CN107406361B - 3,3-二氟-2-羟基丙酸的实用的制造方法 - Google Patents

3,3-二氟-2-羟基丙酸的实用的制造方法 Download PDF

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Abstract

提供作为医用农药中间体重要的3,3‑二氟‑2‑羟基丙酸的实用的制造方法。使4,4‑二氟‑3‑氧代丁酸酯与氯(Cl2)反应，从而得到4,4‑二氟‑2,2‑二氯‑3‑氧代丁酸酯。接着与酸反应，从而得到3,3‑二氟‑1,1‑二氯‑2‑丙酮。最后与碱性水溶液反应，从而可以制造3,3‑二氟‑2‑羟基丙酸。

Description

3,3-二氟-2-羟基丙酸的实用的制造方法
技术领域
本发明涉及3,3-二氟-2-羟基丙酸的实用的制造方法。
背景技术
3,3-二氟-2-羟基丙酸作为医用农药中间体是重要的化合物。例如，能够容易地自本化合物衍生的3,3-二氟-2-羟基丙酰胺作为磷酸二酯酶10抑制剂的中间体使用(专利文献1)。
作为3,3-二氟-2-羟基丙酸类的代表性的制造方法，有：将呋喃骨架进行氧化分解的方法(非专利文献1)。
作为与本发明的氯化工序相关的现有技术，有：自4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯制造4,4,4-三氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯的方法(专利文献2、非专利文献2)。
另外，作为与本发明的降解工序相关的现有技术，有：自4,4,4-三氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯制造3,3,3-三氟-1,1-二氯-2-丙酮的方法(专利文献2)。
进而，作为与本发明的碱法分解工序相关的现有技术，有：自3,3,3-三氟-1,1-二氯-2-丙酮制造3,3,3-三氟-2-羟基丙酸的方法(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2014-078220号公报
专利文献2：日本特开平9-227440号公报
专利文献3：日本特开2004-018503号公报
非专利文献
非专利文献1：Cryst Eng Comm(英国)，2006年，第8卷，p.320-326
非专利文献2：Tetrahedron(荷兰)，2009年，第65卷，p.7538-7552
发明内容
发明要解决的问题
非专利文献1中记载的制造方法的反应工序数长且不实用。
本发明的课题在于，在工业上能采用的温和的反应条件下、以比现有技术还短的工序且高的生产率制造作为医用农药中间体重要的3,3-二氟-2-羟基丙酸。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果新发现：使4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与氯气反应，从而转化为4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯，接着与酸反应，从而得到3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮，最后，与碱性水溶液反应，从而可以制造3,3-二氟-2-羟基丙酸。本发明由反应方案1所示的3个工序构成，第一工序为氯化工序、第二工序为降解工序、第三工序为碱法分解工序。另外，作为本发明的制造方法中的有用的中间体，还新发现了新型化合物的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯。
Figure BDA0001421521820000021
需要说明的是，参照专利文献2、专利文献3和非专利文献2时，本发明中采用的各工序存在从化学上都能预计到的问题。
例如，专利文献2中记载的发明在氯化工序中采用严苛的反应条件，作为副反应，酯部位也相当程度地被氯化(参照下述式)。本发明的原料基质即4,4-二氟-3-氧代丁酸酯在4位上还具有氢原子，羰基的α位质子被认为是容易被卤化的官能团。由此一般认为，即使直接采用专利文献2的反应条件，本发明的原料基质中，不仅酯部位被氯化而且4位也被氯化。另外，工业上的实施中，由于副反应而使氯气的用量增加，从成本和氯系废弃物的观点出发也不优选。当然，伴随着目标物的高纯度化的纯化操作也变得复杂。
Figure BDA0001421521820000031
另外，专利文献2在降解工序中也采用严苛的反应条件，工业上的实施中，存在对于高温反应的材质限制和大量废硫酸处理的问题。
非专利文献2中记载的发明中，作为氯化剂，大副过剩地使用较昂贵的硫酰氯，即使使其进一步长时间反应，收率也为中等程度。进而，作为反应溶剂，使用特殊引火物的二乙醚。
专利文献3的原料基质为3,3,3-三氟-1,1-二氯-2-丙酮，与本发明中作为对象的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮在结构特征上明显不同(参照下述式)。如果比较羰基的两侧的取代基，则专利文献3的基质中，被碱法分解的部位是明确的(CF3基<CHCl2基)，而本发明中作为对象的基质中，两者均相同地为二卤化甲基(CHF2基＝CHCl2基)，预计各部位均可被碱法分解。即，有得到3,3-二氟-2-羟基丙酸和3,3-二氯-2-羟基丙酸的可能性，完全无法预计能否得到目标期望的位置(官能团)的选择性(二氯甲基是否被优先碱法分解)。
Figure BDA0001421521820000032
本发明人等采用的条件与这些预计相反，可知，以高的位置选择性和高的转化率进行各反应。
本发明的氯化工序通过在水的存在下与氯(Cl2)反应，从而可以改善氯的利用效率。特别是，通过使一氯化在水不存在下进行，接着使二氯化在水的存在下进行，从而可以进一步改善氯的利用效率。另外，本发明的氯化工序中，作为氯化剂，仅小幅过剩地使用最廉价的氯即可，进而反应时间短、收率也高。进而，无需使用不适于工业上的实施的反应溶剂。
本发明的降解工序通过与酸性水溶液反应，从而可以采用缓和的反应条件。特别是，可以降低反应温度，进而也可以降低酸的用量。由此，工业上的实施中，可以避免材质的限制、大量的废酸处理。
