JPH10168022A

JPH10168022A - ケトンの製造法

Info

Publication number: JPH10168022A
Application number: JP27476397A
Authority: JP
Inventors: Haruyo Satou; 治代佐藤; Keiko Funabashi; 圭子舩橋
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1996-10-07
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 1998-06-23
Anticipated expiration: 2017-10-07
Also published as: JP3852083B2

Abstract

(57)【要約】【課題】２級アルコールから効率よく、ケトンを得る。【解決手段】２級アルコールを水溶媒中で次亜ハロゲン
酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金
属塩と反応させて、ケトンを製造するに際し、原料２級
アルコールの２０℃ における分配比が水に対して１以
上であり、かつ４０℃における水への溶解度が５重量％
以下である脂肪族化合物と、２級アルコールに対して
０．１〜２当量の鉱酸を共存させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬や農薬の原料
として重要な脂環式ケトン、特に光学活性脂環式ケトン
の製造法に関するものであり、更に詳しくは脂環式アル
コールを水溶媒中にて次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩な
どと反応させて脂環式ケトンを製造するに当たり、特定
の物性を持つ有機化合物と、特定量の鉱酸を共存させる
事により、高収率で脂環式ケトンを得る方法である。更
に、光学活性脂環式アルコールを原料とした場合には、
ラセミ化を併発する事なく光学活性脂環式ケトンを製造
する方法である。

【０００２】

【従来の技術】従来から脂環式アルコールを次亜ハロゲ
ン酸で酸化して脂環式ケトンを得る方法は種々知られて
いる。例えば、(1)４級アンモニウム塩を共存下、シク
ロヘプタノールと次亜塩素酸ナトリウムを反応させる方
法（Tetrahedron Letter (1976),20,1641）、(2)氷酢
酸溶媒中、光学活性メントールを次亜塩素酸ナトリウム
と反応させて光学活性メントンを得る方法（J.Org.Che
m.,(1980),45,2030)、(3)水と水混和性溶媒中で、シク
ロアルカノールと次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩又は次
亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩と、ｐＨ６以下で反応
させて脂環式アルコールを得る方法（特開平４−２１１
６２９号公報）(4)光学活性２ーアルコキシシクロヘキ
サノールを次亜ハロゲン酸、或いは次亜ハロゲン酸の発
生源で酸化させて光学活性２ーアルコキシシクロアルカ
ノンを得る方法（ＧＢ 2283971)等が知られている。

【０００３】しかしながら、(1)の方法は４級アンモニ
ウム塩を加えるためにコストが高くなる事、及び単離操
作が煩雑になる事、等の欠点がある。(2)の方法は光学
純度を低下させる事なく光学活性メントンを得る方法と
して優れているが、氷酢酸を溶媒として使用する為に、
生成物の単離操作が煩雑になる欠点がある。(3)の方法
は水と混和する溶媒中で反応する為に、生成物の単離操
作が煩雑となる欠点がある。また、(4)の方法の最も好
ましい実施態様であるケトン共存下の反応では、添加し
たケトンのαー位がクロル化された副生物が生成する。
例えば、アセトンやメチルエチルケトン等をを使用した
場合には、催涙性があり、人体に毒性の高いαーハロケ
トンが副生する為に生成物の純度が悪化する上に、工業
生産した場合には作業員の健康上に問題が発生する恐れ
がある。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は脂環式アルコ
ールを次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲ
ン酸アルカリ土類金属塩と反応させるに当たり、短時間
で、高収率で、しかも人体に有害な副生物を発生させる
ことなく脂環式ケトンを製造するする工業的方法を提供
する事である。更に、光学活性脂環式アルコールを使用
した場合には、ラセミ化を併発しない光学活性脂環式ケ
トンの工業的製造法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはケトンの製
造法を鋭意検討した結果、驚くべき事に２級アルコール
と次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸
アルカリ土類金属塩を水溶媒中で反応させる際に、特定
の物性を持つ脂肪族化合物と特定量の鉱酸を共存させる
事で、短時間に、高収率で、操作性が良好で、且つ人体
に有害な副生物を発生させる事なくケトンを製造でき、
特に、脂環式アルコールから脂環式ケトンを製造する際
に有効であること、更に光学活性脂環式アルコールを出
発原料に使用した場合には、ラセミ化を抑制して光学活
性脂環式ケトンを製造できることを見出し本発明を完成
させた。

