JP2001158766A - 高純度ベンジルシアニド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】安価で容易に入手しうる出発原料を用い、高収
率、高純度でベンジルシアニド誘導体を容易に製造する
方法を提供する。 【解決の手段】ベンジルブロミド誘導体及びベンザルブ
ロミド誘導体を含む混合物に、シアン化物を加えてベン
ジルシアニド誘導体を含む反応液を得た後、反応液をア
ミン誘導体と接触させ、反応液からベンジルシアニド誘
導体を高純度に分離する高純度ベンジルシアニド誘導体
の製造方法を用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬などを
製造する上で有用な中間体であるベンジルシアニド誘導
体を高純度に得るための製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ベンジルシアニド誘導体の製造方
法としては、トルエン誘導体を臭素化して得られるベン
ジルブロミド誘導体及びベンザルブロミド誘導体を青酸
ソーダと反応させる方法が知られている。しかしなが
ら、この方法では臭素化が行き過ぎたベンザルブロミド
誘導体が存在することから、そのままでは目的物である
ベンジルシアニド誘導体の分離・精製を困難にさせてい
る。さらに、ベンザルブロミド誘導体は、高温では微量
の水分により加水分解されて臭化水素を発生するため、
蒸留などの装置への腐食の原因ともなっている。また、
ベンザルブロミド誘導体は酸、アルカリにより加水分解
されてベンズアルデヒド誘導体に変換可能であるが、そ
の条件では目的とするベンジルシアニド誘導体自体の加
水分解も起こることなど、様々な課題を有していた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題に
鑑みてなされたものであり、安価で容易に入手しうる出
発原料を用い、高収率、高純度でベンジルシアニド誘導
体を容易に製造する方法を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ベンジルブロミド
誘導体をニトリル化してベンジルシアニド誘導体及びそ
の副生成物等を含む混合物を得た後、この混合物をアミ
ン誘導体と接触させることにより、目的物であるベンジ
ルシアニド誘導体に実質的に影響することなく、混在す
るベンザルブロミド誘導体を分離精製容易な化合物に変
換できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、上記課題を解決すべくなされた
本発明のベンジルシアニド誘導体を製造する方法は、ベ
ンジルシアニド誘導体を製造するにおいて、ベンジルブ
ロミド誘導体とベンザルブロミド誘導体を含む混合物
に、シアン化物を反応させてベンジルブロミド誘導体を
ニトリル化した後、反応液の成分をアミン誘導体と接触
させ、その後反応液中のベンジルシアニド誘導体を分離
して高純度なベンジルシアニド誘導体を得ることを特徴
とするものである。

【０００６】以下、本発明を反応工程に従って詳しく説
明する。

【０００７】＜第１工程＞本発明の方法において、第１
工程は、ベンジルブロミド誘導体及びベンザルブロミド
誘導体を含む混合物に、シアン化物を加えてベンジルシ
アニド誘導体を含む反応液を得るものである。

【０００８】ここで、本発明の方法において用いられる
出発原料としては、通常ベンジルブロミド誘導体を製造
する工程で得られるベンジルブロミド誘導体とこの反応
中に副生するベンザルブロミド誘導体等の反応副生物と
を含む混合物（以下、「原料混合物」という）であれ
ば、本発明の方法により最終的に高純度のベンジルシア
ニド誘導体を得るにあたり効果的となる。

【０００９】この原料混合物に含まれるベンジルブロミ
ド誘導体としては、上記一般式（１）（式中、ｎは１〜
５の整数であり、Ｒはアルキル基、アルケニル基又はハ
ロゲンを表わす。）のものが好ましく用いられる。ここ
で、一般式（１）において、置換基（Ｒ）ｎは、芳香環
の任意の炭素に結合していてよく、また、ｎが２以上の
場合における置換基（Ｒ）ｎの位置としても芳香環の任
意の炭素に結合したものでよく、置換基（Ｒ）ｎの構造
としても上記の構造のものであれば同じ構造であっても
異なるものであってもよい。さらに、置換基（Ｒ）ｎに
ついては、以下で示すニトリル化において立体障害とな
らない程度の構造を有したものであることが好ましい。

【００１０】一方、原料混合物に含まれうるベンザルブ
ロミド誘導体としては、α位の臭素の置換数が異なる以
外は上記のベンジルブロミド誘導体と同様の構造を有し
ておればよく、さらに、置換基（Ｒ）ｎについては、以
下で示すアミン誘導体との接触において立体障害となら
ない程度の構造を有したものであることが好ましい。

【００１１】本発明の方法において用いられ、出発原料
をニトリル化させるために用いられるシアン化物として
は、ＭＣＮ（式中、Ｍはアルカリ金属を表わす。）で示
されるものであり、例えば、青酸カリ、青酸ソーダなど
が挙げられる。

