EA017473B1 - Подкожные имплантаты, высвобождающие активные компоненты в течение длительного периода времени - Google Patents
Подкожные имплантаты, высвобождающие активные компоненты в течение длительного периода времени Download PDFInfo
- Publication number
- EA017473B1 EA017473B1 EA200901148A EA200901148A EA017473B1 EA 017473 B1 EA017473 B1 EA 017473B1 EA 200901148 A EA200901148 A EA 200901148A EA 200901148 A EA200901148 A EA 200901148A EA 017473 B1 EA017473 B1 EA 017473B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- active ingredient
- pba
- subcutaneous implant
- implant according
- mixture obtained
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Подкожные имплантаты, полученные с помощью экструзии, содержащие активный ингредиент и гидрофильный эксципиент, диспергированные в PLGA-матриксе, при массовом отношении: (Активный ингредиент (AI) + Эксципиент (E))/PLGA больше чем 0,05 и меньше чем 1.
Description
Настоящее изобретение имеет отношение к полученным с помощью экструзии подкожным имплантатам, содержащим активный ингредиент и гидрофильный эксципиент, которые диспергированы в РЬОЛ-матриксе.
Уровень техники
Многие из активных ингредиентов быстро превращаются в процессе метаболизма и удаляются из организма человека или млекопитающего, следовательно, необходимо часто вводить лекарственное средство с целью поддержания соответствующей терапевтической концентрации.
Подкожные имплантаты представляют собой пример имплантатов с контролируемым высвобождением.
Среди многочисленных описанных ранее имплантатов, подкожные имплантаты, описанные в документе \νθ 00/33809, представляют собой полное усовершенствование по отношению к предыдущим подкожным имплантатам, содержащим в качестве активного компонента полипептид, диспергированный в матриксе из сополимера молочной-гликолевой кислоты, в котором они способны высвобождать вышеуказанный активный компонент в течение 6 месяцев. Подкожные имплантаты, описанные в указанном предшествующем патенте, также отличаются тем, что они имеют в основном трехфазный, а не бифазный профиль высвобождения, классифицируемый следующим образом: высвобождение с помощью чистой диффузии, диффузия с помощью высвобождения, следующего за набуханием, и высвобождение с помощью деградации полимера.
В связи с этим прогресс в этой области привел к продлению времени высвобождения. Фактически, если эти имплантаты поместить в водную среду, вода диффундирует через полимерный матрикс, достигая белковых частиц, расположенных наиболее близко к поверхности и в дальнейшем в более глубоких зонах.
Имплантат остается в значительной степени неизмененным в течение примерно 6-ти недель, и за этот период высвобождается приблизительно 30% белка.
Продолжительность этой стадии чистой диффузии определяют главным образом с помощью степени гетерогенности размеров белка и скорость регистрируют, главным образом, путем определения содержания частиц в РЬОЛ-матриксе.
Поскольку активный компонент имеет гетерогенные размеры, после первой стадии растворения остается достаточное количество белка, которое может быть высвобождено во время упомянутых последующих стадий, а именно высвобождения с помощью диффузии и набухания или высвобождения с помощью разрушения полимера.
Подкожные имплантаты, включая те, что описаны выше, имеют недостаток, в основном, вызываемый тем фактом, что скорость высвобождения активного ингредиента в течение трех последовательных фаз частично определяется концентрацией активного ингредиента внутри полимерного матрикса (другие факторы представляют собой собственную растворимость и диффузионные свойства активного ингредиента, и характерные особенности РЬОЛ). С другой стороны, количество активных ингредиентов (доза), которое включают в имплантат, зависит от активности изделия и от ожидаемого интервала между приемами лекарственного средства. Однако имплантаты с большими размерами создают проблему в той степени, в какой это вызывает беспокойство у пациентов, с другой стороны, подкожные имплантаты небольших размеров проблематично получать в промышленных условиях, поскольку с очень тонким или очень коротким имплантатом может быть трудно манипулировать и его трудно упаковывать.
Следовательно, может так случиться, что имплантаты, содержащие небольшое количество очень мощного активного ингредиента в рамках нормального размера (то есть примерно 1 мм в диаметре и 1 см в длину), будут демонстрировать очень низкую концентрацию активного ингредиента внутри полимерного матрикса, таким образом, приводя к плохому профилю высвобождения, особенно, в первые две недели с момента введения, после значительного и резкого высвобождения, приводящего к общему сокращению периода действия, если сравнивать с подкожными имплантатами, содержащими большие количества активного ингредиента.
