CN105037206A - 己脒定的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种己脒定合成方法，己脒定是生产抗菌药物己脒定盐(如二盐酸盐和二羟乙基磺酸盐)的关键原料，其合成方法是，第一步由对-氰基苯酚与1,6-二溴己烷在氢氧化钠的乙醇水溶液中反应，制得1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)；第二步是中间体Ⅰ在三氟乙酸或甲基磺酸催化下于乙醇-甲苯中进行醇解，制得1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)；第三步是中间体Ⅱ在甲醇-氨溶液中发生氨解制得己脒定。三步合成总收率72％以上，产物经核磁鉴定为预想结构产品。该发明可适用于大规模工业生产。
Description
【技术领域】
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种己脒定的合成方法。
【背景技术】
己脒定盐(如二盐酸盐和二羟乙基磺酸盐)是一种具有广谱抗菌和杀菌的阳离子性物质，其对各种革兰氏阴性和革兰氏阳性菌以及很多真菌都有较好的杀菌和抑菌活性。在很多行业尤其是化妆品行业都有着重要而广泛的应用。其中，己脒定是其合成的重要中间体。
己脒定的合成一般为下列三步：(1)由对氰基苯酚与1,6-二溴己烷反应合成1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)，(2)将中间体Ⅰ醇解得1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)，(3)将中间体Ⅱ氨解得己脒定即4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)。
文献报道第一步和第三步合成技术较为成熟，适合工业生产，但第二步合成有待改进，JMedChem，1990，33：p1252-1257报道将中间体Ⅰ，无水乙醇，无水苯冷至0-5℃并通入氯化氢气体直至体系饱和，密封搅拌，室温反应，3天后红外图显示原料的氰基完全转变为亚氨酸酯，冷却，加入乙醚，过滤，乙醚洗，氮气下干燥，得中间体Ⅱ；合成化学，2009年第17巻第5期p642-644报道向反应瓶中加入无水甲醇和金属钠，搅拌至金属钠完全溶解后加入中间体Ⅰ的甲苯溶液，于60℃搅拌至溶解，回流反应，减压蒸除溶剂，得中间体Ⅱ；广东化工，第41卷第4期(2014年)p39-40报道将中间体Ⅰ，干燥的乙醇加入到1，4-二氧六环中，在冰浴中冷却至0～5℃，加入乙酸，搅拌加热到室温，反应2天。溶液会由浑浊变澄清再到淡黄色。溶液冷却，加入冰水，有淡黄色固体析出。抽滤，得到淡黄色固体，烘干，得中间体Ⅱ，之后可以以35.1％的收率得到己脒定。
在第二步合成中文献报道的甲醇钠和乙酸催化反应，中间体Ⅱ收率很低，甚至得不到产品，工业价值较小；目前能获得预想结果的方法仍然是无水氯化氢催化反应，此方法存在明显的缺陷：首先，氯化氢气体为强腐蚀性气体，市场很难采购，工业上自产氯化氢气体，污染严重，安全性差，设备防腐要求严，废酸量大且难处理；其次，该方法要用乙醚析出固体，乙醚挥发性大，为易燃危险品，存在安全隐患。总之该方法不适合大规模工业生产。
【发明内容】
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种己脒定的合成方法，该方法避免了使用挥发性大且易燃的危险品，提供了生产安全性，可适用于大规模工业生产。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
一种己脒定的合成方法，具体包括以下步骤：
第一步，将氢氧化钠水溶液中滴加对氰基苯酚的乙醇溶液；滴加完毕后缓慢升温，80-85℃回流2～3h，冷却至室温；滴加1,6-二溴己烷，80-85℃回流8～10h；冷却至0℃，搅拌2～3h后，抽滤，得白色固体的中间体Ⅰ，即1,6-(对氰基苯基)己二醚；将所得中间体Ⅰ湿品加入到4-5倍质量的乙醇中，搅拌加热至回流，打浆约2h，冷却至50℃过滤，将所得固体干燥，得中间体Ⅰ精品；其中，氢氧化钠与对氰基苯酚摩尔比为1:1；氰基苯酚与1,6-二溴己烷的摩尔比为(2～2.2)：1；
第二步，将中间体Ⅰ精品、乙醇和甲苯加入到反应器中，搅拌溶解，于10℃以下加入占反应体系总质量3-10％的有机酸催化剂，然后升温于30-50℃反应，当TLC检测中间体Ⅰ原料消失时，完全反应至结束，过滤，干燥，得中间体Ⅱ，即1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品；其中，中间体Ⅰ：乙醇：甲苯＝1g：(5-6)ml：(18-19)ml；
