KR20070116851A - 아미노메틸 티아졸 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 식 (3):
Figure 112007071262717-PCT00017
{식 중, X1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자임} 의 티아졸 화합물의 제조 방법으로서, 하기 식 (1):
Figure 112007071262717-PCT00018
{식 중, X1 은 상기 정의된 바와 같고, X2 는 할로겐 원자를 나타냄} 의 화합물을 암모니아 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 식 (2):
Figure 112007071262717-PCT00019
{식 중, X1 은 상기 정의된 바와 같음} 의 헥사히드로트리아진 화합물을 수득하고, 생성된 헥사히드로트리아진 화합물을 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함하는 방법. 본 방법에 따르면, 하기 식 (4):
Figure 112007071262717-PCT00020
{식 중, X1 은 상기 정의된 바와 같음} 의 부생성물의 형성을 억제하면서 저렴한 암모니아를 사용하여 상기 식 (3) 의 티아졸 화합물을 산업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
티아졸 화합물, 헥사히드로트리아진, 히드록실아민

Description

아미노메틸 티아졸 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PRODUCING AN AMINOMETHYL THIAZOLE COMPOUND}
본 발명은 티아졸 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00001
{식 중, X1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄} 은 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 대표적이고, 의약 및 농약의 중간체로 유용한 화합물이다(예를 들어, JP 7-14916 B 참조). 이의 제조에 있어서, 여러 방법이 공지되어 왔다. 예를 들어, (a) 하기 식 (1) 로 표시되는 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00002
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같고, X2 는 할로겐 원자를 나타냄} 을 헥사메틸렌테트라민과 반응시킨 후, 가수분해하는 방법 (예를 들어 JP 4-234864 A 및 JP 4-21674 A 참조), (b) 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물을 포타슘 프탈이미드와 반응 시킨 후, 히드라진 분해하는 방법 (예를 들어 JP 4-234864 A 참조), (c) 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물을 포름아미드와 반응시킨 후, 가수분해하는 방법 (예를 들어, JP 5-286936 A 참조), 및 (d) 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물을 암모니아와 반응시키는 방법 (예를 들어, JP 4-234864 A 및 JP 2000-143648 A 참조) 이 있다.
상기 언급한 방법 (a) 내지 (c) 모두에서, 하기 식 (3) 으로 표시되는 목적 티아졸 화합물의 수율이 낮아, 상기 방법들은 산업적 관점에서 만족스럽지 못하다. 방법 (d) 가 좀 더 저렴한 암모니아를 사용한다는 점에서 방법 (a) 내지 (c) 보다 유리하긴 하나, 암모니아를 상기 식 (1) 로 표시되는 화합물 1 몰당 20 몰 이상의 양으로 사용하는 경우에도 부생성물로서 상당한 양의 하기 식 (4) 로 표시되는 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00003
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} 이 형성되며, 따라서 상기 식 (3) 으로 표시되는 목적 티아졸 화합물의 수율이 낮기 때문에 추가적인 개선이 요구되어 왔다.
상기 상황하에서, 본 발명자들은 저렴한 암모니아를 사용하면서도 식 (4) 로 표시되는 화합물이 부생성물로서 형성되는 것을 억제함으로써 산업상 유리한 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물의 제조 방법을 개발하기 위해 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 식 (1) 로 표시되는 화합물, 암모니아 및, 역시 저렴하며 용이하게 입수가능한 포름알데히드를 반응시켜 하기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00004
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} 을 수득한 후, 생성된 상기 식 (2) 로 표시되는 화합물을 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시킴으로써, 식 (4) 로 표시되는 화합물이 부생성물로서 형성되는 것을 억제하면서 식 (3) 으로 표시되는 목적 티아졸 화합물을 제조할 수 있는 것을 발견하였다. 이렇게 하여, 본 발명이 완성되었다.
즉, 본 발명은, 하기 식 (1) 로 표시되는 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00005
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같고, X2 는 할로겐 원자를 나타냄} 을 암모니아 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00006
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} 을 수득하는 단계, 및, 그 후, 생성된 상기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물을 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시키는 단계 등의 단계들을 포함하는, 하기 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112007071262717-PCT00007
{식 중, X1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄}.
발명의 실시를 위한 최선의 양식
먼저, 하기 식 (1) 로 표시되는 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00008
{식 중, X1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2 는 할로겐 원자를 나타냄} (이하, 화합물 (1) 로 약기함) 을 암모니아 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00009
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} (이하, 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 로 약기함) 을 수득하는 단계를 설명한다.
화합물 (1) 의 화학식에서, X1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고, X2 는 할로겐 원자를 나타낸다. 할로겐 원자의 예로서는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
화합물 (1) 의 예로서는, 5-(클로로메틸)티아졸, 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸, 2-클로로-5-(브로모메틸)티아졸, 2-브로모-5-(브로모메틸)티아졸, 2-클로로-5-(요오도메틸)티아졸, 2-브로모-5-(요오도메틸)티아졸, 2-요오도-5-(요오도메틸)티아졸 등을 들 수 있다.
화합물 (1) 은, 예를 들어, JP 4-234864 A 에 기재된 바와 같은 공지의 방법에 따라 제조가능하다.
화합물 (1) 은 유리 화합물 또는 산부가염의 형태일 수 있다. 산부가염의 산의 예로서는, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산을 들 수 있다.
암모니아로서는, 암모니아 기체 또는 액체 암모니아를 사용할 수 있다. 다르게는, 수성 암모니아를 사용할 수 있다. 나아가, 메탄올과 같은, 암모니아를 용해시킬 수 있는 유기 용매에 용해시킨 암모니아 용액을 사용할 수 있다. 취급의 용이성 및 수율의 관점에서, 바람직하게는, 유기 용매 중의 암모니아의 용액을 사용한다.
사용될 수 있는 암모니아의 양은 통상 상기 화합물 (1) 1 몰당 1 내지 30 몰, 바람직하게는 2 내지 15 몰, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 몰이다. 화합물 (1) 로서 산부가염을 사용하는 경우, 사용될 수 있는 암모니아의 양은 상기 산부가염 내의 산을 고려하여 결정할 수 있다.
포름알데히드로서는, 포름알데히드 기체를 사용할 수 있다. 그러나, 취급의 관점에서는, 파라포름알데히드 또는 포르말린, 더욱 바람직하게는, 파라포름알데히드를 사용하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 포름알데히드의 양은 통상 상기 화합물 (1) 1 몰당 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 8 몰, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 몰이다. 또한, 바람직하게는, 화합물 (1) 에 대한 사용될 수 있는 암모니아의 양은 포름알데히드에 비해 더 많다.
반응 온도는 통상 15 내지 100 ℃, 바람직하게는 20 내지 90 ℃ 범위이고, 상기 반응을 통상 대기압 조건 또는 0.5 MPa (계기 압력) 이하의 가압 조건 하에서 실시한다.
상기 반응을 용매없이 실시할 수 있으나, 바람직하게는 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 실시한다. 용매의 예로서는, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소 용매, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 지방족 탄화수소 용매, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르 용매, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 비양성자성 극성 용매, 물 등을 들 수 있다. 이들 용매들은 단독으로 또는 조합적으로 사용될 수 있다. 알콜 용매 또는 물이 바람직하며, 알콜 용매가 더욱 바람직하다. 용매의 사용량은 통상 화합물 (1) 1 중량부당 1 내지 10 중량부이다.
상기 반응은 화합물 (1), 암모니아 및 포름알데히드를 혼합 및 접촉시켜 실시되며, 이들의 혼합 순서에는 특별한 제한이 없다. 예를 들어, 화합물 (1), 암모니아 및 포름알데히드를 혼합하고, 소정의 온도에서 반응시키거나, 또는 화합물 (1) 및 포름알데히드를 미리 혼합하고, 여기에 암모니아를 가하여 이들을 반응시킬 수 있다. 다르게는, 암모니아 및 포름알데히드를 미리 혼합하고, 여기에 화합물 (1) 을 가하여 이들을 반응시킬 수도 있다. 다르게는, 화합물 (1) 및 암모니아를 동시에 포름알데히드에 가하여 이들을 반응시키거나, 또는 화합물 (1) 및 포름알데히드를 동시에 암모니아에 가하여 이들을 반응시킬 수도 있다.
필요할 경우, 상기 반응을, 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸데실암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 등과 같은 4차 암모늄염, 또는 크라운 에테르 등과 같은 상전이 촉매의 존재하에서 실시할 수도 있다.
이 반응에 의해, 불안정한 중간체인 하기 식 (5) 로 표시되는 메틸렌이민 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00010
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} 이 일단 형성된 후, 상기 식 (5) 로 표시되는 메틸렌이민 화합물의 삼량화에 의해 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 이 제조되는 것으로 보인다.
상기 반응의 완료 후, 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 이 함유된 반응 혼합물이 수득되며, 예를 들어, 상기 반응 혼합물을 농축 처리함으로써, 상기 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 을 단리할 수 있다. 다르게는, 상기 반응 혼합물을 그 자체로 또는 부분적인 농축 처리 후에 냉각시킴으로써, 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 을 결정으로서 단리할 수 있다. 다르게는, 물 및 소수성 유기 용매를 현상태로의 또는 농축 처리한 후의 상기 반응 혼합물에 첨가하여 추출을 수행하고 생성된 유기층을 농축함으로써, 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 을 단리할 수 있다. 다르게는, 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 을 염산염, 황산염 등과 같은 산부가염으로서 단리할 수 있다.
소수성 유기 용매의 예로서는, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르 용매, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤 용매, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매들은 단독으로 또는 조합적으로 사용될 수 있다. 용매의 사용량으로서는 특별한 제한이 없다.
다르게는, 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 이 함유된 반응 혼합물 또는 유기층을, 상기 반응 혼합물로부터 헥사히드로트리진 화합물 (2) 을 단리하지 않고 이후의 이하 기술되는 식 (3) 의 티아졸 화합물의 제조 단계에 사용할 수 있다.
이렇게 수득한 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 의 예로서는 1,3,5-트리스{(티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진, 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진, 1,3,5-트리스{(2-브로모티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 등을 들 수 있다.
다음으로, 생성된 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 를 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시켜 하기 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물:
Figure 112007071262717-PCT00011
{식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} (이하, 티아졸 화합물 (3) 으로 약기함) 을 제조하는 단계를 설명한다.
본 단계는 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 을 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시켜 티아졸 화합물 (3) 을 제조하는 것으로, 통상 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 및 히드록실아민을 산성 조건하에서 접촉시키고 혼합시켜 수행한다.
히드록실아민으로서는, 이의 유리 화합물을 사용할 수 있고, 또는 히드록실아민의 염산염 (NH2OH·HCl) 및 히드록실아민의 황산염 ((NH2OH)2·H2SO4) 과 같은 산부가염을 사용할 수도 있다. 이러한 히드록실아민으로서는, 시판중인 히드록실아민을 통상 사용한다. 또한, 이러한 히드록실아민을 그대로 사용하거나, 또는 수용액과 같은 용액으로서 사용할 수도 있다.
이러한 히드록실아민의 사용량은 통상 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 1 몰당 1 내지 30 몰, 바람직하게는 1 내지 15 몰, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
헥사히드로트리아진 화합물 (2) 및 히드록실아민을 통상 수용액 또는 물 및 유기 용매의 혼합 용매 중에서 산성 조건하에서 접촉 및 혼합시킨다. 물 또는 물 및 유기 용매의 혼합 용매의 사용량은 통상 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 1 중량부당 0.5 내지 20 중량부이다. 물 및 유기 용매의 혼합물을 사용하는 경우, 물 및 유기 용매의 혼합비에는 특별한 제한이 없다. 상기 유기 용매의 예로서는, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소 용매, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 용매 등을 들 수 있다.
히드록실아민을 산성 조건하에서 반응시키는 경우 사용되는 산의 예로서는 염산, 황산, 인산 등과 같은 광물산, 및 아세트산, 프로피온산, 시트르산 등과 같은 유기 카르복실산을 들 수 있다. 광물산이 바람직한데, 염산 또는 황산이 더욱 바람직하다. 상기 산의 사용량은, 히드록실아민 및 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 이 산성 조건하에서 접촉 및 혼합되는 한 특별한 제한이 없다.
히드록실아민을 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 에 첨가할 수 있고, 또는 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 을 히드록실아민에 첨가할 수도 있다. 히드록실아민을 반응시키는 온도는 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 내지 50 ℃ 이다.
히드록실아민을 산성 조건하에서 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 과 반응시키고, 필요할 경우, 상기 반응 혼합물을 소정의 시간동안 유지시킨 후, 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염의 용액을 수득할 수 있는데, 그 후, 예를 들어, 상기 용액을 농축함으로써, 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염을 단리할 수 있다.
히드록실아민을 산성 조건하에서 헥사히드로트리아진 화합물 (2) 과 반응시킬 때, 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염과 함께 히드록실아민 및 포름알데히드의 반응의 반응 생성물로서 포름알독심 또는 이의 삼량체가 형성된다. 따라서, 예를 들어, 상기 언급한 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염을 함유한 용액을 염기성 조건하에서 염기 및, 필요할 경우, 소수성 유기 용매를 첨가함으로써 추출하여, 티아졸 화합물 (3) 이 함유된 유기층, 및 포름알독심 또는 이의 삼량체가 함유된 수성 층으로 분리시키는 것이 바람직하다. 생성된 유기층을 농축함으로써, 더욱 고순도의 티아졸 화합물 (3) 을 단리할 수 있다. 단리한 티아졸 화합물 (3) 을 염산과 같은 산과 반응시킴으로써 염산염과 같은 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 염기의 예로서는 수산화나트륨 등과 같은 알칼리금속 수산화물을 들 수 있으며, 염기는 통상 상기 추출 처리에서 수성 층의 pH 가 8 내지 14, 바람직하게는 10 내지 14 의 범위가 되도록 사용된다. 소수성 유기 용매의 예로서는, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소 용매, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르 용매 및 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매들은 단독으로 또는 조합적으로 사용될 수 있다. 용매의 사용량에는 특별한 제한이 없다.
나아가, 상기 추출 처리에 의해 수득된 티아졸 화합물 (3) 이 함유된 유기층을 산의 수용액과 혼합한 후, 상기 혼합물을 층들로 분리함으로써 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염이 함유된 수용액을 수득한다. 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염이 함유된 수용액을 그대로 농축시키거나 또는 상기 수용액을 부분적으로 농축시킴으로써 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염을 단리시킬 수 있다. 다르게는, 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염을 거의 용해시키지 않는 불충분 용매를 상기 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염이 함유된 수용액에 첨가하여 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염의 결정을 침전시킬 수도 있다. 상기 산의 수용액의 예로서는, 염산, 황산, 아세트산, 메탄술폰산 등의 수용액을 들 수 있다. 상기 수용액은 추출시의 수성 층의 pH 가 통상 2.5 내지 5.5, 바람직하게는 3 내지 5 의 범위가 되도록 사용한다. 덧붙여, 결과적으로 생성된 티아졸 화합물 (3) 의 산부가염이 함유된 수용액이 착색되어 있는 경우, 예를 들어, 상기 수용액에 활성탄과 같은 탈색제를 첨가함으로써, 상기 수용액을 탈색 처리할 수도 있다.
이렇게 수득한 티아졸 화합물 (3) 의 예로서는, 5-(아미노메틸)티아졸, 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸, 2-브로모-5-(아미노메틸)티아졸 등이 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 더욱 상세히 설명할 것이나, 이는 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 모든 % 및 부는 다른 언급이 없는 한 중량 기준이다. 분석을 위해서, 고성능 액체 크로마토그래피 (LC) 방법을 사용하였다.
실시예 1
스테인리스 오토클레이브에 파라포름알데히드 3.69 부 (함량: 92%), 12.8% 암모니아/메탄올 용액 21.8 부, 메탄올 1.4 부 및 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸 6.96 부 (함량: 97.6%) 를 채운 후, 상기 혼합물을 내부 온도 40 ℃에서 3 시간동안, 그 후 50 ℃에서 3 시간동안, 및 추가로 70 ℃에서 1 시간동안 교반하면서 반응시켰다. 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진이 함유된 생성된 반응 혼합물을 내부 온도 50 ℃ 로 냉각시키고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 농축 잔류물에 물 24.4 부를 가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성된 농축 잔류물에 톨루엔 28.4 부를 가하여 내부 온도 70 ℃ 에서 추출을 수행하여, 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진이 함유된 톨루엔 층 36.5 부 및 수성 층을 수득하였다. 상기 톨루엔 층에 물 10.4 부를 가하고, 여기에 히드록실아민 황산염 수용액 (황산염 함량: 23.8%) 13.9 부를 2.5 시간에 걸쳐 가하였다. 내부 온도를 20 내지 30 ℃의 범위로 유지하면서 상기 혼합물에 35% 염산 4.2 부를 2 시간에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하면서 유지하고, 이를 분해 처리하였다. 상기 혼합물에 27% 수산화나트륨 수용액 20.9 부를 첨가하여 pH 를 13.6 으로 조정하고, 생성된 혼합물을 층 분리하여 유기층 및 수성 층을 수득하였다. 수성 층을 톨루엔으로 3 회 추출하고, 생성된 톨루엔 층들을 앞서 수득한 유기층과 조합하였다. 조합된 유기층을 14% 수산화나트륨 수용액 2.3 부로 세정한 후, 거기에 물 9.1 부를 첨가하고, 거기에 35 중량% 염산 3.6 부를 추가로 첨가하여 pH 를 4.6 으로 조정하였다. 층들을 분리한 후, 생성된 수성 층 18.1 부를 감압 조건하에서 농축하여, 농축 잔류물 14.7 부를 수득하였다. 상기 농축 잔류물에 물을 가하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염이 함유된 수용액 15.7 부 (함량: 41.8%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염의 수율은 87.6% (2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸로 환산시) 이었고, 비스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}아민의 수율은 0.1% (2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸로 환산시) 이었다.
참조예 1
유리 오토클레이브에 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸 (함량: 95.7%) 29.3 부, 파라포름알데히드 (함량: 95%) 15.8 부 및 13% 암모니아/메탄올 용액 87.3 부를 채운 후, 내부 온도 70 ℃에서 3 시간동안 교반하여 상기 혼합물을 반응시켰다. 상기 반응 동안의 내부 압력 (계기 압력) 의 최대치는 0.08 MPa 이었다. 반응 완료 후, 2-클로로-5-(메틸리덴아미노메틸)티아졸이 함유된 반응 혼합물을 내부 온도 5 ℃로 냉각시킨 후, 침전된 고체를 여과로 수집하였다. 수집한 고체를 감압하에서 건조시켜 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 21.9 부를 수득하였다.
MS(FD): 모노등방성 (monoisotropic) 피크에서 m/z 480 (C1×3 동위원소 패턴)
1H-NMR (CDCl3, 270 MHz, δ/ppm)
3.50 (brs, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.33 (s, 1H)
13C-NMR (CDCl3, 68 MHz, δ/ppm)
48.85, 72.34, 138.73, 139.29, 151.71
실시예 2
플라스크에 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 5 부, 톨루엔 15 부 및 35% 염산 3.2 부를 첨가하고, 상기 혼합물을 내부 온도 60 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 35 ℃로 냉각시키고, 히드록실아민 황산염 수용액 (황산염 함량: 14%) 18.3 부를 첨가하 였다. 상기 혼합물에 27% 수산화나트륨 수용액 13.2 부를 첨가하여 pH 를 12.2 로 조정하고, 층들을 분리하여 수성 층 및 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 층을 수득하였다. 생성된 수성 층을 톨루엔 15 부로 2 회 추출하고, 생성된 톨루엔 층들을 앞서 수득한 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 층과 조합하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 용액 49.4 부 (함량: 8.5%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸의 수율은 95.1% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 3
플라스크에 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 28 부, 톨루엔 126 부, 물 30.2 부 및 35% 염산 18.1 부를 첨가하고, 상기 혼합물을 내부 온도 25 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 상기 혼합물에 히드록실아민 황산염 수용액 (황산염 함량: 24%) 59.2 부를 첨가하고, 상기 혼합물을 내부 온도 25 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 상기 혼합물에 27% 수산화나트륨 수용액 84 부를 첨가하여 pH 를 13 이상으로 조정하고, 층들을 분리하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 유기층, 및 수성 층을 수득하였다. 생성된 수성 층을 톨루엔으로 3 회 추출하고, 생성된 톨루엔 층을 앞서 수득한 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 유기층과 조합하였다. 상기 조합한 유기층을 14% 수산화나트륨 수용액 11.6 부로 세정하고, 거기에 물 41.9 부를 가하고, 추가로 35% 염산 17.9 부를 가하여 pH 를 4.6 으로 조정하였다. 그 후, 층 들을 분리하여, 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염이 함유된 수성 층을 수득하였다. 상기 수성 층을 농축한 후, 활성탄 0.3 부를 첨가하여 탈색을 수행하였다. 활성탄을 여과 제거한 후, 물을 가하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염이 함유된 수용액 84.2 부 (함량: 36.2%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염의 수율은 94.9% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 4
실시예 3 에서의 35% 염산 18.1 부 대신 50% 황산 17.1 부를 사용한 것을 제외하고는 실시예 3 과 동일한 방식에 따라, 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염이 함유된 수용액 85.3 부 (함량: 35.7%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염의 수율은 94.4% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 5
플라스크에 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 28 부, 톨루엔 126 부, 물 30.2 부, 및 히드록실아민 황산염 수용액 (황산염 함량: 24%) 59.2 부를 첨가하고, 내부 온도 20 내지 30 ℃를 유지시키면서 거기에 35% 염산 18.1 부를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 내부 온도 25 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 그 후, 거기에 27% 수산화나트륨 수용액 85 부를 첨가하여 pH 를 13 이상으로 조정하고, 층들을 분리하여 수성 층 및 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 유기층을 수득하였다. 수성 층을 톨루엔으로 3 회 추출하고, 생성된 톨루엔 층을 앞서 수득한 유기층과 조합하였다. 상기 조합한 유기층을 14% 수산화나트륨 수용액 11.5 부로 세정하였다. 그 후, 물 41.8 부를 첨가하고, 35% 염산 17.8 부를 추가로 첨가하여 pH 를 4.7 로 조정하였다. 층들을 분리하고, 생성된 수성 층을 농축하고, 활성탄 0.3 부를 첨가하여 탈색을 수행하였다. 활성탄을 여과 제거한 후, 물을 첨가하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염이 함유된 수용액 84.8 부 (함량: 36.9%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염의 수율은 96.8% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 6
실시예 5 에서의 35% 염산 18.1 부 대신 50% 황산 17.1 부를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5 와 동일한 방식에 따라, 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염이 함유된 수용액 85.1 부 (함량: 36.1%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸 염산염의 수율은 95.2% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 7
플라스크에 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 5 부, 톨루엔 15 부, 물 15 부 및 35% 염산 3.3 부를 첨가하고, 상기 혼합물을 내부 온도 60 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 상기 혼합물을 내부 온도 25 ℃로 냉각시킨 후, 히드록실아민 염산염 2.3 부 (함량: 97%) 를 가하였다. 상기 혼합물에 27% 수산화나트륨 수용액 11.6 부를 첨가하여 pH 를 12.3 으로 조정하고, 층들을 분리하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 용액 18.3 부 (함량: 17.5%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸의 수율은 72% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 8
플라스크에 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 5 부, 톨루엔 15 부 및 35% 염산 3.3 부를 첨가하고, 상기 혼합물을 내부 온도 60 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 혼합물을 내부 온도 25 ℃로 냉각시킨 후, 히드록실아민 황산염 수용액 (황산염 함량: 24%) 10.6 부를 첨가하였다. 상기 혼합물에 27% 수산화나트륨 수용액 12.4 부를 첨가하여 pH 를 12.3 으로 조정하고, 층들을 분리하여, 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 용액 18.9 부 (함량: 18.5%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸의 수율은 75.8% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 9
실시예 8 에서의 히드록실아민 황산염 수용액 (황산염 함량: 24%) 10.6 부 대신에 히드록실아민 염산염 수용액 (염산염 함량: 24%) 9 부를 사용한 것을 제외하고는 실시예 8 과 동일한 방식에 따라, 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 용액 18.6 부 (함량: 17.5%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸의 수율은 70.2% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드 로트리아진으로 환산시) 이었다.
실시예 10
플라스크에 1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진 5 부, 톨루엔 15 부 및 35% 염산 3.2 부를 첨가하고, 상기 혼합물을 내부 온도 60 ℃에서 30 분간 교반하면서 유지하였다. 혼합물을 내부 온도 35 ℃ 로 냉각시킨 후, 히드록실아민 황산염이 함유된 수용액 (황산염 함량: 14%) 18.3 부를 첨가하였다. 상기 혼합물에 27% 수산화나트륨 수용액 13.2 부를 첨가하여 pH 를 12.2 로 조정하고, 층들을 분리하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 톨루엔 용액 18.3 부 (함량: 17.3%) 를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸의 수율은 71.6% (1,3,5-트리스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}-1,3,5-헥사히드로트리아진으로 환산시) 이었다.
비교예 1
스테인리스 오토클레이브에 2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸 (함량: 95.7%) 15.7 부 및 24% 암모니아/메탄올 용액 25.4 부를 채운 후, 내부 온도 70 ℃에서 3 시간동안 교반함으로써 상기 혼합물을 반응시켰다. 상기 반응 동안의 내부 압력 (계기 압력) 의 최대치는 0.28 MPa 이었다. 생성된 반응 혼합물을 메탄올 약 15 부로 세정하면서 다른 플라스크로 옮기고, 상기 혼합물을 감압하에서 농축하여 농축 잔류물 26.1 부를 수득하였다. 상기 농축 잔류물에 메탄올을 가하여 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸이 함유된 용액 228 부를 수득하였다. 2-클로로-5-(아미노메틸)티아졸의 수율은 41.4% (2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸로 환산시) 이었고, 비스{(2-클로로티아졸-5-일)메틸}아민의 수율은 24.5% (2-클로로-5-(클로로메틸)티아졸로 환산시) 이었다.
본 발명에 따르면, 의약 및 농약의 중간체로 유용한 티아졸 화합물을 부생성물의 생성을 억제하면서 산업적으로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims (8)

  1. 하기 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007071262717-PCT00012
    {식 중, X1 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타냄} 으로서, 하기 식 (1) 로 표시되는 화합물:
    Figure 112007071262717-PCT00013
    {식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같고, X2 는 할로겐 원자를 나타냄} 을 암모니아 및 포름알데히드와 반응시켜 하기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물:
    Figure 112007071262717-PCT00014
    {식 중, X1 는 상기 정의된 바와 같음} 을 수득하는 단계, 및, 그 후, 생성된 상기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물을 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 히드록실아민의 사용량은 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물 1 몰당 1 내지 10 몰인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 포름알데히드는 파라포름알데히드 또는 포르말린 형태인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 포름알데히드의 사용량은 식 (1) 로 표시되는 화합물 1 몰당 1 내지 10 몰인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 암모니아의 사용량은 식 (1) 로 표시되는 화합물 1 몰당 2 내지 10 몰인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물과 히드록실아민과의 반응 후, 반응 혼합물을 염기성 조건하에서 소수성 유기 용매로 추출하여 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물이 함유된 유기층을 분리하는 방법.
  7. 하기 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물의 제조 방법:
    Figure 112007071262717-PCT00015
    {식 중, X1 은 상기 정의된 바와 같음} 으로서, 하기 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물:
    Figure 112007071262717-PCT00016
    {식 중, X1 은 상기 정의된 바와 같음} 을 산성 조건하에서 히드록실아민과 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 식 (2) 로 표시되는 헥사히드로트리아진 화합물과 히드록실아민과의 반응 후, 반응 혼합물을 염기성 조건하에서 소수성 유기 용매로 추출하여 식 (3) 으로 표시되는 티아졸 화합물이 함유된 유기층을 분리하는 방법.
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