JP2014521686A - 関節痛の治療のためのコルチコステロイド - Google Patents

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Abstract

骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患によって引き起こされる疼痛を含む疼痛の治療のために、ならびに炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷、例えば骨関節炎または関節リウマチによって引き起こされる関節組織および/または関節周囲組織に対する損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させるために用いるためのコルチコステロイド微粒子製剤を提供する。内因性コルチゾール産生に対する臨床的に問題となる作用も測定可能な作用も伴わずに有効性をもたらす持続放出剤形（即時放出成分を有するかまたは有さない）として、コルチコステロイド微粒子製剤を局所投与する。

Description

関連出願
本出願は、2011年8月4日に提出された米国特許出願第13/198,168号の一部継続出願であり、2010年8月4日に提出された米国特許仮出願第61/370,666号の恩典を主張する。各出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患によって引き起こされる疼痛を含む疼痛の治療のために、ならびに炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷、例えば骨関節炎または関節リウマチによって引き起こされる関節組織および/または関節周囲組織に対する損傷を緩徐化するため、停止させるため、または好転させるためのコルチコステロイドの使用に関する。より詳細には、コルチコステロイドは、内因性コルチゾール産生に対する臨床的に問題となる作用も測定可能な作用も伴わずに有効性をもたらす、持続放出剤形（即時放出成分を有するかまたは有さない）として局所投与される。
発明の背景
コルチコステロイドは、身体のすべての組織に影響して、さまざまな細胞効果を生じさせる。これらのステロイドは、糖質、脂質、タンパク質の生合成および代謝、ならびに水と電解質のバランスを調節する。細胞の生合成または代謝に影響するコルチコステロイドはグルココルチコイドと称されるがこれに対して水と電解質のバランスに影響を及ぼすものはミネラルコルチコイドである。グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドはいずれも副腎の皮質から放出される。
コルチコステロイドの投与は、特に長期間にわたる場合、いくつかの望まれない副作用を起こすことがある。副腎皮質刺激ホルモン放出因子の分泌を担当する視床下部と、副腎皮質刺激ホルモンの分泌を担当する下垂体、およびコルチゾールを分泌する副腎皮質の間の相互依存的フィードバック機構は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系と命名されている。HPA系は、コルチコステロイドの投与によって抑制されて、種々の望まれない副作用を招くことがある。
したがって、コルチコステロイドの局所作用持続時間を延長し、同時にその投与に付随する全身性副作用を軽減することが医学的に必要である。したがって、臨床的に問題となるHPA系抑制または測定可能なHPA系抑制をもたらさないコルチコステロイドによる、関節痛などの疼痛および炎症の持続的局所治療のための方法および組成物が、当技術分野において必要である。加えて、炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷、例えば骨関節炎または関節リウマチに起因する関節組織に対する損傷などを緩徐化するか、停止させるか、好転させるか、または他の様式で阻害することも医学的に必要である。
本明細書では、コルチコステロイドを用いる疼痛および炎症の治療のための組成物および方法を説明する。本明細書で提供される組成物および方法は、微粒子製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドを用いる。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、疼痛および/または炎症を治療するのに有効であり、例えばHPA系の長期にわたる抑制を含む、コルチコステロイド投与の長期的な副作用は極めてわずかである。本コルチコステロイド微粒子製剤は、投与、例えば、患者の疼痛および/または炎症の部位またはその付近への注射による局所投与に適する。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化するのに、停止させるのに、好転させるのに、または他の様式で阻害するのにも有効であり、例えばHPA系の長期にわたる抑制を含む、コルチコステロイド投与の長期的な副作用は極めてわずかである。本コルチコステロイド微粒子製剤は、投与、例えば、構造的な組織損傷の部位またはその付近への注射による局所投与に適する。本明細書で用いる場合、HPA系の「長期にわたる」抑制とは、投与後、例えば注射後の第14日までにコルチゾール抑制のレベルが35％を上回ることを指す。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、コルチゾール抑制のレベルが投与後、例えば注射後の第14日までに35％またはそれ未満になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、投与後、例えば注射後の第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、注射後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。このため、これらの態様におけるコルチコステロイド微粒子製剤は、問題となるいずれのHPA系抑制も存在することなく有効である。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の投与は、HPA系抑制の初期「バースト」を、例えば注射後の最初の数日以内、最初の2日以内および/または最初の24時間以内にもたらしうるが、注射後の第14日までに、HPA系の抑制は35％未満になる。
ある態様において、疼痛および炎症を治療するために、持続放出形態のコルチコステロイドを局所投与する。コルチコステロイド微粒子製剤の局所投与は、例えば、患者の疼痛の部位またはその付近にある関節内腔、関節周囲腔、軟部組織、病変、硬膜外腔、神経周囲腔または椎間腔（foramenal space）への注射によって行うことができる。ある態様において、本製剤は即時放出成分をさらに含有する。本発明のある好ましい態様において、持続放出形態のコルチコステロイドを、例えば骨関節炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、滑液包炎、腱鞘炎、上顆炎、滑膜炎、または他の関節障害に起因する疼痛の治療のために、関節内腔に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射剤として）。本発明のある好ましい態様において、持続放出形態のコルチコステロイドを、炎症性障害、例えば、乾癬のようなコルチコステロイド反応性の皮膚疾患の炎症性および掻痒性徴候の治療のために、軟部組織中または病変内に投与する（例えば、単回注射によってまたは逐次注射剤として）。本発明のある好ましい態様において、持続放出形態のコルチコステロイドを、神経原性跛行のようなコルチコステロイド反応性の変性筋骨格障害の治療のために、硬膜外腔、神経周囲腔、椎間腔または他の脊椎間隙の中に投与する（例えば、単回注射によってまたは逐次注射剤として）。本発明のある好ましい態様において、持続放出形態のコルチコステロイドを、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷、例えば、骨関節炎の進行に伴う軟骨に対する損傷などを緩徐化するため、停止させるため、好転させるため、または他の様式で阻害するために、関節内腔または軟部組織の中に投与する（例えば、単回注射によってまたは逐次注射剤として）。
本発明のある態様において、即時放出形態および持続放出形態のコルチコステロイドの組み合わせを、例えば、骨関節炎、関節リウマチまたは他の関節障害に起因する疼痛の治療のために関節内腔に投与する（例えば、単回注射によってまたは逐次注射剤として）。本発明のある態様において、即時放出形態および持続放出形態のコルチコステロイドの組み合わせを、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷、例えば、骨関節炎の進行に伴う軟骨に対する損傷などを緩徐化するため、停止させるため、好転させるため、または他の様式で阻害するために、関節内腔または軟部組織の中に投与する（例えば、単回注射によってまたは逐次注射剤として）。本発明の態様の製剤および方法は、これらの疾患または病状の急性症状（例えば、疼痛および炎症）の即時的な緩和を達成することができ、さらに、HPA抑制を含む、コルチコステロイド投与に付随する長期的な全身性副作用を回避しながら、持続的または長期的な治療法（例えば、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化するか、停止させるか、好転させるか、または他の様式で阻害すること）を提供することができる。
1つの局面において、製剤が提供され、微粒子マトリックス（PLGA、PLA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでおり、かつ、コルチコステロイド微粒子製剤が、30日間または60日間または90日間までおよび30日間または60日間または90日間超を含む少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間の、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出を提供する。1つの局面において、製剤が提供され、微粒子マトリックス（PLGA、PLA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）が、コルチコステロイドを組み込んでおり、かつ、コルチコステロイド微粒子製剤が、30日間または60日間または90日間までおよび30日間または60日間または90日間超を含む少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間の、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる速度でのコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を提供する。
本コルチコステロイド微粒子製剤は、コルチコステロイドが投与部位に、例えば関節内腔内にもはや存在しなくなった後、および/または、コルチコステロイドが体循環中にもはや検出されなくなった後でも持続的有効性を保つ。本コルチコステロイド微粒子製剤は、コルチコステロイド微粒子製剤が投与部位に、例えば関節内腔内にもはや存在しなくなった後でも、および/または、コルチコステロイド微粒子製剤が体循環中にもはや検出されなくなっても持続的有効性を保つ。本コルチコステロイド微粒子製剤は、コルチコステロイド微粒子製剤が治療的有効量のコルチコステロイドを放出するのを止めた後でも持続的有効性を保つ。例えば、いくつかの態様において、微粒子製剤によって放出されるコルチコステロイドは、投与後少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも12週間にわたって、または12週間よりも長く有効性を保つ。いくつかの態様において、微粒子製剤によって放出されるコルチコステロイドは、コルチコステロイドおよび/またはコルチコステロイド微粒子製剤の滞留期間の少なくとも2倍の長さ、少なくとも3倍の長さ、または3倍を上回る長さである期間にわたって有効性を保つ。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出は、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。
いくつかの態様において、制御放出性または持続放出性製剤が提供され、微粒子マトリックス（PLGA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでおり、かつ、製剤が、0〜14日間の第1の期間、例えば第1日の最初から第14日の最後までにわたる本明細書においてコルチコステロイドの初期「バースト」とも称する初期急速放出に加えて、30日間または60日間または90日間までおよび30日間または60日間または90日間超を含む少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間である第2の期間にわたるコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を呈してもよいかまたは呈しなくてもよい。コルチコステロイドレベルをインビトロで測定すると、微粒子製剤からのコルチコステロイド放出の初期バーストが時折認められることがあるが、この初期バーストはインビボで認められることがあるかまたは認められないことがあることに留意すべきである。別の態様において、制御放出または持続放出性製剤が提供され、微粒子マトリックス（PLGA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでおり、かつ、製剤が、0〜14日間の第1の期間、例えば第1日の最初から第14日の最後までにわたる本明細書においてコルチコステロイドの初期「バースト」とも称する初期急速放出に加えて、30日間または60日間または90日間までおよび30日間または60日間または90日間超を含む少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間である第2の期間にわたるコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を呈してもよいかまたは呈しなくてもよく、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出が、投与後第14日の時点において50％を上回るレベルではHPA系を抑制しない速度で放出される。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出は、HPA系を不都合に抑制しないと考えられ、例えば、HPA系抑制のレベルは投与後第14日までに35％またはそれ未満になると考えられる。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出はHPA系を有意に抑制せず、例えば、HPA系抑制のレベルは注射後の第14日までに無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になる。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出はHPA系を有意に抑制せず、例えば、HPA系抑制のレベルは注射後のすべての時点で無視しうるほどわずかである。いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜90日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜60日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは14日間〜30日間である。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の放出の長さは0〜10日間、例えば、第1日の最初から第10日の最後までである。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の放出の長さは0〜6日間、例えば第1日の最初から第6日の最後までである。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の長さは0〜2日間、例えば第1日の最初から第2日の最後までである。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の長さは0〜1日間、例えば第1日の最初から第1日の最後までである。
本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、種々の治療法の任意のものと組み合わせて用いることができ、これは本明細書において「併用療法」とも称される。例えば、コルチコステロイド微粒子製剤を即時放出性コルチコステロイド溶液または懸濁液と組み合わせて用いることができ、これは投与後の1日間〜14日間にわたって高度の局所曝露をもたらすとともに、HPA系の一過性抑制を伴う可能性のある全身曝露を生じさせる。例えば、コルチコステロイド微粒子製剤とともに関節内腔内に同時投与された40mgの即時放出トリアムシノロンアセトニドは、約12日間続く高い局所濃度を生じさせると予想される。これらの高い局所濃度は、第1日のおよそ10ng/mlというトリアムシノロンアセトニドのピーク血漿濃度を伴い、関節内腔からのトリアムシノロンアセトニドの放出の最初の12日間の過程で、第1〜2日でのコルチゾールのおよそ60％の抑制という最大効果を有するHPA系の一過性抑制を伴うと考えられる（Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7）。第12日までに、血漿濃度への即時放出成分の寄与は、小さくなり、0.1ng/ml未満であると考えられ、即時放出成分の関節内濃度への寄与も小さくなると考えられる。しかし、第12日およびそれ以降は、コルチコステロイド微粒子製剤は、治療効果の持続時間を延長させ、かつHPA系を抑制しない速度で、コルチコステロイドを関節内腔に放出し続けると考えられる。いくつかの態様において、即時放出成分および持続放出成分のいずれにも同一のコルチコステロイドを用いる。いくつかの態様において、即時放出成分は、持続放出成分のものとは異なるコルチコステロイドを含む。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出は、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、持続放出の期間は21日間〜90日間である。いくつかの態様において、持続放出の期間は21日間〜60日間である。いくつかの態様において、持続放出の期間は14日間〜30日間である。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜14日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜10日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜8日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜6日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜4日間続く。
投与されると、本コルチコステロイド微粒子製剤は、投与部位で、例えば、関節内腔および/または関節周囲腔において、コルチコステロイドの初期放出を与えることができる。ひとたびコルチコステロイドの初期放出が収まると、コルチコステロイド微粒子製剤の制御放出または持続放出が、投与後のさらなる治療法の期間にわたって、炎症を抑制し、鎮痛を維持し、かつ/または組織に対する構造的な損傷を緩徐化し、停止させ、もしくは好転させる、治療的（例えば、関節内および/または関節周囲）濃度のコルチコステロイドを与え続ける（図1、上の軌跡）。しかし、持続放出成分に伴う全身曝露はHPA系を抑制しない（図1、下の軌跡）。したがって、本発明は、コルチコステロイドの初期放出の後に制御放出または持続放出を呈しうる治療法および製剤を含んでよく、該治療法は、コルチコステロイドが持続放出成分から放出され、かつコルチコステロイドの血漿レベルがHPA系を不都合に抑制することのない治療法の期間を含む。
いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜90日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜60日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは14日間〜30日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さである。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜14日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜10日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜8日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜6日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜4日間である。
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入された、または他の様式で結びつけられたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％である、微粒子の集団を提供する。
本発明はまた、クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスBコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％である、制御放出性または持続放出性調製物も提供する。
本発明はまた、（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％を構成し、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内の分子量；（ii）0.3〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度；（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比；および/または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されている（endcapped）こと、のうち1つまたは複数を有する、製剤も提供する。
これらの集団、調製物、および/または製剤のいくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（poly(lactic-co-glycolic)acid copolymer）（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
本発明はまた、混合分子量乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入された、または他の様式で結びつけられたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の12％〜28％である、微粒子の集団も提供する。いくつかの態様において、本コルチコステロイド微粒子製剤は、クラスBコルチコステロイドと、一方が低分子量であり片方が高分子量である2つのPLGA重合体をそれぞれ2対1の比で有する75：25 PLGA製剤を用いて作製された微粒子とを含む。低分子量PLGAは15〜35kDaの範囲の分子量および0.2〜0.35dL/gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70〜95kDaの範囲および0.5〜0.70dL/gの固有粘度範囲を有する。これらのTCA/75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団のあらゆる微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
本発明はまた、0.6〜0.8dL/gの範囲内の固有粘度を有する10〜20％トリブロック（PEG-PLGA-PEG）を含む乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入された、または他の様式で結びつけられたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％である、微粒子の集団も提供する。いくつかの態様において、本コルチコステロイド微粒子製剤は、クラスBコルチコステロイドと、75：25 PLGA製剤を用いて作製され、かつ、0.6〜0.8dL/gの範囲内の固有粘度を有する10〜20％トリブロック（PEG-PLGA-PEG）を含む、微粒子とを含む。これらのTCA/75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
これらのクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、それらの調製物、および集団は、患者に投与された場合に、微粒子も他のタイプの組み入れ、混合もしくは封入も存在しない同量のクラスBコルチコステロイドの投与、例えば関節の関節内腔への投与と比較して、患者における望ましくない副作用、例えば、患者の軟骨または他の構造組織に対する望ましくない作用などの軽減を呈する。
いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は10〜90mgの範囲内にあり、クラスBコルチコステロイドは微粒子の12〜28％、例えば、微粒子の22〜28％である（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の28％である場合には微粒子は35.7〜321.4mgの範囲内にあり、22〜28％という負荷量の間のすべての値についても同様であり、コルチコステロイドが微粒子の25％である場合には微粒子は40〜360mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の22％である場合には微粒子は45.5〜409.1mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の12％である場合には微粒子は83.3〜750mgの範囲内にあり、12〜28％という負荷量の間のすべての値についても同様である）。いくつかの態様において、微粒子に含まれるクラスBコルチコステロイドは微粒子の12〜28％、例えば、微粒子の22〜28％であり、コルチコステロイドの総用量は、10〜80mg、10〜70mg、10〜60mg、10〜50mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜90mg、20〜80mg、20〜70mg、20〜60mg、20〜50mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜90mg、30〜80mg、30〜70mg、30〜60mg、30〜50mg、30〜40mg、40〜90mg、40〜80mg、40〜70mg、40〜60mg、40〜50mg、50〜90mg、50〜80mg、50〜70mg、50〜60mg、60〜90mg、60〜80mg、60〜70mg、70〜90mg、70〜80mg、および80〜90mgから選択される範囲内にある。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するためにPEGの存在を必要としない。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、トリアムシノロンアセトニド（TCA）と、0.3〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度、および/または40〜70kDa、例えば50〜60kDaの範囲内の分子量を有する75：25 PLGA製剤を用いて作製された微粒子とを含む。これらのTCA/75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
TCA/75：25 PLGA微粒子製剤に関して、TCA負荷率の範囲は22〜28％である。1つの態様において、微粒子におけるTCAの負荷率は25％である。
TCA PLGA微粒子製剤における微粒子は、40〜70kDa、最も好ましくは50〜60kDaの範囲の分子量、および0.5〜0.5dL/g、最も好ましくは0.38〜0.42dL/gの範囲の固有粘度を有するPLGA重合体を用いて製剤化することができる。
TCA/75：25 PLGA微粒子製剤に関して、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は10〜90mgの範囲内にあり、TCAは微粒子の22〜28％である（すなわち、TCAが微粒子の25％である場合には微粒子は40〜360mgの範囲内にあり、TCAが微粒子の22％である場合には微粒子は45.5〜409.1mgの範囲内にあり、TCAが微粒子の28％である場合には微粒子は35.7〜321.4mgの範囲内にあり、22〜28％という負荷量の間のすべての値についても同様である）。いくつかの態様において、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は、10〜80mg、10〜70mg、10〜60mg、10〜50mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜90mg、20〜80mg、20〜70mg、20〜60mg、20〜50mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜90mg、30〜80mg、30〜70mg、30〜60mg、30〜50mg、30〜40mg、40〜90mg、40〜80mg、40〜70mg、40〜60mg、40〜50mg、50〜90mg、50〜80mg、50〜70mg、50〜60mg、60〜90mg、60〜80mg、60〜70mg、70〜90mg、70〜80mg、および80〜90mgから選択される範囲内にある。
TCA/75：25 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するためにPEGの存在を必要としない。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、トリアムシノロンアセトニド（TCA）と、75：25 PLGA製剤を用いて作製され、かつ、0.6〜0.8dL/gの範囲内の固有粘度を有する10〜20％トリブロック（PEG-PLGA-PEG）を含む、微粒子とを含む。これらのTCA/75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、トリアムシノロンアセトニド（TCA）と、一方が低分子量であり片方が高分子量である2つのPLGA重合体をそれぞれ2対1の比で有する75：25 PLGA製剤を用いて作製された微粒子とを含む。低分子量PLGAは15〜35kDaの範囲の分子量および0.2〜0.35dL/gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70〜95kDaの範囲および0.5〜0.70dL/gの固有粘度範囲を有する。これらのTCA/75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲内にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
これらのTCA微粒子製剤、それらの調製物および集団は、患者に投与された場合に、微粒子も他のタイプの組み入れ、混合もしくは封入も存在しない同量のTCAの投与、例えば関節の関節内腔への投与と比較して、患者における望ましくない副作用、例えば、患者の軟骨または他の構造組織に対する望ましくない作用などの軽減を呈する。
いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、ブデソニドは乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれており、ブデソニド（またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩）は微粒子の22％〜28％を構成する。
いくつかの態様において、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩は、ブデソニド（またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩）を含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む制御放出性または持続放出性調製物に組み込まれており、ブデソニドは乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成する。
いくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は酸エンドキャップを含む。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％重量パーセントである。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するためにPEGの存在を必要としない。いくつかの態様において、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩は14日間〜90日間にわたって放出される。
いくつかの態様において、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩は、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩を含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤に組み込まれており、ブデソニドは微粒子の22％〜28％を構成し、乳酸-グリコール酸共重合体は、以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内の分子量；（ii）0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比もしくは80：20〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する。
いくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は酸エンドキャップを含む。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は、20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％重量パーセントである。いくつかの態様において、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩は14日間〜90日間にわたって放出される。
別の態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、クラスA、C、またはDコルチコステロイド、および50：50 PLGA製剤を用いて作製された微粒子を含む。例えば、いくつかの態様において、クラスAコルチコステロイドはプレドニゾロンである。いくつかの態様において、クラスCコルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの態様において、クラスDコルチコステロイドはフルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾンである。これらのクラスA、C、またはDコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
クラスAおよび/またはクラスC PLGA微粒子製剤に関して、コルチコステロイド負荷率の範囲は10〜40％、例えば、15％〜30％である。クラスD PLGA微粒子製剤に関して、コルチコステロイド負荷率の範囲は8〜20％である。
クラスA、C、またはD PLGA微粒子製剤における微粒子は、0.35〜0.5dL/gの範囲の固有粘度および40kDa〜70kDaの概算分子量を有するPLGA重合体を用いて製剤化することができる。
これらのクラスA、C、またはDコルチコステロイド微粒子製剤、それらの調製物および集団は、患者に投与された場合に、微粒子も他のタイプの組み入れ、混合もしくは封入も存在しない同量のクラスA、C、またはDコルチコステロイドの投与、例えば関節の関節内腔への投与と比較して、患者における望ましくない副作用、例えば、患者の軟骨または他の構造組織に対する望ましくない作用などの軽減を呈する。
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入された、または他の様式で結びつけられたクラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスAコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％である、微粒子の集団を提供する。
本発明はまた、クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスAコルチコステロイドの制御性または持続放出性調製物であって、クラスAコルチコステロイドが、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの10％〜40％、例えば15％〜30％である、制御放出性または持続放出性調製物も提供する。
本発明は、（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスAコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％であり、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内の分子量；（ii）0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度；（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比；および/または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されていること、のうち1つまたは複数を有する、製剤を提供する。
いくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
いくつかの態様において、クラスAコルチコステロイドは、プレドニゾロン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子中に含有されるクラスAコルチコステロイドの総用量は10〜250mgから選択される範囲内にあり、クラスAコルチコステロイドは微粒子の10〜40％、例えば、15〜30％である（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の10％である場合には微粒子は100〜2500mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の15％である場合には微粒子は66.7〜1666.7mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の20％である場合には微粒子は50〜1250mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の25％である場合には微粒子は40〜1000mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の30％である場合には微粒子は33.3〜833.3mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の40％である場合には微粒子は25〜625mgの範囲内にあり、10〜40％という負荷量の間のすべての値についても同様である）。例えば、いくつかの態様において、コルチコステロイドの総用量は、10〜225mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜120mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜25mg、20〜250mg、20〜225mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、30〜250mg、30〜225mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜120mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜250mg、40〜225mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜120mg、40〜100mg、40〜75mg、50〜250mg、50〜225mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜120mg、50〜100mg、50〜75mg、60〜250mg、60〜225mg、60〜200mg、60〜175mg、60〜150mg、60〜120mg、60〜100mg、60〜75mg、70〜250mg、70〜225mg、70〜200mg、70〜175mg、70〜150mg、70〜120mg、70〜100mg、80〜250mg、80〜225mg、80〜200mg、80〜175mg、80〜150mg、80〜120mg、80〜100mg、90〜250mg、90〜225mg、90〜200mg、90〜175mg、90〜150mg、または90〜120mgの範囲内にある。いくつかの態様において、クラスAコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するためにPEGの存在を必要としない。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、プレドニゾロンと、40kDa〜70kDaの範囲内の分子量を有する50：50 PLGA製剤を用いて作製された微粒子とを含む。これらのプレドニゾロン/50：50 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。
プレドニゾロン/50：50 PLGA微粒子製剤に関して、プレドニゾロン負荷率の範囲は10〜40％、例えば、15〜30％である。
プレドニゾロン/50：50 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するのにPEGの存在を必要としない。
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入された、または他の様式で結びつけられたクラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスCコルチコステロイドが微粒子の10％〜40％、例えば微粒子の15％〜30％である、微粒子の集団を提供する。
本発明はまた、クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスCコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％である、制御放出性または持続放出性調製物も提供する。
本発明は、（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを有する制御放出性または持続放出性微粒子を有する製剤であって、クラスCコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％であり、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比；および/または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されていること、のうち1つまたは複数を有する、製剤を提供する。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
いくつかの態様において、クラスCコルチコステロイドは、ベタメタゾン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子中に含有されるクラスCコルチコステロイドの総用量は2〜250mgから選択される範囲内にあり、クラスCコルチコステロイドは微粒子の10〜40％、例えば、15〜30％である（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の10％である場合には微粒子は20〜2500mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の15％である場合には微粒子は13.3〜1666.7mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の20％である場合には微粒子は10〜1250mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の25％である場合には微粒子は8〜1000mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の30％である場合には微粒子は6.67〜833.3mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の40％である場合には微粒子は5〜625mgの範囲内にあり、10〜40％という負荷量の間のすべての値についても同様である）。例えば、いくつかの態様において、コルチコステロイドの総用量は、2〜225mg、2〜200mg、2〜175mg、2〜150mg、2〜120mg、2〜100mg、2〜75mg、2〜60mg、2〜55mg、2〜50mg、2〜45mg、2〜40mg、2〜35mg、2〜30mg、2〜25mg、2〜20mg、2〜15mg、2〜10mg、4〜225mg、4〜200mg、4〜175mg、4〜150mg、4〜120mg、4〜100mg、4〜75mg、4〜60mg、4〜55mg、4〜50mg、4〜45mg、4〜40mg、4〜35mg、4〜30mg、4〜25mg、4〜20mg、4〜15mg、4〜10mg、5〜225mg、5〜200mg、5〜175mg、5〜150mg、5〜120mg、5〜100mg、5〜75mg、5〜60mg、5〜55mg、5〜50mg、5〜45mg、5〜40mg、5〜35mg、5〜30mg、5〜25mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg、6〜225mg、6〜200mg、6〜175mg、6〜150mg、6〜120mg、6〜100mg、6〜75mg、6〜60mg、6〜55mg、6〜50mg、6〜45mg、6〜40mg、6〜35mg、6〜30mg、6〜25mg、6〜20mg、6〜15mg、6〜10mg、8〜225mg、8〜200mg、8〜175mg、8〜150mg、8〜120mg、8〜100mg、8〜75mg、8〜60mg、8〜55mg、8〜50mg、8〜45mg、8〜40mg、8〜35mg、8〜30mg、8〜25mg、8〜20mg、8〜15mg、8〜10mg、10〜225mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜120mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜25mg、20〜250mg、20〜225mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、30〜250mg、30〜225mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜120mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜250mg、40〜225mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜120mg、40〜100mg、40〜75mg、50〜250mg、50〜225mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜120mg、50〜100mg、50〜75mg、60〜250mg、60〜225mg、60〜200mg、60〜175mg、60〜150mg、60〜120mg、60〜100mg、60〜75mg、70〜250mg、70〜225mg、70〜200mg、70〜175mg、70〜150mg、70〜120mg、70〜100mg、80〜250mg、80〜225mg、80〜200mg、80〜175mg、80〜150mg、80〜120mg、80〜100mg、90〜250mg、90〜225mg、90〜200mg、90〜175mg、90〜150mg、または90〜120mgの範囲内にある。いくつかの態様において、クラスCコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するのにPEGの存在を必要としない。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、ベタメタゾンと、40kDa〜70kDaの範囲内の分子量を有する50：50 PLGA製剤を用いて作製された微粒子とを含む。これらのベタメタゾン/50：50 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
ベタメタゾン/50：50 PLGA微粒子製剤に関して、プレドニゾロン負荷率の範囲は10〜40％、例えば、15〜30％である。
ベタメタゾン/50：50 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するのにPEGの存在を必要としない。
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入された、または他の様式で結びつけられたクラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスDコルチコステロイドが微粒子の8％〜20％、例えば、微粒子の10％〜20％である、微粒子の集団を提供する。
本発明はまた、クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスDコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの微粒子の8％〜20％、例えば、10％〜20％である、制御放出性または持続放出性調製物も提供する。
本発明は、（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを有する制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスDコルチコステロイドが微粒子の8％〜20％、例えば、微粒子の10％〜20％であり、かつ乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内の分子量；（ii）0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度；（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比；および/または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されていること、のうち1つまたは複数を有する、製剤を提供する。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
