JPH05999B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（） （式中、Ｒは水素原子またはR′CO−を示し、
R′はハロゲンで置換されていてもよいアルキル
基またはアルケニル基を示す。※印は不斉炭素を
示す。） で示される光学活性な５，５−ジメチル−２−シ
クロペンテンノン類の製造法に関する。 上記一般式（）で示される光学活性なヒドロ
キシシクロペンテノン類またはそのエステル類は
文献未記載の新規化合物であつて、医薬あるいは
農薬等の中間体として有用な化合物である。 たとえば、不斉中心がＳ−配位を有する上記一
般式（）で示される光学活性なシクロペンテノ
ン類は、これを（＋）菊酸とのエステルとするこ
とにより極めてすぐれた殺虫剤となり、また不斉
中心がＲ−配位を有する光学活性なシクロペンテ
ノン類は抗潰瘍作用、血栓溶解作用、血圧降下作
用等種々の薬理作用をもつプロスタグランデイン
誘導体へと導くことができる。 特に本発明の目的化合物は後者の利用面におい
て非常に重要である。 従来、一般式（）で示される光学活性５，５
−ジメチル−２−シクロペンテノン類に類似の化
合物として、特開昭58−47495号公報には式 で示される光学活性なメチルシクロペンテノン類
およびその対掌体のエステルが記載されている。 しかし、該化合物は合成ピレスロイドなど農薬
の中間体としては利用可能であつても、その構造
上プロスタグランデイン誘導体に導くための中間
体とはなり得なかつた。 しかるに、本発明の目的化合物は前記した如く
農薬用中間体としてはもちろん、医薬としてのプ
ロスタグランデイン誘導体に導くための中間体と
しても利用できるなど、類似の公知化合物にはな
い有用性を有し、その利用価値は非常に高い。 かかる一般式（）で示される光学活性な５，
５−ジメチル−２シクロペンテノン類は、一般式
（） （式中、R′はハロゲンで置換されていてもよ
いアルキル基またはアルケニル基を示す。）で示
されるdl−シクロペンテノンエステル類にエステ
ラーゼを作用させて不斉加水分解することによ
り、一般式（）において置換基Ｒが水素原子で
ある光学活性な５，５−ジメチル−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンと一般式（）におい
て置換基ＲがR′CO−であつて上記ヒドロキシル
化合物とは対掌体の光学活性なシクロペンテノン
エステルとの混合物として得ることができる。 この反応において、原料として用いられる一般
式（）で示されるdl−シクロペンテノンエステ
ルはdl−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンに有機カルボン酸類を反応さ
せることにより容易に合成することができ、ま
た、dl−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンはジメチルフルフリルアルコ
ールを転位させることによつて容易に得ることが
できる。 ここで、有機カルボン酸類としては飽和または
不飽和の有機カルボン酸無水物、有機カルボン酸
ハライドがあげられ、たとえば無水酢酸、酢酸ク
ロリドまたはブロミド、プロピオン酸クロリドま
たはブロミド、無水プロピオン酸、ブチリルクロ
リドまたはブロミド、カプロイルクロリドまたは
ブロミド、カプリル酸クロリドまたはブロミド、
ステアリン酸クロリドまたはブロミドカプリノイ
ルクロリドまたはブロミド、ドデカノインクロリ
ドまたはブロミド、パルミトイルクロリドまたは
ブロミド、クロルアセチルクロリドまたはブロミ
ド、ジクロルアセチルクロリドまたはブロミドな
どが例示される。 ｄ−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンと有機カルボン酸類との反応
は、通常のエステル化の条件が適用され、溶媒の
存在もしくは非存在下に触媒を用いて反応させる
ことにより実施される。 この反応において溶媒は使用する場合、その溶
媒としてはたとえばテトラヒドロフラン、エチル
エーテル、アセトン、メチルエチルケトン、トル
エン、ベンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタ
ン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジメチルホルムアミド、ヘキサン等の脂肪族
もしくは芳香族炭化水素、エーテル、ハロゲン化
炭化水素等の反応に不活性な溶媒の単独または混
合物があげられる。その使用量については特に制
限なく使用することができる。 反応に用いる有機カルボン酸類は原料であるｄ
−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−シクロ
ペンテノンに対して１当量以上必要であり、上限
については特に制限されないが、好ましくは４当
量である。 触媒としては、たとえばトリエチルアミン、ト