本发明的碱法分解工序通过与碱性水溶液反应，从而以期望的位置选择性进行，可以制造目标3,3-二氟-2-羟基丙酸。
选择性良好地制造本发明的原料基质即3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮的方法是未知的。另外，4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯是新型化合物，当然也不知道能成为3,3-二氟-2-羟基丙酸的实用的制造方法中的有用的中间体。
本发明的特定的反应条件在制造3,3-二氟-2-羟基丙酸上是优选的方案。
即，本发明提供以下的[发明1]～[发明5]。
[发明1]
一种式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸的制造方法，
Figure BDA0001421521820000041
所述制造方法包括以下工序：
[第一工序]使通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与氯(Cl2)反应，从而得到通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯的工序。
Figure BDA0001421521820000042
[式[1]中，R表示碳数1～6的烷基。]
Figure BDA0001421521820000051
[式[2]中，R表示碳数1～6的烷基。]
[第二工序]使第一工序中得到的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯与酸反应，从而得到式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮的工序。
Figure BDA0001421521820000052
[第三工序]使第二工序中得到的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮与碱性水溶液反应，从而得到式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸的工序。
[发明2]
根据发明1所述的方法，其特征在于，使4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与氯(Cl2)反应(第一工序)时，在水的存在下进行。
[发明3]
根据发明1所述的方法，第一工序包括如下工序：使通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯在水不存在下与氯(Cl2)反应，从而转化为通式[5]所示的4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸酯，接着在水的存在下与氯(Cl2)反应，从而转化为通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯。
Figure BDA0001421521820000053
[式[5]中，R表示碳数1～6的烷基。]
[发明4]
根据发明1至3中任一项所述的方法，其中，第二工序中，使用的酸为酸性水溶液。
[发明5]
一种通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯。
Figure BDA0001421521820000061
[式[2]中，R表示碳数1～6的烷基。]
本发明中表明，自新型化合物的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯可以容易地制造制造方法本身未知的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮。进而还表明，所得3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮的碱法分解以期望的位置选择性进行。根据这些见解，首次以短工序制造3,3-二氟-2-羟基丙酸。
如此，本发明可以在工业上也能够采用的温和的反应条件下，以比现有技术短的工序且高的生产率制造作为医用农药中间体重要的3,3-二氟-2-羟基丙酸。可以高度地解决现有技术的问题，作为实用的制造方法的本发明的优势性极其高。
具体实施方式
对于本发明的详细情况，以下以氯化工序、降解工序和碱法分解工序的顺序进行说明。
1.第一工序(氯化工序)
本工序为如下工序：通过使通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与氯反应，从而得到通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯。
通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯的R表示碳数1～6的烷基。该烷基为直链或者支化的链式或环式(碳数3以上的情况)。其中优选碳数1～4的烷基、特别优选甲基和乙基。
通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯可以以Journal of American ChemicalSociety(美国)，1953年，第75卷，p.3152-3153等为参考而制备。当然也可以利用市售品。
氯的用量相对于通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯1mol使用1.4mol以上即可，优选1.6～5mol、特别优选1.8～3mol。
本工序通过在水的存在下与氯反应，从而可以改善该利用效率。特别是，通过使一氯化在水不存在下进行，接着使二氯化在水的存在下进行，从而可以进一步改善氯的利用效率。
水的用量相对于通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯1mol使用0.01L(升)以上即可，优选0.03～5L、特别优选0.05～3L。