いくつかの態様において、クラスDコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン、またはそれらの市販の化学的類似体もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子中に含有されるクラスDコルチコステロイドの総用量は1〜250mgから選択される範囲内にあり、クラスDコルチコステロイドは微粒子の8〜20％である（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の8％である場合には微粒子は12.5〜3125mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の10％である場合には微粒子は10〜2500mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の15％である場合には微粒子は6.67〜1666.7mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の20％である場合には微粒子は5〜1250mgの範囲内にあり、10〜20％という負荷量の間のすべての値についても同様である）。例えば、いくつかの態様において、コルチコステロイドの総用量は、1〜225mg、1〜200mg、1〜175mg、1〜150mg、1〜120mg、1〜100mg、1〜75mg、1〜60mg、1〜55mg、1〜50mg、1〜45mg、1〜40mg、1〜35mg、1〜30mg、1〜25mg、1〜20mg、1〜15mg、1〜10mg、2〜225mg、2〜200mg、2〜175mg、2〜150mg、2〜120mg、2〜100mg、2〜75mg、2〜60mg、2〜55mg、2〜50mg、2〜45mg、2〜40mg、2〜35mg、2〜30mg、2〜25mg、2〜20mg、2〜15mg、2〜10mg、3〜225mg、3〜200mg、3〜175mg、3〜150mg、3〜120mg、3〜100mg、3〜75mg、3〜60mg、3〜55mg、3〜50mg、3〜45mg、3〜40mg、3〜35mg、3〜30mg、3〜25mg、3〜20mg、3〜15mg、3〜10mg、4〜225mg、4〜200mg、4〜175mg、4〜150mg、4〜120mg、4〜100mg、4〜75mg、4〜60mg、4〜55mg、4〜50mg、4〜45mg、4〜40mg、4〜35mg、4〜30mg、4〜25mg、4〜20mg、4〜15mg、4〜10mg、5〜225mg、5〜200mg、5〜175mg、5〜150mg、5〜120mg、5〜100mg、5〜75mg、5〜60mg、5〜55mg、5〜50mg、5〜45mg、5〜40mg、5〜35mg、5〜30mg、5〜25mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg、6〜225mg、6〜200mg、6〜175mg、6〜150mg、6〜120mg、6〜100mg、6〜75mg、6〜60mg、6〜55mg、6〜50mg、6〜45mg、6〜40mg、6〜35mg、6〜30mg、6〜25mg、6〜20mg、6〜15mg、6〜10mg、8〜225mg、8〜200mg、8〜175mg、8〜150mg、8〜120mg、8〜100mg、8〜75mg、8〜60mg、8〜55mg、8〜50mg、8〜45mg、8〜40mg、8〜35mg、8〜30mg、8〜25mg、8〜20mg、8〜15mg、8〜10mg、10〜225mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜120mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜25mg、20〜250mg、20〜225mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、30〜250mg、30〜225mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜120mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜250mg、40〜225mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜120mg、40〜100mg、40〜75mg、50〜250mg、50〜225mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜120mg、50〜100mg、50〜75mg、60〜250mg、60〜225mg、60〜200mg、60〜175mg、60〜150mg、60〜120mg、60〜100mg、60〜75mg、70〜250mg、70〜225mg、70〜200mg、70〜175mg、70〜150mg、70〜120mg、70〜100mg、80〜250mg、80〜225mg、80〜200mg、80〜175mg、80〜150mg、80〜120mg、80〜100mg、90〜250mg、90〜225mg、90〜200mg、90〜175mg、90〜150mg、または90〜120mgの範囲内にある。いくつかの態様において、クラスDコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するのにPEGの存在を必要としない。
これらの集団、調製物、および/または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、プロピオン酸フルチカゾンまたはフルチカゾンと、40kDa〜70kDaの範囲内の分子量を有する50：50 PLGA製剤を用いて作製された微粒子とを含む。これらのフルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾン/50：50 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲内の平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内の平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
フルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾン/50：50 PLGA微粒子製剤に関して、プレドニゾロン負荷率の範囲は10〜20％である。
フルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾン/50：50 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するのにPEGの存在を必要としない。
コルチコステロイド微粒子製剤のこれらの態様を選択したのは、コルチコステロイドのクラス、微粒子の種類、微粒子を作製するために用いられる、重合体の分子量、ラクチド：グリコリドモル比、および/またはコルチコステロイドの負荷率の組み合わせが所望の放出動態を呈するからである。これらの態様はまた、長期にわたるHPA系抑制をごくわずかしか伴わずに、所望の放出動態を呈する。
本発明は、患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、患者に対して、以下の集団から選択される微粒子の集団の治療的有効量を投与する段階を含む、方法を提供する：（i）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％を構成する、微粒子の集団；（ii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスAコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；（iii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスCコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；および（iv）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスDコルチコステロイドが微粒子の8％〜20％を構成する、微粒子の集団。いくつかの態様において、微粒子の集団は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。いくつかの態様において、微粒子の集団は、投与後第14日まで、例えば投与後までにコルチゾール抑制のレベルが35％またはそれ未満になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、微粒子の集団は、投与後第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、微粒子の集団は、投与後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。
本発明は、患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、患者に対して、以下の調製物から選択される制御放出性または持続放出性調製物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法を提供する：（i）クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスBコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物；（ii）クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスAコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物；（iii）クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスCコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物；および（iv）クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスDコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8％〜20％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物。いくつかの態様において、制御放出性または持続放出性調製物は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。いくつかの態様において、制御放出性または持続放出性調製物は、投与後第14日まで、例えば投与後までに、コルチゾール抑制のレベルが35％またはそれ未満になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、制御放出性または持続放出性調製物は、投与後第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、制御放出性または持続放出性調製物は、投与後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。
本発明は、患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、患者に対して、以下の調製物から選択される製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法を提供する：（i）（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％を構成し、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.5〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比、のうちの1つまたは複数を有する、製剤；（ii）（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスAコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成し、かつ乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量、のうち1つまたは複数を有する、製剤；（2）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比；（iii）（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスCコルチコステロイド微粒子の15％〜30％を構成し、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する、製剤；ならびに（iv）（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスDコルチコステロイドが微粒子の8％〜20％を構成し、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する、製剤。いくつかの態様において、本製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。いくつかの態様において、本製剤は、投与後第14日まで、例えば投与後までに、コルチゾール抑制のレベルが35％またはそれ未満になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、本製剤は、投与後第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、本製剤は、投与後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。
いくつかの態様において、微粒子の集団、制御放出性もしくは持続放出性の調製物または製剤は、1回または複数回の関節内注射剤として投与される。いくつかの態様において、患者は骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎、および滑膜炎を有する。いくつかの態様において、患者は急性滑液包炎、亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、または上顆炎を有する。
1つの局面において、患者の関節における疼痛および/または炎症を治療する方法であって、関節疾患（例えば、骨関節炎または関節リウマチ）を有する患者に対して、本明細書に記載された製剤のような、1つまたは複数のコルチコステロイドを含有する製剤を関節内に投与する（例えば、1回または複数回の注射によって）段階を含む、方法が提供される。1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量は、HPA系を（例えば、不都合にかつ/または測定可能な程度に）抑制しない速度で、ある期間にわたって放出される。
別の局面において、患者の関節における疼痛および/または炎症を治療する方法であって、関節疾患（例えば、骨関節炎または関節リウマチ）を有する患者に対して、製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量を関節内に投与する（例えば、1回または複数回の注射によって）段階を含む、方法が提供される。本製剤は、投与後のある時間にわたって検出可能なレベルのコルチコステロイドを放出してもよいかまたは放出しなくてもよく、かつ、投与後に検出可能な量のコルチコステロイドを放出する、持続放出微粒子製剤を有し、持続放出微粒子製剤からのコルチコステロイド放出の速度は、HPA系を不都合に抑制するものではない。いくつかの態様において、持続放出微粒子製剤から放出されるコルチコステロイドは、HPA系を測定可能な程度には抑制しないと考えられる。
前記の方法のある態様により、本製剤は、コルチコステロイドを含有する生分解性重合体微粒子の集団を含む。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、微粒子の2％〜75％（w/w）、好ましくは微粒子の約5％〜50％（w/w）、より好ましくは微粒子の5％〜40％または10％〜30％（w/w）である。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの質量平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子はヒドロゲル、ヒアルロン酸、PLA、またはPLGAから形成される。例えば、微粒子は、共重合体のラクチドとグリコリドの比が約45：55〜約80：20であるPLGAから形成される。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、それらの塩、それらのエステル、またはそれらの組み合わせである。
さらに別の局面において、コルチコステロイドを含有する生分解性重合体微粒子の集団を含む組成物が提供される。例えば、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、それらの塩、それらのエステル、またはそれらの組み合わせである。それらの組成物が関節内に投与される（例えば、1回または複数回の注射によって）と、コルチコステロイドの治療的有効量が、HPA系を抑制しない速度で、ある期間にわたって放出される。いくつかの態様において、放出されるコルチコステロイドは、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、放出されるコルチコステロイドは、HPA系を測定可能な程度には抑制しないと考えられる。
さらにさらなる1つの局面において、コルチコステロイドを含有する生分解性重合体微粒子の集団を含む組成物が提供される。例えば、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、それらの塩、それらのエステル、またはそれらの組み合わせである。それらの組成物が関節内に投与される（例えば、1回または複数回の注射によって）と、コルチコステロイドの治療的有効量が、投与後に第1の期間にわたって第1の成分からおよび第2の期間にわたって持続放出成分から放出される。その上、持続放出成分から放出されるコルチコステロイドの速度は、HPA系を抑制するものではない。いくつかの態様において、第2の期間中に持続放出成分から放出されたコルチコステロイドは、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、第2の期間中に持続放出成分から放出されたコルチコステロイドは、HPA系を測定可能な程度には抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、第1の成分は、コルチコステロイドを含有する溶液または懸濁液を含む。いくつかの態様において、第1の成分は、持続放出成分のものとは異なるコルチコステロイドを含有する。他の態様において、第1の成分および持続放出成分のいずれにも同一のコルチコステロイドを用いる。
前記の組成物のある態様により、コルチコステロイドは微粒子の2％〜75％（w/w）、好ましくは微粒子の約5％〜50％（w/w）、より好ましくは微粒子の5％〜40％（w/w）である。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの質量平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子はヒドロゲル、ヒアルロン酸、PLA、またはPLGAから形成される。例えば、微粒子は、共重合体のラクチドとグリコリドの比が約45：55〜約80：20であるPLGAから形成される。いくつかの態様において、組成物は、コルチコステロイドを含有する溶液または懸濁液をさらに含む。いくつかの態様において、コルチコステロイドを含有する溶液または懸濁液は、微粒子中に認められるものとは異なるコルチコステロイドを含有する。
本発明はまた、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法であって、患者に対して、以下の集団から選択される微粒子の集団の治療的有効量を投与する段階を含む、方法も提供する：（i）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％を構成する、微粒子の集団；（ii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスAコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；（iii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスCコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；および（iv）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、クラスDコルチコステロイドが微粒子の8％〜20％を構成する、微粒子の集団。いくつかの態様において、微粒子の集団は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
本発明はまた、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法であって、患者に対して、以下の調製物から選択される制御放出性または持続放出性調製物の治療的有効量を投与する段階を含む、方法も提供する：（i）クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスBコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物；（ii）クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスAコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物；（iii）クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスCコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物；および（iv）クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、クラスDコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8％〜20％を構成する、制御放出性または持続放出性調製物。いくつかの態様において、制御放出性または持続放出性調製物は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
本発明はまた、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法であって、患者に対して、以下の調製物から選択される製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法も提供する：（i）（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスBコルチコステロイドが微粒子の22％〜28％を構成し、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.3〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する、製剤；（ii）（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスAコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成し、かつ乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度、のうち1つまたは複数を有する、製剤；または（3）60：40〜50：50のラクチド：グリコリドモル比；（iii）（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスCコルチコステロイドが微粒子の15％〜30％を構成し、かつ乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）60：40〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する、製剤；ならびに（iv）（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、クラスDコルチコステロイドが微粒子の8％〜20％を構成し、かつ乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（1）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（2）0.35〜0.5dL/gの範囲内にある固有粘度；または（3）60：40〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する、製剤。いくつかの態様において、本製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
いくつかの態様において、微粒子の集団、制御放出性もしくは持続放出性の調製物または製剤は、1回または複数回の関節内注射剤として投与される。いくつかの態様において、患者は骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎、および滑膜炎を有する。いくつかの態様において、患者は急性滑液包炎、亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎、または上顆炎を有する。