リｎ−ブチルアミン、ピリジン、ピコリン、炭酸
ナトリウム、ナトリウムメチラート、炭酸水素カ
リウム等の有機あるいは無機塩基性物質があげら
れる。その使用量は特に制限されないが、通常dl
−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−シク
ロペンテノンに対して１〜５当量である。 触媒として有機アミンを使用する場合は、該ア
ミンが触媒として作用することもある。 又、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、
硫酸等の酸類を触媒として用いることもできる。 反応温度は通常−20℃〜150℃であるが、好ま
しくは−10℃〜120℃の範囲である。 反応時間については特に制限はない。 このような反応により、本発明の原料となる一
般式（）で示されるdl−シクロペンテノンエス
テル類が容易に、好収率で得られ、これらは通常
の分離手段、たとえば抽出、分液、濃縮、蒸留等
により反応混合物から容易に単離することができ
るが、本発明方法を行う場合、その反応混合物を
そのまま用いることができる。 かかるdl−シクロペンテノンエステル類の不斉
加水分解は、微生物が生産するエステラーゼある
いは動植物由来のエステラーゼを作用させて、原
料dl−４−シクロペンテノンエステル類の光学活
性体の一方を加水分解することにより行われる。 この反応で用いられるエステラーゼを生産する
微生物としては、前記一般式（）で示されるdl
−シクロペンテノンエステル類を不斉加水分解す
る能力を有するエステラーゼを生産する微生物で
あれば、特に限定されるものではない。 尚、本発明におけるエステラーゼとはリパーゼ
を含む広義のエステラーゼを意味する。 このような微生物の具体例としては、たとえば
エンテロバクター属、アルスロバクター属、ブレ
ビバクテリウム属、シユードモナス属、アルカリ
ゲネス属、ミクロコツカス属、クロモバクテリウ
ム属、ミクロバクテリウム属、コリネバクテリウ
ム属、バシルス属、ラクトバシルス属、トリコデ
ルマ属、キヤンデイダ属、サツカロミセス属、ロ
ドトルラ属、クリプトコツカス属、トリロプシス
属、ピヒア属、ペニシリウム属、アスペルギルス
属、リゾプス属、ムコール属、オーレオバシデイ
ウム属、アクチノムコール属、ノカルデイア属、
ストレプトミセス属、ハンゼヌラ属、アクロモバ
クター属に属する微生物が例示される。 上記微生物の培養は、通常常法に従つて液体培
養を行なうことにより培養液を得る。 たとえば、滅菌した液体培地〔かび類、酵母類
用には麦芽エキス・酵母エキス培地（水１にペ
プトン５ｇ、グルコース10ｇ、麦芽エキス３ｇ、
酵母エキス３ｇを溶解し、PH6.5とする）、細菌用
には加糖ブイヨン培地（水１にグルコース10
ｇ、ペプトン５ｇ、肉エキス５ｇNaCl 13ｇを溶
解し、PH7.2とする）〕に微生物を接種し、通常20
〜40℃で１〜３日間往復振盪培養をすることによ
り行なわれ、また必要に応じて固体培養を行なつ
てもよい。 また、これらの微生物起源のエステラーゼのな
かには市販されているものがあり、容易に入手す
ることができる。市販エステラーゼの具体例とし
ては、たとえば以下のものが挙げられる。 シユードモナス属のリパーゼ（天野製薬製）ア
スペルギルス属のリパーゼ〔リパーゼAP（天野製
薬製）〕、ムコール属のリパーゼ（天野製薬製）、
キヤンデイダ・シリンドラツセのリパーゼ〔リパ
ーゼMY（名糖産業製）〕、アルカリゲネス属のリ
パーゼ〔リパーーゼPL（名糖産業製）〕、アクロモ
バクター属のリパーゼ〔リパーゼAL（名糖産業
製）〕、アルスロパクター属のリパーゼ〔リパーゼ
合同BSL（合同酒精製）〕、クロモバクテリウム属
のリパーゼ（東洋醸造製）、リゾプス・デレマー
のリパーゼ〔タリパーゼ（田辺製薬製）〕、リゾプ
ス属のリパーゼ〔リパーゼサイケン（大阪細菌研
究所）〕。 また、動物・植物エステラーゼを用いることも
でき、これらの具体的なエステラーゼとしては、
以下のものを挙げることができる。 ステアプシン、パンクレアチン、ブタ肝臓エス
テラーゼ，Wheat Gevmエステラーゼ。 この反応で用いられるエステラーゼとしては動
物、植物、微生物から得られた酵素が用いられ、
その使用形態としては、精製酵素、粗酵素、酵素
含有物、微生物培養液、培養物、菌体、培養ロ液
及びそれらを処理した物など種々の形態で必要に
応じて用いることができ、酵素と微生物を組合わ
せて用いることもできる。あるいはまた、樹脂等
に固定化した固定化酵素、固定化菌体として用い
ることもできる。 本発明の不斉加水分解反応は、原料dl−シクロ
ペンテノンエステル類と上記酵素もしくは微生物
の混合物を、通常緩衝液中で激しく攪拌すること
によつて行われる。 緩衝液としては、通常用いられるリン酸ナトリ
ウム、リン酸カリウムのごとき無機酸塩の緩衝
液、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムの如き
有機酸塩の緩衝液等が用いられ、そのPHは、好ア
ルカリ性菌の培養液やアルカリ性エステラーゼで
はPH８〜11、好アルカリ性でない微生物の培養液
や耐アルカリ性を有しないエステラーゼではPH５
〜８が好ましい。濃度は通常0.05〜2M、好まし
くは0.05〜0.5Mの範囲である。 反応温度は通常10〜60℃であり、反応時間は一
般的には10〜70時間であるが、これに限定される
ことはない。 かかる反応により、原料dl−シクロペンテノン
エステル類のいずれか一方の光学活性体が加水分
解されて、光学活性な５，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノンが生成し、一
方、原料化合物のうちの他方の光学活性体である
シクロペンテノンエステル類は加水分解残として
そのまま残存することにより、結局、本発明方法
においては加水分解生成物および加水分解残とし
て上記二種の光学活性な化合物が同時に得られる
ことになる。 このような加水分解反応終了後、反応液から加
水分解生成物および加水分解残を分離するために
は、加水分解反応液をたとえばメチルイソブチル
ケトン、酢酸エチル、エチルエーテル等の溶媒に
より抽出処理し、有機層から溶媒を留去したのち
濃縮残渣を更に蒸留するか、カラムクロマトグラ
フイーで処理する等の方法により行われ、これに
より一般式（）において置換基Ｒが水素原子で
ある光学活性な５，５−ジメチル−４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンと一般式（）におい
て置換基ＲがR′CO−であつて上記ヒドロキシル
化合物とは対掌体の光学活性なシクロペンテノン
エステルとを分離することができる。 ここで得られた光学活性なシクロペンテノンエ
ステルは必要に応じて更に加水分解し、先に得た
とは対掌体の５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンとすることもできる。 以下、実施例により本発明を説明する。 実施例 １ dl−４−アセトキシ−５，５−ジメチル−２−
シクロペンテノン１ｇおよびリパーゼＰ（天野製
薬社製リパーゼ「アマノ」Ｐ）50mgを0.1Mリン
酸緩衝液（PH７）100mlに加え、窒素雰囲気下、
室温で25時間激しく攪拌を行つて反応させる。 反応終了後、反応液に芒硝を加え、メチルイソ
ブチルケトンで抽出処理する。抽出液を濃縮し、
濃縮残渣を酢酸エチル：トルエン＝３：５の混合
溶媒にてカラムクロマト精製し、（−）−５，５−
ジメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ン0.31ｇ（収率41.3％）｛α〕²⁰ _D−77.2°（Ｃ＝１、
ク
ロロホルム）、m.p65℃｝と（＋）−４−アセトキ
シ−５，５−ジメチル−２−シクロペンテノン
0.56ｇ｛α〕²⁰ _D＋39.1°（Ｃ＝１、クロロホルム）、
n²⁰ _D1.4608｝を得た。 ここで得た（−）−５，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノンを（＋）−α−
メトキシ−α−（トリフロロメチル）−フエニル酢
酸のエステルとしたのち、高速液体クロマトグラ
フイーにてジアステレオマーを分離し、光学純度
を測定した結果、光学純度は93.6％であつた。 実施例 ２ dl−４−アセトキシ−５，５−ジメチル−２−
シクロペンテノン１ｇおよびリパーゼAP（天野製
薬社製）40mgを0.1Mリン酸緩衝液（PH７）100ml
に加え、窒素雰囲気下、室温で25時間激しく攪拌
を行なつて反応させる。 反応終了後、実施例１と同様の処理を行つて
（−）−５，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノン0.34ｇ（収率45.3％）｛α〕²⁰ _D−
71.2°（Ｃ＝１、クロロホルム）、m.p61〜65℃｝と
（＋）−４−アセトキシ−５，５−ジメチル−２−
シクロペンテノン0.52ｇ｛α〕²⁰ _D＋33.6°（Ｃ＝１、
クロロホルム）、n²⁰ _D1.4612｝を得た。 実施例 ３，４ リパーゼの種類、量および反応時間を変える以
外は実施例１と同様の操作を行い、表−１に示す
結果を得た。 尚、表−１における光学純度の測定は実施例１
に準じて行つた。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R′はハロゲンで置換されていてもよ
   いアルキル基またはアルケニル基を示す。）で示
   されるdl−シクロペンテノンエステル類にエステ
   ラーゼを作用させて不斉加水分解することを特徴
   とする一般式 （式中、Ｒは水素原子またはR′CO−を示し、
   R′はハロゲンで置換されていてもよいアルキル
   基またはアルケニル基を示す。※印は不斉炭素を
   示す。） で示される光学活性５，５−ジメチル−２−シク
   ロペンテノン類の製造法。