Сущность изобретения
Заявитель в настоящее время неожиданно обнаружил составы для подкожных имплантатов на основе РЬОЛ, которые преодолевают вышеуказанный недостаток.
Следовательно, настоящее изобретение касается подкожного имплантата, полученного с помощью экструзии, содержащего активный ингредиент (А1), который выбран из группы, состоящей из пептида и анальгезирующего-наркотического активного ингредиента, и имеющего гетерогенное распределение частиц по размерам между 1 и 63 мкм, и гидрофильного эксципиента (Е), выбранного из маннитола, сорбита, трегалозы и поливинилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу, равную от 6000 до 10000 Да, которые диспергированы в матриксе, состоящем из сополимера молочной и гликолевой кислот (РЬОЛ), при массовом отношении:
(Активный ингредиент (ΑΙ) + Эксципиент (Е))/РЬОЛ больше чем 0,05 и меньше чем 1, причем если гидрофильный эксципиент представляет собой маннитол, то он присутствует в массовом отношении к активному ингредиенту в диапазоне от 2:1 до 5:1.
- 1 017473
Имплантаты изобретения приводят к высвобождению заключенного в них активного ингредиента с типичным трехфазным профилем, и присутствие данного эксципиента в составе лекарственного средства изменяет скорости высвобождения во время трех последовательных фаз, а также изменяют продолжительность высвобождения в целом.
Описание чертежей
Фиг. 1: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения в водную среду имплантатов, описанных в примере 1.
Фиг. 2: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% дозы) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 2.
Фиг. 3: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (мг активного ингредиента) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения составов 2#1 и 2#2.
Фиг. 4: на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 3.
Осуществление изобретения
Вышеуказанное массовое отношение предпочтительно находятся между 0,3 и 0,9, более предпочтительно между 0,4 и 0,8.
Гидрофильный эксципиент предпочтительно выбирают из маннитола, сорбита, трегалозы, поливинилпирролидона, которые имеют среднюю молекулярную массу в диапазоне от 6000 до 10000 Да, более предпочтительно 8000 Да.
Подкожные имплантаты настоящего изобретения предпочтительно содержат активный компонент, выбранный из класса, состоящего из пептида, анальгезирующего-наркотического активного компонента.
Более предпочтительно указанный пептид выбирают из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина.
В качестве лекарственных средств с наркотической анальгезирующей активностью предпочитают морфий и (морфинаны), то есть соединения, обладающие химической структурой и активностью, сходными с химической структурой и активностью морфия, то есть агонисты μ-рецептора, а также соединения с морфиноподобной активностью, другими словами, также агонисты μ-рецептора, но с другой химической структурой, такие как те, что принадлежат к классу фенилпиперидина (Оообшаи & Сйтап'к Тбе р11агтасо1ощеа1 Ьа818 οί Шегареийск, Νίηΐΐι Εάίΐίοη, Сбар1сг 23, радек 521-555).
В качестве фенилпиперидиновых агонистов μ-рецептора мы приводим предпочтительно по меньшей мере один активный компонент, выбранный из класса, состоящего из меперидина, фетанила и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, родственные фетанилу соединения, например суфетанил, алфетанил, лофетанил, карфетанил, ремифетанил и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительно, если подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением содержат в качестве активного ингредиента пептид, они демонстрируют распределение размера гетерогенных частиц, находящихся более предпочтительно в диапазоне от 1 до 63 мкм или от 1 до 100 мкм.
В особенности, если подкожные имплантаты изобретения содержат пептиды, имеющие частицы с вышеуказанными гетерогенными размерами, гидрофильный эксципиент также имеет распределение гетерогенных частиц по размеру предпочтительно в диапазоне от 10 до 250 мкм.
Если гидрофильный эксципиент представляет собой маннитол, то он предпочтительно присутствует в подкожных имплантатах в массовом отношении по отношению к активному ингредиенту в количествах в диапазоне от 2:1 до 5:1, и более предпочтительно в массовом отношении, равном 4:1.