本発明はまた、慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷、例えば、骨関節炎に付随する軟骨に対する損傷を緩徐化するため、停止させるため、好転させるため、または他の様式で阻害するための方法も提供する。1つの態様において、本方法は、製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量の患者への投与、例えば局所投与を含み、製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。疾患進行に対するコルチコステロイド製剤の効果を評価するための方法には、慢性炎症組織における構造物に対する効果、例えば、骨関節炎および関節リウマチにおける軟骨体積ならびに他の関節性および関節周囲構造物などに対する効果を判定するために、臨床的エンドポイントを評価する、および/または画像化技術、例えば磁気共鳴画像法（MRI）などを使用する、管理された臨床試験が含まれる（例えば、Eckstein F, et al. "Magnetic resonance imaging (MRI) of articular cartilage in knee osteoarthritis (OA): morphological assessment." Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A (2006): A46-75; Lo GH, et al. "Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density." Arthritis Rheum 52 (2005): 2814-21；およびLo GH, et al. "The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis." Osteoarthritis Cartilage 14 (2006): 984-90を参照のこと。これらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、例えば構造的な組織損傷などの負の効果を呈しないと考えられ、かつ、以下の実施例に記載されている予備的データおよび試験から、これらのコルチコステロイド微粒子製剤は、例えば、構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させるといった正の効果を有すると考えられる。
本発明はまた、製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量を患者に投与することによって患者の疼痛および/または炎症を治療する方法も提供し、本製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
本発明はまた、コルチコステロイド微粒子製剤を製造する方法も提供する。本明細書で提供される微粒子製剤は、種々の適した方法のいずれかを用いて製造することができる。
クラスBコルチコステロイド微粒子製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子は以下に提示される実施例に記載されている通りに製造される。クラスBコルチコステロイド微粒子製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子は米国特許第7,261,529号および米国特許第7,758,778号に記載された通りに製造され、これらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、クラスBコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体有機溶液中に分散させかつ混合物を処理してその混合物から溶媒を除去することによって微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、微粒子は製造される。
いくつかの態様において、溶媒蒸発工程は、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる。いくつかの態様において、溶媒蒸発工程は、回転盤を用いる。例えば、回転盤は、米国特許第7,261,529号および米国特許第7,758,778号に記載されたような回転盤である。
クラスBコルチコステロイド微粒子製剤に関して、クラスBコルチコステロイドがTCAであるいくつかの態様において、TCAを乳酸-グリコール酸共重合体有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、微粒子は製造される。
クラスA、C、および/またはDコルチコステロイド微粒子製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子は以下に提示される実施例に記載されている通りに製造される。クラスA、Cおよび/またはDコルチコステロイド製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子はPCT公報WO 95/13799号に記載された通りに製造され、その内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、クラスAコルチコステロイド、クラスCコルチコステロイド、および/またはクラスDコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する、水中油中型固相エマルション工程を用いて、微粒子は製造される。
本発明はまた、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスに組み込まれるかまたは別の様式で結びつけられたコルチコステロイドを含む長期持続放出性または長期制御放出性製剤であって、微粒子がコルチコステロイドを、45日間を上回る期間、60日間を上回る期間、75日間を上回る期間、または少なくとも90日間の期間にわたって放出する、長期持続放出性または長期制御放出性製剤も提供する。好ましい態様において、該長期製剤は、コルチコステロイドが微粒子から少なくとも90日間の期間にわたって放出される「90日用製剤」である。
これらの長期製剤、例えば90日用製剤のいくつかの態様において、長期制御放出性または長期持続放出性調製物は、クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子に組み込まれるかまたは別の様式で結びつけられたクラスBコルチコステロイドを含み、クラスBコルチコステロイドは、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの5％〜15％、例えば、6％〜15％、7％〜15％、8％〜15％、9％〜15％、10％〜15％、6％〜14％、7％〜14％、8％〜14％、9％〜14％、10％〜14％、6％〜13％、7％〜13％、8％〜13％、9％〜13％、10％〜13％、6％〜12％、7％〜12％、8％〜12％、9％〜12％、10％〜12％、6％〜11％、7％〜11％、8％〜11％、9％〜11％、10％〜11％を構成し、乳酸グリコール酸共重合体微粒子はクラスBコルチコステロイドを少なくとも75日間の期間にわたって放出する。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの約10％を構成する。
いくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は、20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約80：20〜60：40の範囲または約80：20〜50：50の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％重量パーセントである。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物、および/または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロファイルを呈するためにPEGの存在を必要としない。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは少なくとも90日間にわたって放出される。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はエステルエンドキャップを含む。
これらの長期製剤、例えば90日用製剤のいくつかの態様において、製剤は、クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを有する長期制御放出性または長期持続放出性微粒子を含み、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子はクラスBコルチコステロイドを少なくとも75日間の期間にわたって放出し、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子は乳酸-グリコール酸共重合体の混合物を含み、クラスBコルチコステロイドは、微粒子の5％〜15％、例えば、6％〜15％、7％〜15％、8％〜15％、9％〜15％、10％〜15％、6％〜14％、7％〜14％、8％〜14％、9％〜14％、10％〜14％、6％〜13％、7％〜13％、8％〜13％、9％〜13％、10％〜13％、6％〜12％、7％〜12％、8％〜12％、9％〜12％、10％〜12％、6％〜11％、7％〜11％、8％〜11％、9％〜11％、10％〜11％を構成し、かつ、乳酸-グリコール酸共重合体の混合物は、以下の特徴：（i）約110〜150kDaの範囲内にある分子量；（ii）0.6〜1.0dL/gの範囲内にある固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比もしくは80：20〜50：50ラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する第1の乳酸-グリコール酸共重合体と、以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内にある分子量；（ii）0.2〜0.4dL/gの範囲内にある固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比もしくは80：20〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する第2の乳酸-グリコール酸共重合体とを含む。
いくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μM、または10〜90μMの範囲内にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことが理解される。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を上回るかまたは下回る標準偏差の範囲内にありうると考えられる。いくつかの態様において、第1の乳酸-グリコール酸共重合体、第2の乳酸-グリコール酸共重合体、またはその両方は、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、第1の乳酸-グリコール酸共重合体、第2の乳酸-グリコール酸共重合体、またはその両方は、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、PEG部分は微粒子の25％〜0％重量パーセントである。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは少なくとも90日間にわたって放出される。いくつかの態様において、第1の乳酸-グリコール酸共重合体、第2の乳酸-グリコール酸共重合体、またはその両方は、エステルエンドキャップを含む。
これらの長期制御放出性または長期持続放出性製剤のいくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩であり、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は10〜100mgの範囲内にあり、クラスBコルチコステロイドは微粒子の5％〜15％、例えば、微粒子の約10％である（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の10％である場合には微粒子は90〜1000mgの範囲内にあり、5％〜15％という負荷量の間のすべての値についても同様であり、例えば、コルチコステロイドが微粒子の15％である場合には微粒子は66.67〜666.67mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の13％である場合には微粒子は76.9〜692.3mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の7％である場合には微粒子は142.9〜1285.7mgの範囲内にあり、コルチコステロイドが微粒子の5％である場合には微粒子は200〜2000mgの範囲内にある）。いくつかの態様において、微粒子に含まれるクラスBコルチコステロイドは微粒子の5％〜15％、例えば、微粒子の約10％であり、コルチコステロイドの総用量は、10〜80mg、10〜70mg、10〜60mg、10〜50mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜90mg、20〜80mg、20〜70mg、20〜60mg、20〜50mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜90mg、30〜80mg、30〜70mg、30〜60mg、30〜50mg、30〜40mg、40〜90mg、40〜80mg、40〜70mg、40〜60mg、40〜50mg、50〜90mg、50〜80mg、50〜70mg、50〜60mg、60〜90mg、60〜80mg、60〜70mg、70〜90mg、70〜80mg、および80〜90mgから選択される範囲内にある。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、14日間〜90日間、好ましくは少なくとも45日間、少なくとも60日間、少なくとも75日間にわたって、または90日間を上回って放出される。
本発明はまた、長期制御放出性または長期持続放出性調製物、例えば、90日用製剤の治療的有効量を患者に投与することによって患者における疼痛または炎症を治療する方法も提供する。
本発明はまた、長期制御放出性または長期持続放出性調製物、例えば、90日用製剤の治療的有効量を患者に投与することによって患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、制御放出性または持続放出性の調製物または製剤が、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法も提供する。
本発明はまた、長期制御放出性または長期持続放出性調製物、例えば、90日用製剤の治療的有効量を患者に投与することによって、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法も提供する。
本発明はまた、制御放出性または持続放出性調製物、例えば、90日用製剤の治療的有効量を患者に投与することによって、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法であって、微粒子、制御放出性または持続放出性の調製物または製剤の集団が、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法も提供する。
これらの方法のいくつかの態様において、制御放出性または持続放出性の調製物または製剤は、1回または複数回の注射剤として投与される。これらの方法のいくつかの態様において、患者は骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎、および滑膜炎を有する。
本発明はまた、クラスBコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体有機溶液中に分散させかつ混合物を処理して混合物から溶媒を除去することによって微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、長期制御放出性または長期持続放出性調製物、例えば、90日用製剤を製造する方法も提供する。これらの方法のいくつかの態様において、溶媒蒸発工程は、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる。これらの方法のいくつかの態様において、溶媒蒸発工程は回転盤を用いる。
必要に応じて、本発明のあらゆる態様を、本発明の1つまたは複数の他の態様と組み合わせることができると想定しており、たとえこれらの態様が本発明の異なる局面の下に記載されていてもそうである。
本発明のある態様に従って投与されたグルココルチコイドの関節内注射後の関節内濃度（上方の実線）および全身濃度（下方の実線）を示しているグラフである。臨床的に問題となるHPA系の抑制を伴う全身グルココルチコイド濃度が、下方の点線として示されている。上方の点線は、有効性（疼痛および炎症の緩和、または、炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷の緩徐化、停止、もしくは好転と定義される）を維持するために必要とされる最低減の関節内濃度を表している。コルチコステロイドの持続放出は、より長期における有効性を維持するのに十分な関節内濃度をもたらし、HPA系に対しては一過性で臨床的には問題にならない影響しか及ぼさない。 関節内投与によって与えられたトリアムシノロンアセトニド40mgに関する、内因性コルチゾール産生（EC50（ng/mL）対時間）の抑制の経時的な感受性の変化を示しているグラフである。 列記した用量で単回の関節内注射剤として投与されたさまざまなコルチコステロイドに関する、内因性コルチゾール産生（EC50（ng/mL）対時間）の抑制の経時的な感受性の変化を示しているグラフである。 関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整前（カラム1）および関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整後（カラム2）の、経時的な内因性コルチゾールの血漿レベルを示しているグラフである。これらのデータは、HPA系の感受性がコルチコステロイド、用量、および時間に応じてさまざまであり、関節内腔への持続的送達のための用量の選択に関して臨床的に重要な意義があることを実証している。 関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整前（カラム1）および関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整後（カラム2）の、経時的な内因性コルチゾールの血漿レベルを示しているグラフである。これらのデータは、HPA系の感受性がコルチコステロイド、用量、および時間に応じてさまざまであり、関節内腔への持続的送達のための用量の選択に関して臨床的に重要な意義があることを実証している。 関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整前（カラム1）および関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整後（カラム2）の、経時的な内因性コルチゾールの血漿レベルを示しているグラフである。これらのデータは、HPA系の感受性がコルチコステロイド、用量、および時間に応じてさまざまであり、関節内腔への持続的送達のための用量の選択に関して臨床的に重要な意義があることを実証している。 PLGA75：25微粒子における公称値25％（w/w）トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 公称値25％TCA PLGA75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値25％TCA PLGA75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 代替的な調製物を用いたPLGA75：25微粒子における公称値25％トリアムシノロンアセトニドの第2の調製物の累積放出率を示しているグラフである。 代替的な調製物によって作製された公称値25％TCA PLGA75：25微粒子の第2の調製物を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 代替的な調製物によって作製された公称値25％TCA PLGA75：25微粒子の第2の調製物を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 5％PEG1450/PLGA75：25微粒子における公称値25％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 10％PEG3350/PLGA75：25微粒子における公称値25％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 公称値25％TCA 5％PEG1450/PLGA75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値25％TCA 10％PEG3350/PLGA75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値25％TCA 5％PEG1450/PLGA75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値25％TCA 10％PEG3350/PLGA75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値40％、25％ 20％、15％、および10％のTCAを含有するPLGA75：25微粒子のトリアムシノロンアセトニド累積放出率を示しているグラフである。 公称値25％TCA PLGA75：25（29kDa）およびPLGA75：25（54kDa）を含有する微粒子の累積放出率を示しているグラフである。 PLGA50：50微粒子製剤におけるトリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 PLGA75：25＋トリブロック微粒子製剤における公称値28.6％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 公称値28.6％TCA 10％トリブロック/PLGA75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値28.6％TCA 20％トリブロック/PLGA75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値28.6％TCA 10％トリブロック/PLGA75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値28.6％TCA 20％トリブロック/PLGA75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 混合分子量PLGA75：25微粒子製剤における公称値16.7％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。公称値16.7％TCA混合分子量PLGA75：25微粒子。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値16.7％TCA混合分子量PLGA75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 さまざまな重合体微粒子製剤における公称値28.6％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 PLGA50：50微粒子製剤における公称値28.6％プレドニゾロンの累積放出率を示しているグラフである。 公称値28.6％PRED PLGA50：50微粒子を用いた、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値28.6％PRED PLGA50：50微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値28.6％ベタメタゾンPLGA50：50微粒子製剤の累積放出率を示しているグラフである。 公称値28.6％BETA PLGA50：50微粒子を用いた、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値28.6％BETA PLGA50：50微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値16.7％プロピオン酸フルチカゾンPLGA50：50微粒子製剤の累積放出率を示しているグラフである。 公称値16.7％FLUT PLGA50：50微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値16.7％FLUT PLGA50：50微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 さまざまなプロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子製剤の累積放出率を示しているグラフである。 公称値28.6％DEX PLGA50：50微粒子製剤の累積放出率を示しているグラフである。 公称値28.6％DEX PLGA50：50微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するために、かつHPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロファイルを示している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤が、用量1.125mgで投薬され、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。 単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロファイルを示している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤が、用量1.125mgで投薬され、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。 単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロファイルを示している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤が、用量1.125mgで投薬され、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。最初の72時間の濃度を、図41Cにより大きな時間尺度で示している。 