【００１２】そして、この原料混合物とシアン化物とを
反応させてベンジルシアニド誘導体を含む反応液を得る
のである。その反応温度としては、通常３０〜１００℃
であるが、４０〜６０℃で行われることが望ましく、ま
た、反応時間としては、１〜２４時間、通常８〜１６時
間で実施すればよい。

【００１３】さらに、原料混合物とシアン化物とを反応
させる際に、テトラブチルアンモニウムブロミド等の触
媒を用いてより速やかに反応させることもできる。

【００１４】こうして、ベンジルシアニド誘導体を含む
反応液が得られるが、さらに、反応に用いた未反応のシ
アン化物等を除去等した後、次の第２工程を実施しても
よい。このような第１工程の後処理は、例えば、次亜塩
素酸ナトリウム等にて処理し、分液、洗浄等の処理を行
なえばよく、通常実施される方法であればよく、こうす
ることで反応に用いられるシアン化物よりシアン化水素
が発生するのを抑制できる。

【００１５】＜第２工程＞次に、第２工程は、上記の第
１工程で得られた反応液をアミン誘導体と接触させるも
のである。

【００１６】ここで、第２工程で用いられるアミン誘導
体としては、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミ
ンのいずれも用いることができるが、第１工程で得られ
た反応液と接触させ、さらに反応させる際の温度によっ
ては用いるアミン誘導体の沸点を超えることも考慮すれ
ば、第２級アミン、第３級アミンが好ましく用いられ
る。これらの具体的な例示としては、上記一般式（３）
（式中、Ｒ１は水素又はアルキル基であり、Ｒ２は水
素、アルキル基又はアルケニル基であり、Ｒ３はアルキ
ル基、アルケニル基又はシクロアルキル基を表わす。）
などで表わされる非環状のアミン誘導体や、上記一般式
（４）（式中、Ｒ１は水素又はアルキル基であり、Ｒ４
はアルキレン基であり、Ｒ５はアルキレン基であり、Ａ
はメチレン、ＮＨ又はＯを表わす。）などで表わされる
環内に窒素を含む環状アミン誘導体を挙げることがで
き、さらに具体的にいえば、シクロヘキシルアミン、Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジンなどを挙げることができ
る。

【００１７】そして、第１工程で得られた反応液をアミ
ン誘導体と接触させるのであるが、第１工程で得られた
反応液にはベンジルシアニド誘導体のみならず反応原料
や反応副生物が含まれており、本発明の方法において
は、これらとアミン誘導体とを接触させる。この接触の
際の温度としては、６０〜１５０℃の範囲が好ましく、
さらに８０〜１１０℃の範囲が好ましく用いられる。ま
た、その時間としては、１〜２４時間、通常１２〜２０
時間で実施すればよい。さらに、使用されるアミン誘導
体の使用量としては、原料混合物や反応副生物として含
まれるベンザルブロミド誘導体の量に対して、２〜６当
量用いることが好ましい。尚、アミン誘導体と接触させ
る前に通常の後処理として、例えば、次亜塩素酸ナトリ
ウム等にて処理し、分液、洗浄等の処理を行なえばよ
く、通常実施される方法であればよい。

【００１８】＜第３工程＞このようにして第２工程で得
られる反応物に通常用いられる後処理を行い、蒸留など
の分離方法を用いることにより高純度のベンジルシアニ
ド誘導体が得られる。

【００１９】本発明の方法により得られるベンジルシア
ニド誘導体は、医薬、農薬などの種々の化合物を合成す
る際の中間体として有用である。

【００２０】

【実施例】以下に、実施例により本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。

【００２１】実施例１ 出発原料である粗ｏ−ブロモベンジルブロミドの組成
は、ガスクロマトグラフィーによる分析（ＧＣ面積％）
より、ｏ−ブロモトルエン ７．０８％、ｏ−ブロモベ
ンジルブロミド ８０．６８％、ｏ−ブロモベンザルブ
ロミド １０．６５％を含むものであった。

【００２２】＜ニトリル化＞上記の、粗ｏ−ブロモベン
ジルブロミド（３６８．７６ｇ）とテトラブチルアンモ
ニウムブロミド（２ｇ、０．００６ｍｏｌ）を５００ｍ
ｌの反応器に仕込み、４０℃に加熱した。青酸ソーダ
（６１．２６ｇ、１．２５ｍｏｌ）を水（２０６ｇ）に
溶解し、６時間かけて反応器に滴下し、さらにその温度
で１２時間熟成した。その後分液し、水（２２０ｇ）を
加えて洗浄した。さらに、分液後、１２％ＮａＣｌＯ
（６．０ｇ、０．００９６ｍｏｌ）を水（２２０ｇ）に
希釈して加え、分液後、水（２２０ｇ）を加えて洗浄
し、分液した。得られた反応生成物をガスクロマトグラ
フィーにより分析（ＧＣ面積％）したところ、ｏ−ブロ
モトルエン ６．８７％、ｏ−ブロモベンジルシアニド
７８．６３％、ｏ−ブロモベンザルブロミド １０．
１０％を含む混合物であった。