Если гидрофильный эксципиент представляет собой трегалозу или поливинилпирролидон, то он предпочтительно присутствует в массовом отношении по отношению к активному ингредиенту в количествах в диапазоне от 1:6 до 1:1, более предпочтительно в диапазоне от 1:5 до 1:2.
РЬСА, заключенный в подкожные имплантаты, в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно имеет средневесовую молекулярную массу, равную от 50000 до 150000 Да, и отношение молочная кислота/гликолевая кислота в диапазоне от 50/50 до 95/5.
В качестве РЬСА полимерного матрикса подкожные имплантаты в соответствии с настоящим изобретением могут содержать только РЬСА или РЬСА, полученную с помощью перетирания продукта экструзии со смесью, состоящей из по меньшей мере двух РЬСА, обладающих разными молярными отношениями молочная кислота/гликолевая кислота и различными средневесовыми молекулярными массами, РЬСА и РЬА, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами.
Настоящее изобретение дополнительно имеет отношение к способу получения подкожных имплантатов, содержащих только РЬСА, который включает следующие стадии:
a) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;
b) сухое смешивание или влажное гранулирование смеси, полученной на стадии (а), с РЬСА в подходящем растворителе;
c) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (Ь), вплоть до максималь
- 2 017473 ного содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;
ά) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (с), или сухой смеси, полученной на стадии (Ь);
способу получения подкожных имплантатов в соответствии с настоящим изобретением, содержащих РЬСЛ, полученную с помощью перетирания экструдированного продукта смеси, состоящей из по меньшей мере двух РЬСЛ, обладающих различными молярными отношениями молочная кислота/гликолевая кислота и различными средневесовыми молекулярными массами, РЬСЛ и РЬЛ, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами, который включает следующие стадии:
a) смешивание по меньшей мере двух РЬСЛ, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами и разным молярным отношением молочная кислота/гликолевая кислота, или РЬСЛ с РЬЛ, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами;
b) экструзия порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), и последующее перетирание экструдированной смеси РЬСЛ, получение таким способом гранул смешанной экструдированной РЬСЛ;
c) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;
ά) сухое смешивание или (Ό1) влажное гранулирование в подходящем растворителе смеси, полученной на стадии (Ь), с РЬСЛ, полученной на стадии (С);
е) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (Ό1), вплоть до максимального содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;
1) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (Е), или сухой смеси, полученной на стадии (Ό).
В этом документе для целей иллюстрации, но не с целью ограничения, заявитель приводит пример получения подкожных имплантатов в соответствии с настоящим изобретением.
Пример 1. Получение подкожных имплантатов, содержащих аворелин (составы Νο. Мей 011, Мей 012 и Мей 013)
Подкожные имплантаты, содержащие ингредиенты, такие как описаны в представленной ниже таблице, получают так, как описано в документе \¥О 00/33809.
| Состав № | Аворелин (имеющий частицы с распределением по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) | РЬОА (молярное отношение Ь/О 54/46молекулярная масса 51 кг/моль) | Маннитол (эксципиент) | Отношение эксципиент активный ингредиент (Е/АТ) | Отношение активный ингредиент + эксципиент кг РЬСА (А1+Е/РБОА) |
| 1#1 | 25% масс./масс. | 75% масс./масс. | 0% масс ./масс. | ΝΑ | 1/3 |
| 1#2 | 5% масс./масс. | 75% масс./масс. | 20% масс./масс. | 4/1 | 1/3 |
| 1#3 | 5% масс./масс. | 95% масс./масс. | 0% масс./масс. | ΝΑ | 1/19 |
На фиг. 1, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 1.
Было показано, что высвобождение по типичному трехфазному типу и продолжительность высвобождения, равную 3-м месяцам, получают при нагрузке активного средства, равной 25,0% мас./мас. (Состав 1#1). Наоборот, ни профиль, ни продолжительность не поддерживаются при нагрузке матрикса, равной 5,0% мас./мас. (Состав 1#3). Наконец, трехфазный профиль и продолжительность, равная 3-м месяцам, восстанавливаются при добавлении 20,0% мас./мас. маннитола к 5,0% мас./мас. активного средства (1#2).