単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロファイルを示している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤が、用量1.125mgで投薬され、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。最初の72時間の濃度を、図41Dにより大きな時間尺度で示している。 ラットにおけるTCA IR（即時放出剤）およびFX006（微粒子製剤）によるコルチコステロイド阻害および回復を示しているグラフである。 全身TCAレベルおよびコルチコステロン阻害の薬物動態/薬力学（PK/PD）関係を示しているグラフである。 骨関節炎モデルでの即時放出性トリアムシノロンアセトニド（TCA IR）またはTCA微粒子（FX006）のいずれかの投薬後のラットにおける、疼痛の指標である歩行分析スコアを示している一連のグラフである。図44Aでは、0.28、0.12、および0.03mg（TCA用量）でのFX006を、投薬製剤のTCA濃度（4.67、2、および0.5mg/ml）として表示している。 骨関節炎モデルでの即時放出性トリアムシノロンアセトニド（TCA IR）またはTCA微粒子（FX006）のいずれかの投薬後のラットにおける、疼痛の指標である歩行分析スコアを示している一連のグラフである。図44Bでは、0.28mg（TCA用量）でのFX006を、投薬製剤のTCA濃度（4.67mg/ml）として表示している。同様に、0.03mgでのTCA IRを、0.5mg/mlでのトリアムシノロンと表示している。 骨関節炎モデルでの即時放出性トリアムシノロンアセトニド（TCA IR）またはTCA微粒子（FX006）のいずれかの投薬後のラットにおける、疼痛の指標である歩行分析スコアを示している一連のグラフである。図44Cでは、0.28、0.12、および0.03mg（TCA用量）でのFX006を、投薬製剤のTCA濃度（4.67、2、および0.5mg/ml）として表示している。同様に、0.06および0.03mgでのTCA IRを、1および0.5mg/mlでのトリアムシノロンとして表示している。 右膝における関節炎の繰り返し再活性化後の最大疼痛反応を示しているグラフである。投薬はすべて、第0日に右膝内への単回IA投薬として投与した。 骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな群に関するコルチコステロン回復の時間経過を示しているグラフである。 図47AおよびBは、骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな群に関する血漿TCA濃度-時間データを示している一連のグラフである。TCA微粒子の注射を受けた群（FX006群）のみを、図47Bに拡大スケールで示している。 骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな投与群に関する試験終了時の組織病理学スコアを示しているグラフである。 混合分子量PLGA75：25微粒子製剤、15％ PLGAエマルションにおける公称値10％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 公称値10％TCA混合分子量PLGA75：25微粒子、15％ PLGAエマルション、ならびに一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値10％TCA混合分子量PLGA75：25微粒子、15％ PLGAエマルション、およびHPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 混合分子量PLGA75：25微粒子製剤、20％ PLGAエマルションにおける公称値10％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を示しているグラフである。 公称値10％TCA混合分子量PLGA75：25微粒子、20％ PLGAエマルション、ならびに一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値10％TCA混合分子量PLGA75：25微粒子、20％ PLGAエマルション、およびHPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 PLGA75：25微粒子製剤における公称値25％ブデソニドの累積放出率を示しているグラフである。 公称値25％ブデソニドPLGA75：25微粒子、ならびに一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。 公称値25％ブデソニドPLGA75：25微粒子、およびHPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を示しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量、および5％コルチゾール阻害用量を表している。
発明の詳細な説明
本発明は、コルチコステロイドを用いる疼痛および炎症の治療のための組成物および方法を提供する。本明細書で提供される組成物および方法は、微粒子製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドを用いる。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、疼痛および/または炎症を治療するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および/またはコルチコステロイド投与の他の長期的な副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化するのに、停止させるのに、好転させるのに、または他の様式で阻害するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および/またはコルチコステロイド投与の他の長期的な副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、コルチゾール抑制のレベルが注射後第14日までに35％またはそれ未満になるような用量および持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、注射後14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。このため、これらの態様におけるコルチコステロイド微粒子製剤は、問題となるHPA系抑制が存在することなく有効である。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の投与は、HPA系抑制の初期「バースト」を、例えば、注射後の最初の数日以内、最初の2日以内および/または最初の24時間以内にもたらしうるが、注射後の第14日までに、HPA系の抑制は35％未満になる。
コルチコステロイドを投与するための微粒子の使用は公知である（例えば、米国特許出願公開第20080317805号を参照）。加えて、コルチコステロイドが炎症および疼痛の対症療法のために有効なことも公知である。
また、新たなデータにより、滑膜炎が、骨関節炎および関節リウマチの進行に伴う軟骨および他の関節周囲の構造的な損傷、例えば変質と関連している可能性も示唆されている（例えば、Hill CL, et al. "Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis." Ann Rheum Dis 66 (2007): 1599-603；van den Berg WB, et al. "Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis." In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, eds. Osteoarthritis. Second ed. Oxford: Oxford University Press (2003): 147-55；Ayral X, et al. "Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis -- results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients." Osteoarthritis Cartilage 13 (2005):361-7；およびKirwan JR, et al. "Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis." Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006356を参照）。
コルチコステロイドの投与は、特に長期間にわたる場合、いくつかの望まれない副作用を起こすことがある。視床下部、下垂体、および副腎皮質の間の相互依存的フィードバック機構であるHPA系は、コルチコステロイドの投与によって抑制されて、種々の望まれない副作用を招くことがある。HPA系抑制、および内因性コルチゾール産生の関連した阻害の程度は、コルチコステロイドの効力、用量、全身濃度、タンパク質結合、排泄速度（Meibohm et al. "Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 37(8) (1999):367-76）、および、1つのコルチコステロイドに関しては、HPA系の感受性の変化（Derendorf et al. "Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 35(10) 1997: 481-8）の結果であると考えられている。その上、コルチコステロイドの関節内投薬には、限定的な抗炎症効果および短期的な鎮痛効果しか認められておらず（Hepper et al. "The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis: a systematic review of level I studies." J Am Acad Orthop Surg. 17(10) 2009: 638-46）、一方で、HPA系の抑制が認められている（Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol. 28(7) (2009): 749-56）。
時間経過と共に、コルチコステロイドの効果に対する感受性の変化は、臨床的なステロイド投薬を改めるはずであるが、本発明以前にはこのことは理解されていなかった。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、付随する下記の説明において述べる。本明細書に記載されたものと同様または等価である任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、方法および材料についてこれから説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明から明らかであると考えられる。本明細書において、単数形は、文脈でそうでないことが明確に述べられていない限り、複数形も含む。別に定義されている場合を除き、本明細書で用いられる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本明細書が優先される。
定義
以下の用語は、別に指定する場合を除き、以下の意味を有する。
「視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を抑制」しないコルチコステロイドの量とは、炎症に起因する疼痛を緩和するために局所的に送達されて、HPA系に対して臨床的に問題となる作用も「有害作用」も及ぼさないと考えられる全身濃度をもたらす、制御放出性コルチコステロイドの量のことを指す。HPA系の抑制は一般に、内因性グルココルチコイド産生の低下によって顕在化する。内因性グルココルチコイドの基礎的産生と増強された産生の両方を検討することが有用である。通常の「ストレスを受けていない」条件下では、グルココルチコイド産生は正常な基礎レベルで起こる。1日24時間の間において、産生にはある程度の自然変動がみられる。例えば、感染または外傷などに伴う、通常でない「ストレスを受けている」条件下では、グルココルチコイドの増強された内因性産生が起こる。内因性コルチゾール産生は、血漿、唾液、尿におけるグルココルチコイド濃度を測定することによって、または当技術分野において公知である他の任意の手段によって決定することができる。コルチコステロイドの全身濃度によってHPA系が抑制される場合があることは公知である。例えば、20mgのトリアムシノロンヘキサセトニドの関節内注射後の第3日に、およそ3〜4ng/mLという血漿レベルが観察されている。これらは一過性ではあるが統計的に極めて有意な75％というHPA系抑制を引き起こしたが（Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7）、それは必ずしも完全なHPA不全の前兆とはならない（Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol 28 (2009): 749-756, p752 col. 1, para 2の最後の文を参照）。そのような一過性抑制は一般に、臨床的に問題となる作用を伴うことがなく許容されると判断されているが、より持続的な、すなわち数週間にわたる抑制は臨床的に有害であると考えられる。本発明の態様において、製剤の投与は、特に治療法の初期放出期間内において、臨床的に許容されるHPA抑制をもたらす。本発明のいくつかの態様において、製剤の投与は、特に治療法の初期放出期間内において、検出不能なHPA抑制を含む、問題となるいかなるレベルのHPA抑制ももたらさないと考えられる。治療法のその後の期間内または持続放出期間内において、追加的なコルチコステロイドが血漿中に放出されてもよい。しかし、この期間内における血漿レベルは一般に、仮に何らかのコルチコステロイド放出が起こるにしても、初期放出期間内におけるものよりも低いと考えられ、かつHPA系抑制を伴わないと考えられる。さらに、外因性コルチコステロイド投与に伴う有害事象、例えば、高血糖、高血圧、気分変調なども一般に観察されないと考えられる。好ましくは、仮に何らかのコルチコステロイド放出が起こるにしても、この期間内における臨床的有害事象の数は、即時放出性製剤のみによって、またはKENALOG（商標）もしくはその生物学的同等物によって得られる数を実質的に上回らないと考えられ、しかも好ましくは、治療法の初期放出期間の前におけるよりも少ないと考えられる。あるいは、内因性コルチゾール産生を測定することによって、HPAに対する製剤の抑制を判定することもできる。すなわち、即時放出性製剤の治療的有益量を投与されている患者集団と、持続放出性製剤の治療的有益量を投与されている患者集団の間で、定常状態における内因性コルチゾールレベルが実質的に同じである場合には、その製剤を、臨床的に問題となる（または有害な）HPA系の抑制を回避するものと見なすことができる。そのような製剤は、HPA系に対して臨床的に問題となる作用を及ぼさないと考えられるであろう。代替的または追加的に、定常状態でのグルココルチコイド産生のわずかではあるが測定可能な低下が、治療法の持続放出期間内において、製剤が原因となって起こってもよく、その際、感染時または外傷時に必要な増強されたストレス反応が十分保たれていることは、臨床的に問題とならないHPA系の抑制と考えることができる。内因性グルココルチコイド産生は、さまざまな用量の副腎皮質刺激ホルモンを投与することによって、または当業者に公知である他の検査によって評価することができる。本発明の態様は、内因性グルココルチコイド産生もしくは標的に対して測定可能な作用なしで達成するか、または、測定可能な作用ではあるが有害な臨床転帰を伴わずに達成するために、所望に応じたコルチコステロイドの放出の制御をもたらす。これに関連して、コルチゾール産生を20〜35％抑制し、時にはさらに多く抑制するコルチコステロイドの関節内用量は、極めて有用で持続的な抗炎症活性および鎮痛薬活性をもたらすことが見いだされている。これらの効果は、副腎機能低下症の急性リスクを伴うことなく、かつ、持続的関節内投薬後に、ストレス時に副腎不応症（adrenal unresponsiveness）を発症するかまたは明瞭な副腎不全を発症する過度のリスクを伴うことなく、達成される。
以下にさらに示す通り、本明細書に提示された試験は、HPA系の感受性が時間、ステロイドおよび用量とともに漸減すると考えられることを実証している。これに関連して、よく知られたコルチコステロイドの標準的な用量を、定常状態でのHPA系抑制（すなわち、感受性低下が起こった後）の観点で検討すると、臨床的に有用な基準（benchmark）が得られることが明らかになっている。例えば、毎日20mgを投与した経口プレドニゾロンは73％のコルチゾール抑制を生じさせ、毎日5mg（「低用量」と見なされる）でさえ、内因性コルチゾール産生の40％抑制を伴う。1日当たり5mgまたはそれ未満の用量のプレドニゾロンは一般に十分な忍容性があると判断され、臨床的に意味のあるHPA系抑制を伴わない（La Rochelle et al., "Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolone." Am. J. Med. 95 (1993): 258-264）。このため、およそ40％までの抑制は臨床的に十分な忍容性があると考えられ、副腎機能低下症、または長期的なグルココルチコイド過剰を指し示す軟部組織もしくは骨もしくは代謝の変化といった、重大な臨床的有害事象を伴う可能性は極めて低い。
「患者」とは、本明細書に記載された本発明に従って治療しうる疾患または病状を有すると診断されたヒトのことを指す。いくつかの態様において、本明細書に記載された製剤はウマにも用いうることを想定している。
「送達」とは、薬物を患者の体内に配置するために用いられる任意の手段のことを指す。そのような手段には、薬物を標的領域内に放出するマトリックスを患者の体内に配置することが非限定的に含まれうる。当業者は、マトリックスを、例えば、シリンジによる注射、小穿孔部位（drill site）への留置、カテーテルもしくはカニューレアセンブリ、またはガンタイプの装置による強制注入、または外科手術時における患者の手術部位への留置といった、非常にさまざまな方法によって送達しうることを認識していると考えられる。
患者の「治療」および患者を「治療すること」という用語は、患者における疼痛および/または炎症の症状を軽減すること、緩和すること、停止させること、阻止すること、または予防することを指す。本明細書で用いる場合、「治療」および「治療すること」には、ある期間にわたる症状の部分的緩和、ならびに完全な緩和が含まれる。期間は数時間、数日間、数カ月間、またはさらには数年間であってよい。
薬物または薬理活性物質の「有効」量または「治療的有効量」とは、無毒性であるものの、薬物または作用物質が所望の効果、例えば、鎮痛をもたらすのに十分な量のことを意味する。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、慣行的な実験を用いて当業者によって決定されうる。
「患者の疼痛の部位」とは、例えば、骨関節炎を有する膝関節、坐骨神経痛の原因になっている神経根、背部痛の原因になっている椎間板の線維輪断裂部の中に伸びた神経線維、顎関節（TMJ）痛、例えば顎関節障害（TMD）に付随するTMJ痛、または硬膜外腔もしくは神経周囲腔から放散する疼痛といった疼痛の原因になっている体内のあらゆる領域のことを指す。患者によって知覚される疼痛は、炎症反応、機械的刺激、化学的刺激、熱刺激、さらには異痛症に起因するものであってよい。
さらに、患者の疼痛の部位には、脊椎内の1つもしくは複数の部位、例えば頸椎、胸椎、もしくは腰椎も含まれてよいか、または肩関節、股関節もしくは他の関節といった炎症関節もしくは損傷関節の近接領域内に位置する1つもしくは複数の部位も含まれてよい。
「生体適合性」材料とは、人体に対して無毒性である材料のことを指し、これは発癌性がなく、かつ、これは身体組織中で炎症を限定的にしか誘導しないか、または全く誘導しない必要がある。「生分解性」材料とは、身体過程（例えば、酵素的）によって分解されて、身体によって直ちに処分されるかまたは身体組織中に吸収される生成物になる材料のことを指す。生物分解を受けた生成物も生体適合性であるべきである。コルチコステロイド用の関節内薬物送達システムに関連して、そのような重合体を、限定はされないが、微粒子、ミクロスフェア、マトリックス、微粒子マトリックス、ミクロスフェアマトリックス、カプセル、ヒドロゲル、棒材、ウェーハ、丸剤、リポソーム、繊維、ペレット、または医師が関節内に投与することのできる他の適切な薬学的送達用組成物を二次加工するために用いることができる。生分解性重合体は分解されて、身体が容易に除去もしくは破壊するか、または緩徐に溶解してそのまま身体から排出される無毒性残渣となる。重合体をエクスビボで硬化させて、炎症領域への制御放出用の薬物を組み込む固体マトリックスを形成させることができる。適した生分解性重合体には、天然または合成の生体適合性生分解性材料が非限定的に含まれうる。天然重合体には、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン 合成ポリ(アミノ酸)、およびプロラミンなどのタンパク質；ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン；アルジネート、キトサン、デンプン、およびデキストランなどの多糖類；ならびに他の天然型の、または化学修飾された生分解性重合体が非限定的に含まれる。合成の生体適合性生分解性材料には、(ラクチド-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリバレロラクトン、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリケタール ポリ(アリレート)、ポリ(オルトエステル)、ポリウレタン、ポリチオエステル、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(リン酸エステル)、(エステル-アミド)共重合体、(ラクチド-ウレタン)共重合体、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共重合体（ポリアクティブ（polyactive））、メタクリレート、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、PEO-PPO-PEO（プルロニック）、PEO-PPO-PAA共重合体、およびPLGA-PEO-PLGAブレンドおよびその共重合体、ならびにそれらの任意の組み合わせが非限定的に含まれる。生体適合性生分解性材料には、生体適合性生分解性材料の組み合わせが含まれうる。例えば、生体適合性生分解性材料が、生体適合性生分解性重合体の組み合わせを連結させたトリブロック生成物または他のマルチブロック生成物であってもよい。例えば、トリブロックはPLGA-PEG-PLGAであってよい。
本発明の製剤を用いて治療しうる疾患
本発明のさまざまな態様の説明を以下に提示する。これらの態様は、骨関節炎、関節リウマチおよび他の関節障害に付随する関節痛を治療することに関して例示されているが、本発明がこれらの用途のみのためであると推測されるべきではない。それどころか、本発明の態様は、関節内および関節周囲腔への投与によって、他の型の関節痛を治療するためにも有用であると想定している。加えて、いくつかの態様については、関節付近での注射がその関節内への注射と同等でありうることも理解されると考えられる。また、本発明の態様が、軟部組織中または病変内への注射または投与のために有用でありうることも想定している。具体的な語および言及物の一切の使用はすべて、本発明のさまざまな態様を詳述するために過ぎない。
コルチコステロイド微粒子製剤の局所投与は、例えば、患者の疼痛および/または構造的な組織損傷の部位またはその付近にある関節内腔、関節周囲腔、軟部組織、病変、硬膜外腔、神経周囲腔または椎間腔（foramenal space）への注射によって行うことができる。本明細書に記載された製剤の関節内または関節周囲腔への局所注射は、例えば、若年性関節リウマチ、坐骨神経痛および他の型の神経根痛（例えば、上腕、頸部、腰部、胸部）、乾癬性関節炎、急性痛風性関節炎、モルトン神経腫、急性および亜急性の滑液包炎、急性および亜急性の非特異性腱鞘炎および上顆炎、急性リウマチ性心炎ならびに強直性脊椎炎の治療に有用な可能性がある。本明細書に記載された微粒子の軟部組織中または病変内への注射は、例えば、円形脱毛症、円板状エリテマトーデス；ケロイド、環状肉芽腫の限局性肥大性、浸潤性炎症性病変、扁平苔癬、慢性単純性苔癬（神経皮膚炎）、乾癬、および乾癬性プラーク；糖尿病性リポイド類壊死症ならびに乾癬性関節炎の治療に有用な可能性がある。本明細書に記載された微粒子の硬膜外腔への注射は、例えば、神経原性跛行の治療に有用な可能性がある。また、筋肉内注射または他の軟部組織もしくは病変への注射は、身体機能不全に至るアレルギー性病状（喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏反応、季節性または通年性のアレルギー性鼻炎、血清病、輸血反応を非限定的に含む）、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、重度の多形紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、原発性または続発性副腎皮質機能不全、これには適用可能な場合にはミネラルコルチコイドを併用；先天性副腎過形成、癌に付随する高カルシウム血症、非化膿性甲状腺炎（nonsupportive thyroiditis）、限局性腸炎および潰瘍性大腸炎の増悪、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、先天性（赤血球性）低形成性貧血（ダイアモンド・ブラックファン貧血）、赤芽球癆、続発性血小板減少症の選択された症例、神経学的障害または心筋障害を伴う旋毛虫症、適切な抗結核化学療法と併用される場合のくも膜下ブロックまたは切迫したブロックを伴う結核性髄膜炎、白血病およびリンパ腫の緩和ケア、多発性硬化症の急性増悪、原発性もしくは転移性脳腫瘍または開頭に伴う脳浮腫、特発性ネフローゼ症候群におけるタンパク尿の利尿もしくは寛解を誘発するため、またはエリテマトーデスによるタンパク尿の利尿もしくは寛解を誘発するため、ベリリウム症、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核（適切な抗結核化学療法と併用する場合）、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシス、皮膚筋炎、多発性筋炎、ならびに全身性エリテマトーデス、術後の疼痛および腫脹の制御に有効な全身曝露を与えるために有効な可能性がある。
