CN105263902A - 改进的制备特定肟和肟醚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备特定的肟和肟O-甲基醚的方法，所述方法通过如下方式进行：在特定的式(I)的磷酸酯或其盐的存在下，使水溶性差的羰基化合物与羟基胺的盐或羟基胺O-甲基醚的盐或羟基胺的游离碱反应，其中R1和R2和X如说明书中所定义。

Description

改进的制备特定肟和肟醚的方法
本发明涉及一种改进的制备特定肟和肟O-甲基醚的方法，所述方法通过如下方式进行：使水溶性差的羰基化合物与羟基胺的盐或羟基胺O-甲基醚的盐或羟基胺的游离碱在某种磷酸酯或其盐的存在下反应。
制备肟和肟O-甲基醚的方法是已知的(参见例如HoubenWeyl，MethodenderOrganischenChemiem,Vol.E14b,pp.287-384,1990,PataiSeries,TheChemistryofHydroxylamines,OximesandHydroxamicAcids,pp.163-231,Wiley2009)。所述肟物质类的已知代表性物质为环己酮肟，其为制备聚酰胺的前体。肟和肟醚作为中间体在制造例如植物保护剂和药物的活性成分中作为中间体起着重要作用。
肟和肟O-甲基醚通常通过将羰基化合物与羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚反应而制备。羟基胺——如果作为游离碱使用——通常以50％水溶液形式市售可得。游离碱非常活泼，这使得在技术上难以处理。在所述反应中，特别是以工业规模中，羟基胺的盐和羟基胺O-甲基醚的盐更容易处理，并且此外，其成本显著更有效。已知的盐为硫酸羟铵和盐酸羟铵以及羟基胺O-甲基醚盐酸盐。在工业反应中，使用方便的起始材料总是有利的，因为其可以例如以固体或水溶液的形式使用，因而易于操作。
在羰基化合物与羟基胺的盐或羟基胺O-甲基醚的盐或羟基胺的游离碱的反应中，由于羟基胺及其盐的极性性质而必须使用极性非常高的溶剂。所用的溶剂包括水、醇或醇/水混合物，吡啶或DMSO(参见HoubenWeyl，MethodenderOrganischenChemie,Vol.X/4,1968,pp.55-91,Chem.Ind.240,1969)。尽管使用这种溶剂，特别便宜的硫酸羟铵的盐在这些条件下通常没有足够的反应性，特别是当涉及水溶性非常低的羰基化合物时，由于这一原因，通常在合成中使用盐酸羟胺。此外，在使用极性溶剂的反应之后，，通常得到复杂的反应混合物，其除了所期望的产物之外通常还包含等价盐、强极性溶剂和任选的水。这种反应混合物通常不适于直接进行进一步加工。然而，所述反应产物的后处理复杂且昂贵，尤其是对于工业生产而言，这是因为极性溶剂必须在水性盐溶液可分离和处理之前完全除去，例如通过蒸馏除去。在水中进行、而不含有机溶剂、但添加有长链全氟羧酸作为相转移催化剂的方法记载于RussianJournalofAppliedChemistryVol75,511,2002中。该方法的缺点是使用昂贵的全氟化合物并且羰基化合物限制为在反应条件下为液态。
现有技术的缺点现已经由改进的方法克服，其中反应在至少2种液相(至少两相的体系)的混合物中进行，且在所述方法中，可以以高化学产率和高转化速率制备所期望的肟或肟O-甲基醚。尤其是对于所述方法而言，所有水溶性差的羰基化合物(特别是醛、酮和醌)原则上可有利地与羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚的盐反应。
本发明提供一种制备式(Va)的肟或式(Vb)的肟O-甲基醚的方法，所述方法包括：醌或式(II)的羰基化合物与式(III)的羟基胺的游离碱或与羟基胺的盐或式(IV)的羟基胺O-甲基醚的盐在通式(I)的磷酸酯或其盐的存在下于至少两相的混合物中的反应，至少两相的混合物包括水相和有机相，其中反应过程中水相中的pH(在室温下)在2至10的范围内，
其中
R3为C1-C12-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C20-烯基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷基芳基、5-10元杂环和C1-C6-烷基杂芳基，其中烷基基团，环烷基基团、烯基基团、芳基基团、烷基芳基基团或杂环基团或烷基杂芳基基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OH、-OR、-COOR、＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、-OAr、羰基、＝NOH；