В случае низкой нагрузки активного ингредиента ((отношение Л1+Е)/РЬСЛ = 1/19), внутри полимерного матрикса возникает очень ограниченное число каналов. Деградация полимерного матрикса в результате автокатализа, следовательно, увеличивается (это приводит к сокращению общей продолжительности высвобождения). При добавлении 20% очень гидрофильной небольшой молекулы (маннитола), открывается множество каналов, так что циркуляция буфера, в котором проводят растворение, в матриксе становится достаточной для ограничения автокаталитического процесса и, как следствие, высвобождение активного ингредиента в первые недели увеличивается, по сравнению с подкожными имплантатами, содержащими такое же количество активного ингредиента только в РЬСЛ, и одновременно матрикс становится устойчивым к гидролизу более продолжительное время.
Пример 2. Получение подкожных имплантатов, содержащих аворелин
Подкожные имплантаты, содержащие ингредиенты, такие как описаны в приведенной ниже таблице, получают так, как описано в документе \¥О 00/33809.
- 3 017473
| Состав № | Аворелин (имеющий частицы с распределением по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) | РЬСгА (Молярное отношение Ι7Ο 50/50 молекулярная масса 100 кг/молъ) | Трегалоза (эксципиент) | Отношение эксципиент активный ингредиент (Ε/ΑΙ) | Отношение активный ингредиент + эксципиент та РЬОА (А1+Е/РША) |
| 2#1 | 29% масс./масс. | 71% масс./масс. | 0% масс./масс. | ΝΑ | = 2/5 |
| 2#2 | 20% масс,/масс. | 71% масс./масс. | 9% масс./масс. | = 1/2 | = 2/5 |
| 2#3 | 20% масс./масс. | 49% масс./масс. | 31% масс./масс. | 3/2 | = 1/1 |
мг имплантата в соответствии с составом 2#1 содержат 11,6 мг активного ингредиента, тогда как, в соответствии с составами 2#2 и 2#3, тот же имплантат содержит 8 мг активного ингредиента.
На фиг. 2, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% дозы) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 2.
Показано, что в обоих составах 2#1 и 2#2 имеет место высвобождение по типичному трехфазному типу, и длительность высвобождения равна 3-м месяцам. При сходном отношении (» 2/5) ΛΙ+Ε/РЬСА, эти два состава действуют правильным образом, даже если в этом случае было также замечено, что присутствие небольшой гидрофильной молекулы (трегалозы) имеет тенденцию к увеличению скорости растворения на протяжении первого месяца и откладывает наступление второго выброса (возникновение которого связано с деградацией РЬСА).
Профиль растворения состава 2#3 также очень информативен. В этом случае, отношение ΑΙ+Ε/РЬСА близко к 1/1. Это означает, что половина матрикса занята высокогидрофильными молекулами. Сразу после погружения в среду растворения в таком имплантате присутствует огромное количество каналов, позволяющих активному ингредиенту покинуть матрикс (в процессе просачивания).
Фиг. 3, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (мг активного ингредиента) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения составов 2#1 и 2#2.
Интересно отметить, что состав 2#1 (содержащий 11,6 мг активного ингредиента на общее количество веществ) и состав 2#2 (содержащий 8,0 мг активного ингредиента на общее количество веществ) высвобождают практически такое же количество активного ингредиента в течение всего первого месяца погружения.
Очевидно, что применение эксципиента представляет собой мощный инструмент при разработке состава. Полезно позволить специфическому имплантату действовать правильным образом, даже при низкой нагрузке активного ингредиента, но также полезно изменять субоптимальный профиль высвобождения вплоть до точного достижения цели.
Пример 3. Получение подкожных имплантатов, содержащих фетанила цитрат
Подкожные имплантаты, содержащие ингредиенты, такие как описаны в приведенной ниже таблице, получают так, как описано в документе \¥О 00/33809
| Состав № | Фетанила цитрат (имеющий частицы с распределением по размеру в диапазоне от 1 до 63 мкм) | РЬСА (молярное отношение Ь/О 75/25 - молекулярная масса 120 кг/моль) | Эксципиент | Отношение эксципиент к? активный ингредиент (Έ/ΑΙ) | Отношение активный ингредиент + эксципиент иуРЬСА (ΑΙ+Ε/Ρ1.ΟΑ) |
| 3#1 | 36% масс./масс. | 64% масс./масс. | 0% масс./масс. | ΝΑ | = 3/5 |
| 3#2 | 36% масс./масс. | 57% масс./масс. | 7% масс./масс. РУР 8 кДа | = 1/5 | = ¾ |
| 3#3 | 36% масс./масс. | 57% масс./масс. | 7% масс./масс. маннитол | = 1/5 | = ¾ |
На фиг. 4, на ординате отложено высвобождение активного ингредиента (% от общего количества вышедшего) против отложенного на абсциссе времени, выраженного в днях погружения имплантатов, описанных в примере 3.
