KR20000011013A - 약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f] [1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 제제, 상기 서방성 제제를 이용하여 정신병 상태와 활동항진 상태를 치료하는 방법 및 상기 서방성 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

약학 조성물
치료상, 그리고 예방상, 활성 약학 성분을 서방성(sustained release) 형태로 제공하는 것이 다수의 질병을 치료하는 데 있어서 바람직할 수 있다. 바람직하게 서방성은 일반적으로 빈번하게 약제를 투여할 필요가 없이 활성 성분의 안정한 소정의 혈액(혈장) 농도를 달성하는 장시간에 걸쳐 균일하고 일정한 방출 속도를 제공한다.
히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 겔화제를 이용하는 해당 기술 분야에서 잘 알려진 서방성 제제가 있긴 하지만, 가용성 약제와 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 겔화제의 서방성 제제를 제제화하는 것은 여러 가지 이유로 인해 어려운 것으로 밝혀 졌다. 무엇보다도 먼저, 수용성인 활성 성분은 약물 급속 이동(dose dumping)으로서 알려진 현상에 민감한 서방성 제품을 산출하는 경향이 있다. 즉, 활성 성분의 방출은 일정 시간 동안 지연되지만, 일단 방출이 일어나기 시작하면 방출 속도가 매우 높다. 또한, 독성 가능성을 증가시키는 변동(fluctuation)이 활성 성분의 혈장 농도에서 일어나는 경향이 있다. 더구나, 활성 성분의 혈장 농도에서 어느 정도의 변화가 매일 관찰되기도 한다. 결국, 소정의 해리 프로필을 달성하거나 용해성 약제의 방출 속도를 조절하는 것은 어려운 것으로 밝혀졌다.
따라서, 상기 설명한 난점들 중 1개 이상을 극복하거나 적어도 경감시키고, 나아가서 활성 약제를 덜 빈번하게, 예를 들면 1일에 한 번 투여하지만, 투여량이 소량인 약제를 보다 빈번하게, 예를 들면 1일 2회 투여하여 얻은 것과 유사한 혈액(혈장) 농도를 달성할 수 있는 유리한 특성을 제공하는 가용성 약제, 예를 들면 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디아조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 서방성 제제가 필요하게 되었다.
본 발명은 약학 조성물, 보다 구체적으로 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 서방성 약학 조성물에 관한 것이다.
도 1은 적합한 정제를 37℃에서 2 시간 동안 속력 100 rpm으로 0.1 N HCl 750 ml에 침지시키고, 이어서 상기 해리 매질에 0.2 M 인산나트륨 완충제 250 ml를 첨가하여 pH 6.2로 만들어 얻은 실시예 8, 9 및 10의 서방성 제제의 방출(해리) 프로필을 도시한 것이다.
도 2는 실시예 1 및 실시예 2의 서방성 제제 및 실시예 12의 즉각적인 방출 제제에 대한 활성 성분의 혈장 농도 대 시간 프로필을 도시한 것이다.
화합물, 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]-디벤조[b,f] [1,4]티아제핀(하기 화학식 Ⅰ 참조) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 유용한 항도파민 활성을 나타내기 때문에, 예를 들면 항정신병제(예를 들면, 정신 장애 증상의 개선을 위한 항정신병제)로서 또는 활동항진 상태(hyperactivity)에 대한 치료제로서 사용할 수 있다. 상기 화합물은 매우 관심있는 화합물인데, 그 이유는 상기 화합물이 다른 항정신병제 또는 신경이완제를 사용함으로써 발생할 수 있는 부작용, 예를 들면 급성 근긴장이상, 급성 이상운동증, 가(假)파킨슨병 및 지발성 디스키네시아를 일으킬 수 있는 가능성을 거의 감소시키는 항정신병제로서 사용될 수 있기 때문이다.
11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조, 물리적 특성 및 유익한 약리학 특성은 유럽 특허 공개 제240,228호 및 제282,236호뿐만 아니라 미국 특허 제4,879,288호에 기재되어 있는데, 이들 특허의 전체 내용은 본 발명에 참고 인용한다.
본 발명은 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 1종 이상의 부형제와 함께 포함하는 서방성 제제를 제공한다. 바람직하게, 상기 서방성 제제는 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 친수성 매트릭스로 구성되어 있다.
본 명세서에 사용한 겔화제라는 용어는 물과 접촉할 경우 겔을 형성하는 모든 물질, 구체적으로 친수성 물질을 의미하며, 그러한 물질의 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복실에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로오스, 카보머, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 걸화제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것이 바람직하다.
겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 양은 활성 성분이 조절된 방식으로 4시간 이상, 바람직하게는 8 시간 이상, 구체적으로 8 시간 내지 24시간에 걸친 기간 동안 제제로부터 방출되도록, 즉 상기 기간의 종료점까지 활성 성분 60% 이상이 방출된 상태가 되도록 선택하는 것이 바람직하다.
겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 간편하게는 약 5 중량% 내지 50 중량%, 보다 간편하게는 약 5 중량% 내지 40 중량%, 가장 간편하게는 약 8 중량% 내지 35 중량%, 구체적으로 약 10 중량% 내지 35 중량%로 존재한다. 보통 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 보다 바람직하게는 약 15 중량% 내지 30 중량%로 존재한다.
히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 한 등급 이상의 중합체를 함유할 수 있는데, 이들 중합체는 여러 상품명, 예를 들면 메토셀(METHOCELL; 등록 상표) E, F, J 및 K(미국 다우 케미컬 컴파니의 제품)과 메타로스(METHALOSE; 상품명) SH(일본 신에츠 리미티드의 제품)으로 시판되고 있는 것들이다. 해당 상품명으로 구입할 수 있는 다양한 등급들은 점도뿐만 아니라 메톡시 함량 및 히드록시프로폭시 함량에서 차이가 난다. 메톡시 함량은 16.5 중량% 내지 30 중량%이고, 히드록시프로폭시 함량은 4 중량% 내지 32 중량%이며, 20℃에서 2% 수용액의 점도는 3 cps 내지 100,000 cps이다. 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 (a) 점도가 약 40 cps 내지 60 cps(구체적으로 약 50 cps)이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 약 30 중량%이고, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 중합체, 또는 (b) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps(구체적으로 약 4,000 cps)이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 중합체, 또는 (c) 점도가 약 80 cps 내지 120 cps(구체적으로 100 cps)이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 중합체, 또는 (d) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps(구체적으로 약 4,000 cps)이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량 약 7 중량% 내지 12 중량%인 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, 히드록시프로폭시 메틸셀룰로오스는 전술한 바와 같은 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 단 제제가 상기 (d)의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 경우 제제 내에 존재하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 총량은 25.8 중량% 이상이어야 한다.
한 실시태양에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 약 4,000 cps인 중합체 8% 내지 12%, 바람직하게는 약 5% 내지 10%를 포함한다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 약 50 cps인 중합체 10% 내지 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%를 포함한다.
한 특정 실시태양에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 점도가 약 50 cps인 중합체 15%를 포함하고, 임의로 점도가 약 4,000 cps인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 중합체 약 5%를 포함한다.
구체적으로, 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염(바람직하게는 헤미푸마레이트 염)은 약 10 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 20 중량% 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 약 35 중량% 내지 65 중량%, 가장 바람직하게는 약 40 중량% 내지 60 중량%, 구체적으로 약 43.2 중량% 내지 57.6 중량%로 존재한다.
일반적으로, 제제는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 그러한 부형제는 희석제, 예를 들면 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 덱스트로오스, 만니톨, 수크로오스, 소르비톨, 젤라틴, 아카시아, 인산일수소칼슘, 인산칼슘, 인산이수소칼슘, 인산나트륨, 탄산나트륨 등, 바람직하게는 락토오스 및 미정질 셀룰로오스; 윤활제, 예를 들면 스테아르산, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트; 결합제, 예를 들면 수크로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈(폴리비닐피롤리돈), 옥수수(corn 또는 maise) 전분, 예비 젤라틴화된 전분 등, 바람직하게는 포비돈(폴리비닐피롤리돈); 착색제, 예를 들면 철 산화물, FD & C 염료, 레이크 등; 향미료; 및 적당한 유기산과 이것의 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨 또는 칼륨) 염, 예를 들면 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 아디프산 등 또는 이들의 상기 상응하는 알칼리 금속 염, 바람직하게는 상기 산들의 알칼리 금속 염, 구체적으로 시트르산의 나트륨 염(즉, 나트륨 시트레이트)을 비롯한 pH 조절제를 포함한다. 일반적으로, 부형제(들)는 약 10 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 약 20 중량% 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 약 20 중량% 내지 45 중량%, 가장 바람직하게는 약 20 중량% 내지 40 중량%, 구체적으로 약 22.4 중량% 내지 36.8 중량%로 존재한다. 바람직하게 제제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 시트레이트 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 구체적으로, 제제는 (a) 바람직하게는 약 4 중량% 내지 20 중량% 양의 미정질 셀룰로오스, (b) 바람직하게는 약 5 중량% 내지 20중량% 양의 미정질 셀룰로오스, (c) 바람직하게는 약 1 중량% 내지 3 중량% 양의 마그네슘 스테아레이트, (d) 약 10 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 약 12.5 중량% 내지 25 중량%, 구체적으로 약 12.5 중량% 양의 나트륨 시트레이트 및 (e) 약 1 중량% 내지 15 중량%, 바람직하게는 약 4 중량% 내지 6 중량%, 구체적으로 약 5 중량% 양의 포비돈(폴리비닐피롤리돈) 중에서 1종 이상을 포함할 수 한다.