1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、坐骨神経痛の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延に有用である。1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、顎関節障害（TMD）の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延に有用である。
1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、腰部脊柱管狭窄症（LSS）に続発する神経原性跛行の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延に有用である。LSSは脊柱管の狭小化を意味し、後に神経圧迫を伴う可能性がある（解剖学的構造および病因によって分類）。神経原性跛行（NC）は、脊髄柱（すなわち神経根を保護する管）が腰部で狭小化する腰椎管狭窄症の顕著な特徴となる症状である。この狭小化が、神経が脊椎から出て身体の他の部分に向かう箇所である椎骨間隙で起こることもある。
本発明の微粒子は、LSSに続発するNCに罹患した患者の治療、その症状の緩和、その進行の改善および/または遅延のために用いられる。コルチコステロイド微粒子製剤は、例えば、硬膜外腔ステロイド注射（ESI）によって投与することができる。
骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患に罹患した患者に対するコルチコステロイド微粒子製剤、例えば、TCA微粒子製剤の投与は、種々の検査成績または臨床成績のいずれかが得られた場合には、奏効したとみなされる。例えば、疾患に付随する症状の1つまたは複数が緩和されるか、軽減されるか、阻害されるか、または、さらなる状態にすなわち悪い状態に進行しない場合には、コルチコステロイド微粒子製剤の投与は奏効したとみなされる。疾患、例えば、関節炎もしくは他の炎症性疾患が、寛解に至るか、または、さらなる状態にすなわち悪い状態に進行しない場合には、コルチコステロイド微粒子製剤の投与は奏効したとみなされる。
また、当業者に想到されると考えられる本発明の一切の変更およびさらなる修正は、本発明の範囲内にあるものとする。
コルチコステロイドおよび薬物投与量の選択
本発明の態様に関連したコルチコステロイドは、あらゆる天然型または合成のステロイドホルモンであってよい。天然型コルチコステロイドは、副腎皮質によって、または一般的に言えば人体によって分泌される。
コルチコステロイド分子は以下の基本構造を有する。
Figure 2014521686
コルチコステロイドは4種類の群（A、B、C、およびD）に分類されている（例えば、Foti et al. "Contact Allergy to Topical Corticosteroids: Update and Review on Cross-Sensitization." Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3 (2009): 33-39；Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids." Br J Dermatol 121 (1989): 27-34を参照）。クラスAコルチコステロイドは、D環もしくはC20-C21、またはC20-C21上の短鎖エステルに修飾がないヒドロコルチゾン型である。クラスAコルチコステロイドの主な例には、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびメチルプレドニゾロンならびにそれらの酢酸エステル、リン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムエステル、コルチゾン、プレドニゾンおよびチキソコルトールピバレートが含まれる。クラスBコルチコステロイドは、C16-C17上にシス/ケタールまたはジオール修飾を有するトリアムシノロンアセトニド（TCA）型である。クラスBコルチコステロイドの主な例には、トリアムシノロンアセトニド（TCA）、フルオシノロンアセトニド、アムシノニド、アムシノニド、フルオシノニド、フルオシノニド、ブデソニド、およびフルニソリドが含まれる。クラスCコルチコステロイドは、C16上に-CH3離断を有するが、C17-C21上にエステル化を有しないベタメタゾン型である。クラスCコルチコステロイドの主な例には、ベタメタゾン、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオコルトロン、およびハロメタゾンが含まれる。クラスDコルチコステロイドは、C17および/またはC21上に長鎖を有し、かつC16上にメチル基を有しない、エステル化されたクロベタゾン型またはヒドロコルチゾン型である。クラスDコルチコステロイドの主な例には、フルチカゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、ヒドロコルチゾン-17-アセポネート、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン-17-バレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、メチルプレドニゾロンアセポネート、およびプレドニカルベートが含まれる。
本発明に関して、コルチコステロイドの非限定的な例には以下が含まれうる：ベタメタゾン、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン17-バレレート、コルチバゾール、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンリン酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾンバレレート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムエステル、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウムエステル、プレドニゾロンステアグレート、プレドニゾロンテブテート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド21-パルミテート、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサセトニド、アルクロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート一水和物、ブデソニド、ブチキソコルト、ブチキソコルトプロピオネート、シクレソニド、シプロシノニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロコルトロンピバレート、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾンアセテート、デフラザコート、ドモプレドネート、デプロドン、デプロドンプロピオネート、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デスオキシコルトンアセテート、ジクロリゾン、ジフロラゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾンアセテート、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルシノロン、フルシノロンアセトニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、フルオロメトロンアセテート、フルオキシメステロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレゾン、ハロプレゾンアセテート、ヒドロコルタメート、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イトロシノニド、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メクロリゾン、メクロリゾンジブチレート、メドリゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、モメタゾンフロエート一水和物、ニバコルトール、パラメタゾン、パラメタゾンアセテート、プレドナゾリン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニリデン、プロシノニド、ロフレポニド、リメキソロン、チモベゾン、チプレダン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、およびトラロニド。
本発明の態様は、疼痛を治療するために送達された持続放出性コルチコステロイドを、HPA系を不都合に抑制することのない投与量で用いることを含む。炎症に起因する疼痛を緩和するために局所的に送達されるそのような量は、HPA系に対して測定可能な有害作用を及ぼさない（差があったとしても、そのような差は正常アッセイ変動の範囲内にあるので有意ではない）か、または所望であれば、HPA系に対して測定可能ではあるが臨床的に問題とならない作用を及ぼす（基礎コルチゾールは測定可能なある程度まで抑制されるが、ストレス反応は十分に保持されている）、全身濃度を与えると考えられる。本発明のさらなる態様は、HPA系の感受性の変化を、第1の期間中のコルチコステロイドへの曝露後の抑制へと調整するために選択された第2の期間中の用量を含む（図1）。
そのほかの態様は、HPA系の感受性の変化率のコルチコステロイド特異的（またはコルチコステロイド特異的かつ場合によっては用量特異的）な変化を、初期曝露によって始まった抑制へと調整するために選択された第1および/または第2の期間中の用量を含む。臨床的に有効なコルチコステロイドに関して、外因性コルチコステロイドに対するHPA系の感受性の変化率は、不均一的かつ非線形的である（図2）。そのような感受性の変化率および変化パターンは、選択される特定のコルチコステロイドに応じて大きく異なる（図3）。
最終的に、感受性対時間における変化を、初期値から最終値までの感受性の（非線形的で指数的な）「減衰」として、有益に数学的に特徴づけることも可能であり、減衰パラメーター（表1）は、本明細書でさらに説明するデータから決定されている。
（表１）コルチコステロイドおよび用量に対するHPA系の感受性の変化の減衰パラメーターδ*
Figure 2014521686
* 内因性コルチゾール合成の阻害を、以下の式によって外因性コルチコステロイド濃度と関連づけることができる。
1. E＝(Emax・Cn)/[(EC50)n＋Cn]、式中、E＝効果、Emax＝最大効果、C＝外因性コルチコステロイドの濃度、EC50＝1/2 Emaxでの濃度、およびn＝ヒル（「形状」または「勾配」）係数；ならびに
2. EC50-最終＝EC50-初期＋[EC50-最終-EC50-初期]・[1-e(-δ・時間)]。
このアプローチを用いることで、初期EC50から最終EC50までの指数的減衰を示すパラメーターである「δ」の決定が可能になる。最小二乗差の最小化を用いて、最良適合のδを得た。
阻害に対する感受性の変化率および変化パターンに関するこれらの新たな知見には、そのような率およびパターンを、例えばステロイドの効力に基づいて予測することができないことからみて、臨床的に適切な用量選択のために重要な意義がある。当業者は、HPA系の抑制に対する感受性を変化させる重要性を理解すると考えられ、かつ、これらの新たな知見のいくつかに関する複雑性および直観に反した様相も理解するとも考えられる（表1）。
これらの臨床的知見の結果として、さまざまなコルチコステロイドの定常状態濃度で、HPA系の修飾が極めてわずかであるかまたは制御された下での、臨床的に有用な鎮痛を達成するための用量範囲が決定された（表2）。詳細には、定常状態濃度でのコルチコステロイド1日用量は、先行技術によって予想されたよりもおよそ3〜7倍の高さであった（Meibohm, 1999）。
（表２）定常状態での内因性コルチゾール産生の期待された抑制のために個々の関節内コルチコステロイド特性に関して調整した用量（mg/d）
Figure 2014521686
（表２Ａ）定常状態での内因性コルチゾール産生の期待された抑制のために個々の関節内コルチコステロイド特性に関して調整した、送達される総用量（mg/月）
Figure 2014521686
関節内注射によってより高用量のコルチコステロイドの投与に成功することができ、これにより、抗炎症反応および鎮痛反応が観察される見込みを最大限に高めると同時に、HPA系抑制または他の様式での過度の組織曝露による有害事象を最小限に抑えるかまたは取り除くことは、関節炎を有する患者の治療を向上させる上で極めて臨床的に重要である。
加えて、関節内コルチコステロイドのこれらの継続的な1日用量を用いることで、関節内部での臨床的に重要な抗炎症活性および鎮痛薬活性を保ちながら、目標値でありそれを上回らないコルチゾール阻害を生じさせると考えられる、関連する全身血漿レベル濃度（表3）を決定することも可能である。これらの血漿濃度を、コルチコステロイドへの短期（すなわち、8日未満の）曝露によるデータに基づいて予測した。コルチコステロイドへの曝露をより長くすることで、コルチコステロイドに対する感受性「減衰」（すなわち、低下）が継続し、その結果、表3に列記されたものよりも高い値を得ることができる。表3において算出されたレベルは、文献による即時放出レベル用量でのヒトデータに基づく、純粋に仮定に基づく算出値であった。持続放出性投薬を用いることで、初期バースト期間の後はコルチゾール阻害レベルの増大を認めることなく、より多くの薬物を送達することができる。ある所与のレベルの血漿濃度は、現実には、文献によるヒトIRレベルを用いて予測または算出されると考えられる阻害を下回る阻害をもたらしうる。
（表３）定常状態でのコルチゾール阻害の目標レベルと関連づけた血漿中コルチコステロイド濃度
Figure 2014521686
本明細書に提示された試験は、外因性コルチコステロイドに対するHPA系の感受性における変化の時間経過を初めて実証した。加えて、上記の表2および3に示されている平均用量および平均血漿レベルはいずれも定常状態が達成された後のものであり、これは当該のコルチコステロイドに応じておよそ4〜24日間を必要とする。投与後ではあるが定常状態前の一過性の値を、いくつかのコルチコステロイドに関して図2、3および4に記載している。また、これらのデータが、関心対象のコルチコステロイドの関節内での持続放出による細心に制御された効果は、放出が続く限り持続すると考えられることを示唆していることにも留意されたい。
1つの好ましい態様において、単一成分持続放出性製剤は、HPA系を、表2に示された通りに定常状態で5〜40％を上回らずに抑制する、より好ましくは、表2に示された通りに定常状態で10〜35％を上回らずに抑制する用量（mg/日単位）を放出する。これらの用量は、有害な副作用を伴わずに治療的に有効である。
別の好ましい態様において、単一成分持続放出性製剤は、定常状態でHPA系を測定可能には抑制しない用量（mg/日単位）を放出する。これらの用量は有害な副作用を伴わず、治療的に有効である。
製剤の即時放出成分と持続放出成分の両方が存在する別の態様において、即時放出用量は表4に示された通りであると考えられ、持続放出用量は、HPA系を、表2に通りに定常状態で5〜40％を上回らずに抑制する用量（mg/日単位）、より好ましくは、表2に示された通りに定常状態で10〜35％を上回らずに抑制する用量（mg/日単位）であると考えられる。加えて、表4に示された通りに、以前に記載された持続放出用量は、即時放出用量の後に続くことが予想される。
（表４）即時放出の相対用量（mg）
Figure 2014521686
1. 臨床用量 2. 算出用量
持続放出性送達プラットフォーム
微粒子の製造、または生分解性重合体微粒子を作製する方法は、当技術分野において公知である。以下に列記した生分解性重合体の任意のものから、限定はされないが、噴霧乾燥、溶媒蒸発、相分離、噴霧乾燥、流動層コーティング、またはそれらの組み合わせによって、微粒子を作製することができる。
本発明のある態様において、微粒子は、天然または合成の生体適合性生分解性材料が非限定的に含まれうる生分解性重合体から作製される。天然重合体には、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン 合成ポリ(アミノ酸)、およびプロラミンなどのタンパク質；ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン；アルジネート、キトサン、デンプン、およびデキストランなどの多糖類；ならびに他の天然型のまたは化学修飾された生分解性重合体が非限定的に含まれる。合成の生体適合性生分解性材料には、(ラクチド-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリバレロラクトン、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリケタール ポリ(アリレート)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(リン酸エステル)、(エステル-アミド)共重合体、(ラクチド-ウレタン)共重合体、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共重合体（ポリアクティブ）、ポリウレタン、ポリチオエステル、メタクリレート、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、PEO-PPO-PEO（プルロニック）、PEO-PPO-PAA共重合体、およびPLGA-PEO-PLGAブレンドおよびその共重合体、PLGA-PEG-PLGAなどのマルチブロックポリマー立体配置、ならびに、それらの任意の組み合わせが非限定的に含まれる。これらの重合体を、本明細書で開示された制御放出性または持続放出性組成物の作製に用いることができる。
好ましい態様において、微粒子は、いくつかの供給先から市販されている(d,l-酪酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）から形成される。分子量および乳酸とグリコール酸の比が広範囲の生分解性PLGA共重合体が入手可能である。供給元から購入しない場合には、生分解性PLGA共重合体を米国特許第4,293,539号（Ludwig, et al.）において述べられた手順によって調製してもよく、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ludwigは、容易に除去しうる重合触媒（例えば、Dowex HCR-W2-Hなどの強酸イオン交換樹脂）の存在下における乳酸とグリコール酸の縮合によって、そのような共重合体を調製している。しかし、重合体を作製するための、当技術分野において公知の任意の適した方法を用いることができる。
コアセルベーション工程では、適した生分解性重合体を有機溶媒中に溶解させる。重合体材料に適した有機溶媒には、アセトン、クロロホルム、および塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素、ならびにジオキサンなどの環状エーテルが非限定的に含まれる。適した生分解性重合体を含有する有機溶媒を、続いて非溶媒と、例えばシリコーンベースの溶媒と混合する。有機溶媒中で混和性非溶媒を混合することにより、重合体が液滴の形態で溶液から析出する。続いて液滴を別の非溶媒、例えばヘプタンまたは石油エーテルと混合して、硬化された微粒子を形成させる。続いて微粒子を収集して乾燥させる。所望の粒径、表面平滑性、および狭い粒径分布を達成するために、溶媒および非溶媒の選択、重合体/溶媒比、温度、撹拌速度、ならびに乾燥サイクルといった工程パラメーターを調整する。
相分離または転相の手順では、重合体中に分散された作用物質を捕捉して微粒子を調製する。相分離は生分解性重合体のコアセルベーションと類似している。適した生分解性重合体を含有する有機溶媒への、石油エーテルなどの非溶媒の添加により、重合体が有機溶媒から析出して微粒子が形成される。
塩析工程では、適した生分解性重合体を水性混和性有機溶媒中に溶解させる。重合体材料に適した水混和性有機溶媒には、アセトン、アセトンとして、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランが非限定的に含まれる。続いて、適した生分解性重合体を含有する水混和性有機溶媒を、塩を含有する水性溶液と混合する。適した塩には、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、または酢酸マグネシウムなどの電解質、および、スクロースなどの非電解質が非限定的に含まれる。重合体が有機溶媒から析出して微粒子を形成し、それを収集して乾燥させる。所望の粒径、表面平滑性、および狭い粒径分布を達成するために、溶媒および非溶媒の選択、重合体/溶媒比、温度、撹拌速度、ならびに乾燥サイクルといった工程パラメーターを調整する。
あるいは、公開された国際特許出願WO 95/13799に記載されたRamstackら、1995の工程によって微粒子を調製することもでき、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ramstackらの工程は本質的には、活性作用物質および重合体を含む第1の相、ならびに、静的ミキサーによってクエンチ液中に送り出されて活性作用物質を含有する微粒子を形成する第2の相を用意する。第1および第2の相は任意で実質的に不混和性であってよく、第2の相は、重合体および活性作用物質のための溶媒を含まないことが好ましく、かつ、乳化剤の水性溶液を含む。
噴霧乾燥工程では、適した生分解性重合体は、有機溶媒中に溶解され、その後に、効率的に溶媒を抽出するための十分な高温および/または気流を備えた乾燥環境に、ノズルを通して噴霧される。ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤の添加により、微粒子の表面平滑性を向上させることができる。
あるいは、適した生分解性重合体は、二酸化炭素などの超臨界流体中に溶解されるかまたは分散されることもできる。重合体は、適した超臨界流体中での混合の前に塩化メチレンなどの適した有機溶媒中に溶解されるか、または超臨界流体中で直接的に混合されてその後にノズルを通して噴霧される。所望の粒径、表面平滑性、および狭い粒径分布を達成するために、噴霧速度、ノズル直径、重合体/溶媒比、および温度などの工程パラメーターを調整する。
流動層コーティングでは、薬物を重合体とともに有機溶媒中に溶解させる。続いて溶液を、例えば、Wursterエアサスペンションコーティング装置に通して処理し、最終的なカプセル生成物を形成させる。
微粒子は、局所浸潤または注射のために適したサイズ分布範囲で調製することができる。微粒子の直径および形状を操作して、放出特性を調節することができる。加えて、例えば円柱形のような他の粒子形状も、球形状と比べて、そのような代替的な幾何形状に備わった表面積と質量の比の高さが理由で、持続放出性コルチコステロイドの放出速度を調節することができる。微粒子は、約0.5〜500マイクロメートルの範囲にわたる質量平均直径を有する。好ましい態様において、微粒子は10〜約100マイクロメートルの質量平均直径を有する。
持続放出性コルチコステロイドを送達する生分解性重合体微粒子を適した水性または非水性担体中に懸濁させることができ、該担体は、水、食塩水、薬学的に許容される油、低融点ワックス、脂肪、脂質、リポソーム、ならびに、親油性で水に実質的に不溶性でありかつ患者の身体の自然過程によって生物分解性および/または排出可能である、他の任意の薬学的に許容される物質を非限定的に含みうる、適した水性または非水性担体中に懸濁させることができる。野菜および種子などの植物油も含められる。その例には、コーン、ゴマ、キャノーラ、ダイズ、トウゴマ、ピーナッツ、オリーブ、ラッカセイ、トウモロコシ、アーモンド、アマ、ベニバナ、ヒマワリ、ナタネ、ココナッツ、ヤシ、ババスヤシ、および綿実油から作製された油；カルナバ蝋（carnoba wax）、蜜蝋および獣脂などの蝋状物質；トリグリセリドなどの脂肪、脂肪酸およびエステルなどの脂質、ならびに赤血球ゴーストおよびリン脂質層などのリポソームが含まれる。
生分解性重合体微粒子へのコルチコステロイド負荷および生分解性重合体微粒子からのコルチコステロイド放出
関節内に送達されるコルチコステロイドを、HPA系を抑制しない投与量での関節内への持続放出のために生分解性重合体に組み込む場合、該コルチコステロイドの好ましい負荷は、重合体の約5％〜約40％（w/w）、好ましくは重合体の約5％〜約30％、より好ましくは約5％〜約28％である。
生分解性重合体が関節内で段階的な生体浸食を受けるにつれて、コルチコステロイドが炎症部位に放出される。生分解性重合体によるコルチコステロイドの薬物動態放出プロファイルは、炎症に関連した疼痛の所望の治療をもたらすために、一次、ゼロ次、二相性または多相性であってよい。いかなる薬物動態イベントにおいても、重合体の生体浸食およびその後のコルチコステロイドの放出の結果として、重合体マトリックスからのコルチコステロイドの制御放出がもたらされる。HPA系を抑制しない投与量での放出の速度は、上記に記載されている。
賦形剤
薬学的に許容される賦形剤を製剤に添加することによって、生分解性重合体マトリックスからのコルチコステロイドの放出速度を調節すること、または安定化することができる。生分解性重合体デポー剤に添加される、コルチコステロイドでも生分解性重合体でもないあらゆる有用な成分が賦形剤には含まれうる。薬学的に許容される賦形剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、PEG、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩水、シロップ、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが非限定的に含まれうる。また、生分解性薬物デポー剤からのコルチコステロイドの放出速度を調節するための賦形剤には、孔形成剤（pore former）、pH調節剤、還元剤、酸化防止剤、およびフリーラジカルスカベンジャーが非限定的に含まれる。