Фиг. 4 демонстрирует то, что добавление к гидрофильному неактивному веществу небольшой гидрофильной активной молекулы также приводит к увеличению начального высвобождения и замедляет процесс деградации РЬСА.
Было также показано, что в этом случае поливинилпирролидон (РУР) демонстрирует лучшую гидрофильность, по сравнению с маннитом, добавленным в таком же количестве по массе как РУР.
Claims (15)
1. Подкожный имплантат, полученный с помощью экструзии, содержащий активный ингредиент (А1), который выбран из группы, состоящей из пептида и анальгезирующего-наркотического активного
- 4 017473 ингредиента, и имеет гетерогенное распределение частиц по размерам между 1 и 63 мкм, и гидрофильный эксципиент (Е), выбранный из маннитола, сорбита, трегалозы и поливинилпирролидона, имеющего среднюю молекулярную массу, равную от 6000 до 10000 Да, которые диспергированы в матриксе, состоящем из сополимера молочной и гликолевой кислот (РЬСА), при массовом отношении:
(Активный ингредиент (А1) + Эксципиент (Е))/РЬСА больше чем 0,05 и меньше чем 1, причем если гидрофильный эксципиент представляет собой маннитол, то он присутствует в массовом отношении к активному ингредиенту в диапазоне от 2:1 до 5:1.
2. Подкожный имплантат по п.1, в котором указанное массовое отношение находится между 0,3 и 0,9.
3. Подкожный имплантат по п.1, в котором указанное массовое отношение находится между 0,4 и 0,8.
4. Подкожный имплантат по п.1, в котором средняя молекулярная масса поливинилпирролидона равна 8000 Да.
5. Подкожный имплантат по п.1, в котором пептид выбран из группы, состоящей из аворелина, трипторелина, гозерелина и лейпрорелина.
6. Подкожный имплантат по п.1, в котором активный ингредиент с наркотической анальгезирующей активностью представляет собой морфий и морфинаны, агонисты μ-рецептора и соединения класса фенилпиперидина с морфиноподобной активностью.
7. Подкожный имплантат по п.6, в котором агонисты μ-рецептора фенилпиперидина выбраны из группы, состоящей из меперидина, фетанила, родственных фетанилу соединений и их соответствующих фармацевтически приемлемых солей.
8. Подкожный имплантат по п.1, в котором гидрофильный эксципиент также имеет гетерогенное распределение частиц по размерам в диапазоне от 10 до 250 мкм.
9. Подкожный имплантат по п.1, в котором массовое отношение маннитола к активному ингредиенту равно 4:1.
10. Подкожный имплантат по п.1, в котором гидрофильный эксципиент выбирается из трегалозы или поливинилпирролидона и присутствует в массовом отношении к активному ингредиенту в диапазоне от 1:6 до 1:1.
11. Подкожный имплантат по п.10, в котором указанное массовое отношение находится в диапазоне между 1:5 и 1:2.
12. Подкожный имплантат по любому из пп.1-11, в котором РЬСА, содержащийся в подкожных имплантатах, имеет средневзвешенную молекулярную массу, равную от 50000 до 150000 Да, и соотношение молочная кислота/гликолевая кислота в диапазоне от 50/50 до 95/5.
13. Подкожный имплантат по любому из пп.1-12, который содержит только РЬСА или получен с помощью перетирания экструдированного продукта смеси, состоящей из по меньшей мере двух РЬСА, обладающих различными молярными отношениями молочная кислота/гликолевая кислота и различными средневесовыми молекулярными массами;
РЬСА и РЬА, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами.
14. Способ получения подкожного имплантата по п.13, содержащего только РЬСА, который включает следующие стадии:
(a) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;
(b) сухое смешивание или (Ь1) влажное гранулирование смеси, полученной на стадии (а), с РЬСА в подходящем растворителе;
(c) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (Ь), вплоть до максимального содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;
(й) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (с), или сухой смеси, полученной на стадии (Ь).