第三步，将甲醇、饱和氨的甲醇溶液、1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品加入到反应器中，搅拌反应，由室温2-3h内升温至45-50℃，保温充分反应；反应结束后体系为透明溶液，减压浓缩回收甲醇，得固体，干燥，得目标物4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒；其中，中间体Ⅱ：甲醇：饱和氨的甲醇溶液＝1g：7ml：(21-22)ml。
作为本发明的进一步改进，所述的有机酸是三氟乙酸或甲基磺酸。
作为本发明的进一步改进，第一步中，对氰基苯酚的乙醇溶液中，对氰基苯酚与乙醇的固液比为1g：4ml。
作为本发明的进一步改进，第一步中，滴加对氰基苯酚的乙醇溶液步骤中，控制滴加速度使反应温度保持在25～30℃。
作为本发明的进一步改进，第二步中，催化剂用量为反应体系总质量的5％。
作为本发明的进一步改进，第二步中，催化反应的温度为38-40℃。
作为本发明的进一步改进，第二步中，完全反应的时间为40-45h。
作为本发明的进一步改进，第三步中，饱和氨的甲醇溶液pH值大于10。
作为本发明的进一步改进，第三步中，保温充分反应的时间为6-8h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明在己脒定合成的第二步氰基转变为亚氨基甲酸乙酯基的醇解反应中，采用了有机酸催化剂代替传统的无水氯化氢，达到了预期的实验效果，避免了采用强腐蚀性的氯化氢气体，克服了氯化氢气体市场很难采购，工业上自产氯化氢气体，污染严重，安全性差，设备防腐要求严，废酸量大且难处理等缺陷；其次该发明不用乙醚析出固体，减少了工艺步骤，避免了使用挥发性大且易燃的危险品，提供了生产安全性。克服了无水氯化氢催化剂工业上应用的缺陷，和甲醇钠，乙酸催化剂反应收率低，不适用于工业生产等问题，该发明可适用于大规模工业生产。该技术三步合成总收率为72％以上，与传统的无水氯化氢催化氨解效果相比，能提高近10％的收率。
进一步，本发明有机酸催化剂为三氟乙酸或甲基磺酸，促进了醇离解，加速了氰基加成反应，原料易得，廉价，且反应产率高。且较气体的催化剂相比原料加入方便，能够充分溶解，有利于促进反应的进行，研究过程中试验了盐酸,醋酸等几种无机酸和有机酸,根据反应过程的酸度、溶解性和实验结果等条件优化选择了这两种。并且三氟乙酸或甲基磺酸作为催化剂，反应的产率较传统工艺使用的氯化氢效果相比，提高了20％以上，适合工业化生产。
进一步，滴加对氰基苯酚的乙醇溶液是放热反应，不能滴加过快，反应控制速度用温度控制。
【附图说明】
图1为本发明己脒定的合成路线图。
【具体实施方式】
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本技术采用三步反应合成目标物己脒定，合成路线如下：
第一步，将定量氢氧化钠搅拌下加入到定量水中，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温；滴加预定量对氰基苯酚的预定量乙醇溶液，控制滴加速度，使反应温度保持在25～30℃；滴加完毕后缓慢升温，回流2～3h，冷却至室温；滴加预定量1,6-二溴己烷，回流8～10h。冷却至0℃，搅拌2～3h后，抽滤，得中间体Ⅰ白色固体产品。将所得中间体Ⅰ湿品加入到4-5倍质量的乙醇中，搅拌加热至回流，打浆约2h，冷却至50℃左右过滤，将所得固体干燥，得中间体Ⅰ精品。收率75％以上。
第二步，为了克服无水氯化氢催化剂工业上应用的缺陷，甲醇钠、乙酸催化剂反应收率低，不适用于工业生产等问题，本发明采用了三氟乙酸和甲基磺酸两种有机酸催化剂；催化剂用量为反应体系总量的3-10％，以5％为优；溶剂除无水乙醇外采用无水甲苯；反应温度30-50℃，以38-40℃为优；反应时间以TLC检测中间体Ⅰ原料消失为准(大约40-45h)；具体操作过程是将定量无水乙醇，定量无水甲苯，定量中间体Ⅰ加入到反应瓶中，搅拌下于10℃以下加入计算量三氟乙酸或甲基磺酸，升温于38-40℃反应，当TLC检测中间体Ⅰ原料消失时，反应结束(大约40-45h)，过滤，干燥，得中间体Ⅱ，收率为94％％以上。中间体Ⅱ直接用于下部己脒定的合成反应。
第三步，将定量甲醇，定量饱和氨的甲醇溶液(饱和氨的甲醇溶液要求：溶液pH值必须大于10)，定量中间体Ⅱ加入到反应瓶中，搅拌反应，由室温升至50℃约2-3h，45-50℃保温反应6-8h；反应结束后体系为透明溶液，减压浓缩回收甲醇，得固体，干燥，得目标物己脒定，收率95％以上。
