고 있는 증류액을 표준 압력에서 다시 증류시켰다. 수율은 13%였다.

Claims (5)

  1. 다음 화학식 (I)을 가지는 2,2-디플루오로-1-할로에탄과 암모니아를 최대 수분함량이 15 부피%인 용매 중에서 암모니아와의 반응을 촉진하는 촉매의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법:
    CHF2-CH2Hal (I)
    여기에서, Hal은 Cl, Br 또는 요오드이다.
  2. 제1항에 있어서, 2,2-디플루오로-1-할로에탄 대 사용된 암모니아의 몰비가 0.8:1 내지 1:30의 범위인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 디에틸렌 글리콜, 에틸 프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디메틸글리콜, 디페닐 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이소프로필에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 및 에틸렌 옥사이드 및/또는 프로필렌 옥사이드의 폴리에테르, 헥사메틸렌포스포아미드, 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N-메틸카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포밀피페리딘, N, N'-1,4-디포밀피페라진 및 디메틸 설폭사이드에서 선택된 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 촉매가 제자리에서 형성되는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 촉매가 브롬화 칼륨, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 브롬화 테트라부틸암모늄에서 선택된 방법.
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