JP2014218477A - マイクロカプセル製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】粒子径が小さく、粒度が均一化され、マイクロカプセル内の薬剤の封入率が高いマイクロカプセル製剤の製造方法を提供すること。【解決手段】薬剤と、生分解性ポリマーからなるマイクロカプセル製剤の製造法であって、連続式乳化・分散機を用いた乳化工程を含む方法を提供する。好適には、生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、連続式乳化・分散機は、パイプラインホモミクサーである。【選択図】 図１

Description

本発明は、マイクロカプセル製剤の製造方法に関する。

生体内半減期が短い薬剤は、頻回投与を避けるために、徐放性製剤化することが普及している。徐放製剤化の技術の１つとして、Ｓ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ／Ｗエマルションを作製し、水中で乾燥することによりマイクロカプセルを得る手法が知られている（特許文献１参照）。

一般にマイクロカプセル製剤の製造におけるエマルションの製造は、ベッセル内で対流循環を発生させるホモミクサー（ホモジナイザーともいう）を用いる。ホモミクサーのベッセル内における乳化液の対流循環の回数（パス回数）が大きければ大きいほど、マイクロカプセルの粒子径は小さく、粒度は均一化されると考えられている。これは食品分野、調理技術における常識と照らし合わせれば自明である。しかし、マイクロカプセル製剤の製造においては、ホモミクサーのベッセル内の対流循環の回数（パス回数）を大きくすることが、必ずしも適切とは言えない。例えば、マイクロカプセルが破損し、薬剤の封入率が低下することがある。また、原理が不明であるが、マイクロカプセル同士が結合することもあり、粒子径が大きくなり、ひいては粒度分布が不均一化することもある。つまり、マイクロカプセル製剤の製造におけるエマルションの製造はその条件設定が難しいのである。

特開２００２−２２６３６５号

本発明の課題は、粒子径が小さく、粒度が均一化され、マイクロカプセル内の薬剤の封入率が高いマイクロカプセル製剤の製造方法を提供することである。

本発明のマイクロカプセル製剤の製造方法は、薬剤と、生分解性ポリマーからなるマイクロカプセル製剤の製造法であって、連続式乳化・分散機を用いた乳化工程を含む方法である。

本発明の一実施態様としては、生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であることを特徴とする。

本発明の一実施態様としては、連続式乳化・分散機が、パイプラインホモミクサーであることを特徴とする。

本発明の一実施態様としては、連続式乳化・分散機が、ホモミックラインフローであることを特徴とする。

本発明の一実施態様としては、乳化工程に用いる乳化剤が、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンおよびヒアルロン酸の群から選ばれる１又は複数であることを特徴とする。

本発明の一実施態様としては、マイクロカプセル製剤が徐放性マイクロカプセルであることを特徴とする。

本発明の一実施態様としては、乳化工程で得られるエマルションがＯ／Ｗ型エマルションであり、さらに該Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥する乾燥工程を含むことを特徴とする。

本発明によれば、粒子径が小さく、粒度が均一化され、マイクロカプセル内の薬剤の封入率が高いマイクロカプセル製剤の製造方法を提供することができる。

図１は、実施例３、比較例３および比較例６の水中乾燥直後の粒子（マイクロカプセルになり得るもの）の光学顕微鏡写真である。

本発明におけるマイクロカプセル製剤は、薬剤と、生分解性ポリマーを有する基剤とを備える。

本発明における薬剤は、一般的に臨床で用いるものであればよく、本発明は薬剤の種類に限定されるものではない。例えば、ホルモン関連薬剤、各種ビタミン、向精神病剤、抗不安剤薬、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗アレルギー剤、抗生物質、解熱鎮痛剤、消炎剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、抗腫瘍剤、強心剤、不整脈用剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、抗凝血剤、止血剤、抗結核剤などが挙げられる。具体的な薬剤としては、リュープロレリン、ゴセレリン、ブセレリン、オクトレオチドなどのペプチド製剤、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオールなどの性ホルモン剤、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾールなどの抗精神病剤、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アムロジピンなどの降圧剤などが挙げられる。

本発明におけるマイクロカプセルの基剤は、生分解性ポリマーである。生分解性ポリマーとしては、例えば，水に難溶である重合物（例えば脂肪族ポリエステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−ベンジル−グルタミン酸等）、ポリシアノアクリル酸エステル）が用いられる。これらの重合物は単独でも混合物として用いてもよい。これら生体内分解性高分子重合物の重合形式はランダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。生体内分解性高分子重合物は、脂肪族ポリエステル（α−ヒドロキシカルボン酸（乳酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ酪酸等））の１種以上から合成された重合物、共重合物、あるいはこれらの混合物が生体内における分解速度、生体適合性の観点から好ましい。また、これらの重合物、共重合物は混合して使用してもよい。前記のα−ヒドロキシカルボン酸がキラル化合物の場合、Ｄ−体、Ｌ−体及びＤ，Ｌ−体のいずれでもよい。α−ヒドロキシカルボン酸重合物のうち乳酸とグリコール酸の共重合物（ポリ乳酸・グリコール酸）が特に好ましい。これらの生分解性ポリマーは、原因は不明であるが、対流循環を起こすホモミクサーにおけるエマルションにおいて、マイクロカプセル同士が結合し、粒子径が増加し、ひいては粒度分布が不均一化することがある。

これら生分解性ポリマーの重量平均分子量は、約３，０００〜約５００，０００が好ましく、約３，０００〜約１５０，０００がより好ましい。これら生分解性ポリマーの分散度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２〜約４．０が好ましく、約１．５〜約３．５がさらに好ましい。なお、基剤として乳酸−グリコール酸重合体を用いる場合、乳酸とグリコール酸の組成比（モル％）は約１００／０〜約４０／６０が好ましく、約８５／１５〜約５０／５０がさらに好ましい。

本発明で製造されるマイクロカプセルの粒子は、薬剤を封入できる程度の大きさを有する必要はあるが、注射における懸濁液が通針性に優れたものであるために、粒子径はなるべく小さい方が望ましい。粒子径としては、例えば、平均粒子径として約０．１〜３００μｍ、好ましくは約１〜１５０μｍ、特に好ましくは約２〜１００μｍである。また、粒度分布の幅が狭く通針性のよいものであることが望ましいのは言うまでもない。

本発明における乳化工程は、エマルションを作製する工程をいい、対流循環の少ない連続式乳化・分散機を用いる。この連続式乳化・分散機としては、ベッセルがなくパイプ内にホモミクサーを内蔵した対流循環自体があり得ないパイプラインホモミクサーや小さな容量のベッセル内にホモミクサーを内蔵したホモミックラインフロー（対流循環が少ない）がある。

本発明における連続式乳化・分散機は、工業的に使用できるものであれば特に限定されるものではない。パイプラインホモミクサーとしては、プライミクス社販売の「連続式乳化・分散機 パイプラインホモミクサー」およびみづほ工業社販売の「パイプラインミキサー」などが挙げられる。また、ホモミックラインフローとしては、プライミクス社販売の「連続式乳化・分散機 ホモミックラインフロー」などが挙げられる。

また、本発明は乳化工程以外の製造方法についても特に限定されるものではない。マイクロカプセル製剤における製造方法としては、エマルションを水中乾燥した後、凍結乾燥にて得る方法が一般的な方法の１つとして挙げられる。エマルションを製造する方法も、薬剤の溶解性を考慮して適宜設計できるものであり、例えば、薬剤が親油性の場合はＯ／Ｗ法、薬剤が不溶性である場合はＳ／Ｏ／Ｗ法、薬剤が水溶性である場合はＷ／Ｏ／Ｗ法を採用することができる。

例えば、Ｏ／Ｗ法によりエマルションを製造する場合、連続式乳化・分散機は、薬剤および生分解性ポリマーを溶解した有機溶媒の溶液（Ｏ相）を、水性溶媒（Ｗ相）に添加してエマルションを製造する際に用いることができる。なお、水性溶媒（Ｗ相）には乳化剤が含まれる。

例えば、Ｓ／Ｏ／Ｗ法によりエマルションを製造する場合、連続式乳化・分散機は、薬剤を分散させ、かつ生分解性ポリマーを溶解した有機溶媒の液（Ｓ／Ｏ相）を、水性溶媒（Ｗ相）に添加してエマルションを製造する際に用いることができる。なお、水性溶媒（Ｗ相）には乳化剤が含まれる。

例えば、Ｗ／Ｏ／Ｗ法によりエマルションを製造する場合、連続式乳化・分散機は、薬剤を溶解した水溶液（内Ｗ相）を、生分解性ポリマーを溶解した有機溶媒の溶液（Ｏ相）に添加して作製されたＷ／Ｏ型エマルションを、水性溶媒（外Ｗ相）に添加する際にも用いることができる。なお、乳化剤は、薬剤を溶解した水溶液内相（内Ｗ相）および水性溶媒外相（外Ｗ相）に含まれる。

連続式乳化・分散機における各相の送液速度は、上述の大きさのマイクロカプセルが得られる程度の速度であれば特に限定されるものではないが、Ｏ相における生分解性ポリマーの濃度とＷ相における乳化剤の濃度に加え、連続式乳化・分散機がパイプラインホモミクサーである場合はパイプラインの断面積を、連続式乳化・分散機がホモミックラインフローである場合はベッセルの容積等をそれぞれ考慮しながら適宜設計される。必ずしも限定されるべき内容ではないが、例えば、Ｏ／Ｗ法の場合、Ｗ相の送液速度は０．１〜１０００Ｌ／ｍｉｎ、Ｏ相の送液速度はＷ相の送液速度の０．１〜２０％に、設定できる。

Ｏ相における生分解性ポリマーの濃度とＷ相における乳化剤の濃度は、マイクロカプセルにおける目的とする処方、溶媒の種類、薬剤および生分解性ポリマーの溶媒への溶解性、エマルションの形態（Ｏ／Ｗ法、Ｓ／Ｏ／Ｗ法またはＷ／Ｏ／Ｗ法のどれなのか）およびエマルションを作製するための条件等（各溶液量および温度等）に影響され、当業者が適宜決定できる事項である。例えば、Ｏ／Ｗ法において、Ｏ相における生分解性ポリマーの濃度は、約５〜９０質量％、好ましくは約１０〜６０質量％であり、Ｗ相における乳化剤の濃度は、約０．０１〜２０質量％、好ましくは約０．０５〜５質量％である。

なお、薬剤の濃度（Ｓ／Ｏ／Ｗ法においては懸濁濃度）は、マイクロカプセルにおける目的とする処方（生分解性ポリマーに対する重量比）と生分解性ポリマーの有機溶媒溶液の濃度を考慮して、適宜設計されるものである。

また、上述の乳化剤の種類は、必ずしも限定されるものではなく、例えば、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒアルロン酸等が挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用してもよい。

以上に説明した他に、水中乾燥、篩過および凍結乾燥における諸条件等は、当業者が適宜設計できる事項につき、本発明ではその詳細は省略するが、特許文献１を参考にすることができる。

また、本発明により製造されたマイクロカプセルは、当業者が目的の投与方法に応じてさらに製剤化される。一般的にマイクロカプセルは注射剤への製剤化がほとんどであるが、マイクロカプセルの保存安定を考慮して、用時調製（医療現場で注射剤に調製される）態様、つまり、バイアル製剤、もしくは２室混合型のプレフィルドシリンジ製剤として医療現場に提供される。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
薬剤としてリスペリドンを、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体を採用した。リスペリドンが親油性であるため、マイクロカプセル作製におけるエマルションの製造は、Ｏ／Ｗ法を選択した。

リスペリドン０．５０ｇ、乳酸−グリコール酸共重合体（和光純薬社製「ＰＬＧＡ−５０２０」、乳酸−グリコール酸＝５０：５０、重量平均分子量約２０，０００）２．０ｇを有機溶媒１０ｍＬ（ジクロロメタン１０ｍＬ）に溶解して、薬剤および生分解性ポリマーを溶解した有機溶媒の溶液（Ｏ相）を得た。

乳化剤としてはポリビニルアルコール（日本合成化学社製 「ゴーセノールＥＧ−０５」）を採用した。ポリビニルアルコールの０．１質量％の水溶液（Ｗ相）を調製した。

パイプラインホモミクサー（プライミクス社製）を用いて上述のＯ相およびＷ相からＯ／Ｗエマルションを作製した。Ｏ／Ｗエマルション作製の条件として、Ｏ相送液速度は１０．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｗ相の送液速度は１Ｌ／ｍｉｎに、攪拌速度は６，０００ｒ．ｐ．ｍ．、乳化時間は１分にそれぞれ設定した。

上記で得られた懸濁液を室温で４時間水中乾燥した。水中乾燥は固化した乳酸−グリコール酸共重合体が適度に分散する程度に攪拌しながら実施した。水中乾燥後、得られた懸濁液を遠心分離（３，０００ｒ．ｐ．ｍ．）し、上清を除去した。
そして、適量の蒸留水で再度分散させ、再度遠心分離（３，０００ｒ．ｐ．ｍ．）し、上清を除去した。得られた沈殿物を少量の蒸留水で再度分散させ、目開き１５０μｍの篩で篩過した。
篩過した液をステンレス製トレーに展開し、凍結乾燥機を用いて凍結乾燥をした。凍結乾燥は、予備凍結（温度：−４０℃、圧力：１０Ｐａ、時間：６時間）、一次乾燥（温度：−１０℃、圧力：１０Ｐａ、時間：２４時間）、二次乾燥（温度：４２℃、圧力：１０Ｐａ、時間：７２時間）の順で実施した。
凍結乾燥後のケーキを解砕し、目開き４２５μｍの篩で篩過した後、気密容器に保管した。このようにして、マイクロカプセル製剤を製造した。

［実施例２］
有機溶媒１０ｍＬにおけるジクロロメタン１０ｍＬを、ジクロロメタン８ｍＬとメタノール２ｍＬの混合溶媒に置き換えたこと以外は、実施例１と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。

［実施例３］
有機溶媒（混合溶媒）を構成するメタノールを、アセトニトリルに置き換えたこと以外は、実施例２と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。

［比較例１］
実施例１における、パイプラインホモミクサーを、ベッセル内で対流循環を発生させるホモミクサー（プライミクス社製「モミクサーＭＡＲＫII ２．５型」）にそれぞれ置き換えたこと以外は、実施例１と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。なお、Ｏ／Ｗエマルション作製の条件として、攪拌速度は実施例１と同様に６，０００ｒ．ｐ．ｍ．、乳化時間は１分にそれぞれ設定した。

［比較例２］
実施例２における、パイプラインホモミクサーを、ベッセル内で対流循環を発生させるホモミクサー（プライミクス社製「ホモミクサーＭＡＲＫII ２．５型」）にそれぞれ置き換えたこと以外は、実施例２と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。なお、Ｏ／Ｗエマルション作製の条件として、攪拌速度は実施例２と同様に６，０００ｒ．ｐ．ｍ．、乳化時間は１分にそれぞれ設定した。

［比較例３］
実施例３における、パイプラインホモミクサーを、ベッセル内で対流循環を発生させるホモミクサー（プライミクス社製「ホモミクサーＭＡＲＫII ２．５型」）にそれぞれ置き換えたこと以外は、実施例３と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。なお、Ｏ／Ｗエマルション作製の条件として、攪拌速度は実施例３と同様に６，０００ｒ．ｐ．ｍ．、乳化時間は１分にそれぞれ設定した。

［比較例４］
比較例１における、乳化時間を１分から、１０分に置き換えたこと以外は比較例１と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。

［比較例５］
比較例２における、乳化時間を１分から、１０分に置き換えたこと以外は比較例１と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。

［比較例６］
比較例３における、乳化時間を１分から、１０分に置き換えたこと以外は比較例１と同様にマイクロカプセル製剤を製造した。

［実験例１：封入率の測定］
実施例１〜３および比較例１〜６で製造されたマイクロカプセル製剤中のリスペリドンの封入率を測定した。
具体的には実施例１〜３および比較例１〜６で製造されたマイクロカプセル製剤２０ｍｇ（リスペリドン 約４ｍｇに対応する容量）に、内標準溶液２ｍＬを加え、更に液体クロマトグラフィー用Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて２０ｍＬとし、試料溶液とした。
別に定量用リスペリドン２０ｍｇを、液体クロマトグラフィー用Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した。さらに、この液２ｍＬに、内標準溶液２ｍＬを加え、更に液体クロマトグラフィー用Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えて２０ｍＬとし、標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行った。

液体クロマトグラフの条件
内標準溶液：アミノ安息香酸エチルのアセトニトリル溶液 （１→５，０００）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲル(関東化学製 「Mightysil RP-18 GP」)を充てんした。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：酢酸アンモニウム５ｇに水を加えて１，０００ｍＬとし、この液７５０ｍＬにアセトニトリル２５０ｍＬを加えた溶液
流量：リスペリドンの保持時間が約１１．５分になるように調整した。

結果を表１に示す。それぞれの実施例の封入率は、比較例１〜５の封入率と比較して、高い値を示した。比較例４〜６においては、乳化時間を長くしたにも関わらず、実施例の封入率を大きく上回ることはなかった。つまり、実施例の製造方法は、比較例のそれと比較して、効率のよい製造方法であることが示された。

［実験例２：粒子径、粒度分布の測定］
実施例１〜３および比較例１〜６で製造されたマイクロカプセルの粒子径および粒度分布の評価を行った。粒度分布の指標は、スパンの値を採用した。「スパン」とは、粒度分布の積算値が９０％、１０％、５０％に相当する粒径Ｄ９０、Ｄ１０、Ｄ５０から次式で計算して求められる値をいい、粒度分布を示す指標の１つである。スパンは、値が小さければ粒度分布の幅が狭いことを意味する。
スパン＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０
具体的には、レーザー回折／散乱式粒子径測定装置（堀場製作所製 「ＬＡ−９５０」）を用いたレーザー回折法を用いて試料液について粒子径を測定した。試料液は、水中乾燥直後の粒子を、粒子径測定装置の透過率が９０〜９５％になるように水を加え濃度を調整したものを用いた。

その結果を表２および表３に示す。それぞれの実施例の粒子径およびスパンは、それぞれの比較例の粒子径およびスパンと比較して、小さい値を示したつまり、実施例のマイクロカプセルは、比較例のそれと比較して、粒子径が小さく、粒度分布の幅が狭く通針性のよいものであることが言える。

［実験例３：粒子形状の顕微鏡観察］
実施例１〜３および比較例１〜６の水中乾燥直後の粒子の形状について光学顕微鏡にて観察した。
具体的には水中乾燥後の粒子をとり、蒸留水で適度に希釈した後、プレパラート上に溶液を薄くのばして光学顕微鏡（オリンパス社製 「ＢＸ５０」）にて観察した。

実施例３、比較例３および比較例６の結果のみを図１に示す。実施例３では粒子の破損等は見られなかったが、比較例３および比較例６では粒子の破損が見られた（図中矢印で表示）。なお、実施例１ならびに２、および比較例１、２、４ならびに５においては、粒子の破損等は見られなかったが、実施例の製造方法は比較例の製造方法と比較して、用いる溶媒に依存することなく安定的にマイクロカプセルを製造できることが示されたと言える。

Claims (7)

1. 薬剤と、生分解性ポリマーからなるマイクロカプセル製剤の製造法であって、連続式乳化・分散機を用いた乳化工程を含む方法。
2. 生分解性ポリマーがポリ乳酸、ポリグリコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体である請求項１に記載の製造法。
3. 連続式乳化・分散機がパイプラインホモミクサーである請求項１または２のいずれかに記載の製造法。
4. 連続式乳化・分散機がホモミックラインフローである請求項１または２のいずれかに記載の製造法。
5. 乳化工程に用いる乳化剤が、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンおよびヒアルロン酸の群から選ばれる１又は複数である、請求項１〜４のいずれか１に記載の製造法。
6. マイクロカプセル製剤が徐放性マイクロカプセルである請求項１〜５のいずれか１に記載の製造法。
7. 乳化工程で得られるエマルションがＯ／Ｗ型エマルションであり、さらに該Ｏ／Ｗエマルションを水中乾燥する乾燥工程をさらに含む請求項１〜６のいずれか１に記載の製造法。

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