R4为氢、C1-C18-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷基芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中烷基基团、环烷基基团、芳基基团、烷基芳基基团或基团R或R'可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、OR、COOR、C＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、OAr、羰基、＝N-OH，并且
R和R'相互独立地为未取代或取代的C1-C6-烷基；或
R3和R4一起形成具有3至10个碳原子的未取代或取代的环烷基基团，优选环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基、环辛基、或单环或双环萜烯(terpene)、或取代或未取代的5-10元杂环；
其中，基团R3和R4具有上文所提及的含义且化合物(II)在20℃下在水中的溶解度为0至30g/l，优选0至20g/l，
其中
R5为氢，
R'5为氢或甲基，
B-为阴离子，其选自氯离子、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、碳酸根、碳酸氢根和乙酸根，且
其中
X为OH，且
R1和R2相互独立地为氢、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-环烷基、苯基或C1-C6-烷基苯基，其中烷基基团、烯基基团或环烷基基团可各自被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN和NO2，并且其中苯基基团还可被C1-C6-烷基和/或C1-C6-卤代烷基单取代或多取代。
反应在pH为2至10、优选3至8下进行，并且其中反应任选地在碱的存在下且于至少两相的混合物中进行，其中至少两相的混合物包括水相和有机相，且有机相包括本发明可使用的溶剂或溶剂混合物。有机相可由反应物形成，即由羰基化合物形成。
本发明还涉及通式(I)的磷酸酯用于制备肟和肟O-甲基醚的用途，肟和肟O-甲基醚由醌或羰基化合物与羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚盐在pH(室温)为2至10下、任选地在碱的存在下在至少两相的混合物中制备，所述羰基化合物在20℃下在水中的溶解度为0至30g/l，至少两相的混合物包括水相和有机相，
其中
X为OH，且
R1和R2相互独立地为氢、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-环烷基、苯基或C1-C6-烷基苯基，其中烷基基团、烯基基团或环烷基基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN和NO2，并且其中苯基基团还可被C1-C6-烷基和/或C1-C6-卤代烷基单取代或多取代。
本发明的方法中优选使用通式(I)的磷酸酯及其盐，其中磷酸酯可为单酯或二酯，
其中
X为OH；且
R1和R2相互独立地为氢、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-环烷基、苯基或C1-C6-烷基苯基，其中烷基基团、烯基基团或环烷基基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2，并且其中苯基还可被甲基、乙基、丙基或丁基和/或CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3或CH2-CHF2单取代或多取代。
特别优选通式(I)的磷酸酯，
其中
X为OH；且
R1和R2相互独立地为乙基、丁基、己基、辛基、十二烷基或9-十八烯基。
选择基团R1和R2，以使磷酸酯可充分溶于所用的溶剂中；或者，如果不存在溶剂，以使磷酸酯可充分溶于相关反应物中。
基团R1和R2优选为乙基、丁基、己基、辛基、十二烷基和9-十八烯基。
式(I)的磷酸酯特别优选为二(2-乙基己基)磷酸、二正丁基磷酸、单正丁基磷酸或单油烯基磷酸，同时非常特别优选二(2-乙基己基)磷酸。
在本文中，使用的术语“磷酸酯”应包括磷酸的单酯或二酯及其盐。
X＝OH的式(I)的磷酸酯的盐应理解为，意指这样的盐：羟基被去质子化且碱金属阳离子、碱土金属阳离子或选自硼-铝族(所谓的土金属(earth-metal))的金属以抗衡离子(例如Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+和Al3+)的形式存在。对于本发明而言，X＝OH的式(I)化合物以盐的形式使用还是以质子化的形式使用并不关键。还可以使用式(I)的磷酸酯的不同盐的混合物。
本发明方法使用的式(I)的磷酸酯的量的范围为0.05mol％或0.01mol％至10mol％，优选0.05mol％或0.01mol％至5mol％，特别优选0.05mol％或0.01mol％至2mol％，基于羰基化合物计，特别是基于式(II)的羰基化合物或醌计。
在水溶性差的羰基化合物与羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚盐的反应中，磷酸酯用作反应中间体(reactionmediator)和阳离子清除剂。磷酸的二酯是已知的化合物并且特定的代表性物质通常用作金属的提取剂(JournalofInorganicandNuclearChemistry,36,189,1974)。已知的代表性物质是二(2-乙基己基)磷酸和二正丁基磷酸。
醛、式(II)的酮和醌可用于本发明的方法中。本发明的羰基化合物中还包括这些羰基化合物的衍生物，如水合物、亚硫酸氢盐加成化合物、缩醛、亚胺和硫酮和烯胺，原因在于这些羰基化合物还与羟基胺或羟基胺O-甲基醚进行所期望的反应以得到肟或肟O-甲基醚。而且，作为羰基化合物的前体的偕二卤代化合物是本发明方法的一部分。在这种情况下，卤素可为氯或溴。
在本发明的方法中，可使用在20℃下在水中的溶解度为0至30g/l的式(II)的有机羰基化合物或醌。优选在20℃下在水中的溶解度为0至20g/l，特别优选0和10g/l、尤其优选0和3g/l的化合物(II)或醌。
因此，本发明使用的化合物(II)或醌水溶性差或不溶于水。优选式(II)的化合物，其中
R3为C1-C12-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C12-烯基、C6-C12-芳基、C1-C6-烷基芳基、5-10元杂环和C1-C4-烷基杂芳基，其中烷基基团、环烷基基团、芳基基团、烷基芳基基团、杂环基团或烷基杂芳基基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、CHCl2、-OH、-OR、-OAr、羰基、COOR、＝NOH、＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2，且
R4为氢、C1-C12-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C12-芳基、C1-C6-烷基芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中所述烷基基团、环烷基基团、芳基基团、烷基芳基基团或基团R或R'可被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、CHCl2、OH、OR、OAr、羰基、COOR、＝N-OH、＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2，且
R和R'相互独立地为甲基、乙基、丙基、丁基。
特别优选式(II)的化合物，其中
R3为吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基，其中，这些基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、OH、OR、COOR、＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO或RSO2；
R4为氢、C1-C12-烷基、C3-C12-环烷基、苯基、C1-C6-烷基苯基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中烷基基团、环烷基基团、苯基基团、苯基烷基基团，或基团R或R'可被一个或多个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、CF3、CH2F、CHF2、CH2CF3、CH2-CHF2、OH、OR、COOR、＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2，且
R和R'相互独立地为甲基、乙基、丙基、丁基。
同样优选式(II)的化合物，其中
R3和R4一起形成具有3至10个碳原子的未取代或取代的环烷基基团，例如，环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基、环辛基、或单环或双环萜烯、或取代或未取代的5-10元杂环。特别优选例如4-甲基苯乙酮、3-三氟甲基苯乙酮或2,2-二氯-4-甲基苯乙酮、α,α-二氯苯乙酮、3,3-二甲基-2-丁酮、苯并呋喃-3-酮、4-叔丁基环己酮或DL-莰酮或苯醌。
尤其特别优选式(II)的化合物，如4-甲基苯乙酮、3-三氟甲基苯乙酮、α,α-二氯苯乙酮、苯并呋喃-3-酮、3,3-二甲基-2-丁酮或DL-莰酮。
本发明的式(IV)的合适的羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚的盐为其盐酸盐、硫酸盐或乙酸盐。其他由其他矿物酸形成的盐也是合适和可能的。本发明优选使用硫酸羟铵、盐酸羟铵和其O-甲基醚。
如果使用羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚的盐，则由反应释放出的酸应通过添加碱(有机碱或无机碱，如碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐、氨或胺)而清除。根据本发明，优选NaOH或KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠和乙酸钾。待用的碱的量可以改变，特别是当碱金属和碱土金属碳酸氢盐或乙酸盐用作碱时。已发现，如果碱的用量为0.5-1.2当量则是有利的，基于羟基胺的盐或羟基胺O-甲基醚的盐计，特别是基于式(IV)的羟基胺的盐或羟基胺O-甲基醚的盐计。碱可以纯物质或溶液的形式等同使用，优选以水溶液的形式使用。
根据本发明的方法，可以以非常有效的、经济的工艺由所基于的羰基化合物、特别是式(II)的羰基化合物或醌制备肟和肟O-甲基醚。
本发明待制备的式(Va)和(Vb)的化合物可任选地以任何可能的不同异构体形式的混合物存在；特别是以立体异构体以及光学异构体的混合物存在，所述立体异构体例如E和Z异构体、苏式和赤式异构体；但如果合适以互变异构体的混合物存在。本申请包括E和Z异构体，本申请还包括苏式和赤式异构体以及光学异构体、这些异构体的任意混合物以及可能的互变异构体。
在本发明的反应过程中，满足pH的要求对于确保式(I)化合物的活性而言非常重要。如果使用羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚的盐，则由该反应释放出的酸应通过添加碱而清除。如果使用弱酸的羟基铵盐或羟基胺O-甲基醚的盐，即B-为弱碱的阴离子的式(IV)的化合物，例如乙酸盐，则添加碱不适用。因此可以省略添加碱。
可用于本发明的方法中的无机碱或有机碱在工业上易于获得且便宜。特别合适的为碱金属和碱土金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱金属和碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾)、碱金属和碱土金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属乙酸盐(例如乙酸钠和乙酸钾)、氨或有机碱(例如三乙胺、吡啶)。本发明优选NaOH或KOH、碳酸钠和碳酸钾、碳酸氢盐和乙酸盐。优选使用水溶液形式的氢氧化钠或氢氧化钾。
反应过程中，如果水相的pH应维持在所需范围内，则通常添加碱。
在本发明的反应中，可使用大多数常规溶剂(例如脂族烃和脂环族烃、芳族烃、氯代烃、酯、醇、醚和腈)，由此，即使在工业方法中，在随后的反应用另一溶剂进行的情况下，可以省去改变溶剂的不便。选择溶剂的关键在于溶剂和水在所用反应条件中具有适当的大混溶隙(miscibilitygap)。
本发明的方法在至少两相的体系中进行，所述两相的体系包括两个液相即水相和有机相。水相主要包括羟基胺或羟基胺O-甲基醚和/或其盐，和任选地作为在反应中存在碱的情况下的中和反应的产物的其他盐。
本方法中所指的水相通过使用式(III)或(IV)的化合物的水溶液和/或通过使用水溶液形式的碱和/或通过添加水而产生。在这种情况下，除了有机相外，不一定需要存在均质水溶液。两个液相和一个固相的混合物同样是可能的且是本发明方法的一部分。因此，水相的比例可以在宽的范围内变化。该比例通常由取决于混合物的工业可行性如可搅拌性。
任选地存在于反应中的溶剂和/或反应物形成有机相，所述反应物即式(II)的羰基化合物或醌或产物(式(Va)或(Vb)的化合物)。如果式(Va)、(Vb)和(II)的化合物自身在反应条件下形成液态有机相，则可以省去添加有机溶剂。
选择本发明的溶剂，使羰基化合物和式(Va)或(Vb)的产物易于溶于其中。可能的有机溶剂为，例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、异己烷、异庚烷、异辛烷、异癸烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、四氢化萘、十氢化萘、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、枯烯、均三甲苯、氯苯、三氟甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丙酯、甲酸正丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸亚乙酯、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇、2-乙基己醇、癸醇、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(甲基叔丁基醚)、二正丁基醚、甲基环戊基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙腈、丁腈。优选的溶剂为甲基环己烷、甲苯、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚(甲基叔丁基醚)、石油醚、石油醚(ligroin)和挥发油(benzine)。待使用的溶剂的量可在非常宽的范围内变化，且取决于羰基化合物和式(Va)或(Vb)的产物的溶解性。
优选的溶剂为甲基环己烷、甲苯、乙酸正丁酯、丁醇或甲基叔丁基醚。
式(III)或(IV)的化合物优选以水溶液的形式添加。
本发明的方法中的反应温度取决于式(II)的羰基化合物或醌在各反应混合物中的反应性。反应温度的范围可为0℃至200℃，或0℃至160℃。反应温度的范围优选为20℃至150℃，特别优选40℃至120℃。反应特别地在0℃至160℃的范围内的反应温度下进行；反应温度的范围优选为30℃至120℃，非常优选40℃至100℃。
在一个具体的实施方案中，如果本发明的方法在高于105℃的温度下进行，则产生加压过程，这是本发明的方法的一部分。
所用的式(III)和(IV)的化合物的量有利地保持接近于化学计量要求，尽管稍微过量(例如最高达20mol％)但可有利于完全转化。使用较大的过量是可能的而且没有缺点，但这不经济。
可以以与固体或水溶液相似的方式使用式(IV)的化合物。当使用水溶液时，这些化合物可以在2至70重量％、优选5-50重量％、特别优选10-50重量％的宽浓度范围内变化。
在本发明方法的一个配置[A]中，装入式(II)的羰基化合物或醌、以及式(III)或(IV)的化合物、溶剂、水、式(I)的磷酸酯和任选的碱，并使其达到反应温度。所述步骤以连续或分批的方法变型进行均是可行的。
在本发明方法的一个配置[B]中，装入式(II)的羰基化合物或醌与溶剂、水和式(I)的磷酸酯，并在所需反应条件下加入式(III)或(IV)的化合物和任选的碱。
在本发明方法的一个配置[C]中，装入式(III)或(IV)的化合物与溶剂、水和式(I)的磷酸酯，并在反应条件下加入式(II)的化合物或醌和任选的碱。
在本发明方法的一个配置[D]中，装入式(III)和/或(IV)的化合物与溶剂、水和式(I)的磷酸酯和任选的碱，并加入式(II)的化合物或醌。
使用[A]至[D]配置中的哪一个取决于如下因素：例如物质的性质和方法的操作安全性。优选的方法配置是确保操作方法中的反应热稳定地移除的方法，所述操作方法可通过装入一种反应组分并加入另一种反应组分或通过并行加入所有反应组分而进行。
在以下实施例中描述本发明的方法，但是所述方法并不旨在局限于实施例。
实施例中的反应混合物借助于HPLC或GC通过面积％进行分析。
HPLC方法：柱Kinetex2.6uC18100A
温度50℃
洗脱液水/0.1％H3PO4(90％)、CH3CN(10％)
波长220nm
GC方法：柱DB1/DB-1701
长、ID、膜10m,0.1mm,0.1μm
注射器分流/分流比1:50
定量流动；流速0.45ml/min。
温度250℃，注射体积0.2μl
流动相氢
检测器FID-温度320℃
烘箱温度程序50℃至320℃(30K/min)
实施例
实施例1
将50g的甲基环己烷、75.1g的40％硫酸羟铵(0.183mol，基于分子量164.14计)水溶液和0.6g(0.002mol)的二(2-乙基己基)磷酸(95％)装入配备有加热夹套、搅拌器和回流冷凝器的250ml玻璃反应器中，并将该混合物加热至70℃。在此温度下于剧烈搅拌条件下，使用计量泵，在30分钟内均匀加入47g(0.33mol)的4-甲基苯乙酮(95％)，并随后在20分钟内均匀加入43.7g(0.35mol)的氢氧化钠水溶液(32％)。添加氢氧化钠水溶液完成之后的pH为6.5。将反应混合物在70℃下再搅拌60分钟。然后停止搅拌器并分离有机相，并且通过HPLC(柱：Kinetex2.6uC18100A，50℃，H2O/CH3CN，220nm)分析有机相。
结果：4-甲基苯乙酮：0.2％(HPLC峰面积)
4-甲基苯乙酮肟，E和Z异构体之和：98.8％(HPLC峰面积)
水相中反应物和产物的比例可忽略不计。
实施例2(比较实施例)
按照实施例1进行，但不同之处在于在没有添加二(2-乙基己基)磷酸的情况下实施该实施例。
结果：4-甲基苯乙酮：56.6％(HPLC峰面积)
4-甲基苯乙酮肟，E和Z异构体之和：42.1％(HPLC峰面积)
实施例3
按照实施例1进行，不同之处在于使用3-三氟甲基苯乙酮。
在使用二(2-乙基己基)磷酸的情况下的结果：
3-三氟甲基苯乙酮：0.2％(HPLC峰面积)
3-三氟甲基苯乙酮肟：99.8％(HPLC峰面积)
实施例4(比较实施例)
按照实施例2进行，不同之处在于使用3-三氟甲基苯乙酮。
在没有使用二(2-乙基己基)磷酸的情况下的结果：
3-三氟甲基苯乙酮：68.7％(HPLC峰面积)
3-三氟甲基苯乙酮肟：31.3％(HPLC峰面积)
实施例5
按照实施例1进行，不同之处在于使用3,3-二甲基-2-丁酮且通过GC测定转化率。
在使用二(2-乙基己基)磷酸的情况下的结果：
3,3-二甲基-2-丁酮：<0.05％(GC，峰面积)
3,3-二甲基-2-丁酮肟：100％(GC，峰面积)
实施例6(比较实施例)
按照实施例2进行，不同之处在于使用3,3-二甲基-2-丁酮且通过GC测定转化率。
在没有使用二(2-乙基己基)磷酸的情况下的结果：
3,3-二甲基-2-丁酮：36.8％(GC，峰面积)
3,3-二甲基-2-丁酮肟：63.2％(GC，峰面积)
实施例7
按照实施例1进行，不同之处在于使用DL-莰酮，且将添加步骤中的温度和搅拌期间的温度维持在85℃。通过GC测定转化率。
在使用二(2-乙基己基)磷酸的情况下的结果：
DL-莰酮：12.6％(GC，峰面积)
DL-莰酮肟：87.4％(GC，峰面积)
实施例8(比较实施例)
按照实施例2进行，不同之处在于使用DL-莰酮，且将添加步骤中的温度和搅拌期间的温度维持在85℃。通过GC测定转化率。
在没有使用二(2-乙基己基)磷酸的情况下的结果：
DL-莰酮：99.4％(GC，峰面积)
DL-莰酮肟：0.6％(GC，峰面积)
实施例9-12(各种催化剂，表1)
将50g的甲基环己烷、75.1g的40％硫酸羟铵(0.183mol，基于分子量164.14计)水溶液和(0.002mol)表1中所列的催化剂装入配备有加热夹套、搅拌器和回流冷凝器的250ml玻璃反应器中，并将该混合物加热至70℃。随后，在此温度下并在剧烈搅拌条件下，使用计量泵，在30分钟内连续均匀加入47g(0.33mol)的3-三氟甲基苯乙酮(95％)，并在20分钟内连续均匀加入43.7g(0.35mol)的氢氧化钠水溶液(32％)。将反应混合物在70℃下再搅拌60分钟。然后停止搅拌器并分离有机相，并且通过HPLC分析有机相。
表1(与实施例9-12有关)：
实施例13-16(溶剂，表2)
将65ml的溶剂、75.1g的40％硫酸羟铵(0.183mol，基于分子量164.14计)水溶液和0.6g(0.002mol)的二(2-乙基己基)磷酸装入配备有加热夹套、搅拌器和回流冷凝器的250ml玻璃反应器中，并将该混合物加热至70℃(使用甲基叔丁基醚作为溶剂，加热至50℃)。随后，在此温度下并在剧烈搅拌条件下，使用计量泵，在60分钟内连续均匀加入地64g(0.33mol)的3-三氟甲基苯乙酮(98％)并在20分钟内连续均匀加入43.7g(0.35mol)的氢氧化钠水溶液(32％)。将反应混合物在70℃下再搅拌60分钟(使用甲基叔丁基醚作为溶剂，加热至50℃)。然后停止搅拌器并分离有机相，并且通过HPLC分析有机相。关于实施例13-20的结果总结于用于表中。
与实施例13-20有关的表2：
实施例21
将50g的甲苯、75.1g的40％硫酸羟铵(0.183mol，基于分子量164.14计)水溶液和0.6g(0.002mol)的二(2-乙基己基)磷酸(95％)装入配备有加热夹套、搅拌器和回流冷凝器的500ml玻璃反应器中，并将该混合物加热至40℃。在此温度下于剧烈搅拌条件下，使用计量泵，在30分钟内均匀加入45.6g(0.33mol)的苯并呋喃-3-酮(97％)溶于100g甲苯的溶液，并随后在20分钟内均匀加入43.7g(0.33mol)的氢氧化钠水溶液(32％)。添加氢氧化钠水溶液完成之后的pH为5.5。将反应混合物在40℃下再搅拌60分钟。将样品从所搅拌的混合物中移除，并通过HPLC分析样品(柱：Kinetex2.6uC18100A，50℃，H2O/CH3CN，220nm)。
结果：苯并呋喃-3-酮：0.2％(HPLC峰面积)
苯并呋喃-3-酮肟，E和Z异构体之和：97.5％(HPLC峰面积)
实施例22(比较实施例)
按照实施例21进行，但不同之处在于在没有添加二(2-乙基己基)磷酸的情况下实施该实施例。
结果：苯并呋喃-3-酮：42.5％(HPLC峰面积)
苯并呋喃-3-酮肟，E和Z异构体之和：54.3％(HPLC峰面积)
实施例23
将30g的甲基环己烷、46.0g的25％羟基胺O-甲基醚盐酸盐水溶液和0.4g(0.001mol)的二(2-乙基己基)磷酸(95％)装入配备有加热夹套、搅拌器和回流冷凝器的250ml玻璃反应器中，并将该混合物加热至70℃。随后，在此温度下并在剧烈搅拌条件下，使用计量泵，在60分钟内连续均匀加入25g(0.13mol)的3-三氟甲基苯乙酮(98％)，并在20分钟内连续均匀加入16g(0.13mol)的氢氧化钠水溶液(32％)。将反应混合物在70℃下再搅拌60分钟。然后停止搅拌器并分离有机相，并且通过HPLC分析有机相。
结果：3-三氟甲基苯乙酮：<0.1％(HPLC峰面积)
4-三氟甲基苯乙酮肟O-甲基醚，E和Z异构体之和：99.5％
(HPLC峰面积)
实施例24(相对于实施例23的比较实施例)
按照实施例21进行，但不同之处在于在没有添加二(2-乙基己基)磷酸的情况下进实施实施例。
结果：3-三氟甲基苯乙酮：32.2％(HPLC峰面积)
4-三氟甲基苯乙酮肟O-甲基醚，E和Z异构体之和：68.2％
(HPLC峰面积)
实施例25
将70g的40％硫酸羟铵(0.17mol，基于分子量164.14计)水溶液、28.1g(0.34mol)的乙酸钠(99％)、0.3g(0.001mol)的二(2-乙基己基)磷酸(95％)和30.8g的甲基环己烷依次装入配备有加热夹套、搅拌器和回流冷凝器的250ml玻璃反应器中。将该混合物加热至70℃并用35.0g的氢氧化钠水溶液(30％)调节pH为6。随后，在70℃下于30分钟内加入30g(0.15mol)的α,α`-二氯甲基苯乙酮(97％)。搅拌3h后，将代表性样品从反应悬浮液中去除并通过HPLC分析(柱：Kinetex2.6uC18100A，50℃，H2O/CH3CN，220nm)。
结果：α,α`-二氯甲基苯乙酮：4.2％(HPLC峰面积)
苯甲酰甲醛二肟(phenylglyoxaldioxime)，异构体之和：93.8％(HPLC峰面积)
实施例26(与实施例25比较的比较实施例)