该技术三步合成总收率为72％以上，与传统的无水氯化氢催化氨解效果相比，收率大大提高。
实施例1
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L三口瓶中，依次向其中加入氢氧化钠23.3g(0.56mol)和水240ml，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温；滴加含66.7g(0.56mol)4-氰基苯酚的267ml乙醇溶液，控制滴加速度，使温度保持在25-30℃；滴加完毕后缓慢升温，80℃反应2h，冷却至室温；滴加65.3g(0.27mol)1,6-二溴己烷，回流(80-85℃)8-10h，冷却至0℃，搅拌2-3h，抽滤，得中间体Ⅰ白色固体产品98g，将湿品加入417ml乙醇中，加热搅拌至75℃回流反应2-3h，冷却，约50℃左右过滤，滤饼干燥，称重得70.01g，收率81％。
(2)1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)的合成：
向反应瓶中加入中间体Ⅰ产品70g(0.22mol)，乙醇400ml，甲苯1260ml，搅拌下于10℃以下加入三氟乙酸87g(反应体系总量的5.3％)，升温于38℃反应43h时，TLC检测中间体Ⅰ原料已完全消失，反应结束，冷至10℃以下，过滤，干燥，得白色固体85.31g。收率94％。经核磁鉴定，此产物为预期结构，氢谱数据如下：1HNMR：(d6-DMSO，500MHz)δ＝1.48(t，J＝7.0，10H)，1.78(t，J＝6.1，4H)，4.13(t，J＝6.4，4H)，4.61(td，J＝7.0，4H)，7.17(d，J＝9.0，4H)，8.14(d，J＝9.0，4H)，11.12(brs，1H)，11.89(brs，1H)。
(3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的三口瓶中，加入中间体Ⅱ粗品86.5g(0.21mol)和甲醇618ml，甲醇-氨饱和溶液1853ml(向甲醇中通入氨气制得，PH值大于10)，缓慢加热搅拌至50℃(约2h)，反应体系为透明态，于50℃搅拌反应6-8h，浓缩回收甲醇得白色固体，干燥，得产品71.5g，收率96.1％。
上述三步合成总收率为73.2％，己脒定产品经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据如下：1HNMR：(d6-DMSO，500MHz)δ＝1.48(s，4H)，1.75(t，J＝6.1，4H)，4.0(t，J＝6.4，4H)，6.95-7.01(m，10H)，7.74(d，J＝8.8，4H)。
实施例2
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)的合成：同实施例1(1)
(2)1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)的合成：
向反应瓶中加入中间体Ⅰ产品70g(0.22mol)，乙醇400ml，甲苯1260ml，搅拌下于10℃以下加入甲基磺酸67g(反应体系总量的4.8％)，升温于39℃反应43h，TLC检测中间体Ⅰ原料已完全消失，反应结束，冷至10℃以下，过滤，干燥，得粗品86.4g。收率95.2％。产物经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(2)氢谱数据。
(3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成：
同实施例1(3)。上述三步合成总收率为74.1％，己脒定产品经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(3)氢谱数据。
实施例3
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)的合成：同实施例1(1)
(2)1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)的合成：
向反应瓶中加入中间体Ⅰ产品70g(0.22mol)，乙醇400ml，甲苯1260ml，搅拌下于10℃以下加入三氟乙酸164g(反应体系总量的10％)，升温于40℃反应43h，TLC检测中间体Ⅰ原料已完全消失，反应结束，冷至10℃以下，过滤，干燥，得粗品88.9g。收率98％。产物经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(2)氢谱数据。
(3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成：
同实施例1(3)。上述三步合成总收率为76.3％，己脒定产品经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(3)氢谱数据。
实施例4
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)的合成：同实施例1(1)
(2)1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)的合成：
向反应瓶中加入中间体Ⅰ产品70g(0.22mol)，乙醇400ml，甲苯1260ml，搅拌下于10℃以下加入甲基磺酸134g(反应体系总量的9.6％)，升温于38℃反应43h，TLC检测中间体Ⅰ原料已完全消失，反应结束，冷至10℃以下，过滤，干燥，得粗品87.4g。收率96.3％。产物经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(2)氢谱数据。
(3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成：
同实施例1(3)。上述三步合成总收率为75.0％，己脒定产品经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(3)氢谱数据。
实施例5
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L三口瓶中，依次向其中加入氢氧化钠0.54mol和水240ml，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温；滴加含0.54mol4-氰基苯酚的267ml乙醇溶液，控制滴加速度，使温度保持在25-30℃；滴加完毕后缓慢升温，80℃反应2h，冷却至室温；滴加65.3g(0.27mol)1,6-二溴己烷，回流80℃8-10h，冷却至0℃，搅拌2-3h，抽滤，得中间体Ⅰ白色固体产品93g，将湿品加入417ml乙醇中，加热搅拌至75℃回流反应2-3h，冷却，约50℃左右过滤，滤饼干燥，称重得71.2g，收率82.4％。
(2)1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)的合成：
向反应瓶中加入中间体Ⅰ产品70g(0.22mol)，乙醇350ml，甲苯1330ml，搅拌下于10℃以下加入甲基磺酸134g(反应体系总量的9.6％)，升温于30℃反应40h，TLC检测中间体Ⅰ原料已完全消失，反应结束，冷至10℃以下，过滤，干燥，得粗品84.4g。收率93％。产物经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(2)氢谱数据。
(3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的三口瓶中，加入中间体Ⅱ粗品86.5g(0.21mol)和甲醇618ml，甲醇-氨饱和溶液1816ml(向甲醇中通入氨气制得，PH值大于10)，缓慢加热搅拌至50℃(约2h)，反应体系为透明态，于50℃搅拌反应6-8h，浓缩回收甲醇得白色固体，干燥，得产品71.3g，收率96.4％。
上述三步合成总收率为73.9％，己脒定产品经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(3)氢谱数据。
实施例6
(1)1,6-(对氰基苯基)己二醚(中间体Ⅰ)的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的2L三口瓶中，依次向其中加入氢氧化钠0.59mol和水240ml，搅拌使其完全溶解后，冷却至室温；滴加含0.59mol4-氰基苯酚的267ml乙醇溶液，控制滴加速度，使温度保持在25-30℃；滴加完毕后缓慢升温，85℃反应2h，冷却至室温；滴加65.3g(0.27mol)1,6-二溴己烷，回流85℃8-10h，冷却至0℃，搅拌2-3h，抽滤，得中间体Ⅰ白色固体产品93g，将湿品加入417ml乙醇中，加热搅拌至75℃回流反应2-3h，冷却，约50℃左右过滤，滤饼干燥，称重得72.5g，收率80.6％。
(2)1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中间体Ⅱ)的合成：
向反应瓶中加入中间体Ⅰ产品70g(0.22mol)，乙醇420ml，甲苯1300ml，搅拌下于10℃以下加入甲基磺酸134g(反应体系总量的9.6％)，升温于50℃反应45h，TLC检测中间体Ⅰ原料已完全消失，反应结束，冷至10℃以下，过滤，干燥，得粗品84.7g。收率93.4％。产物经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(2)氢谱数据。
(3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成：
在配有搅拌、温度计、滴液漏斗和回流冷凝管的三口瓶中，加入中间体Ⅱ粗品86.5g(0.21mol)和甲醇618ml，甲醇-氨饱和溶液1903ml(向甲醇中通入氨气制得，PH值大于10)，缓慢加热搅拌至45℃(约2h)，反应体系为透明态，于45℃搅拌反应6-8h，浓缩回收甲醇得白色固体，干燥，得产品71.3g，收率96.2％。
上述三步合成总收率为72.4％，己脒定产品经核磁氢谱鉴定为预想结构，氢谱数据同实施例1(3)氢谱数据。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种己脒定的合成方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
第一步，向氢氧化钠水溶液中缓慢滴加对氰基苯酚的乙醇溶液；滴加完毕后缓慢升温至80-85℃回流2～3h，冷却至室温；滴加1,6-二溴己烷，滴加完毕后再次升温至80-85℃回流8～10h；冷却至0℃，搅拌2～3h后，抽滤，得白色固体的中间体Ⅰ，即1,6-(对氰基苯基)己二醚；将所得中间体Ⅰ湿品加入到4-5倍质量的乙醇中，搅拌加热至回流，打浆约2h，降温至50℃过滤，将所得固体干燥，得中间体Ⅰ精品；其中，氢氧化钠与对氰基苯酚摩尔比为1:1；氰基苯酚与1,6-二溴己烷的摩尔比为(2～2.2)：1；
第二步，将中间体Ⅰ精品、乙醇和甲苯加入到反应器中，搅拌溶解，于10℃以下缓慢加入占反应体系总质量3-10％的有机酸催化剂，随后升温于30-50℃反应，当TLC检测中间体Ⅰ原料消失时，完全反应至结束，过滤，干燥，得中间体Ⅱ，即1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品；其中，中间体Ⅰ：乙醇：甲苯＝1g：(5-6)ml：(18-19)ml；
第三步，将甲醇、饱和氨的甲醇溶液、1,6-(对亚氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品加入到反应器中，搅拌反应，由室温2-3h内升温至45-50℃，保温充分反应；反应结束后体系为透明溶液，减压浓缩回收甲醇，得固体，干燥，得目标物4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒；其中，中间体Ⅱ：甲醇：饱和氨的甲醇溶液＝1g：7ml：(21-22)ml。
2.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，所述的有机酸是三氟乙酸或甲基磺酸。
3.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第一步中，对氰基苯酚的乙醇溶液中，对氰基苯酚与乙醇的固液比为1g：4ml。
4.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第一步中，滴加对氰基苯酚的乙醇溶液步骤中，控制滴加速度使反应温度保持在25～30℃。
5.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第二步中，催化剂用量为反应体系总质量的5％。
6.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第二步中，催化反应的温度为38-40℃。
7.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第二步中，完全反应的时间为40-45h。
8.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第三步中，饱和氨的甲醇溶液pH值大于10。
9.根据权利要求1所述的己脒定的合成方法，其特征在于，第三步中，保温充分反应的时间为6-8h。
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