コルチコステロイド微粒子の送達
本発明の非経口用製剤の投与は、針を用いる関節内注射または他の注射によって行うことができる。微粒子を関節内に注射するには、約14〜28ゲージのゲージを有する針が好適である。本発明の製剤を、カテーテル、注入ポンプ、ペン型デバイス、注射銃などを含む他の従来の方法によって治療部位に送達しうることが当業者に理解されると考えられる。
引用した参考文献、特許、特許出願、または他の文書はすべて、参照により本明細書に組み入れられる。
以下の実施例で、本発明をさらに明確に記述する。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を示しているものの、例示の目的で提示されているのに過ぎないことが理解されるべきである。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を把握することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな用途および条件に適合させるために、それにさまざまな変更および修正を加えることができる。
実施例1：持続放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド微粒子
1つの態様において、微粒子製剤は、固有粘度が0.15〜0.60dL/gの範囲であり、エステルまたは酸のいずれかの末端基を有し、コルチコステロイドベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドのいずれかを加えた、45：55のモル比（最大で75：25のモル比）のDL-ラクチド（またはL-ラクチド）とグリコリドとの共重合体を含有する。ベタメタゾンを用いる場合、ベタメタゾンはベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。微粒子に組み込まれるベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの総量は10％〜30％（w/w）の範囲である。これらの微粒子を、平均質量範囲がサイズにして10〜100マイクロメートルとなるように製剤化する。微粒子の集団を、19ゲージまたはより高ゲージの針を通して送達されるように製剤化する。等張性を達成し、シリンジ通過性を高めるために、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリソルベート-80、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの、ただしこれらには限定されない、そのほかの賦形剤を添加してもよい。ベタメタゾンを用いる場合、微粒子集団に組み込まれたベタメタゾンは、1〜12時間の期間にわたって約5〜20mgの薬物の初期放出（バースト）をもたらし、続いて14〜90日間の期間にわたって約0.1〜1.0mg/日の速度での薬物の定常状態放出を行う。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、微粒子集団に組み込まれた薬物は、1〜12時間の期間にわたって約10〜40mgの薬物の初期放出（バースト）をもたらし、続いて14〜90日間の期間にわたって約0.2〜1.7mg/日の速度での薬物の定常状態放出を行う。
実施例2：即時放出形態を有する持続放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド微粒子
別の態様では、実施例1の微粒子製剤を、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドを含有する溶液などの、即時放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド成分とさらに混合する。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分中のベタメタゾンは、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネート、またはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分は最初の1〜10日間にわたって合計約5〜20mgのベタメタゾンの初期放出をもたらすがこれに対して、持続放出成分は投与後の最初の14〜90日間にわたって約0.1〜1.0mg/日の速度でベタメタゾンを放出する。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、即時放出成分は最初の1〜10日間にわたって合計10〜40mgの薬物の初期放出をもたらすがこれに対して、持続放出成分は投与後の最初の14〜90日間にわたって約0.2〜1.7mg/日の速度で薬物を放出する。
実施例3：HPA系感受性における時間変動性の決定
成人志願者（N＝4〜9人/1群）に適切なインフォームドコンセントを行う。各群の各個体に対して、外因性コルチコステロイドの単回関節内投与（トリアムシノロンアセトニド40mg；トリアムシノロンヘキサセトニド20；ベタメタゾン7mg（リン酸二ナトリウムエステル4mg/酢酸エステル3mg）を行う。コルチコステロイド濃度および/またはコルチゾール濃度の測定のための血液試料を、ベースラインならびに第1、7、9、10、12、14、18、および21日の午前8時に採取する。内因性コルチゾールの抑制の程度を各群の各対象で測定した。以前に発表されたモデル（Meibohm, 1999）によって予想されるコルチゾール抑制の程度を決定し、観測値と比較した（図4、カラム 1）。続いて、HPA系感受性の経時的な変化（低下）を毎日および最終時に測定して（図4、カラム 2）、所望のレベルのHPA系抑制を達成するためまたは制限するための、コルチコステロイドの正確な定常状態関節内用量の決定を行えるようにする。
実施例4：回転盤によるトリアムシノロンアセトニド微粒子の調製
PLGA微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド（TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド；9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
1つの適した30日用製剤では、250mgのトリアムシノロンアセトニドおよび750mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.4dL/gの固有粘度および54kDaの分子量）を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転式円盤の投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を霧化して微小滴にした。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Malvern Mastersizer 2000）を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物負荷量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有し37℃に保った20mLのリン酸緩衝食塩水（PBS）中に懸濁させた。この媒質の0.5mLを一定間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各間隔において補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18（Waters Nova-Pack C-18、3.9×150mm）および流速1ml/分の35％アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表5に示されている。
（表５）25％トリアムシノロンアセトニドPLGA75：25微粒子に関する分析結果
Figure 2014521686
インビトロ累積放出プロファイルは図5にグラフ表示されている。
これらのデータの1回の繰り返し実行において、図6に示されている通りに、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、図7に示されている通りに、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を決して上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたトリアムシノロンアセトニドの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ94mgのTCAを含有する376mgの微粒子および20mgのTCAを含有する80mgの微粒子に相当する。
同じ様式で分析してインビトロ放出をプロットした同じ製剤の第2の調製物においても、表6ならびに図8、9、および10に示されている通りに結果は同等である。内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、表2に例示されている通りの算出されたヒト用量は、70mgのTCAを含有する280mgの微粒子に相当する。HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制35％を決して上回らないと考えられる、表2に例示されている通りに算出されたヒト用量は、17mgのTCAを含有する68mgの微粒子に相当する。
（表６）公称値25％トリアムシノロンアセトニドPLGA75：25微粒子の代替的な調製物に関する分析結果
Figure 2014521686
PLGA75：25製剤に対するPEGの影響： 他の適した製剤では、トリアムシノロンアセトニドの目標量を一定に保ちながら、ポリエチレングリコールをPLGA75：25重合体に添加した。PEG/PLGAブレンドは、PLGAのみよりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより完全でより迅速な放出を可能にすることが知られている（Cleek et al. "Microparticles of poly(DL-lactic-coglycolic acid)/poly(ethylene glycol) blends for controlled drug delivery." J Control Release 48 (1997): 259-268；Morlock, et al. "Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock copolymers: protein stabilization and in-vitro release properties." J Control Release, 56 (1-3) (1998): 105-15；Yeh, "The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol." J Microencapsul, 17(6) (2000): 743-56）。
1回の繰り返し実行において、250mgのトリアムシノロンアセトニド、50mgのポリエチレングリコール（PEG 1450）、および700mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.4dL/gの固有粘度および54kDaの分子量）を、14グラムのジクロロメタン中に分散させた。別の繰り返し実行では、250mgのトリアムシノロンアセトニド、100mgのポリエチレングリコール（PEG 3350）、および650mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.4dL/gの固有粘度および54kDaの分子量）を、13グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転式円盤の投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を霧化して微小滴にした。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
微粒子を上記の通りに分析し、その結果を表7に示している。
（表７）ポリエチレングリコール（PEG）添加物を含有する公称値25％トリアムシノロンアセトニドPLGA75：25微粒子の分析結果
Figure 2014521686
インビトロ累積放出プロファイルは図11および図12にグラフ表示されている。予想された通り、PEGはいずれの製剤においてもTCAの放出を助長しないと考えられた。事実、PEGがより高率の場合には、分子量が異なるとはいえ（より高率のPEG 1350は、微粒子の凝集が原因で取り扱えなかった）、放出速度はより緩徐であった。
これらのインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、図13および図14に示されている通りに、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ74mgのTCAを含有する296mgの微粒子および79mgのTCAを含有する316mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、図15および16に示されている通りに、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を決して上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたトリアムシノロンアセトニドの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ17mgのTCAを含有する68mgの微粒子および22mgのTCAを含有する88mgの微粒子に相当する。
TCAを含有する他の製剤についても、PEGおよびPLGA75：25を用いて試行を行ったが、成功には至らなかった。25％ TCAおよび25％ PEG 1450を含有するPLGA微粒子製剤は、製造および貯蔵の間に凝集した。40％ TCAおよび15％ PEG 1450を含有する別のPLGA製剤では、40％ TCAを含みPEGを含まない微粒子と類似の結果が得られた。
PLGA75：25微粒子におけるトリアムシノロンアセトニド含量の影響： トリアムシノロンアセトニドを含有する微粒子デポー剤を、100mg、150mg、200mg、および400mgのトリアムシノロンアセトニドを用い、5％ PLGAジクロロメタン溶液に添加した点を除き、上記の通りに調製して分析した。これらの製剤の物理的特徴は表8に示されている。
（表８）種々の量のトリアムシノロンアセトニドを含有するPLGA75：25の分析結果
Figure 2014521686
TCAを含有するこれらの他の4種のPLGA75：25微粒子デポー剤に関するインビトロ累積放出プロファイルを、好ましい製剤（25％ TCA）とともに図17にグラフ表示している。これらの表形式データおよびグラフは、PLGA微粒子に組み込まれたTCAのパーセンテージがインビトロ放出プロファイルに及ぼす影響を示している。10％、15％、および20％のTCAを含有するPLGA微粒子はより緩徐な放出プロファイルを呈し、実施例4に例示した25％ TCA PLGAデポー剤よりも、28日間にわたる累積放出がそれぞれ20％未満、30％未満、および55％未満と有意に少ない。40％ TCAを含有するデポー剤はより迅速な放出プロファイルを呈し、第7日までに80％を上回るトリアムシノロンが放出され、実施例4に例示した25％ TCA PLGAデポー剤と比較して、累積放出量の合計は同程度である。
TCA PLGA75：25微粒子製剤に対する分子量の影響： 別の微粒子製剤では、ラクチドとグリコリドのモル比は実施例4で言及したものと同じであるが、分子量はより小さいPLGA中に、トリアムシノロンアセトニドを組み込んだ。低分子量PLGAは、より高分子量のそれらの相当物よりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより完全でより迅速な放出を可能にすることが知られている（Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24；Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7）。
250mgのトリアムシノロンアセトニドおよび750mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.27dL/gの固有粘度および29kDaの分子量）を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転式円盤の投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を霧化して微小滴にした。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Malvern Mastersizer 2000）を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物負荷量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有し37℃に保った20mLのリン酸緩衝食塩水（PBS）中に懸濁させた。この媒質の0.5mLを一定的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各間隔において補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18（Waters Nova-Pack C-18、3.9×150mm）および流速1ml/分の35％アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表9に示されている。
（表９）公称値25％トリアムシノロンアセトニドPLGA75：25（29kDa）微粒子の分析結果
Figure 2014521686
インビトロ累積放出データを、より高分子量のPLGA75：25を用いた好ましい製剤とともに図18にグラフ表示している。より低分子量のPLGA（29kDa）を用いた場合には、予想された通りに微粒子からのトリアムシノロンアセトニドの放出は改善せず、実際には、より高分子量のPLGA（PLGA、54kDa）と比較して放出の速度は低下し、放出は不完全であった。
低分子量PLGA75：25（29kDa）の別の製剤では、同量のトリアムシノロンアセトニドを維持しながら、ポリエチレングリコールの10％ PEG 3350を添加した。他のPEG含有製剤で示されたのと同じように、PEGを含有しない製剤と比較して、累積インビトロ放出率プロファイルに及ぼすこの添加の影響は認められなかった（データは示さず）。
PLGAのラクチドとグリコリドの比の影響： 他のトリアムシノロンアセトニド微粒子製剤で、ラクチドとグリコリドのモル比が同じであるPLGAを、PLGA（75：25）の代わりに用いた。PLGA（50：50）は、グリコリドと比較してラクチドの含量がより多いPLGAよりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより迅速な分解および放出を可能にすることが知られている（Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24；Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolic acid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7）。種々の量のトリアムシノロンアセトニドを有しPEGを伴うおよび伴わず、PLGA分子量がさまざまでありかつPLGAエンドキャップがさまざまである、PLGA50：50を用いた多数の製剤で例証を行った。
200mg、250mg、300mg、および350mgのトリアムシノロンアセトニド、ならびに対応する量のPLGA（50：50のラクチド：グリコリドモル比、0.48dL/gの固有粘度および66kDaの分子量）を用いて製剤を調製し、得られた合計1000mgの固体を多量のジクロロメタン中に分散させて、5％ PLGA溶液を得た。別の繰り返し実行では、300mgのトリアムシノロンアセトニド、100mgのポリエチレングリコール（PEG 3350）および650mgのPLGA（50：50のラクチド：グリコリドモル比、0.48dL/gの固有粘度および 66kDaの分子量）を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。別の繰り返し実行では、300mgのトリアムシノロンアセトニドおよび700mgのPLGA（50：50のラクチド：グリコリドモル比、0.18dL/gの固有粘度および18kDaの分子量）を用いて得られた合計1000mgの固体を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転式円盤の投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を霧化して微小滴にした。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Malvern Mastersizer 2000）を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物負荷量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有し37℃に保った20mLのリン酸緩衝食塩水（PBS）中に懸濁させた。この媒質の0.5mLを一定的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各間隔において補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18（Waters Nova-Pack C-18、3.9×150mm）および流速1ml/分の35％アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表10に示されている。
（表１０）トリアムシノロンアセトニドPLGA50：50微粒子製剤の分析結果
Figure 2014521686
さまざまなPLGA（50：50）製剤のインビトロ放出プロファイルを図19に示している。PLGA（50：50）を用いた場合、PLGA（75：25）と比較して、トリアムシノロンアセトニドの放出動態は改善しなかった。予想外のことに、PLGA（50：50）中の25％トリアムシノロンアセトニド微粒子は、PLGA75：25中に組み込まれた同量のトリアムシノロンアセトニドと比較して、コルチコステロイドをより緩徐な速度で放出し、不完全な放出を行う。PLGA50：50製剤はすべて、7日以後はTCAがほとんどまたは全く放出されないという実質的な停止期（lag phase）を示し、これはほぼ第50日まで続く。TCA PLGA75：25製剤で観察された通りに、TCAの量を増やすと放出の速度が高まり、停止期に入る前により多くのTCAを放出させることが可能になる。同様に、PEGの添加はTCAの放出速度に対して極めてわずかな影響しか及ぼさないがこれに対して、より低分子量のPLGA50：50は、PLGA75：25製剤で観察された通りに放出速度を低下させる。
本明細書に記載された試験に基づき、所望の放出動態を呈するクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、例えばTCA微粒子製剤は、以下の特徴：（i）コルチコステロイドが微粒子の22％〜28％であること；ならびに（ii）重合体が、約40〜70kDaの範囲内の分子量を有し、0.3〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度を有し、かつまたは80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比を有する、PLGAであること、を有する。
実施例5：水中油中型固相（S/O/W）エマルションによるトリアムシノロンアセトニドPLGA微粒子の調製
微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド（TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド；9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
製剤は、およそ1グラムのPLGAを6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのトリアムシノロンアセトニドを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、およそ2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。
適した30日用製剤の1群において、PLGAは、10％または20％トリブロック（TB）重合体を伴う、エステルエンドキャップ処理されたPLGA（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.71dL/gの固有粘度および114kDaの分子量）である（PLGA-PEG-PLGA）。トリブロック重合体は、Zentner et al 2001（Zentner et al. "Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs." J Control Release 72 (2001): 203-15）によって記載され、Hou et al 2008（Hou et al., "In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine." J Pharm Sci 97(9) (2008): 3972-80）によって改良された方法を用いて合成した。これは、オクタン酸第一スズの存在下における、D,L-ラクチドおよびグリコリドの環状二量体（cyclic dimmer）とPEG 1,500kDaとの開環重合を用いて合成される。インビトロ放出（50：50のラクチド：グリコリドモル比、0.40dL/gの固有粘度および66kDaの分子量）。これらの製剤に関する分析結果は表11に示されている。