【０００６】すなわち、本発明は２級アルコールと次亜
ハロゲン酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカ
リ土類金属塩を水溶媒中で反応させてケトンを製造する
に際し、特定の物性を持つ脂肪族化合物と特定量の鉱酸
を共存させるケトンの製造法である。ここで特定の物性
を持つ脂肪族化合物とは、原料２級アルコールの２０℃
に於ける水に対する分配比が１以上であり、かつ４０℃
に於ける水への溶解度が５重量％以下である脂肪族化合
物を意味する。また、ここで共存させる鉱酸の使用量
は、脂環式アルコールに対して０．１〜２当量であるこ
とを意味する。更に、光学活性脂環式アルコールを出発
原料とした場合には、光学活性脂環式ケトンの製造法で
ある。

【０００７】

【発明の実施の形態】原料に使用する２級アルコールと
しては、脂環式アルコールが好ましく、シクロペンタノ
ール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シク
ロオクタノール等のシクロアルカノール類、２ーメチル
シクロヘキサノール、３ーメチルシクロオクタノール等
のアルキル置換シクロアルカノール類、２ーメトキシシ
クロヘキサノール等のアルコキシシクロアルカノール類
がさらに好ましく使用できる。また、光学活性脂環式ア
ルコールとは光学活性２ーメチルシクロヘキサノール、
光学活性３ーメチルシクロオクタノール等の光学活性ア
ルキル置換シクロアルカノール類、光学活性２ーメトキ
シシクロヘキサノール等の光学活性アルコキシシクロア
ルカノール類が好ましく使用できる。

【０００８】もう一方の原料である次亜ハロゲン酸アル
カリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金属塩は
次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩
素酸カリウム、次亜臭素酸カリウム、次亜塩素酸カルシ
ウム、または次亜臭素酸カルシウムなどが挙げられる
が、好ましくは次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナト
リウム、次亜塩素酸カリウム、次亜臭素酸カリウムであ
り、特に好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。次亜
塩素酸ナトリウムは通常市販されている水溶液を使用す
れば良い。何れの濃度でも使用できるが、通常市販され
ている５〜１４％水溶液が好ましく使用できる。５％以
下の希薄水溶液では反応液濃度が低くなるために、製造
コストが増加するので好ましくない。また、次亜ハロゲ
ン酸ナトリウム水溶液中の食塩含有量が多くても反応に
支障はないが、遊離のアルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウムの混入量は１％未満が好ましい。遊
離アルカリが多い場合には事前に遊離アルカリを中和す
るか、或いは酸化反応液に加える鉱酸量を調節する必要
がある。

【０００９】次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩の使用量は
有効塩素量から求めるが、反応系の組成、脂環式アルコ
ールの種類、反応温度等により影響される。通常は原料
の脂環式アルコールの１〜２当量程度であり、好ましく
は１〜１．３当量である。１当量より少ないと反応が未
熟となり、また２当量より多いと原料費が高くなるばか
りでなく、過剰の次亜ハロゲン酸により副反応が生じた
り、反応の後処理工程で次亜ハロゲン酸の分解操作をし
なくてはならず、有利とは云えない。尚、本発明の方法
で反応が良好に進行している場合には、次亜ハロゲン酸
使用量は１〜１．１５当量である。

【００１０】添加する特定の物性を持つ脂肪族化合物と
しては、２０℃における２級アルコールの分配比が水に
対して１以上であり、かつ４０℃に於ける水への溶解度
が５重量％以下である有機化合物であれば何れでも良
い。ここで分配比とは、脂肪族化合物と同重量の水に２
級アルコールを加えて１０分間攪拌してから静置分液し
て両層の濃度を分析した有機層と水層それぞれの２級ア
ルコールの濃度の比であり、有機溶媒中の濃度が水中の
濃度より高い場合を分配比が１以上であると定義する。
好ましい脂肪族化合物の種類は原料の２級アルコールに
よって多少異なるが、例えばジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラクロロメタン、モノクロロエタン、１，１
−ジクロロエタン、１、２ージクロロエタン、１、１、
１ートリクロロエタン等のアルキルクロライド類やジエ
チルエーテル等のエーテル類が好ましい。特に好ましく
はジクロロメタン、クロロホルム、モノクロロエタン、
１，１−ジクロロエタン、１、２ージクロロエタンであ
る。脂肪族化合物の使用量は脂環式アルコールの種類に
もよるが、通常は２級アルコールの０．１〜３重量倍、
好ましく０．２〜同重量である。添加量が０．１重量倍
以下では効果が発揮されず反応速度が遅くなり、副生物
も増加する。また、３重量倍以上でも反応速度は遅くな
るので好ましくない。