또한, 본 발명은 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 부형제 중 어느 하나가 pH 조절제인 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 성분인 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 5 중량% 내지 40 중량%를 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 성분인 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 35 중량% 내지 65 중량% 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 5 중량% 내지 40 중량%를 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 성분인 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 35 중량% 내지 65 중량% 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 15 중량% 내지 30 중량%를 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 20 중량% 내지 45 중량%와 함께 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 성분인 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 35 중량% 내지 65 중량%, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 5 중량% 내지 40 중량%, 미정질 셀룰로오스 약 4 중량% 내지 약 12 중량%, 락토오스 약 8 중량% 내지 20 중량% 및 나머지 양의 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 추가의 부형제를 포함하는 서방성 제제를 제공한다. 상기 추가의 부형제는 제제 또는 투여 제형을 제조하는 동안 윤활제로서 작용하는 성분들(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 점도가 약 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 약 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, (b) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, (c) 점도가 약 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 (d) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 5 중량% 내지 40 중량%; 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 35 중량% 내지 65 중량%; 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 20 중량% 내지 45 중량%를 포함하는 서방성 제제를 제공하는데, 단 상기 제제가 상기 (d)의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 경우 상기 제제내에 존재하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 총량은 25.8 중량% 이상이어야 한다.
위에 기재한 부류의 범위내에 속하는 다른 제제들은 (a) 점도가 약 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 약 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, (b) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, (c) 점도가 약 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 약 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 (d) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 약 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 8 중량% 내지 35 중량%; 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 35 중량% 내지 65 중량%; 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 20 중량% 내지 45 중량%를 포함하는 것들이 있다.
위에 기재한 부류의 범위 내에 속하는 또 다른 제제는 상기한 바와 같은 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 10 중량% 내지 30 중량%; 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 40 중량% 내지 60 중량%; 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 20 중량% 내지 45 중량%를 포함하는 것들이 있다.
위에 기재한 부류의 범위에 속하는 바람직한 제제는 상기한 바와 같이 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 15 중량% 내지 30 중량%; 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 허용 가능한 염 약 43.2 중량% 내지 57.6 중량%; 및 약학적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 22.4 중량% 내지 36.8 중량%를 포함하는 것들이 있다.
위에 기재한 부류에 속하는 매우 바람직한 제제는 상기한 바와 같이 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 15 중량% 내지 30 중량%; 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염 약 43.2 중량% 내지 57.6 중량%; 및 (a) 미정질 셀룰로오스 약 4 중량% 내지 약 12 중량%, (b) 락토오스 약 5 중량% 내지 20 중량%, (c) 마그네슘 스테아레이트 약 1 중량% 내지 3 중량%, (d) 나트륨 시트레이트 약 10 중량% 내지 30 중량% 및 (e) 포비돈(폴리비닐피롤리돈) 약 1 중량% 내지 15 중량%로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 약 22.4 중량% 내지 46.8 중량%를 포함하는 것들이 있다.
전술한 제제들에 있어서, 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 헤미푸마레이트 염의 형태로서 20℃의 물에 대한 그 염의 평형 용해도가 3.29 mg/ml인 것이 바람직하다.
특히 중요한 제제에는 후술하는 실시예에서 설명된 것들이 포함되며, 실질적으로 후술하는 실시예에 기재된 바와 같은 제제는 본 발명의 추가 특징을 제공한다.