另外，本工序通过在2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)、1,1’-偶氮双(环己烷甲腈)、二叔丁基过氧化物、过氧化苯甲酰等自由基引发剂或者乙酸、氯化氢、硫酸等酸等的存在下、或在光照射下使其反应，从而可以使期望的反应顺利地进行。当然，通过采用适合的反应条件，从而未必使用这些反应条件。
反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、2,4-二氯三氟甲苯、1,4-双(三氟甲基)苯等卤素系等。其中优选氯仿、四氯化碳、1,1,2,2-四氯乙烷和2,4-二氯三氟甲苯，特别优选四氯化碳和2,4-二氯三氟甲苯。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。本工序也可以在不使用反应溶剂的情况下进行反应，纯的反应有时成为优选的方案。
反应溶剂的用量相对于通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯1mol使用0.01L以上即可，优选0.02～7L、特别优选0.03～5L。
进而，本工序通过采用缓和的反应温度，从而可以有效地抑制高氯化物的副产。
反应温度在+70℃以下进行即可，优选+50～-30℃、特别优选+30～-10℃。
反应时间在36小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而不同，因此，优选的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段，追踪反应的进行情况，将基本确认不到原料基质的减少的时刻作为终点。
后处理通过采用有机合成中的一般的操作，从而可以得到通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯。回收的粗体根据需要通过分馏、重结晶、柱色谱法等从而可以纯化为高纯度。在水的存在下使其反应时，通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯有时以该水合物的形式而得到(参照下述)。通式[2a]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯的水合物(gem-二醇)也可以容易地转化为4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯(羰基化合物)，可以作为后续工序的原料基质，与该无水物同样地提供。另外，也有时可以得到进行反应直至后续工序的降解的、式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮或式[3a]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮的水合物(gem-二醇)(参照下述)。由此，包含通式[2a]、式[3]或式[3a]所示的产物的情况，也作为包含于本发明的权利要求的方案而被看待。向反应结束液中吹入氮气(N2)等而将残留的氯清除，作为后续工序的原料基质提供在操作上是简便的。也可以将第一工序的氯化与第二工序的降解采用一锅反应方式来进行。
Figure BDA0001421521820000081
通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯的R源自通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯的R。
2.第二工序(降解工序)
本工序为如下工序：使氯化工序中得到的、通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯与酸反应，从而得到式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮。
酸为硼酸、磷酸、氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。其中优选无机酸，特别优选氯化氢和硫酸。
酸的用量相对于通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯1mol使用0.01mol以上即可，优选0.03～15mol、特别优选0.05～10mol。前工序的产物中残留的氯化氢可以作为本工序的酸利用。
本工序通过与酸性水溶液反应，从而可以降低酸的用量。
酸性水溶液可以由上述酸和水制备。前工序的产物中残留的水可以作为本工序的水而利用。
酸性水溶液的浓度使用0.1％以上即可，优选0.3～90％、特别优选0.5～80％。
反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲醚、二异丙醚、1,2-二甲氧基乙烷等醚系、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇等醇系等。其中优选醇系，特别优选甲醇和乙醇。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。本工序也可以在不使用反应溶剂的情况下反应，纯的反应有时成为优选的方案。
反应溶剂的用量相对于通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯1mol使用0.01L以上即可，优选0.02～7L、特别优选0.03～5L。
进而，本工序通过与酸性水溶液反应，从而可以降低反应温度。
反应温度在150℃以下进行即可，优选135～0℃、特别优选120～15℃。
反应时间在48小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而不同，因此，优选的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段，追踪反应的进行情况，将基本确认不到原料基质的减少的时刻作为终点。