【００１１】添加する鉱酸は、硫酸、塩酸、燐酸が好ま
しい。使用量は原料の２級アルコールの０．１〜２当量
であり、好ましくは０．２〜０．８当量である。０．１
当量より少なくなると、添加する次亜ハロゲン酸アルカ
リ金属塩により反応液のｐＨが３以上になり、反応速度
が遅くなるばかりでなく、副生物も増加する。また２当
量以上になると次亜ハロゲン酸の分解を促進し、２級ア
ルコールの転化率を１００％にする為に必要な次亜ハロ
ゲン酸アルカリ金属塩の量が多くなり、コストアップと
なり好ましくない。但し、使用した次亜ハロゲン酸アル
カリ金属塩水溶液中に遊離のアルカリが多く含まれる場
合には、あらかじめ混入しているアルカリ量に見合った
酸を反応初期に添加するか、或いは反応途中で逐次添加
する。ここで、酸の当量とは脂環式アルコール１モルに
対して硫酸を使用する場合は１モルが２当量、塩酸であ
れば１モルが１当量、また燐酸であれば１モルが３当量
を意味する。ここで使用する鉱酸は水溶液で使用しても
よい。濃度は２〜２５重量％水溶液が好ましく、さらに
好ましくは５〜１５重量％である。２％以下では反応液
濃度が低下し、生産効率が悪くなり、また２５％以上で
は反応初期の反応液が少なくて操作性が悪く、反応温度
の制御が難しくなり、副生物が増加するので好ましくな
い。

【００１２】反応様式は、２級アルコール、有機化合
物、及び鉱酸を一括して仕込み、攪拌しながら次亜ハロ
ゲン酸アルカリ金属塩、或いは次亜ハロゲン酸アルカリ
土類金属塩の水溶液を滴下すればよい。また、鉱酸水溶
液の初期仕込み濃度が高い場合や、添加する有機化合物
量が少ない場合には、２級アルコールや鉱酸水溶液を反
応途中で逐次添加して反応する事もできる。

【００１３】反応温度は反応液中で生成する次亜ハロゲ
ン酸の安定性から０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃
である。０℃より低いと酸化反応が遅くなり、３０℃
より高いと次亜ハロゲン酸が分解する。特に、光学活性
脂環式アルコールを使用する場合には、ラセミ化反応を
抑制する為にも３０℃以下で反応させる事が好ましい。
添加された次亜ハロゲン酸アルカリ金属塩は鉱酸と接触
して即座に次亜ハロゲン酸となり、次いで脂環式アルコ
ールと接触すると瞬時に反応する。従って、反応時間は
実質的には次亜ハロゲン酸アルカリ水溶液の添加時間で
あり、熟成時間は３０分程度で十分である。

【００１４】反応が終了した事を確認した後、過剰の次
亜ハロゲン酸を分解する。例えば、ヨウ化カリウム澱粉
試験紙が青紫色に変色しなくなるまで亜硫酸水素ナトリ
ウムまたは亜硫酸ナトリウムなどを添加すればよい。

【００１５】かくして得られたケトンは通常の方法で反
応液から単離する。例えば、反応混合物から有機溶媒で
抽出した後、溶媒を除去してから蒸留・精製する方法、
或いは抽出液をカラムクロマトグラフィーで精製・単離
する方法等が挙げられる。

【００１６】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、
脂環式ケトンの化学純度はThermon3000を液層としたＧ
Ｃ分析で、光学純度はキラルカラムを使用したＧＣ分析
で、それぞれ求めた。

【００１７】実施例１温度計、滴下ロート、コンデンサー、攪拌機を装着した
５００ｍｌの４つ口フラスコに、(ＲＳ)ー２ーメトキシ
シクロヘキサノール１３．０ｇ（０．１モル）、ジクロ
ロメタン７ｇ、１０％硫酸水溶液３０ｇ（３０ミリモ
ル）を仕込み、２０〜２５℃にて攪拌した。有効塩素１
２.1％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６０ｇを約１時間
で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。反応液をＧＣ
で分析し、（ＲＳ)−２−メトキシシクロヘキサノール
のピークが消滅したのを確認した後、攪拌しながら亜硫
酸水素ナトリウム２ｇを添加し、ヨウ化カリウム澱粉試
験紙が青紫色に変色しない事を確認した。ジクロロメタ
ン５０ｇで２回抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、３
０ｇの飽和食塩水で洗浄した後、濃縮・蒸留して（Ｒ
Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサノン１１．５ｇ（９０
ミリモル）を得た。化学純度は９９．８％であった。こ
こで使用したジクロロメタンは２０℃ に於ける水との
分配比は１以上であり、４０℃ の水への溶解度は５ｗ
ｔ％以下である。

【００１８】実施例２実施例１と同様の装置に（ＲＳ)−２−メチルシクロヘ
キサノール１１．４ｇ（０．１モル）、１，２−ジクロ
ロエタン７ｇ、１０％硫酸水溶液２０ｇ（２０ミリモ
ル）を仕込み、２０〜２５℃ にて攪拌した。有効塩素
５．６％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４５ｇを約３
時間で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。反応液を
ＧＣで分析した結果、（ＲＳ)−２ーメチルシクロヘキ
サンが９５％生成していた。ここで使用した１，２−ジ
クロロエタンは２０℃ に於ける水との分配比は１以上
であり、４０℃ の水への溶解度は５ｗｔ％以下であ
る。

【００１９】実施例３実施例１と同様の装置に（ＲＳ)−４−メチルシクロヘ
キサノール１１．４ｇ（０．１モル）、クロロホルム１
０ｇ、１０％硫酸水溶液２０ｇ（２０ミリモル）を仕込
み、２０〜２５℃ にて攪拌した。有効塩素５．６％の
次亜塩素酸ナトリウム水溶液１４５ｇを約３時間で添加
し、更に３０分間攪拌を継続した。反応液をＧＣで分析
した結果、（ＲＳ)−４ーメチルシクロヘキサノンが９
４％生成していた。ここで使用したクロロホルムは２０
℃ に於ける水との分配比は１以上であり、４０℃ の水
への溶解度は５ｗｔ％以下である。

【００２０】実施例４光学純度９９％ｅｅの（Ｓ）−２−メトキシシクロヘキ
サノール１３．０ｇ（０．１モル）を使用して実施例１
と同様に反応し、（Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノ
ン１１．２ｇ（８８ミリモル）得た。化学純度は９９．
８％、光学純度は９９％ｅｅであり、反応でラセミ化は
併発していなかった。

【００２１】実施例５実施例１と同様の装置に、（ＲＳ）−２−メトキシシク
ロヘキサノール３．９ｇ（３０ミリモル）、１０％塩酸
７ｇ（１９ミリモル）、ジエチルエーテル２ｇを仕込
み、１２．３％次亜塩素酸水溶液を２３ｇ滴下し、実施
例１と同様にして反応させた。反応液をＧＣで分析した
結果、（ＲＳ)−２−メトキシシクロヘキサノンが９５
％生成していた。ここで使用したジエチルエーテルは２
０℃ に於ける水との分配比は１以上であり、４０℃ の
水への溶解度は５ｗｔ％以下である。

【００２２】比較例１１０％硫酸を添加せず、その他は実施例１と同様にして
反応させた。反応液をＧＣで分析すると（ＲＳ）−２−
メトキシシクロヘキサノールは１．７％生成していた。

【００２３】比較例２〜６実施例１と同様の装置に（ＲＳ)−２−メトキシシクロ
ヘキサノール１１．４ｇ（０．１モル）、表１に示した
化合物、及び１０％硫酸水溶液４０ｇ（４１ミリモル）
を仕込み、２０〜２５℃ にて攪拌した。有効塩素１
２．５％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６５ｇを約２時
間で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。結果を表１
に示した。ここで添加した有機化合物のメタノールとア
セトニトリルは４０℃ での水に対する溶解度は５ｗｔ
％以上であり、またシクロヘキサンと水に対する２０℃
での（ＲＳ)−２−メトキシシクロヘキサノールの分配
は水に大きく偏っており、シクロヘキサンへの分配比は
１以下である。

【００２４】

【表１】何れも（ＲＳ)−２−メトキシシクロヘキサノールの転
化率が低く、（ＲＳ)−２−メトキシシクロヘキサノン
の選択率の低かった。

【００２５】比較例７実施例１と同様の装置に（ＲＳ)−２−メトキシシクロ
ヘキサノール１１．４ｇ（０．１モル）、メチルエチル
ケトン７ｇ、及び１０％硫酸水溶液２５ｇ（２６ミリモ
ル）を仕込み、２０〜２５℃ にて攪拌した。有効塩素
１２．５％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液６１ｇを約２
時間で添加し、更に３０分間攪拌を継続した。ＧＣで分
析した結果、（ＲＳ)−２ーメトキシシクロヘキサノー
ルの転化率は９８％であり、（ＲＳ)−２−メトキシシ
クロヘキサノンが９３％生成していた。次いで実施例１
と同様にしてクロロホルムで（ＲＳ)−２−メトキシシ
クロヘキサノンを抽出したが、メチルエチルケトンがク
ロル化された催涙性の強い化合物が副生物しており、後
処理の操作性に支障があった。ここで使用したメチルエ
チルケトンの４０℃ に於ける水への溶解度は５ｗｔ％
以上である。

【００２６】比較例８メチルエチルケトンに替えてトルエンを使用し、比較例
６と同様に反応させた。ＧＣ分析した結果、（ＲＳ)−
２−メトキシシクロヘキサノンの転化率は４５％、（Ｒ
Ｓ)−２−メトキシシクロヘキサノールの収率は４２％
と低かった。更に、トルエンのクロル化物が副生する為
に、（ＲＳ)−２−メトキシシクロヘキサノールの精製
には高段数の精留塔が必要であった。ここで使用したト
ルエンと水に対する２０℃ での（ＲＳ)−２−メトキシ
シクロヘキサノールの分配は水に大きく偏っており、ト
ルエンへの分配比は１以下である。

【００２７】比較例９２５％硫酸を４０ｇ添加し、その他は実施例１と同様に
して反応させた。反応液をＧＣで分析すると（ＲＳ）−
２−メトキシシクロヘキサノールが２４％残存してい
た。

【００２８】

【発明の効果】

１．本発明によれば、２級アルコールを次亜ハロゲン酸
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩で酸化する際
に、有機化合物と鉱酸を共存させる事により、高収率
で、容易にケトンを製造することができる。ここで、有
機化合物とは水と混合せず、且つ原料２級アルコールの
分配比が水に対して１以上である化合物を意味する。

【００２９】２．更に光学活性脂環式アルコールを原料
に使用すれば、ラセミ化を併発する事なく光学活性脂環
式ケトンを製造することができる。

【００３０】３．原料の２級アルコールと生成物である
ケトンは近接した沸点を持つ化合物である事が多いが、
本発明の方法では原料の２級アルコールの転化率を１０
０％にする事が容易であり、従って高純度のケトンを容
易に得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 49/517 Ｃ０７Ｃ 49/517 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２級アルコールを水溶媒中で次亜ハロゲン
酸アルカリ金属塩または次亜ハロゲン酸アルカリ土類金
属塩と反応させて、ケトンを製造するに際し、原料の２
級アルコールの２０℃ における分配比が水に対して１
以上であり、かつ４０℃における水への溶解度が５重量
％以下である脂肪族化合物と、２級アルコールに対して
０．１〜２当量の鉱酸を共存させることを特徴とするケ
トンの製造法。
【請求項２】２級アルコールが下記一般式（Ｉ）【化１】（ここで、Ｒは水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は
水酸基の結合位置と異なる炭素原子である。また、ｎは
０〜３を表す）で示される脂環式アルコールであり、ケ
トンが、下記一般式（ＩＩ）【化２】（ここで、Ｒは水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシル基を表す。また、ｎは０〜３を
表す）で示される脂環式ケトンであることを特徴とする
請求項１記載のケトンの製造法。
【請求項３】脂環式アルコールが光学活性脂環式アルコ
ールであり、脂環式ケトンが光学活性脂環式ケトンであ
ることを特徴とする請求項２に記載のケトンの製造法。
【請求項４】脂環式アルコールが下記一般式（ＩＩＩ）【化３】（ここで、Ｒは水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシル基を表し、置換基の結合位置は
水酸基の結合位置と異なる炭素原子である。）で示され
るシクロヘキサノール誘導体であり、脂環式ケトンが下
記一般式（ＩＶ）【化４】（ここで、Ｒは水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素
数１〜４のアルコキシル基を表す。）で示されるシクロ
ヘキサノン誘導体であることを特徴とする請求項２また
は３記載のケトンの製造法。
【請求項５】脂環式アルコールが２ーメトキシシクロヘ
キサノールであり、脂環式ケトンが２−メトキシシクロ
ヘキサノンであることを特徴とする請求項４記載のケト
ンの製造法。
【請求項６】共存させる脂肪族化合物が脂肪族ハロゲン
化合物であることを特徴とする請求項１から５のいずれ
か１項記載のケトンの製造法。
【請求項７】脂肪族ハロゲン化合物がアルキルクロライ
ドまたはアルキルブロマイドであることを特徴とする請
求項６記載のケトンの製造法。
【請求項８】アルキルクロライドがジクロロメタン、ク
ロロホルム、テトラクロロメタン、モノクロロエタン、
１、１−ジクロロエタン、１、２−ジクロロエタンまた
は１、１、１−トリクロロエタンであることを特徴とす
る請求項７記載のケトンの製造法。
【請求項９】鉱酸が硫酸、塩酸または燐酸であることを
特徴とする請求項１から８のいずれか１項記載のケトン
の製造法。