전술한 바와 같이, 화합물 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 유용한 항도파민 활성을 나타내므로, 예를 들면 항정신병제(예를 들면, 정신 장애 증상의 개선을 위한 항정신병제)로서 또는 활동항진 상태에 대한 치료제로서 사용할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 또한 본 발명의 제제의 유효량을 사람과 같은 항온 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 항온 동물에 있어서 정신병 상태, 예를 들면 정신병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 제제의 유효량을 항온 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 상기 항온 동물에 있어서 활동항진 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제제는 당업자에게 알려져 있는 통상적인 기술, 예를 들면 습식 과립화법, 직접 압착법, 건조 압축법(slugging) 등에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면 활성 성분 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 부형제를 함께 혼합하여 본 발명의 서방성 제제를 제조한다. 바람직하게, 활성 성분 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 부형제를 함께 혼합하여 정제로 압착하기 적합한 혼합물을 제조한 후, 이 혼합물을 정제로 압착시키거나 캡슐 내로 충전시킨다.
혼합 방법은 성분들을 혼합시키고 이 혼합된 성분들을 과립화시킨 후, 상기 혼합물을 건조시키고 이 건조된 혼합물을 분쇄한 다음, 상기 혼합물을 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 배합시키고 상기 배합된 혼합물을 압착하여 정제를 제조하거나 상기 배합된 혼합물을 캡슐 내로 충전시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제를 제조하는 데 바람직한 방법은 하기 (a), (b), (c), (d) ,(e) 및 (f)의 단계를 포함한다:
(a) 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 겔화제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 기타 부형제를 혼합시키는 단계,
(b) 혼합된 성분들을 습식 과립화시키는 단계,
(c) 혼합물을 건조시키는 단계,
(d) 건조된 혼합물을 분쇄하는 단계,
(e) 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와 배합시키는 단계, 및
(f) 배합된 혼합물을 압착하여 정제를 성형시키는 단계.
투여 제형은 해당 기술 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 1종 이상의 코팅물, 예를 들면 셀락, 제인(zein), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 트리아세틴, 디부틸 세바케이트와, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물 등을 사용하여 코팅할 수 있다.
본 발명 제제의 서방성 특성은 활성 성분의 해리를 측정함으로써 입증할 수 있다. 활성 성분의 해리는 당업자에게 알려져 있는 표준적인 절차[예를 들면, 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 Rotating Basket Method(Apparatus Ⅰ) 또는 Paddle Method(Apparatus Ⅱ)와 같은 해리 시험 절차]를 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 절차는 제제를 수성 매질, 예를 들면 물 또는 염산에 침지시키고, 매질의 부분표본을 24 시간에 걸쳐 다양한 시점에서 회수하는 절차들을 포함한다. 부분표본은 UV 검출에 의한 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 해리된 활성 성분의 농도를 표준적인 기법으로 측정함으로써 분석한다. 한 특정 실시예에서는, 정제를 물 약 900 ml중에 침지시키고, 해리의 프로필을 측정하였다. 또 다른 특정 실시예에서, 해리의 프로필은 정제를 0.1 N HCl 750 ml 중에 2 시간 동안 100 rpm 속력하에 침지시키고, 이어서 0.2 M 인산염 완충제를 해리 매질에 첨가하여 pH를 6.2로 만들어서 회전 바스켓 방법(Rotating Basket Method)을 사용하여 측정하였다.
제제는 활성 성분을 조절된 방식으로 최대 약 8 시간 이상의 기간에 걸쳐 방출하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 하기 실시예 2에 설명된 제제는 활성 성분 약 90%가 16 시간에 걸쳐 방출되고, 실시예 1에 설명된 제제는 활성 성분 약 90%가 8 시간의 기간에 걸쳐 방출되었다.