15. Способ получения подкожного имплантата по п.13, который включает следующие стадии:
a) смешивание по меньшей мере двух РЬСА, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами и разным молярным соотношением молочная кислота/гликолевая кислота, или РЬСА с РЬА, обладающих различными средневесовыми молекулярными массами;
b) экструзия порошкообразной смеси, полученной на стадии (а), последующее перетирание экструдированной смеси РЬСА, получение гранул смешанной экструдированной РЬСА;
c) сухое смешивание активного ингредиента и гидрофильного эксципиента;
й) сухое смешивание или влажное гранулирование в подходящем растворителе смеси, полученной на стадии (с), с РЬСА, полученной на стадии (Ь);
е) высушивание влажной гранулированной смеси, полученной на стадии (й), вплоть до максимального содержания растворителя, равного от 0,5 до 3%;
1) экструзия сухой гранулированной смеси, полученной на стадии (е), или сухой смеси, полученной на стадии (й).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001539A ITMI20061539A1 (it) | 2006-08-02 | 2006-08-02 | Impianti sottocutanei in grado di rilasciare il principio attivo per un periodo prolungato di tempo |
| PCT/EP2007/057961 WO2008015232A1 (en) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200901148A1 EA200901148A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EA017473B1 true EA017473B1 (ru) | 2012-12-28 |
Family
ID=37765841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200901148A EA017473B1 (ru) | 2006-08-02 | 2007-08-01 | Подкожные имплантаты, высвобождающие активные компоненты в течение длительного периода времени |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090246245A1 (ru) |
| EP (1) | EP2054028B9 (ru) |
| JP (1) | JP2009545351A (ru) |
| KR (1) | KR20090046837A (ru) |
| CN (1) | CN101522169B (ru) |
| AU (1) | AU2007280391A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0714818A2 (ru) |
| CA (1) | CA2658592A1 (ru) |
| EA (1) | EA017473B1 (ru) |
| ES (1) | ES2389981T3 (ru) |
| HK (1) | HK1131546A1 (ru) |
| IT (1) | ITMI20061539A1 (ru) |
| MX (1) | MX2009001231A (ru) |
| PL (1) | PL2054028T3 (ru) |
| PT (1) | PT2054028E (ru) |
| WO (1) | WO2008015232A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8936740B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-01-20 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polylactic acid fibers |
| US10753023B2 (en) | 2010-08-13 | 2020-08-25 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Toughened polylactic acid fibers |
| US20120238993A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-09-20 | Martin Nazzaro | Two-piece injectable drug delivery device with heat-cured seal |
| WO2014076703A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Silenseed Ltd. | Methods and compositions for treating cancer |
| MX2017016217A (es) * | 2015-06-18 | 2018-04-24 | Acuitybio Corp | Composiciones de suministro de farmaco implantables y metodos de uso de las mismas. |
| EP3810173A4 (en) * | 2018-06-25 | 2022-03-30 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | IMPLANTS FOR THE RELEASE OF LIPOPHILIC OR AMPHIPHILIC PHARMACEUTICAL SUBSTANCES |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005000278A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd. | Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof |
| WO2005000277A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd. | Use of ethanol as plasticizer for preparing subcutaneous implants containing thermolabile active principles dispersed in a plga matrix |
| US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| ATE478656T1 (de) * | 2001-06-22 | 2010-09-15 | Univ Johns Hopkins Med | Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, zusammensetzungen und damit in beziehung stehende verwendungen |
-
2006
- 2006-08-02 IT IT001539A patent/ITMI20061539A1/it unknown
-
2007
- 2007-08-01 MX MX2009001231A patent/MX2009001231A/es active IP Right Grant
- 2007-08-01 JP JP2009522272A patent/JP2009545351A/ja active Pending
- 2007-08-01 CA CA002658592A patent/CA2658592A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-01 EA EA200901148A patent/EA017473B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 AU AU2007280391A patent/AU2007280391A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-01 CN CN2007800364294A patent/CN101522169B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-01 ES ES07788130T patent/ES2389981T3/es active Active