按照实施例25进行，但不同之处在于在没有添加二(2-乙基己基)磷酸的情况下实施该实施例。
结果：α,α`-二氯甲基苯乙酮：72.5％(HPLC峰面积)
苯甲酰甲醛二肟，异构体之和：24.7％(HPLC峰面积)

Claims (4)

1.制备式(Va)的肟或式(Vb)的肟O-甲基醚的方法，包括醌或式(II)的羰基化合物与式(III)的羟基胺的游离碱或与羟基胺的盐或式(IV)的羟基胺O-甲基醚的盐在通式(I)的磷酸酯或其盐的存在下在至少两相的混合物中的反应，所述至少两相的混合物包括水相和有机相，其中反应过程中水相中的pH(在室温下)在2至10的范围内，
其中
R3为C1-C12-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C20-烯基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷基芳基、5-10元杂环和C1-C6-烷基杂芳基，其中烷基基团，环烷基基团、烯基基团、芳基基团、烷基芳基基团或杂环基团或烷基杂芳基基团可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-OH、-OR、-COOR、＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、-OAr、羰基、＝NOH；
R4为氢、C1-C18-烷基、C3-C12-环烷基、C6-C14-芳基、C1-C6-烷基芳基、COOR、CONH2、CONHR、CONRR'，其中烷基基团、环烷基基团、芳基基团、烷基芳基基团或基团R或R'可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、OH、OR、COOR、C＝N-OR、CONH2、CONHR、CONRR'、SR、RSO、RSO2、OAr、羰基、＝N-OH，并且
R和R'相互独立地为未取代或取代的C1-C6-烷基；或
R3和R4一起形成具有3至10个碳原子的未取代或取代的环烷基基团，或取代或未取代的5-10元杂环；
其中基团R3和R4具有上文所提及的含义且化合物(II)在20℃下于水中的溶解度为0至30g/l，优选为0至20g/l，
其中
R5为氢，
R'5为氢或甲基，
B-为阴离子，选自：氯离子、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、碳酸根、碳酸氢根和乙酸根，且
其中
X为OH，且
R1和R2相互独立地为氢、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-环烷基、苯基或C1-C6-烷基苯基，其中烷基基团、烯基基团或环烷基基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN和NO2，并且其中苯基基团还可被C1-C6-烷基和/或C1-C6-卤代烷基单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的磷酸酯为二(2-乙基己基)磷酸、二正丁基磷酸、单正丁基磷酸或单油烯基磷酸。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中反应在选自以下的有机碱或无机碱的存在下进行：碱金属和碱土金属氢氧化物，碱金属和碱土金属碳酸盐，碱金属和碱土金属碳酸氢盐，碱金属乙酸盐，氨或有机碱。
4.通式(I)的磷酸酯用于制备肟和肟O-甲基醚的用途，肟和肟O-甲基醚由醌或羰基化合物与羟基胺盐或羟基胺O-甲基醚盐在pH(室温)为2至10下、任选地在碱的存在下在至少两相的混合物中制备，所述羰基化合物在20℃下在水中的溶解度为0至30g/l，所述至少两相的混合物包括水相和有机相，
其中
X为OH，且
R1和R2相互独立地为氢、C1-C18-烷基、C2-C20-烯基、C3-C12-环烷基、苯基或C1-C6-烷基苯基，其中烷基基团、烯基基团或环烷基基团各自可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、CN和NO2，并且其中苯基基团还可被C1-C6-烷基和/或C1-C6-卤代烷基单取代或多取代。
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