도 2에 도시된 활성 성분의 혈장 농도 대 시간 프로필은 다음과 같은 절차를 사용하여 얻었다. 32 명의 환자를 각 군당 16명씩으로 나누어 A군과 B군으로 구분하였다. 2일(1일과 2일)간 투여 약물이 없는 상태로 지낸 후, 모든 환자에게 실시예 12의 즉각적인 제제의 소정의 경구 투여량을 정해진 단계식으로 25 mg에서 200 mg으로 증가시키면서 1일 2회씩 9일(3일에서 11일까지) 동안 투여하였다. 12일째 되는 날, 상기 각 군(A군과 B군)에 속하는 환자들에 대하여 무작위 치료 순서를 수행하였다. A군의 환자들에 대해서는 무작위 순서에 따라 투여되는 활성 성분의 하기 각각의 제제중 어느 하나를 포함하는 치료 순서를 수행하였다: 단식하면서 12 시간 마다 투여되는 실시예 12의 즉각적인 방출 제제인 2개의 100 mg 정제(치료 1), 단식하면서 투여되는 실시예 2의 제제인 1개의 400 mg 정제(치료 2), 및 식사를 하면서 투여되는 실시예 2의 제제인 1개의 400 mg 정제(치료 3). B군의 환자들에 대해서는 무작위 순서에 따라 투여되는 활성 성분의 하기 각각의 제제중 어느 하나를 포함하는 치료 순서를 수행하였다: 단식하면서 12 시간 마다 투여되는 실시예 12의 즉각적인 방출 제제인 2개의 100 mg 정제(치료 1), 단식하면서 투여되는 실시예 1의 제제인 1개의 400 mg 정제(치료 4), 및 식사를 하면서 투여되는 실시예 1의 제제인 1개의 400 mg 정제(치료 5). 12일, 16일 및 20일에는 환자들에게 배당된 치료 순서에 따라 환자를 시험 치료하였다. 13일과 17일 밤에는 실시예 12의 즉각적인 방출 제제의 투여량 200 mg을 환자에게 1일 2회 투여하고, 14일, 15일, 18일 및 19일에는 실시예 12의 즉각적인 방출 제제의 투여량 200 mg을 환자에게 투여하였다. 3일, 10일, 11일, 14일, 15일, 18일 및 19일에는 아침에 투여량을 투여하기 전에, 혈액 샘플을 각 환자들로부터 채취하였다. 12일, 16일 및 20일에는 투여량을 투여하기 바로 전에, 그리고 투여량을 투여한 직후부터 투여량을 투여한 지 36 시간이 경과할 때까지의 특정한 시간 간격 별로 각 환자들로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플 내의 활성 성분의 농도는 자외선 흡광도 검출에 의한 액체-액체 추출 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 정량화하였다. 실시예 1(n=11), 실시예 2(n=10) 및 실시예 12(A군인 경우n=10, B군인 경우 n=12)의 제제에 대하여 활성 성분 농도 대 시간 프로필은 도 2에 도시하고, 각각의 실시예에 있어서 24 시간 투여 간격 동안 곡선 아래의 평균 면적(AUC) 및 평균 최대 혈액 농도(Cmax)는 하기 표 A에 요약 기재하였다.
실시예 A 군 B 군
AUC0-24 Cmax AUC0-24 Cmax
1 - - 4886 565
2 5609 433 - -
12 5347 703 4818 563
투여된 본 발명 화합물의 투여량은 투여 경로, 치료 기간, 정신병 상태의 심각한 정도, 환자의 체격과 연령, 활성 성분의 효능 및 활성 성분에 대한 환자의 반응성을 고려하여 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 원칙에 따라 변경할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 유효 투여량은 의사가 모든 기준을 고려한 후 환자에게 가장 적합한 판정을 함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 유효 투여량이 투여되도록, 보통 1일 투여량이 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 40 mg/kg(체중) 범위 내에 존재하도록 항온 동물(예를 들면, 사람)에게 투여한다. 예를 들면, 경구 투여할 경우, 상기 화합물은 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 40 mg/kg(체중) 범위로 투여하는 것이 일반적이다. 본 발명의 화합물은 약 25 mg, 50 mg, 200 mg, 300 mg 및 400 mg 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 단위 투여 제형, 구체적으로 정제 제형으로 존재한다.
제제는 의약적으로 적합한 기타 치료적 또는 예방적 약물 및/또는 약제와 함께 투여할 수 있다는 것이 당업자들에게는 명백하게 인지되어 있다. 일반적으로, 본 발명의 제제는 활성 성분의 최소 유효 투여량의 수 배에 해당하는 투여량에서도 실험실 시험 동물에 있어서 뚜렷한 독성을 전혀 나타내지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예들에 의해 예시하고자 하나, 본 발명의 보호 범위가 이에 의해 국한되는 것은 아니다. 후술하는 실시예에서, 온도는 섭씨 온도로 표시하였다. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 유럽 특허 공개 제240,228호 또는 제282,236호 뿐만 아니라 미국 특허 제4,879,288호에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있으며, 상기 특허들의 전체 내용은 본 명세서에서 참고 인용한다.
실시예 1
하기 절차를 사용하여 하기 표 1에 제시된 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트(3453.8 g), 락토오스(1144.7 g), 미정질 셀룰로오스(381.5 g) 및 메토셀(등록 상표) E50L V(900 g)를 차동 구동식 혼합기에서 대략 3 분 동안 혼합하였다.
상기 혼합물을 차동 구동식 혼합기에서 정제수로 습식 과립화시켰다. 습윤된 괴(mass)를 약 65℃의 유동층 건조기에서 건조에 의한 손실량이 수분 잔류량을 기준으로 측정하였을 때 약 3% 이하가 될 때까지 건조시켰다.
상기 건조된 과립물을, 적합한 스크린(예를 들면, 20 메쉬 내지 40 메쉬)를 장착하고 전방에 칼날이 고속으로 작동하는 해머(hammer)형 또는 이와 유사한 분쇄기를 사용하여 분쇄하였다.
마그네슘 스테아레이트를 적절한 스크린(예를 들면, 20 메쉬 내지 40 메쉬)을 통해 통과시켰다.
건조된 과립 물질을 대략 3 분 동안 종래의 혼합기[예를 들면, 패터슨-켈리 트윈 쉘(Patterson-Kelley Twin Shell)]에서 체로 분류한 상기 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하였다.
이 배합된 혼합물을 종래의 회전식 정제 프레스[예를 들면, 킬리안(Kilian) LX-21]를 사용하여 압착하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 460.51 57.6
락토오스 NF 152.62 19.1
미정질 셀룰로오스 NF 50.87 6.3
메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄 (b) 120.00 15.0
정제수 (c) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄(Premium)은 점도가 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이고, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴파니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 점도가 48 cps이고, 메톡시 함량이 28.9 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하(즉, 8.0 중량%)이었다.
(c) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 1의 제제에 대한 활성 성분의 혈장 농도 대 시간 프로필을 도 2에 도시하였다.
실시예 2
메토셀(등록상표) E50LV 대신 메토셀(등록상표) E50LV와 메토셀(등록상표) E4M을 사용해서 실시예 1에 기술된 절차를 반복하여 하기 표 2의 조성을 갖는 정제를 제공하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 460.51 57.6
락토오스 NF 81.74 10.2
미정질 셀룰로오스 NF 81.75 10.2
메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄 (b) 120.00 15.0
메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR (d) 40.00 5.0
정제수 (c) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 점도가 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 점도가 48 cps이고, 메톡시 함량이 28.9 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하(즉, 8.0 중량%)이었다.
(c) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
(d) 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴파니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 4364 cps이고, 메톡시 함량이 28.5 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7.8중량%이었다.
실시예 2의 제제에 대한 활성 성분의 혈장 농도 대 시간 프로필을 도 2에 도시하였다.
실시예 3
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 3의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2
락토오스 NF 49.31 6.2
미정질 셀룰로오스 NF 49.31 6.2
나트륨 시트레이트 100.00 12.5
메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR (b) 200.00 25.0
메토셀(등록상표) K4M 프리미엄 CR (c) 40.00 5.0
정제수 (d) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 점도가 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2208 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하였다.
(c) 메토셀(등록상표) K4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2208 USP에 대한 요건을 충족한다.
(d) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 4
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 4의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2
락토오스 NF 89.31 11.1
미정질 셀룰로오스 NF 89.31 11.1
나트륨 시트레이트 100.00 12.5
메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR (b) 120.00 15.0
메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR (c) 40.00 5.0
정제수 (d) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 점도가 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2208 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하였다.
(c) 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2190 USP에 대한 요건을 충족한다.
(d) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 5
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 5의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2
락토오스 NF 69.31 8.7
미정질 셀룰로오스 NF 69.31 8.7
나트륨 시트레이트 100.00 12.5
메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR (b) 200.00 25.0
정제수 (c) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 점도가 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2208 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하였다.
(d) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 6
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 6의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2
포비돈 USP (b) 40.00 5.0
미정질 셀룰로오스 NF 38.62 4.8
나트륨 시트레이트 200.00 25.0
메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄 (c) 80.00 10.0
메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR (d) 80.00 10.0
정제수 (e) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 포비돈(Povidone) USP는 상품명 플라스돈(등록상표; PLASDONE) K-29/32으로 시판되고 있는 K 값 29 내지 32의 폴리비닐피롤리돈 중합체(미국 뉴저지주 웨인 소재의 ISP 테크놀로지스 인코포레이티드로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 포비돈 USP에 대한 요건을 충족한다.
(c) 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 점도가 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하였다.
(d) 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다.
(e) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 7
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 7의 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2
포비돈 USP (b) 40.00 5.0
미정질 셀룰로오스 NF 38.62 4.8
나트륨 시트레이트 200.00 25.0
메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄 (c) 80.00 10.0
메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR (d) 80.00 10.0
정제수 (e) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 포비돈 USP는 상품명 플라스돈(등록상표) K-90으로 시판되고 있는 K 값 90의 폴리비닐피롤리돈 중합체(미국 뉴저지주 웨인 소재의 ISP 테크놀로지스 인코포레이티드로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 포비돈 USP에 대한 요건을 충족한다.
(c) 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 점도가 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) E50LV 프리미엄은 히드록시프로폭시 함량이 9.0 중량% 이하였다.
(d) 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다.
(e) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 8, 9 및 10
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 표 8의 조성을 갖는 정제들을 제조하였다.
실시예 8 실시예 9 실시예 10
mg/정제 정제(%) mg/정제 정제(%) mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2 345.38 43.2 345.38 43.2
락토오스 NF 109.31 13.7 69.31 8.7 49.31 6.2
미정질 셀룰로오스 NF 109.31 13.7 69.31 8.7 49.31 6.2
나트륨 시트레이트 100.00 12.5 100.00 12.5 100.00 12.5
메토셀(등록상표)K100LV 프리미엄 CR (b) 120.00 15.0 200.00 25.0 200.00 25.0
메토셀(등록상표)K4M 프리미엄 CR (c) - - - - 40.00 5.0
정제수 (d) 적당량 - 적당량 - 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0 16.00 2.0 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 점도가 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2208 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) K100LV 프리미엄 CR은 점도가 90 cps이고, 메톡시 함량이 22.7 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 8.5 중량% 이하였다.
(c) 메토셀(등록상표) K4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2208 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) K4M 프리미엄 CR은 점도가 4105 cps이고, 메톡시 함량이 22.3 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 9.7 중량% 이하였다.
(d) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 8, 9 및 10의 제제에 대한 방출 해리 프로필을 도 1에 도시하였다.
실시예 11
실시예 1에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
mg/정제 정제(%)
활성 성분 (a) 345.38 43.2
포비돈 USP (b) 80.00 10.00
나트륨 시트레이트 USP 100.00 12.5
미정질 셀룰로오스 NF 138.62 17.3
메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR (c) 120.00 15.0
정제수 (d) 적당량 -
마그네슘 스테아레이트 NF 16.00 2.0
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 포비돈 USP는 상품명 플라스돈(등록상표) K-90으로 시판되고 있는 K 값 90의 폴리비닐피롤리돈 중합체(미국 뉴저지주 웨인 소재의 ISP 테크놀로지스 인코포레이티드로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 포비돈 USP에 대한 요건을 충족한다.
(c) 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이고, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(미국 미시간주 소재의 다우 케미컬 컴퍼니로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 HPMC 2910 USP에 대한 요건을 충족한다. 본 실시예에서 사용되는 특정한 메토셀(등록상표) E4M 프리미엄 CR은 점도가 4364 cps이고, 메톡시 함량이 28.5 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7.8 중량%이었다.
(e) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
실시예 12
코어 Mg/정제
활성 성분 (a) 115.13
포비돈 USP (b) 8.33
인산일수소칼슘 2수화물 USP 10.00
미정질 셀룰로오스 NF 32.88
나트륨 전분 글리콜레이트 NF 8.33
락토오스 NF 22.33
마그네슘 스테아레이트 NF 3.00
정제수 (c) 적당량
코팅 Mg/정제
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 USP (d) 5.00
폴리에틸렌 글리콜 400 NF 1.00
황색 산화철 NF 0.15
이산화티탄 USP 1.85
(a) 활성 성분은 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 헤미푸마레이트이다.
(b) 포비돈 USP는 상품명 플라스돈(등록상표) K-29/32으로 시판되고 있는 K 값 29-32의 폴리비닐피롤리돈 중합체(미국 뉴저지주 웨인 소재의 ISP 테크놀로지스 인코포레이티드로부터 구입할 수 있음)이다. 이 제품은 포비돈 USP에 대한 요건을 충족한다.
(c) 첨가하지만, 보유되지는 않는다.
(d) 본 실시예에 사용된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 파마코트(등록상표;PHARMACOAT) 606(일본 신에츠 리미티드의 제품)으로서, 점도가 4.5 cps 내지 8.0 cps이고, 메톡시 함량이 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 7 중량% 내지 12 중량%이었다.
전술한 즉각적인 방출 조성물은 다음과 같은 공정에 의해 제조하였다: 활성 성분, 포비돈, 인산일수소칼슘 2수화물 및 일부의 미정질 셀룰로오스와 나트륨 전분 글리콜레이트를 혼합기-과립화기(예를 들면, 리틀포드 MGT)에서 대략 5 분 동안 혼합하였다. 적절한 괴가 얻어질 때까지, 혼합하면서 정제수를 첨가하였다. 습윤된 과립은 적절한 스크린(6.35 mm)을 장착한 콘(cone) 분쇄기에 통과시킨 후, 유입구의 온도가 대략 65℃로 고정된 유동층 건조기에서 건조시 손실 양이 2.5 중량/중량% 이하가 될 때까지 건조시켰다. 이어서, 건조된 과립을 적절한 스크린(예를 들면, 헤머 밀인 경우 # 20 메쉬)를 장착한 적절한 분쇄기에 통과시켰다. 과립물을 나머지의 미정질 셀룰로오스 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 함께 배합기(예를 들면, V-배합기)에서 합치고, 대략 5 분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 적절한 스크린(예를 들면, 40 메쉬)를 장착한 적합한 분쇄기에 통과시킨 후, 건조된 과립상 물질에 첨가하여 대략 3 분 동안 배합하였다. 이어서, 배합된 혼합물을 종래의 회전식 압착 장치를 사용하여 정제로 압착하였다. 이어서, 정제를 필름 코팅 성분(즉, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 프로필렌 글리콜 400, 황색 산화철 및 이산화티탄)의 수성 용액으로 종래의 드럼 코팅 장비를 사용하여 필름 코팅하였다.

Claims (15)

  1. 겔화제 및 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f] [1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 겔화제가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 서방성 제제.
  3. 제2항에 있어서, (a) 점도가 약 40 cps 내지 60 cps이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 약 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, (b) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 약 28 중량% 내지 30 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, (c) 점도가 약 80 cps 내지 120 cps이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 9 중량% 이하인 중합체 및 (d) 점도가 약 3,500 cps 내지 5,600 cps이고, 메톡시 함량이 약 19 중량% 내지 24 중량%이며, 히드록시프로폭시 함량이 약 7 중량% 내지 12 중량%인 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 5 중량% 내지 50 중량%를 포함하며, 다만 제제가 상기 (d)에 기재된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 경우 제제 내에 존재하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 총량은 25.8 중량% 이상인 것을 조건으로 하는 서방성 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 5 중량% 내지 40 중량%를 포함하는 서방성 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 8 중량% 내지 35 중량%를 포함하는 서방성 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 10 중량% 내지 30 중량%를 포함하는 서방성 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 (a) 내지 (d) 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 15 중량% 내지 30 중량%를 포함하는 서방성 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 시트레이트 및 포비돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제가 (a) 미정질 셀룰로오스 약 4 중량% 내지 20 중량%, (b) 락토오스 약 5 중량% 내지 20중량%, (c) 마그네슘 스테아레이트 약 1 중량% 내지 3 중량%, (d) 나트륨 시트레이트 약 10 중량% 내지 30 중량% 및 (e) 포비돈 약 1 중량% 내지 15 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀이 헤미푸마레이트 염의 형태인 제제.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 중 하나가 pH 조절제인 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 pH 조절제가 나트륨 시트레이트인 제제.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 하나의 항에 기재된 제제의 유효량을 항온 동물에게 투여하는 단계를 포함하여 항온 동물의 정신병 상태 또는 활동항진 상태를 치료하는 방법.
  14. 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 겔화제 및 기타 부형제를 혼합하는 단계를 포함하여 제1항 또는 제2항에 기재된 제제를 제조하는 방법.
  15. 하기 (a), (b), (c), (d) ,(e) 및 (f)의 단계를 포함하여 제1항 또는 제2항에 기재되어 있는 제제를 제조하는 방법:
    (a) 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 겔화제 및 기타 부형제를 혼합시키는 단계,
    (b) 혼합된 성분들을 습식 과립화시키는 단계,
    (c) 혼합물을 건조시키는 단계,
    (d) 건조된 혼합물을 분쇄하는 단계,
    (e) 혼합물을 윤활제와 배합시키는 단계, 및
    (f) 배합된 혼합물을 압착하여 정제를 성형하는 단계.
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