- 2007-08-01 PL PL07788130T patent/PL2054028T3/pl unknown
- 2007-08-01 KR KR1020097003184A patent/KR20090046837A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-01 US US12/309,790 patent/US20090246245A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-01 PT PT07788130T patent/PT2054028E/pt unknown
- 2007-08-01 EP EP07788130A patent/EP2054028B9/en not_active Not-in-force
- 2007-08-01 BR BRPI0714818-6A patent/BRPI0714818A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-08-01 WO PCT/EP2007/057961 patent/WO2008015232A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-11-02 HK HK09110171.1A patent/HK1131546A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005000278A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd. | Subcutaneous implants having limited initial release of the active principle and subsequent linearly varying extended release thereof |
| WO2005000277A1 (en) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Mediolanum Pharmaceuticals Ltd. | Use of ethanol as plasticizer for preparing subcutaneous implants containing thermolabile active principles dispersed in a plga matrix |
| US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RENU BHARDWAJ ET AL.: "In vitro evaluation or Poly(D,L-lactide-co-glycolide) polymer-based implants containing the alpha-melanocyte stimulating hormone Melanotan-I", JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 45, no. 1, 1997, pages 49-55, XP004099354, abstract, page 50, right-hand column, paragraph 2, page 53, right-hand column, paragraph 3, page 54, left-hand column, paragraph 1, fig. 6 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2658592A1 (en) | 2008-02-07 |
| ITMI20061539A1 (it) | 2008-02-03 |
| ES2389981T3 (es) | 2012-11-05 |
| EP2054028A1 (en) | 2009-05-06 |
| KR20090046837A (ko) | 2009-05-11 |
| HK1131546A1 (en) | 2010-01-29 |
| AU2007280391A1 (en) | 2008-02-07 |
| CN101522169A (zh) | 2009-09-02 |
| EP2054028B9 (en) | 2012-09-26 |
| BRPI0714818A2 (pt) | 2013-05-21 |
| CN101522169B (zh) | 2013-02-20 |
| EA200901148A1 (ru) | 2010-02-26 |
| JP2009545351A (ja) | 2009-12-24 |
| PT2054028E (pt) | 2012-10-10 |
| US20090246245A1 (en) | 2009-10-01 |
| PL2054028T3 (pl) | 2013-02-28 |
| WO2008015232A1 (en) | 2008-02-07 |
| EP2054028B1 (en) | 2012-06-27 |
| WO2008015232A8 (en) | 2008-05-22 |
| MX2009001231A (es) | 2009-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sinha et al. | Bioabsorbable polymers for implantable therapeutic systems | |
| KR100730440B1 (ko) | 주사가능한 부프레노르핀 미세 입자 조성물 및 이의 용도 | |
| EP1940351B1 (en) | Sustained release small molecule drug formulation | |
| KR102142026B1 (ko) | 방출제어가 용이한 서방성 약물 미립자의 제조방법 | |
| EP2054029B1 (en) | Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time | |
| US20130280331A1 (en) | Depot Compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof | |
| US7160551B2 (en) | Injectable system for controlled drug delivery | |
| CN87102758A (zh) | 能延续释放的新药物制剂 | |
| EA017473B1 (ru) | Подкожные имплантаты, высвобождающие активные компоненты в течение длительного периода времени | |
| JP2009506100A (ja) | 製剤 | |
| TW200528143A (en) | Solid sustained-release formulation comprising triptorelin acetate | |
| CN1857221A (zh) | 一种同载铂类化合物及其增效剂的抗癌缓释剂 | |
| WO1999051201A1 (en) | Sustained release formulation | |
| CN1857220A (zh) | 一种抗结核病药物缓释剂 | |
| CN1969828A (zh) | 一种含间质水解剂的抗癌缓释注射剂 | |
| ES2430333T3 (es) | Composiciones de matriz para liberación controlada de principios activos | |
| WO2008015238A2 (en) | Subcutaneous implants releasing an active principle over an extended period of time | |
| CN101380307A (zh) | 同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN1857218A (zh) | 含抗结核病药物的缓释剂 | |
| CN1969821A (zh) | 一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂 | |
| Lin | Buprenorphine microspheres: Formulations, dissolution, and subcutaneous absorption | |
| CN101380308A (zh) | 一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂 | |
| CN101637446A (zh) | 一种含复方抗癌缓释剂的注射剂 | |
| CN1875929A (zh) | 一种同载肿瘤耐药逆转剂和逆转剂增效剂的抗癌缓释注射剂 | |
| CN1875928A (zh) | 含肿瘤耐药逆转剂和细胞毒药物的抗癌缓释注射剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |