KR20160013044A - 특정 옥심과 옥심 에테르를 제조하는 개선된 방법 - Google Patents

특정 옥심과 옥심 에테르를 제조하는 개선된 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수-난용성 카보닐 화합물을 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염 또는 하이드록실아민의 자유 염기와 화학식 (I)의 특정 인산에스테르 또는 그의 염 존재하에 반응시켜서 특정 옥심과 옥심 O-메틸 에테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00013

상기 화학식 (I)에서, R1, R2 및 X는 발명의 설명에서 특정된 바와 같이 정의된다.

Description

특정 옥심과 옥심 에테르를 제조하는 개선된 방법{IMPROVED METHOD FOR PRODUCING SPECIFIC OXIMES AND OXIMETHERS}
본 발명은 수-난용성 카보닐 화합물을 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염 또는 하이드록실아민의 자유 염기와, 특정한 인산에스테르 또는 그의 염 존재하에 반응시켜서 특정 옥심과 옥심 O-메틸 에테르를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
옥심과 옥심 O-메틸 에테르를 제조하는 방법은 공지되어 있다(예를 들어, 문헌, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E14b, pp. 287-384, 1990, Patai Series, The Chemistry of Hydroxylamines, Oximes and Hydroxamic Acids, pp. 163-231, Wiley 2009 참조). 공지된 대표적인 옥심 물질 종류는 사이클로헥사논 옥심이며, 이것은 폴리아미드를 제조하기 위한 전구체이다. 옥심과 옥심 에테르는, 예를 들어 식물 보호제와 의약품의 활성성분을 제조하는데 있어서 중간체로서 중요한 역할을 한다.
옥심과 옥심 O-메틸 에테르는 대개 카보닐 화합물과 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르를 반응시켜서 제조한다. 하이드록실아민-자유 염기로서 사용된다면-은 통상 50% 수용액으로 상업적으로 입수가능하다. 자유 염기는 매우 활성적이어서 기술적으로 취급이 어렵다. 반응에 있어서, 특히 산업적 규모의 경우에 하이드록실아민과 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염은 취급이 보다 용이하고, 또한 비용적으로 상당히 더 효과적이다. 공지된 염은 하이드록실암모늄 설페이트와 클로라이드 및 하이드록실아민 O-메틸 에테르 염산염이다. 산업적 반응에서, 취급이 용이한 간편한 출발물질을 사용하는 것은 항상 유리한데, 왜냐하면 이 화합물들은, 예를 들어 고체 또는 수용액으로 사용될 수 있기 때문이다.
카보닐 화합물과 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염 또는 하이드록실아민의 자유 염기의 반응에서는 하이드록실아민과 그의 염의 극성 특성때문에 극성이 높은 용매를 사용해야만 한다. 사용된 용매는 물, 알코올 또는 알코올/물 혼합물, 피리딘 또는 DMSO이다(예를 들어, Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. X/4, 1968, pp. 55-91, Chem. Ind. 240, 1969 참조). 이러한 용매를 사용함에도 불구하고, 특히 저렴한 하이드록실암모늄 설페이트의 염은 이러한 조건하에서, 구체적으로 수 용해도가 매우 낮은 카보닐 화합물을 사용하는 경우에 대개 충분히 반응하지 못하는데, 왜냐하면 하이드록실암모늄 클로라이드가 통상적으로 이 합성에 사용되기 때문이다. 게다가, 극성 용매를 사용한 반응 후에, 일반적으로 목적 생성물 이외에도 등가염, 강한 극성 용매 및 경우에 따라 물을 포함하는 복합 반응 혼합물이 발생한다. 이러한 반응 혼합물은 통상적으로 직접적인 추가 공정에 부적합하다. 그러나, 극성 용매는, 예를 들어 수성 염 용액을 분리하여 제거하기 전에 증류에 의해 완전히 제거해야 하기 때문에 이러한 반응 혼합물의 워크업(workup)은 복잡하고, 특히 산업적 제조에 있어서 비용이 소모된다. 유기용매 없이 수중에서 상전이촉매로서 장사슬 과불화(perfluorinated) 카복실산을 첨가한 방법이 문헌, the Russian Journal of Applied Chemistry Vol 75, 511, 2002에 기술되어 있다. 이 방법의 단점은 고가의 과불화 화합물을 사용하는 것과 반응 조건하에서 액체인 카보닐 화합물의 제한성이다.
종래기술의 단점은 반응이 적어도 2개의 액체상의 혼합물(적어도 2상 (biphasic) 시스템)에서 일어나고, 목적하는 옥심 또는 목적하는 옥심 O-메틸 에테르가 높은 화학적 수율과 높은 전환율로 제조될 수 있는 개선된 방법에 의해 극복되었다. 특히 이 방법으로 모든 수-난용성 카보닐 화합물(구체적으로 알데히드, 케톤 및 퀴논)이 기본적으로 하이드록실아민염 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염과 유리하게 반응할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식 (Va)의 옥심 또는 화학식 (Vb)의 옥심 O-메틸 에테르의 제조방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 퀴논 또는 화학식 (II)의 카보닐 화합물을 화학식 (III)의 하이드록실아민의 자유 염기 또는 화학식 (IV)의 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염과, 화학식 (I)의 인산에스테르 또는 그의 염의 존재하에, 수성상과 유기상으로 구성되는 적어도 2상 혼합물(여기서 반응 동안 수성상의 (실온에서의)pH는 2 내지 10의 범위이다)에서 반응시키는 것을 포함한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 화학식에서,
X는 OH이고,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C18-알킬, C2-C20-알케닐, C3-C12-사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C6-알킬페닐이고(여기서 알킬 잔기, 알케닐 잔기 또는 사이클로알킬 잔기는 각각의 경우에 할로겐, CN 및 NO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 페닐 잔기도 C1-C6-알킬 및/또는 C1-C6-할로알킬로 단일- 또는 복수치환될 수 있다);
R3는 C1-C12-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C2-C20-알케닐, C6-C14-아릴, C1-C6-알킬아릴, 5-10원 헤테로사이클 및 C1-C6-알킬헤트아릴이고, 여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 알케닐 잔기, 아릴 잔기, 알킬아릴 잔기 또는 헤테로사이클 잔기 또는 알킬헤트아릴 잔기는 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OH, -OR, -COOR, =N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2, -OAr, 카보닐, =NOH 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1-C18-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C1-C6-알킬아릴, COOR, CONH2, CONHR, CONRR'이고, 여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 아릴 잔기, 알킬아릴 잔기 또는 R 또는 R' 그룹은 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, OH, OR, COOR, C=N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2, OAr, 카보닐, =N-OH 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R과 R'은 서로 독립적으로 비치환 또는 치환 C1-C6-알킬이거나;
R3와 R4는 함께 3 내지 10의 탄소원자수를 갖는 비치환 또는 치환 사이클로알킬 잔기, 바람직하게 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 1 또는 2 사이클 테르펜, 또는 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
화학식 (II)의 화합물은 20℃에서의 수 용해도가 0 내지 30 g/l, 바람직하게 0 내지 20 g/l이며;
R5는 수소이고,
R'5는 수소 또는 메틸이고,
B-는 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 인산수소, 인산2수소, 카보네이트, 탄산수소 및 아세테이트 중에서 선택된 음이온이다.
반응은 pH 2 내지 10, 바람직하게 3 내지 8의 범위에서 일어나고, 반응은 임의로 염기 존재 하, 적어도 2상 혼합물 중에서 일어나며, 여기서 적어도 2상 혼합물은 수성상과 유기상으로 구성되고 유기상은 용매 또는 본 발명에 따라 사용될 수 있는 용매 혼합물로 구성된다. 유기상은 반응물, 즉 카보닐 화합물로 형성될 수 있다.
본 발명은 또한 20℃에서 수 용해도가 0 내지 30 g/l인 카보닐 화합물 또는 퀴논과 하이드록실아민염 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르 염으로부터, pH(실온) 2 내지 10의 범위에서 임의로 염기 존재 하, 수성상 및 유기상으로 구성되는 적어도 2상 혼합물 중에서 출발하여 옥심 및 옥심 O-메틸 에테르를 제조하기 위한 화학식 (I)의 인산에스테르의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00005
상기 화학식 (I)에서,
X는 OH이고,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C18-알킬, C2-C20-알케닐, C3-C12-사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C6-알킬페닐이고(여기서 알킬 잔기, 알케닐 잔기 또는 사이클로알킬 잔기는 각각의 경우에 할로겐, CN 및 NO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 또한 페닐 잔기는 C1-C6-알킬 및/또는 C1-C6-할로알킬로 단일- 또는 복수치환될 수 있다).
화학식 (I)의 인산에스테르 및 그의 염은 바람직하게 본 발명에 따른 방법에서 사용되며, 여기서 인산에스테르는 모노- 또는 디에스테르일 수 있다:
Figure pct00006
상기 화학식 (I)에서,
X는 OH이고,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C18-알킬, C2-C20-알케닐, C3-C12-사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C6-알킬페닐이고(여기서 알킬 잔기, 알케닐 잔기 또는 사이클로알킬 잔기는 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, CN, NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 페닐은 추가적으로 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 및/또는CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2-CHF2로 단일- 또는 복수치환될 수 있다).
화학식 (I)의 인산에스테르가 특히 바람직하다:
Figure pct00007
상기 화학식 (I)에서,
X는 OH이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 에틸, 부틸, 헥실, 옥틸, 도데실 또는 9-옥타데세닐이다.
R1 및 R2 잔기는 인산에스테르가 사용된 용매에 또는, 용매가 존재하지 않을 경우 관련 반응물 중에 충분히 용해되도록 선택되어야 한다.
R1 및 R2 잔기는 바람직하게 에틸, 부틸, 헥실, 옥틸, 도데실 및 9-옥타데세닐이다.
화학식 (I)의 인산에스테르는 특히 바람직하게 디(2-에틸헥실)인산, 디-n-부틸인산, 모노-n-부틸인산 또는 모노올레일인산이며, 매우 특히 바람직하게 디(2-에틸헥실)인산이다.
본 원에 있어서, "인산에스테르"란 용어의 사용은 인산의 모노- 또는 디에스테르 및 그의 염을 포함한다.
X가 OH인 화학식 (I)의 인산에스테르의 염은 하이드록실 그룹이 탈프로톤화되고 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속 양이온 또는 붕소-알루미늄족(이른바 토금속)의 금속이 반대이온(예를 들어, Li+, Na+, K+, Mg2 +, Ca2 + 및 Al3 +)으로 존재하는 염을 의미하는 것으로 이해한다. X가 OH인 화학식 (I)의 화합물이 염으로서 또는 프로톤화 형태로 사용되는지 여부는 본 발명과 무관하다. 화학식 (I)의 인산에스테르의 상이한 염들의 혼합물도 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 인산에스테르는 본 발명의 방법에 따라 카보닐 화합물, 특히 화학식 (II)의 카보닐 화합물 또는 퀴논에 대하여 0.05 mol% 또는 0.01 mol% 내지 10 mol% 범위, 바람직하게 0.05 mol% 또는 0.01 mol% 내지 5 mol% 범위, 특히 바람직하게 0.05 mol% 또는 0.01 mol% 내지 2 mol% 범위의 양으로 사용된다.
수-난용성 카보닐 화합물과 하이드록실아민염 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르 염과의 반응에서, 인산에스테르는 반응 매개체 및 양이온 포집제 (scavenger)로 작용한다. 인산의 디에스테르는 공지 화합물이며 특히 대표적으로 금속의 추출제로서 일반적으로 사용된다(Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 36, 189, 1974). 디(2-에틸헥실)인산과 디-n-부틸인산이 공지된 대표 화합물이다.
알데히드, 화학식 (II)의 케톤 및 퀴논을 본 발명에 따른 방법에서 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 카보닐 화합물 중에는 이러한 카보닐 화합물의 유도체, 예컨대 수화물, 수소 설파이트 부가 화합물, 아세탈, 이민 및 티오케톤 및 엔아민이 포함되며, 이러한 화합물들은 또한 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르와 목적하는 반응을 수행하여 옥심 또는 옥심 O-메틸 에테르를 제공하기 때문이다. 마찬가지로, 카보닐 화합물의 전구체인 같은자리(geminal) 디할로 화합물도 본 발명에 따른 방법의 일부이다. 이 경우, 할로겐은 염소 또는 브롬일 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서는, 20℃에서 0 내지 30 g/l의 수 용해도를 갖는 화학식 (II)의 유기 카보닐 화합물 또는 퀴논을 사용할 수 있다. 바람직하게 20℃에서 0 내지 20 g/l, 특히 바람직하게 0 내지 10 g/l, 특히 바람직하게 0 내지 3 g/l의 수 용해도를 갖는 화합물 (II) 또는 퀴논이다.
따라서, 본 발명에 따라 사용된 화합물 (II) 또는 퀴논은 수 난용성이거나 수 불용성이다. 바람직하게, 화학식 (II)의 화합물은
R3가 C1-C12-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C2-C12-알케닐, C6-C12-아릴, C1-C6-알킬아릴, 5-10원 헤테로사이클 및 C1-C4-알킬헤트아릴이며(여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 아릴 잔기, 알킬아릴 잔기, 헤테로사이클 잔기 또는 알킬헤트아릴 잔기는 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2-CHF2, CHCl2, -OH, -OR, -OAr, 카보닐, COOR, =NOH, =N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다),
R4가 수소, C1-C12-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C6-C12-아릴, C1-C6-알킬아릴, COOR, CONH2, CONHR, CONRR'이고(여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 아릴 잔기, 알킬아릴 잔기, 또는 R 또는 R' 그룹은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2-CHF2, CHCl2, -OH, -OR, -OAr, 카보닐, COOR, =N-OH, =N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다),
R과 R'은 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이다.
특히 바람직하게, 화학식 (II)의 화합물은
R3가 피리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 퓨란, 티오펜, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 퀴놀린이고(여기서, 이들은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2-CHF2, OH, OR, COOR, =N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다); R4가 수소, C1-C12-알킬, C3-C12-사이클로알킬, 페닐, C1-C6-알킬페닐, COOR, CONH2, CONHR, CONRR'이고(여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 페닐 잔기, 페닐알킬 잔기, 또는 R 또는 R' 그룹은 F, Cl, Br, I, CN, NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3, CH2-CHF2, OH, OR, COOR, =N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다),
R과 R'은 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸이다.
또한, R3와 R4가 함께 3 내지 10의 탄소원자수를 갖는 비치환 또는 치환 사이클로알킬 잔기, 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 또는 1 또는 2 사이클 테르펜, 또는 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로사이클을 형성하는 화학식 (II)의 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 4-메틸아세토페논, 3-트리플루오로메틸아세토페논 또는 2,2-디클로로-4-메틸아세토페논, α,α-디클로로아세토페논, 3,3-디메틸-2-부타논, 벤조퓨란-3-온, 4-t-부틸사이클로헥사논 또는 DL-캄포르, 또는 벤조퀴논이 특히 바람직하다.
4-메틸아세토페논, 3-트리플루오로메틸아세토페논, α,α-디클로로아세토페논, 벤조퓨란-3-온, 3,3-디메틸-2-부타논, 또는 DL-캄포르 같은 화학식 (II)의 화합물이 특별히 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 적합한 화학식 (IV)의 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염 또는 하이드록실아민염은 그의 염화물, 설페이트 또는 아세테이트이다. 다른 미네랄산으로 형성된 기타 염들도 적합하며 가능하다. 바람직하게, 본 발명에 따라 하이드록실암모늄 설페이트, 하이드록실암모늄 클로라이드 및 그의 O-메틸 에테르를 사용한다.
하이드록실아민염 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염을 사용하는 경우, 반응으로 발생된 산은 염기(유기 또는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 카보네이트, 탄산수소, 아세테이트, 암모니아 또는 아민)를 첨가하여 포집(scavenge)하여야 한다. 본 발명에 따라, NaOH 또는 KOH, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨이 바람직하다. 사용될 염기의 양은, 특히 알칼리 금속과 알칼리 토금속 수소 카보네이트 또는 아세테이트가 염기로 사용될 경우 달라질 수 있다. 염기는 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염, 특히 화학식 (IV)의 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염에 대하여 0.5-1.2 당량의 양으로 사용하는 경우에 유리한 것을 발견하였다. 염기는 순수물질 또는 용액으로서, 바람직하게 수용액으로 동등하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로, 옥심 및 옥심 O-메틸 에테르를 이들이 포함된 카보닐 화합물, 구체적으로 화학식 (II)의 카보닐 화합물 또는 퀴논으로부터 매우 효율적이고, 경제적인 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 제조될 화학식 (Va)와 (Vb)의 화합물은 임의로 가능한 서로 다른 이성체 형태, 특별히 입체이성체, 예를 들어 E와 Z 이성체, 트레오(threo)와 에리트로(erythro) 이성체, 및 광학 이성체, 한편 적절하다면 토토머의 혼합물로서 존재할 수 있다. E와 Z 이성체 둘다 본 원에 포함되며, 트레오와 에리트로 이성체, 및 광학 이성체, 이 이성체들의 혼합물, 및 가능한 토토머 형태도 마찬가지이다.
본 발명에 따른 반응에서 pH를 준수하는 것은 화학식 (I) 화합물의 활성을 보장하는데 중요하다. 하이드록실아민염 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염을 사용하는 경우, 반응으로 생성된 산은 염기를 첨가하여 포집해야 한다. 약산의 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염 또는 하이드록실암모늄염, 즉 B-가 약염기의 음이온, 예를 들어 아세테이트인 화학식 (IV)의 화합물을 사용하는 경우 후자는 해당되지 않는다. 이후 염기의 첨가를 생략할 수 있다.
본 발명에 따른 반응에 사용될 수 있는 무기 또는 유기 염기는 산업적으로 용이하게 입수가능하며 저렴하다. 알칼리 금속과 알칼리 토금속 수산화물(예를 들어, NaOH, KOH), 알칼리 금속과 알칼리 토금속 카보네이트(예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨), 알칼리 금속과 알칼리 토금속 수소 카보네이트(예를 들어, 탄산수소나트륨과 탄산수소칼륨), 알칼리 금속 아세테이트(예를 들어, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨), 암모니아, 또는 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)가 특히 적합하다. 본 발명에 따라, NaOH 또는 KOH, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 아세트산나트륨 및 아세트산칼륨이 바람직하다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 수용액으로 사용하는 것이 바람직하다.
반응 동안 수성상의 pH가 원하는 범위 내로 유지되어야 하는 경우에는 항상 염기를 첨가한다.
본 발명에 따른 반응에서는, 대부분의 통상적인 용매(예를 들어, 지방족과 지환족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 염소화 탄화수소, 에스테르, 알코올, 에테르 및 니트릴)를 사용할 수 있고, 그에 따라 산업적 방법에서도 후속 반응이 다른 용매로 수행되어야 하는 경우에 용매의 불편한 변경을 생략할 수 있다. 용매 선택에 있어서 용매와 물이 사용된 반응 조건에서 적절하게 큰 섞임도 간격을 갖는 것이 중요하다.
본 발명에 따른 반응은 2 액체상, 즉 수성상과 유기상으로 구성된 적어도 2상 시스템에서 일어난다. 수성상은 기본적으로 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르 및/또는 그의 염과 경우에 따라 염기가 반응에 존재하는 경우 중화반응의 생성물인 다른 염을 포함한다.
본 방법에서 목적하는 수상(water phase)은 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물 수용액 및/또는 수용액 형태의 염기를 사용하거나/하고 물을 첨가하여 생성된다. 이 경우, 균일한 수용액이 필수적으로 유기상에 부가하여 존재해야 하는 것은 아니다. 2개의 액체상과 하나의 고체상의 혼합물이 동일한 방식으로 가능하며 본 발명에 따른 방법의 일부이다. 따라서, 수성상의 비율은 폭넓은 범위에서 변화할 수 있다. 이 비율은 일반적으로 이러한 혼합물의 교반성(stirrability)과 같은 산업적 이용가능성에 따라 정해진다.
반응 내에 임의로 존재하는 용매 및/또는 반응물, 즉 화학식 (II)의 카보닐 화합물 또는 퀴논 또는 생성물(화학식 (Va) 또는 (Vb)의 화합물)은 유기상을 형성한다. 화학식 (Va), (Vb) 및 (II)의 화합물 자체가 반응 조건하에서 액체 유기상을 형성하면 유기용매를 첨가하지 않을 수 있다.
본 발명에 따른 용매는 카보닐 화합물과 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 생성물이 용매 중에 용이하게 용해되도록 선택된다. 가능한 유기용매는, 예를 들어 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, n-노난, n-데칸, 이소헥산, 이소헵탄, 이소옥탄, 이소데칸, 이소도데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 테트랄린, 데칼린, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 메시틸렌, 클로로벤젠, 트리플루오로메틸벤젠, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 메틸 포르메이트, 에틸 포르메이트, 이소프로필 포르메이트, n-프로필 포르메이트, n-부틸 포르메이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 1-부타놀, 2-부타놀, tert-부타놀, 펜타놀, 헥사놀, 2-에틸헥사놀, 데카놀, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르(메틸 t-부틸 에테르), 디-n-부틸 에테르, 메틸 사이클로펜틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 프로피오니트릴, 부티로니트릴이다. 바람직한 용매는 메틸사이클로헥산, 톨루엔, n-부틸 아세테이트, t-부틸 메틸 에테르(메틸 t-부틸 에테르), 석유 에테르, 리그로인 (ligroin) 및 벤젠이다. 사용될 용매의 양은 폭넓은 범위에서 변경가능하고, 카보닐 화합물과 화학식 (Va) 또는 (Vb)의 생성물의 용해도에 따라 달라진다.
바람직한 용매는 메틸사이클로헥산, 톨루엔, n-부틸 아세테이트, 부타놀 또는 메틸 tert-부틸 에테르이다.
화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물을 바람직하게 수용액에 첨가한다.
본 발명에 따른 방법에서 반응 온도는 각각의 반응 혼합물 중의 화학식 (II)의 카보닐 화합물 또는 퀴논의 반응성에 따라 다르다. 반응 온도는 0℃ 내지 200℃, 또는 0℃ 내지 160℃의 범위일 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 20℃ 내지 150℃의 범위, 특히 바람직하게 40℃ 내지 120℃의 범위이다. 반응은 특히 0℃ 내지 160℃ 범위의 반응 온도에서 일어나고; 반응 온도는 바람직하게 30℃ 내지 120℃, 매우 바람직하게 40℃ 내지 100℃의 범위이다.
본 발명에 따른 방법이 105℃ 초과의 온도에서 수행되면 특정 구체예에서 본 발명에 따른 방법의 일부인 가압 공정이 발생한다.
사용된 화학식 (III)과 (IV)의 화합물량은 약간의 과량, 예를 들어 최대 20 mol%가 완전한 변환에 유리할 수 있지만, 화학양론적 요건에 가깝게 유지되는 것이 유리하다. 훨씬 더 초과량으로 사용하는 것이 단점 없이도 가능하지만 비경제적이다.
화학식 (IV)의 화합물은 유사한 방식으로 고체 또는 수용액으로 사용할 수 있다. 수용액을 사용하는 경우, 화학식 (IV)의 화합물은 2 내지 70 중량%, 바람직하게 5-50 중량%, 특히 바람직하게 10-50 중량%의 넓은 농도 범위에서 변화할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 일 구성 [A]에서, 화학식 (II)의 카보닐 화합물 또는 퀴논은 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물, 용매, 물, 화학식 (I)의 인산에스테르 및 경우에 따라 염기를 함께 투입하고 반응 온도가 되게 한다. 이러한 과정은 연속 및 회분식 공정 변형 모두 가능하다.
본 발명에 따른 방법의 일 구성 [B]에서, 화학식 (II)의 카보닐 화합물 또는 퀴논은 용매, 물 및 화학식 (I)의 인산에스테르와 함께 투입하고 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물과 경우에 따라 염기를 원하는 반응 조건하에 첨가한다.
본 발명에 따른 방법의 일 구성 [C]에서, 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물은 용매, 물 및 화학식 (I)의 인산에스테르와 함께 투입하고 화학식 (II)의 화합물 또는 퀴논과 경우에 따라 염기를 반응 조건하에 첨가한다.
본 발명에 따른 방법의 일 구성 [D]에서, 화학식 (III) 및/또는 (IV)의 화합물은 용매, 물 및 화학식 (I)의 인산에스테르 및 경우에 따라 염기를 함께 투입하고 화학식 (II)의 화합물 또는 퀴논을 첨가한다.
구성 [A] 내지 [D] 중 어떤 것이 사용되는지는 물질 특성과 방법의 작업 안전성 등의 인자에 따라 달라진다. 바람직한 방법 구성은 작업하는 방법에서 반응열의 일정한 제거를 확보하는 것으로, 이것은 하나의 반응 성분을 투입하고 다른 것을 첨가하거나 모든 반응 성분들의 동시 첨가로 가능하다.
본 발명에 따른 방법을 이하의 실시예에 기술하였으나, 본 방법이 실시예에 제한되지는 않는다.
실시예의 반응 혼합물은 HPLC 또는 GC (면적%)에 의해 분석하였다.
HPLC 방법 : 컬럼 Kinetex 2.6 u C18 100A
온도 50℃
용출액 물/0.1% H3PO4(90%),CH3CN(10%)
파장 220 nm
GC 방법: 컬럼 DB1/DB-1701
길이, ID, 필름 10 m, 0.1 mm, 0.1μm
인젝터 스플릿/스플릿 비율 1:50
정량 모드; 유속 0.45 ml/min.
온도 250℃, 주입부피 0.2 μl
이동상 수소
검출기 FID - 온도 320℃
오븐 온도 프로그램 50℃ 내지 320℃ (30 K/min.)
실시예
실시예 1
50g의 메틸사이클로헥산, 75.1g의 40% 하이드록실암모늄 설페이트 수용액(0.183 mol, 분자량 164.14 기준) 및 0.6g (0.002 mol)의 디(2-에틸헥실) 인산 (95%)을 가열 재킷, 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 250 ml 유리반응기에 투입하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이 온도에서 격렬하게 교반하면서, 47g (0.33 mol)의 4-메틸아세토페논 (95%)을 30분 동안, 이어서 43.7g (0.35 mol)의 수산화나트륨 수용액(32%)을 20분 동안 계량 펌프를 사용하여 균일하게 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액을 완전히 첨가한 후의 pH는 6.5였다. 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 이후, 교반을 중지하고 유기상을 분리하여 HPLC로 분석하였다(컬럼: Kinetex 2.6 u C18 100A, 50℃, H2O/CH3CN, 220 nm).
결과:
4-메틸아세토페논: 0.2% (HPLC 피크 면적)
4-메틸아세토페논 옥심, E와 Z 이성체의 총합: 98.8% (HPLC 피크 면적)
수성상 내의 생성물과 반응물 비율은 무시할 수 있다.
실시예 2 (비교예)
디(2-에틸헥실)인산을 첨가하지 않고 수행한 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
결과:
4-메틸아세토페논: 56.6% (HPLC 피크 면적)
4-메틸아세토페논 옥심, E와 Z 이성체의 총합: 42.1% (HPLC 피크 면적)
실시예 3
3-트리플루오로메틸아세토페논을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
디(2-에틸헥실)인산을 사용한 결과:
3-트리플루오로메틸아세토페논: 0.2% (HPLC 피크 면적)
3-트리플루오로메틸아세토페논 옥심: 99.8% (HPLC 피크 면적)
실시예 4 (비교예)
3-트리플루오로메틸아세토페논을 사용한 것을 제외하고, 실시예 2에서와 같이 수행하였다.
디(2-에틸헥실)인산을 사용하지 않은 결과:
3-트리플루오로메틸아세토페논: 68.7% (HPLC 피크 면적)
3-트리플루오로메틸아세토페논 옥심: 31.3% (HPLC 피크 면적)
실시예 5
3,3-디메틸-2-부타논을 사용하고 변환율 측정을 GC에 의해 수행한 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 수행하였다.
디(2-에틸헥실)인산을 사용한 결과:
3,3-디메틸-2-부타논: < 0.05% (GC, 피크 면적)
3,3-디메틸-2-부타논 옥심: 100% (GC, 피크 면적)
실시예 6 (비교예)
3,3-디메틸-2-부타논을 사용하고 변환율 측정을 GC에 의해 수행한 것을 제외하고, 실시예 2에서와 같이 수행하였다.
디(2-에틸헥실)인산을 사용하지 않은 결과:
3,3-디메틸-2-부타논: 36.8% (GC, 피크 면적)
3,3-디메틸-2-부타논 옥심: 63.2% (GC, 피크 면적)
실시예 7
DL-캄포르를 사용하고 첨가단계와 교반기간의 온도를 85℃로 유지한 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같이 수행하였다. 변환율은 GC로 측정하였다.
디(2-에틸헥실)인산을 사용한 결과:
DL-캄포르: 12.6% (GC, 피크 면적)
DL-캄포르 옥심: 87.4% (GC, 피크 면적)
실시예 8 (비교예)
DL-캄포르를 사용하고 첨가단계와 교반기간의 온도를 85℃로 유지한 것을 제외하고, 실시예 2에서와 같이 수행하였다. 변환율은 GC로 측정하였다.
디(2-에틸헥실)인산을 사용하지 않은 결과:
DL-캄포르: 99.4% (GC, 피크 면적)
DL-캄포르 옥심: 0.6% (GC, 피크 면적)
실시예 9-12 (다양한 촉매, 표 1)
50g의 메틸사이클로헥산, 75.1g의 40% 하이드록실암모늄 설페이트 수용액(0.183 mol, 분자량 164.14 기준) 및 (0.002 mol)의 촉매(표 1)를 가열 재킷, 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 250 ml 유리반응기에 투입하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이후, 이 온도에서 격렬하게 교반하면서, 47g (0.33 mol)의 3-트리플루오로메틸아세토페논 (95%)을 30분 동안, 그리고 43.7g (0.35 mol)의 수산화나트륨 수용액(32%)을 20분 동안 계량 펌프를 사용하여 연속적으로 균일하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 이후, 교반을 중지하고 유기상을 분리하여 HPLC로 분석하였다.
실시예 9-12 관련
실시예 촉매 3-트리플루오로메틸-아세토페논 %
(HPLC, 피크 면적)		 3-트리플루오로메틸-아세토페논 옥심 %
(HPLC, 피크 면적)
9 디-n-부틸 하이드로겐 포스페이트 0.2 99.8
10 모노-n-부틸 디하이드로겐 포스페이트 3.0 97.0
11 모노올레일 디하이드로겐 포스페이트 3.6 96.4
12 비스(도데실옥시)포스포릴아민 3.4 96.6
실시예 13-16 (용매, 표 2)
65 ml의 용매, 75.1g의 40% 하이드록실암모늄 설페이트 수용액(0.183 mol, 분자량 164.14 기준) 및 0.6 g(0.002 mol)의 디(2-에틸헥실)인산을 가열 재킷, 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 250 ml 유리반응기에 투입하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다(메틸 t-부틸 에테르를 용매로 사용, 50℃까지). 이후, 이 온도에서 격렬하게 교반하면서, 64g (0.33 mol)의 3-트리플루오로메틸아세토페논 (98%)을 60분 동안, 그리고 43.7g (0.35 mol)의 수산화나트륨 수용액(32%)을 20분 동안 계량 펌프를 사용하여 연속적으로 균일하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다(메틸 t-부틸 에테르를 용매로 사용, 50℃까지). 이후, 교반을 중지하고 유기상을 분리하여 HPLC로 분석하였다. 결과를 실시예 13-20에 대해 표로 요약하였다.
실시예 13-20 관련
실시예 용매 3-트리플루오로메틸-
아세토페논		 3-트리플루오로메틸-
아세토페논 옥심
13 톨루엔 n.d. 99.2
14(비교예,
촉매 없음)		 톨루엔 91.7 7.4
15 n-부틸 아세테이트 0.3 98.1
16(비교예,
촉매 없음)		 n-부틸 아세테이트 89.4 8.5
17 부타놀 3.1 96.3
18(비교예,
촉매 없음)		 부타놀 28.1 71.2
19 메틸 t-부틸 에테르 1.2 98.2
20(비교예,
촉매 없음)		 메틸 t-부틸 에테르 95.4 3.8
실시예 21
50g의 톨루엔, 75.1g의 40% 하이드록실암모늄 설페이트 수용액(0.183 mol, 분자량 164.14 기준) 및 0.6 g(0.002 mol)의 디(2-에틸헥실)인산(95%)을 가열 재킷, 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 500 ml 유리반응기에 투입하고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 이 온도에서 격렬하게 교반하면서, 100g의 톨루엔 중의 45.6g (0.33 mol) 벤조퓨란-3-온(97%)의 용액을 30분 동안, 이어서 43.7g (0.33 mol)의 수산화나트륨 수용액(32%)을 20분 동안 계량 펌프를 사용하여 균일하게 첨가하였다. 수산화나트륨 수용액을 완전히 첨가한 후의 pH는 5.5였다. 반응 혼합물을 40℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 교반된 혼합물로부터 샘플을 취하여 HPLC로 분석하였다(컬럼: Kinetex 2.6 u C18 100A, 50℃, H2O/CH3CN, 220 nm).
결과:
벤조퓨란-3-온: 0.2% (HPLC 피크 면적)
벤조퓨란-3-온 옥심, E와 Z 이성체의 총합: 97.5% (HPLC 피크 면적)
실시예 22 (비교예)
디(2-에틸헥실)인산을 첨가하지 않고 수행한 것을 제외하고, 실시예 21에서와 같이 수행하였다.
결과:
벤조퓨란-3-온: 42.5% (HPLC 피크 면적)
벤조퓨란-3-온 옥심, E와 Z 이성체의 총합: 54.3% (HPLC 피크 면적)
실시예 23
30g의 메틸사이클로헥산, 46.0g의 25% 하이드록실아민 O-메틸 에테르 염산염 수용액 및 0.4g (0.001 mol)의 디(2-에틸헥실)인산(95%)을 가열 재킷, 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 250 ml 유리반응기에 투입하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 이후, 이 온도에서 격렬하게 교반하면서, 25g (0.13 mol)의 3-트리플루오로메틸아세토페논 (98%)을 60분 동안, 그리고 16g (0.13 mol)의 수산화나트륨 수용액(32%)을 20분 동안 계량 펌프를 사용하여 연속적으로 균일하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 60분 동안 추가로 교반하였다. 교반을 중지하고 유기상을 분리하여 HPLC로 분석하였다.
결과:
3-트리플루오로메틸아세토페논: < 0.1% (HPLC 피크 면적)
4-트리플루오로메틸아세토페논 옥심 O-메틸 에테르, E와 Z 이성체의 총합: 99.5% (HPLC 피크 면적)
실시예 24 (실시예 23의 비교예)
디(2-에틸헥실)인산을 첨가하지 않고 수행한 것을 제외하고, 실시예 21에서와 같이 수행하였다.
결과:
3-트리플루오로메틸아세토페논: 32.2% (HPLC 피크 면적)
4-트리플루오로메틸아세토페논 옥심 O-메틸 에테르, E와 Z 이성체의 총합: 68.2% (HPLC 피크 면적)
실시예 25
순서대로, 70g의 40% 하이드록실암모늄 설페이트 수용액(0.17 mol, 분자량 164.14 기준), 28.1g (0.34 mol)의 아세트산나트륨(99%), 0.3g (0.001 mol)의 디(2-에틸헥실)인산 (95%) 및 30.8g의 메틸사이클로헥산을 가열 재킷, 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 250 ml 유리반응기에 투입하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고 35.0g의 수산화나트륨 수용액(30%)으로 pH 6으로 조절하였다. 이후, 30g (0.15 mol)의 α,α'-디클로로메틸아세토페논(97%)을 30분 동안, 70℃에서 첨가하였다. 3h 동안 교반한 후에 대표적인 샘플을 반응 현탁액에서 취하여 HPLC로 분석하였다(컬럼: Kinetex 2.6 u C18 100A, 50℃, H2O/CH3CN, 220 nm).
결과:
α,α'-디클로로메틸아세토페논: 4.2% (HPLC 피크 면적)
페닐글리옥살 디옥심, 이성체 총합: 93.8% (HPLC 피크 면적)
실시예 26(실시예 25의 비교예)
디(2-에틸헥실)인산을 첨가하지 않고 수행한 것을 제외하고, 실시예 25에서와 같이 수행하였다.
결과:
α,α'-디클로로메틸아세토페논: 72.5% (HPLC 피크 면적)
페닐글리옥살 디옥심, 이성체 총합: 24.7% (HPLC 피크 면적)

Claims (4)

  1. 퀴논 또는 화학식 (II)의 카보닐 화합물을 화학식 (III)의 하이드록실아민의 자유 염기 또는 화학식 (IV)의 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르의 염과, 화학식 (I)의 인산에스테르 또는 그의 염의 존재하에, 수성상과 유기상으로 구성되는 적어도 2상(biphasic) 혼합물(여기서 반응 동안 수성상의 (실온에서의)pH는 2 내지 10의 범위이다)에서 반응시키는 것을 포함하는, 다음 화학식 (Va)의 옥심 또는 화학식 (Vb)의 옥심 O-메틸 에테르의 제조방법:
    Figure pct00008

    Figure pct00009

    Figure pct00010

    Figure pct00011

    상기 화학식에서,
    X는 OH이고,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C18-알킬, C2-C20-알케닐, C3-C12-사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C6-알킬페닐이고(여기서 알킬 잔기, 알케닐 잔기 또는 사이클로알킬 잔기는 각각의 경우에 할로겐, CN 및 NO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 페닐 잔기도 C1-C6-알킬 및/또는 C1-C6-할로알킬로 단일- 또는 복수치환될 수 있다);
    R3는 C1-C12-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C2-C20-알케닐, C6-C14-아릴, C1-C6-알킬아릴, 5-10원 헤테로사이클 및 C1-C6-알킬헤트아릴이고, 여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 알케닐 잔기, 아릴 잔기, 알킬아릴 잔기 또는 헤테로사이클 잔기 또는 알킬헤트아릴 잔기는 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, -OH, -OR, -COOR, =N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2, -OAr, 카보닐, =NOH 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R4는 수소, C1-C18-알킬, C3-C12-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C1-C6-알킬아릴, COOR, CONH2, CONHR, CONRR'이고, 여기서 알킬 잔기, 사이클로알킬 잔기, 아릴 잔기, 알킬아릴 잔기 또는 R 또는 R' 그룹은 할로겐, CN, NO2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, OH, OR, COOR, C=N-OR, CONH2, CONHR, CONRR', SR, RSO, RSO2, OAr, 카보닐, =N-OH 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
    R과 R'은 서로 독립적으로 비치환 또는 치환 C1-C6-알킬이거나;
    R3와 R4는 함께 3 내지 10의 탄소원자수를 갖는 비치환 또는 치환 사이클로알킬 잔기, 또는 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로사이클을 형성하고;
    화학식 (II)의 화합물은 20℃에서의 수 용해도가 0 내지 30 g/l, 바람직하게 0 내지 20 g/l이며;
    R5는 수소이고,
    R'5는 수소 또는 메틸이고,
    B-는 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 인산수소, 인산2수소, 카보네이트, 탄산수소 및 아세테이트 중에서 선택된 음이온이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 인산에스테르가 디(2-에틸헥실)인산, 디-n-부틸인산, 모노-n-부틸인산 또는 모노올레일인산인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 알칼리 금속과 알칼리 토금속 수산화물, 알칼리 금속과 알칼리 토금속 카보네이트, 알칼리 금속과 알칼리 토금속 수소 카보네이트, 알칼리 금속 아세테이트, 암모니아, 또는 유기 염기 중에서 선택된 유기 또는 무기 염기 존재하에 일어나는 방법.
  4. 20℃에서 수 용해도가 0 내지 30 g/l인 카보닐 화합물 또는 퀴논과, 하이드록실아민염 또는 하이드록실아민 O-메틸 에테르 염으로부터, pH(실온) 2 내지 10의 범위에서 임의로 염기 존재하, 수성상 및 유기상으로 구성되는 적어도 2상 혼합물 중에서 출발하여 옥심 및 옥심 O-메틸 에테르를 제조하기 위한 화학식 (I)의 인산에스테르의 용도:
    Figure pct00012

    상기 화학식 (I)에서,
    X는 OH이고, R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C18-알킬, C2-C20-알케닐, C3-C12-사이클로알킬, 페닐 또는 C1-C6-알킬페닐이고(여기서 알킬 잔기, 알케닐 잔기 또는 사이클로알킬 잔기는 각각의 경우에 할로겐, CN 및 NO2 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 페닐 잔기도 C1-C6-알킬 및/또는 C1-C6-할로알킬로 단일- 또는 복수치환될 수 있다).
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