后处理通过采用有机合成中的一般的操作，从而可以得到式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮。回收的粗体根据需要通过分馏、重结晶、柱色谱法等可以纯化为高纯度。在水的存在下使其反应时，式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮有时以该水合物的形式得到(式[3a])。当然，式[3a]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮的水合物(gem-二醇)也可以通过脱水反应、蒸馏以3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(羰基化合物)的形式容易地得到，可以作为后续工序的原料基质，与该无水物同等地提供。由此，包含式[3a]所示的水合体的情况，也作为包含于本发明的权利要求的方案而被对待。在不使用反应溶剂地使其反应的情况下，自反应结束液直接进行蒸馏回收的操作是简便的。
3.第三工序(碱法分解)
本工序为如下工序：使降解工序中得到的、式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮与碱性水溶液反应，从而制造式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸。
碱性水溶液可以由碱和水制备。前工序的产物中残留的水可以作为本工序的水利用。
碱为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。其中优选碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾，特别优选氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。这些碱可以单独使用或组合使用。
碱的用量相对于式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮1mol使用1.4mol以上即可，优选1.6～20mol、特别优选1.8～10mol。
碱性水溶液的浓度使用0.3％以上即可，优选0.5～90％、特别优选0.7～80％。
本工序中，使反应在pH为9以上进行即可，优选10～14、特别优选11～14。由此，可以边监视pH边调整至适合的范围而进行反应。
反应溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇等醇系等。其中优选甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇，特别优选甲醇和乙醇。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。本工序也可以在不使用反应溶剂的情况下进行反应，纯条件的反应有时成为优选的方案。
反应溶剂的用量相对于式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮1mol使用0.01L以上即可，优选0.02～7L、特别优选0.03～5L。
反应温度在+100℃以下进行即可，优选+75～-30℃、特别优选+50～-15℃。
反应时间在36小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而不同，因此，优选的是，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段，追踪反应的进行情况，将基本确认不到原料基质的减少的时刻作为终点。
后处理通过采用有机合成中的一般的操作，从而可以得到式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸。反应结束液中以该碱金属盐的形式存在，因此，用盐酸、硫酸等无机酸中和，用乙酸乙酯、乙酸正丁酯等酯系或四氢呋喃、叔丁基甲醚等醚系的溶剂等提取并进行减压浓缩，从而可以得到目标物。回收的粗体根据需要通过分馏、重结晶、柱色谱法等，可以纯化为高纯度。
式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸可以容易地转化为专利文献1中公开的3,3-二氟-2-羟基丙酰胺。
实施例
以下，对本发明的实施方式进行具体说明，但本发明不限定于这些实施例。
[实施例1]4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的氯化(使用氯仿作为反应溶剂)
在4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯5.0g(30mmol、1.0eq)与氯仿21mL(0.70mL/mmol)的混合溶液中，边将内温控制为0～5℃边用2小时吹入氯(Cl2)4.8g(68mmol、2.3eq)。接着向反应结束液中吹入氮气(N2)而清除残留的氯，进行19F-NMR分析。转化率为96％，4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)与4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)的摩尔比为65：35。氯的利用效率为57％。
[实施例2]4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的氯化(纯条件-1)
向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯50g(0.30mol、1.0eq)中，边将内温控制为0～5℃边用2小时吹入氯(Cl2)43g(0.61mol、2.0eq)。接着向反应结束液中吹入氮气(N2)而清除残留的氯，进行19F-NMR分析。转化率为97％，4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)与4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)的摩尔比为94：6。氯的利用效率为51％。
[实施例3]4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的氯化(纯条件-2)
向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯50g(0.30mol、1.0eq)中，边将内温控制为0～5℃边用3小时30分钟吹入氯(Cl2)170g(2.4mol、8.0eq)。接着向反应结束液中吹入氮气(N2)而清除残留的氯，进行19F-NMR分析。转化率为99％，4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)与4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)的摩尔比为96：4。氯的利用效率为13％。虽然使用了大幅过剩的氯，但是未观测到高氯化物的副产。
[实施例4]4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的氯化(纯条件-3、在水的存在下反应)
在4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯150g(0.90mol、1.0eq)与水0.15L(0.17L/mol)的混合溶液中，边将内温控制为0～5℃边用8小时30分钟吹入氯(Cl2)130g(1.8mol、2.0eq)。接着向反应结束液中吹入氮气(N2)而清除残留的氯，进行19F-NMR分析。转化率为87％，4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)与4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)的摩尔比为28：72。氯的利用效率为75％。
[实施例5]3,3-二氟-2-羟基丙酸的制造(纯条件-4、一氯化在水不存在下→二氯化在水的存在下、验证实验(through-experiment))
向4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯0.50kg(3.0mol、1.0eq)中，边将内温控制为0～5℃边用3小时吹入氯(Cl2)0.22kg(3.1mol、1.0eq)。接着向反应混合物中吹入氮气(N2)而清除残留的氯，进行19F-NMR分析。转化率为93％，4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)与4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)的摩尔比为92：8。氯的利用效率为98％。
在反应混合物中加入水1.2L(0.40L/mol)，边将内温控制为0～5℃边用3小时吹入氯(Cl2)0.22kg(3.1mol、1.0eq)。接着向反应结束液中吹入氮气(N2)而清除残留的氯，进行19F-NMR分析。转化率为100％，4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)与4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)的摩尔比为0：100，氯的利用效率为97％。
接着，在室温下彻夜保存后，再次进行19F-NMR分析。其结果，确认了3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)的生成，4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)与3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)的摩尔比为90：10。
需要说明的是，在适合的反应条件下，未观测到高氯化物的副产。
在氯化工序中得到的反应结束液总量2.0kg(设为3.0mol)中加入硫酸1.6kg(16mol、5.3eq)，以100℃搅拌15小时。通过反应结束液的简单蒸馏(61℃/9.0kPa)，得到3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)的水溶液0.82kg。对该水溶液用19F-NMR进行定量(内标法)，结果包含3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)0.52kg(2.9mol)。两个工序的总定量收率为97％。
在降解工序中得到的馏出水溶液总量0.82kg(2.9mol、1.0eq)中，边将内温控制为0～5℃边加入35％氢氧化钠水溶液1.3kg(11mol、3.8eq)，在同一温度下搅拌5小时(pH为11～14)。在反应结束液中，边将内温控制为25℃以下边加入35％盐酸将pH调整至1～2，用四氢呋喃进行提取。将回收有机层减压浓缩并进行真空干燥，从而得到3,3-二氟-2-羟基丙酸0.30kg(2.4mol)。本工序的收率为83％，三个工序的总收率为80％。
如上述，本发明的氯化工序通过采用缓和的反应温度，从而可以有效地抑制高氯化物的副产(参照实施例3和5)。另外，在水的存在下使其与氯反应，从而可以改善该利用效率(参照表1、参照实施例4)。特别是，通过使一氯化在水不存在下进行，接着使二氯化在水的存在下进行，从而可以进一步改善氯的利用效率(参照实施例5、与实施例2比较)。因而，即使使用有机合成中的一般的氯化中采用的卤素系的反应溶剂，也无法大幅地改善氯气的利用效率(参照实施例1)。
[表1]
Figure BDA0001421521820000141
*5-1；一氯化、5-2；二氯化。
[实施例6]自4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)向同一物质(羰基化合物)的转化
以4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯170g(1.0mol)规模同样地追加试验实施例5。将包含4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)的氯化工序的反应结束液用二乙醚提取，将回收有机层减压浓缩并分馏(92℃/3.6kPa)，从而得到4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)200g(0.85mol)。氯化工序的收率为85％。
[实施例7]自4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)向3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(羰基化合物)的转化
在实施例6中得到的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)40g(0.17mol、1.0eq)中加入硫酸34g(0.35mol、2.1eq)，以150℃搅拌2小时。将搅拌中产生的气体在冷却下液化回收，从而得到3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(羰基化合物)17g(0.10mol)。本工序的收率为59％。
[实施例8]自3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)向同一物质(羰基化合物)的转化
在加热至130℃的浓硫酸40g(410mmol、4.9eq)中，边缓慢滴加3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)15g(83mmol、1.0eq)，边搅拌1小时。将搅拌中产生的气体在冷却下液化回收，从而得到3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(羰基化合物)7.5g(46mmol)。本工序的收率为55％。
[实施例9]
在实施例7中得到的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(羰基化合物)20mg(0.12mmol、1.0eq)与甲醇0.50mL(4.2mL/mmol)的混合溶液中，边将内温控制为0～5℃边加入9.1％氢氧化钠水溶液550mg(1.3mmol、11eq)，在同一温度下搅拌4小时15分钟(pH为13)。在反应结束液中，边将内温控制为25℃以下边加入3N盐酸，将pH调整至1～2，用乙酸乙酯进行提取。将回收有机层减压浓缩并真空干燥，从而得到3,3-二氟-2-羟基丙酸15mg(0.12mmol)。本工序的收率是定量的。
[实施例10]4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)的降解(缓和的反应条件-1)
以4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯0.96kg(5.8mol)规模同样地进行追加试验实施例5。在包含4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)1.5kg(5.8mol)的氯化工序的反应结束液3.7kg(含有水2.2kg、1.0eq)中，加入95％硫酸58g(0.56mol、0.097eq)，以98℃搅拌18小时。将反应结束液用19F-NMR进行定量(内标法)，结果包含3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)0.92kg(5.1mol)。本工序的定量收率为88％。
[实施例11]4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)的降解(缓和的反应条件-2)
与实施例10同样地，在包含4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)15g(58mmol)的氯化工序的反应结束液37g(含有水22g、1.0eq)中，加入硫酸0.60g(6.1mmol、0.11eq)，以68℃搅拌20小时。将反应结束液用19F-NMR进行定量(内标法)，结果包含3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)5.2g(29mmol)。本工序的定量收率为50％。
[实施例12]4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)的降解(缓和的反应条件-3)
与实施例10同样地，将包含4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)15g(58mmol)的氯化工序的反应结束液37g(含有水22g、1.0eq)以67℃搅拌20小时。将反应结束液用19F-NMR进行定量(内标法)，结果包含3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)5.8g(32mmol)。本工序的定量收率为55％。即便仅为在前工序的产物中残留的氯化氢，本工序也可进行。
[参考例1]向3,3-二氟-2-羟基丙酰胺的转化(经由3,3-二氟-2-羟基丙酸甲酯)
在3,3-二氟-2-羟基丙酸330g(2.6mol、1.0eq)与甲醇84g(2.6mol、1.0eq)的混合溶液中，加入原甲酸三甲酯280g(2.6mol、1.0eq)和硫酸27g(0.28mol、0.11eq)，在回流下搅拌17小时。通过反应结束液的简单蒸馏(～50℃/0.1kPa)，得到3,3-二氟-2-羟基丙酸甲酯330g(2.4mol)。本转化的收率为92％。
在所得3,3-二氟-2-羟基丙酸甲酯0.78g(5.6mmol、1.0eq)与甲醇30mL(5.4mL/mmol)的混合溶液中，边将内温控制为0～5℃边吹入氨气(NH3)3.6g(210mmol、38eq)，以50℃搅拌3小时。将反应结束液用19F-NMR进行定量(内标法)，结果包含3,3-二氟-2-羟基丙酰胺550mg(4.4mmol)。本转化的定量收率为79％。
将实施例与参考例的产物的1H-NMR和19F-NMR示于以下。
[4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)]
1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代氯仿)，δppm；1.30(t，3H)，4.31(q，2H)，5.22(s，1H)，6.12(t，1H).
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代氯仿)，δppm；35.25(d，2F).
[4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)]
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代氯仿)，δppm；26.42(dd，1F)，29.80(dd，1F).
[4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(羰基化合物)]
1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代氯仿)，δppm；1.28(t，3H)，4.34(q，2H)，6.26(t，1H).
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代氯仿)，δppm；37.54(d，2F).
[4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸乙酯(gem-二醇)]
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；重水)，δppm；32.27(d，2F).
[3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(羰基化合物)]
1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代氯仿)，δppm；6.31(t，1H)，6.34(s，1H).
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代氯仿)，δppm；34.91(d，2F).
[3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮(gem-二醇)]
1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代丙酮)，δppm；6.02(s，1H)，6.08(t，1H)，无法归属gem-二醇的2个质子.
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代丙酮)，δppm；28.25(d，2F).
[3,3-二氟-2-羟基丙酸]
1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代二甲基亚砜)，δppm；4.32(m，1H)，6.14(m，1H)，无法归属羟基和羧基的质子.
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代二甲基亚砜)，δppm；31.90(m，1F)，35.29(m，1F).
[3,3-二氟-2-羟基丙酸甲酯]
1H-NMR(基准物质；四甲基硅烷，溶剂；氘代氯仿)，δppm；3.58(s，1H)，3.88(s，3H)，4.43(m，1H)，5.98(m，1H).
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代氯仿)，δppm；31.36(m，1F)，32.88(m，1F).
[3,3-二氟-2-羟基丙酰胺]
19F-NMR(基准物质；六氟苯，溶剂；氘代甲醇)，δppm；30.59(m，1F)，34.37(m，1F).
产业上的可利用性
本发明中作为对象的3,3-二氟-2-羟基丙酸可以作为医用农药中间体利用。

Claims (2)

1.一种式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸的制造方法，
Figure FDA0002383787440000011
所述制造方法包括以下工序：
第一工序，使通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯与氯反应，从而得到通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯的工序；
Figure FDA0002383787440000012
式[1]中，R表示碳数1～6的烷基，
Figure FDA0002383787440000013
式[2]中，R表示碳数1～6的烷基，
第二工序，使第一工序中得到的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯与酸反应，从而得到式[3]所示的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮的工序；
Figure FDA0002383787440000014
第三工序，使第二工序中得到的3,3-二氟-1,1-二氯-2-丙酮与碱性水溶液反应，从而得到式[4]所示的3,3-二氟-2-羟基丙酸的工序，
第一工序包括如下工序：使通式[1]所示的4,4-二氟-3-氧代丁酸酯在水不存在下与氯反应，从而转化为通式[5]所示的4,4-二氟-2-氯-3-氧代丁酸酯，接着在水的存在下与氯反应，从而转化为通式[2]所示的4,4-二氟-2,2-二氯-3-氧代丁酸酯，
Figure FDA0002383787440000021
式[5]中，R表示碳数1～6的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，第二工序中，使用的酸为酸性水溶液。
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