【００２３】＜アミン処理＞上記のニトリル化処理を行
なった、粗ｏ−ブロモベンジルシアニド（２９８．７１
ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（６０
ｇ、０．４７ｍｏｌ）と水（６０ｇ）を加えて加熱し、
還流状態で２４時間反応させた。その後、室温まで冷却
し、分液後、水（１２０ｇ）で２回洗浄し、これを蒸留
することにより、ｏ−ブロモベンジルシアニドを１７
８．５ｇ得た。収率は、出発原料であるｏ−ブロモベン
ジルブロミドに対して７６．５％であり、純度はガスク
ロマトグラフィーによる分析で９９．５％であった。

【００２４】実施例２ アミン処理で用いられるアミン誘導体としてモルホリン
（４０．９５ｇ、０．４７ｍｏｌ）を使う以外は、実施
例１と同様の条件で実施した。得られたｏ−ブロモベン
ジルシアニドの収量は１９１．９ｇ、出発原料であるｏ
−ブロモベンジルブロミドに対して８２．３％、純度は
ガスクロマトグラフィーによる分析で９９．５％であっ
た。

【００２５】実施例３ アミン処理で用いられるアミン誘導体としてシクロヘキ
シルアミン（４６．６ｇ、０．４７ｍｏｌ）を使う以外
は、実施例１と同様の条件で実施した。得られたｏ−ブ
ロモベンジルシアニドの収量は１８７．６ｇ、出発原料
であるｏ−ブロモベンジルブロミドに対して８０．４
％、純度はガスクロマトグラフィーによる分析で９９．
５％であった。

【００２６】以上の実施例から、原料に含まれるｏ−ブ
ロモトルエン、ｏ−ブロモベンザルブロミドはニトリル
化反応においては殆ど反応することがなく、ｏ−ブロモ
ベンジルブロミドがほぼ完全にｏ−ブロモベンジルシア
ニドに変換していることが分かる。そして、その後のア
ミン処理により、高純度のｏ−ブロモベンジルシアニド
を得られることが分かる。

【００２７】

【発明の効果】本発明の高純度ベンジルシアニド誘導体
の製造方法によれば、ベンザルブロミド誘導体を腐食性
のない、分離精製が容易な化合物に変換できることか
ら、蒸留などの精製工程が極めて容易となり、目的物で
あるベンジルシアニド誘導体が高収率、高純度で得ら
れ、工業上極めて有用である。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の工程を含むベンジルシアニド誘導体
   の製造方法において、 １）ベンジルブロミド誘導体及びベンザルブロミド誘導
   体を含む混合物に、一般式ＭＣＮ（式中、Ｍはアルカリ
   金属を表わす。）で表されるシアン化物を加えてベンジ
   ルシアニド誘導体を含む反応液を得る第１工程、 ２）第１工程で得られた反応液をアミン誘導体と接触さ
   せる第２工程、 ３）第２工程で得られた反応液から高純度のベンジルシ
   アニド誘導体を分離する第３工程、の３工程を経ること
   を特徴とする高純度ベンジルシアニド誘導体の製造方
   法。
2. 【請求項２】請求項１に記載の第１工程の後に、未反応
   のシアン化物を除去することを特徴とする高純度ベンジ
   ルシアニド誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】ベンジルブロミド誘導体が、一般式（１）
   （式中、ｎは１〜５の整数であり、Ｒはアルキル基、ア
   ルケニル基又はハロゲンを表わす。）であることを特徴
   とする請求項１又は請求項２に記載の高純度ベンジルシ
   アニド誘導体の製造方法。 【化１】
4. 【請求項４】ベンザルブロミド誘導体が、一般式（２）
   （式中、ｎは１〜５の整数であり、Ｒはアルキル基、ア
   ルケニル基又はハロゲンを表わす。）であることを特徴
   とする請求項１〜３のいずれかに記載の高純度ベンジル
   シアニド誘導体の製造方法。 【化２】
5. 【請求項５】アミン誘導体が、一般式（３）（式中、Ｒ
   １は水素又はアルキル基であり、Ｒ２は水素、アルキル
   基又はアルケニル基であり、Ｒ３はアルキル基、アルケ
   ニル基又はシクロアルキル基を表わす。）及び／又は一
   般式（４）（式中、Ｒ１は水素又はアルキル基であり、
   Ｒ４はアルキレン基であり、Ｒ５はアルキレン基であ
   り、Ａはメチレン、ＮＨ又はＯを表わす。）であること
   を特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の高純度ベ
   ンジルシアニド誘導体の製造方法。 【化３】 【化４】