（表１１）PLGA75：25＋トリブロック微粒子製剤中の公称値28.6％トリアムシノロンアセトニドの分析結果
Figure 2014521686
両方のトリブロック含有製剤に関するインビトロ累積放出プロファイルを図20に示している。被験製剤におけるトリブロックの量は累積放出率に影響を及ぼさなかった。
これらのデータの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、10％および20％トリブロック製剤のそれぞれに関して、35mgのTCAを含有する149mgの微粒子および62mgのTCAを含有する252mgの微粒子に相当する（図21および図22）。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、10％および20％トリブロック製剤のそれぞれに関して、16mgのTCAを含有する66mgの微粒子および12mgのTCAを含有する47mgの微粒子に相当する（図23および図24）。
30日間を上回って最長90日間にわたって持続する、別の適した製剤において、PLGA重合体は、PLGA75：25（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.27dL/gの固有粘度および29kDaの分子量）およびエステルエンドキャップ処理されたPLGA 5.5E（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.58dL/gの固有粘度および86kDaの分子量）をそれぞれ2対1の比で有する2つの異なる分子量のPLGA75：25重合体からなる。この製剤の加工処理は、製剤中に200mgのトリアムシノロンアセトニドを400mgの代わりに用いた点を除いて上記の通りに行い、他の製剤に関する記載と同様に分析した。結果は表12に示されている。
（表１２）混合分子量PLGA75：25微粒子製剤中の公称値16.7％トリアムシノロンアセトニドの分析結果
Figure 2014521686
インビトロ累積TCA放出率データを図25にグラフ表示している。
これらのインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、46mgのTCAを含有する317mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、14mgのTCAを含有する93mgの微粒子に相当する。
他のいくつかのトリアムシノロンアセトニドPLGAデポー剤を、ポリカプロラクトン（14kDa）、PLGA50：50（カルボン酸エンドキャップ処理、0.44dL/g、MW 56kDa）、PLGA85：15（カルボン酸エンドキャップ処理、0.43dL/g、56kDa）、ならびにPLGA75：25（カルボン酸エンドキャップ処理、0.27dL/g、MW 29kDa）およびPLGA75：25（エステルエンドキャップ処理、0.57dL/g、MW 86kDa）を2対1の比で用いた混合分子量製剤を含む種々の重合体を用いて、上記と同じ様式で製剤化した。トリアムシノロンアセトニドのインビトロ累積放出率は図28に示されている。これらの製剤のうち、公称値30日間またはより長い持続時間の薬学的デポー剤に適したものは皆無であった。ポリカプロラクトンはすべてのトリアムシノロンアセトニドを14日前に放出する。PLGA50：50微粒子はその含量の約35％を第12日までに放出し、その後は最長30日間にわたって薬物が全く放出されない停止期に入った。PLGA85：15微粒子はPLGA50：50と同様のインビトロ放出動態を呈し、その含量の約30％を第12日までに放出し、その後は最長30日間にわたって薬物が全く放出されない停止期に入った（図28参照）。実施例4に示されたものと同様の現象が認められ、混合分子量PLGA75：25は、予想外のことに、PLGA50：50よりもトリアムシノロンアセトニドの迅速な初期放出を呈する。
本明細書に記載された試験に基づき、所望の放出動態を呈するクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、例えばTCA微粒子製剤は、以下の特徴：（i）コルチコステロイドが微粒子の12％〜28％であること；ならびに（ii）重合体が、（1）約40〜70kDaの範囲内の分子量を有し、0.3〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度を有し、10％〜20％のトリブロックを含有し、かつ/もしくは80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比を有する、PLGAであるか、または、（2）低分子量PLGAと高分子量PLGAの2対1の比における混合物であること、を有する。低分子量PLGAは15〜35kDaの範囲の分子量および0.2〜0.35dL/gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70〜95kDaの範囲および0.5〜0.70dL/gの固有粘度範囲を有する。
実施例6：水中油中型固相（S/O/W）エマルションによるプレドニゾロンPLGA微粒子の調製
PLGA50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プレドニゾロン（PRED、11β,17,21-トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
製剤は、およそ1グラムのPLGA50：50（50：50のラクチド：グリコリドモル比、固有粘度 0.44dL/g、MW 56kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのプレドニソロンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
PREDが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。分析結果は表13に示されている。
（表１３）PLGA50：50微粒子製剤中の公称値28.6％プレドニソロンの分析結果
Figure 2014521686
プレドニゾロンPLGA微粒子のインビトロ放出プロファイルは図29に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。
累積インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたプレドニゾロンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図30）。算出された用量は、133mgのPREDを含有する699mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％未満であると考えられる、1日当たりに放出されたPREDの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図31）。算出されたこの用量は、72mgのPREDを含有する377mgの微粒子に相当する。
本明細書に記載された試験に基づき、所望の放出動態を呈するクラスAコルチコステロイド微粒子製剤、例えばプレドニゾロン微粒子製剤は、以下の特徴：（i）コルチコステロイドが、微粒子の10％〜40％、例えば微粒子の15％〜30％であること；ならびに、（ii）重合体が、約45〜75kDaの範囲内の分子量を有し、0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度を有し、かつまたは60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比を有する、PLGAであること、を有する。
実施例7：水中油中型固相（S/O/W）エマルションによるベタメタゾンPLGA微粒子の調製
PLGA50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、ベタメタゾン（BETA、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
製剤は、およそ1グラムのPLGA50：50（50：50のラクチド：グリコリドモル比、固有粘度 0.44dL/g、MW 56kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのベタメタゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
BETAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。ベタメタゾンPLGA微粒子の分析特性は表14に示されている。
（表１４）公称値28.6％ベタメタゾンPLGA50：50微粒子製剤の分析結果
Figure 2014521686
ベタメタゾンPLGA微粒子のインビトロ放出プロファイルは図32に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。
インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたベタメタゾンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、25mgのベタメタゾンを含有する111mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたベタメタゾンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、9mgのベタメタゾンを含有する38mgの微粒子に相当する。これらの用量の両方を図33および34にグラフ表示している。
本明細書に記載された試験に基づき、所望の放出動態を呈するクラスCコルチコステロイド微粒子製剤、例えばベタメタゾン微粒子製剤は、以下の特徴：（i）コルチコステロイドが微粒子の10％〜40％、例えば微粒子の15％〜30％であること；ならびに（ii）重合体が、約40〜70kDaの範囲内の分子量を有し、0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度を有し、かつまたは60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比を有する、PLGAであること、を有する。
実施例8：水中油中型固相（S/O/W）エマルションによるプロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子の調製
PLGA50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プロピオン酸フルチカゾン（FLUT、S-(フルオロメチル)6α,9-ジフルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート,17-プロピオネート）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
製剤は、およそ1グラムのPLGA50：50（50：50のラクチド：グリコリドモル比、固有粘度 0.45dL/g、分子量 66kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、200mgのプロピオン酸フルチカゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
FLUTが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。プロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子の分析結果は表15に示されている。
（表１５）公称値16.7％フルチカゾンPLGA50：50微粒子製剤の分析結果
Figure 2014521686
プロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子のインビトロ放出プロファイルは図35に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。
累積インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたプロピオン酸フルチカゾンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、15mgのプロピオン酸フルチカゾンを含有する178mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたプロピオン酸フルチカゾンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、2mgのプロピオン酸フルチカゾンを含有する24mgの微粒子に相当する。これらの用量の両方を図36および37にグラフ表示している。
他のプロピオン酸フルチカゾンPLGAデポー剤を、異なるPLGA重合体または異なる量のプロピオン酸フルチカゾンを用いて、上記と様式で製剤化した。1つの製剤では、ラクチドとグリコリドの比がより高いPLGA重合体（PLGA75：25（エステルエンドキャップ処理されたPLGA75：25、75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.58dL/g、MW 86kDa）を、前記の通りにPLGA50：50の代わりに用いた。実施例5に記載されたトリアムシノロンアセトニド調製物とは異なるが、文献中の記載から典型的には予想される通りに、より高いラクチドとグリコリドの比は、より緩徐な放出をもたらし、14日で30％が放出され、その後に、最短30日間にわたってほとんど薬物が放出されない実質的な停止期がある。別の例では、400mgのプロピオン酸フルチカゾンを、200mgの代わりにPLGA50：50微粒子（薬物負荷量の目標値28.6％）の調製に用いた。トリアムシノロンアセトニド微粒子調製物とは異なり、より多くの薬物負荷量は、プロピオン酸フルチカゾンの有意に異なる放出をもたらさなかった。図38は、3種のプロピオン酸フルチカゾン製剤すべてのインビトロ放出を示している。
本明細書に記載された試験に基づき、所望の放出動態を呈するクラスDコルチコステロイド微粒子製剤、例えばプロピオン酸フルチカゾン微粒子製剤は、以下の特徴：（i）コルチコステロイドが微粒子の8％〜20％であること；ならびに（ii）重合体が、約40〜70kDaの範囲内の分子量を有し、0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度を有し、かつまたは60：40〜45：55のラクチド：グリコリドモル比を有する、PLGAであること、を有する。
実施例9：PLGA中での溶媒分散によるデキサメタゾン微粒子の調製
PLGA50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、デキサメタゾン（DEX、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
製剤は、およそ1グラムのPLGA50：50（50：50のラクチド：グリコリドモル比、固有粘度 0.45dL/g、分子量 66kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、200mgのデキサメタゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
DEXが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。デキサメタゾンPLGA微粒子に関する分析結果は表16に示されている。
（表１６）公称値28.6％デキサメタゾンPLGA50：50微粒子製剤の分析結果
Figure 2014521686
デキサメタゾンのインビトロ累積放出率は39に示されており、最短30日間にわたり、さらに線形放出を仮定すれば最長60日間にわたる可能性が高い、適した製剤が得られた。
インビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたデキサメタゾンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたデキサメタゾンの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した。データが一部省略されているデキサメタゾンの場合には、算出されたヒト用量は両方とも同じである；8mgのデキサメタゾンを含有する36mgの微粒子。これらの用量は図40にグラフ表示されている。
実施例10：コルチコステロイド製剤の薬理学、薬物動態、および診査的安全性試験
ラットにおける診査的安全性試験において、TCA即時放出剤（TCA IR）（0.18および1.125mg）の単回関節内（IA）投与、および75：25 PLGA製剤微粒子（FX006）中にあるTCAの投与（0.28mg、0.56mg、および1.125mg（すなわち、TCAの投与可能な最大用量）について評価した。血漿濃度の決定のために血液試料をさまざまな時点で収集した。この試験による血漿濃度-時間データ、およびそれからの薬物動態（PK）分析を、図41〜43および表17〜20に示している。
図41A〜41Dに認められる通りに、用量1.125mgで投与されたFX006は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。
表17に示されている通り、FX006の1.125mg投与後のTCAの平均AUC0-t値は、TCA IRに関して観察されたものの2.1分の1であった（すなわち、それぞれ2856ng.h/mL対6065ng.h/mL）。FX006の1.125mg投与後のTCAの平均Cmax値は、TCA IRに関して観察されたものの15分の1であった（すなわち、それぞれ125ng/mL対8.15ng/mL）。FX006の投与後のTCAの吸収は、TCA IRに関して観察されたものよりも緩徐であり、平均Tmax値はそれぞれ3.33時間および1.00時間と観測された。1.125mgのFX006およびTCA IRの投与後のTCAの排出半減期は、それぞれ451時間および107時間であった。
（表１７）TCA血漿薬物動態パラメーターの概要
Figure 2014521686
上記の結果は、TCA IRとの比較による、FX006の投与後の体循環におけるTCAのより緩徐な分布および生物学的利用能を示唆する。理論に拘束されることは望まないが、体循環へのFX006のより緩徐な分布は、FX006の注射部位での滞留時間がより長いことに関係する可能性がある。このことは、生成物のわずか4〜9％しか放出されないという初期「バースト」相におけるFX006微粒子製剤の利用能が、IR生成物の少なくとも23％と比較して小さいことによって裏づけられる。
表18に示されている通りに、FX006の投与後の体循環におけるTCAの生物学的利用能は、TCA IRに関して観察されたものの3分の1であった。
（表１８）血漿におけるTCAの生物学的利用能
Figure 2014521686
FX006の0.56mgおよび1.125mgの用量レベルに関して、見かけのF％はそれぞれ23.1％および58.1％であった。表19に示されたラットにおけるIVデータを、Fを検出するための参照基準として用いた。
（表１９）トリアムシノロンアセトニドホスフェートの静脈内（50mg/kgボーラス＋23mg/kg/h注入）投与後のラット血漿におけるTCAの薬物動態パラメーター
Figure 2014521686
Rojas et al., "Microdialysis of triamcinolone acetonide in rat muscle." J Pharm Sci 92(2)(2003):394-397より。
初期「バースト」（すなわち、最長24時間までの曝露）は、FX006の全身曝露の合計の10％未満にしか相当しない。表20に示されている通りに、TCA IR生成物に関しては、初期バーストが曝露の合計のほぼ23〜62％に相当する。
（表２０）血漿におけるTCAの相対的利用能（初期バースト対遅延放出）
Figure 2014521686
この同一の試験において、動物の複数の群を投薬から28日後に屠殺し、残りは第42日に殺処理した。試験期間全体を通じて体重をモニターし、剖検時に重要臓器（脾臓、副腎、胸腺）を秤量した。注射した膝関節および対側の対照関節を組織学的評価のために調製した。関節のトルイジンブルー染色切片を、治療に関連した変化に関して評価した。可能な場合は常に、組織学的変化をそれらの分布、重症度および形態学的特徴に応じて記述した。
組織学的分析により、以下の観察所見が実証された。第1に、プラセボ（空のPLGAミクロスフェア）を投与した動物の注射を受けた関節は、直径20〜130μmのミクロスフェアを伴うごく軽度の多発性局所マクロファージ浸潤を有したが、有効なFX006で注射された関節ではいずれも、第28日時点でミクロスフェアの存在は示されなかった。プラセボを投与したラット関節には、右（注射した）膝の少数の関節（第28日には1つ、第42日には2つ）における自然発生的な軟骨嚢胞の存在を除けば、軟骨変化も関節変化もみられなかった。プラセボを投与したラット関節において左膝は正常であった。比較すると、高用量TCA IR群ならびに高用量および中用量のFX006群において、やや軽度の骨髄低細胞状態および成長板萎縮（FX006については用量依存的）が両膝に見られた。低用量のTCA IR群およびFX006群の動物では両膝とも正常であった。プラセボ群の動物で認められた自然発生的な軟骨嚢胞は、FX006を投与したすべての群でも認められ、発生率および重症度の増加はみられなかった。高用量TCA IRは第42日には軟骨嚢胞を増加させたが、第28日はそうでなかった。一般に、FX006を投与した動物は、他の関節構造での異化作用の存在にもかかわらず正常な関節軟骨を有しており、それは若齢の動物では比較的容易に観察される可能性が高いと考えられた。
全体として、体重減少および臓器重量の減少といった、FX006、特にその高用量で観察された作用はすべて、TCA IRでも認められた。HPA系の阻害（コルチコステロンレベルとして測定）の時間経過を図42に示している。FX006（0.28mg；丸）の最低用量ではコルチコステロンレベルが最初は阻害されたが、投与後第14日までにベースライン近くまで復帰したことに留意すべきである。同様に、TCA IRを最低用量（0.18mg）で用いた場合にも、コルチコステロンレベルは第7日までに回復した（四角）。FX006の中用量（0.56mg）および高用量（1.125mg）、ならびにTCA IRの高用量（1.125mg）を投与した場合には、図42に示されている通りに、コルチコステロンレベルはより長期にわたって阻害された。
PK-PD分析からは、図43に示されている通りに、コルチコステロンの阻害が全身TCAレベルと相関しており、古典的な抑制モデルに従うことが実証された。IC50は約1ng/mLであり、Emaxは50〜80ng/mLで達成された。
実施例11：骨関節炎の動物モデルにおけるTCA即時放出性製剤およびTCA微粒子製剤の単回投与の有効性の評価
本明細書に記載された試験、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の有効性を、即時放出性コルチコステロイド製剤と比較して検討および評価するためにデザインされた。本明細書における試験ではTCAを用いているが、他のクラスBコルチコステロイド、クラスAコルチコステロイド、クラスCコルチコステロイド、およびクラスDコルチコステロイドを含む他のコルチコステロイドを、これらの材料、方法、および動物モデルを用いて評価しうることが理解される。
FX006（75：25 PLGA製剤微粒子中にあるTCA）およびTCA IR（即時放出剤）の単回関節内（IA）投与の有効性を、ペプチドグリカン多糖（PGPS）による感作および負荷投与を介するラットの膝の骨関節炎モデルにおいて評価した。本モデルは、右膝へのPGPSの関節内注射による動物の初回刺激を伴う。その翌日に、膝の不快症状を有しない動物はすべて被験物質群から除外して、ベースライン群に含めた。2週間後に、選択した用量でのFX006またはTCA IRの関節内投与から2.5時間後に、PGPSの尾静脈注射によって膝の炎症を再活性化させた（n＝10匹/群）。体重負荷および歩行（動物が体感する関節痛の指標）、組織病理学、血漿PKなどを評価した。
この試験のためのFX006の用量（0.28mg、0.12mg、0.03mg）およびTCA IRの用量（0.06mg、0.03mg）は、実施例10において上述した試験からのデータに基づいて選択し、TCA IRのみを2種類のIA用量レベルで評価するPGPSモデルの初期実験を行った。本試験の目標は、以下を実証することとした。
・FX006はHPA系を阻害しない用量で有効であること。
・有効性の持続時間は用量に応じること。
・FX006は、TCA IRと比較して、より長期にわたる疼痛緩和をもたらすこと。これはFX006からは最初の24時間にTCA正味量の約10％しか放出されないと予想されるためであり、1つのTCA IR 用量群（0.03mg）は、用量0.28mgのFX006におけるTCAの10％に一致するように選んだ。
・一致させた用量（0.03mg）のFX006およびTCA IRの効果。
有効性の持続時間は、2週間の間隔をおいた3種類の異なる再活性化によって評価した。その時点の後には、動物で観察される関節炎はより広範化するため、指標とする膝における有効性を評価することが難しくなる。
1回目の再活性化では、図44A、44B、および44Cに示されている通りに、ビヒクルを投与された動物は、高い疼痛スコア（可能な最大値4のうち3.5）によって実証される、疼痛を伴う歩行を示す。0.28mg（四角）でのFX006は優れた有効性を示した。実施例10に記載した以前の試験では、この用量は、投薬直後にはHPA系を阻害するが、第14日までにベースライン機能に復帰させることが実証されている。興味深いことに、FX006のこの用量は、HPA系の機能がおそらく正常であった第14日および第28日の2回目および3回目の再活性の際にも有効であり続けた。また、実施例10に記載した以前の試験において、TCA IRの用量0.18mgでHPA系の機能が第7日までにベースラインに復帰したことからみて、本試験に用いたTCA IRの用量（0.06mgおよび0.03mg）の効果も、同じく初期の一過性阻害後の正常なHPA系機能の存在下におけるものであったことにも留意すべきである。本試験によるコルチコステロン測定値（HPA系機能の指標として）は、各投与群に関するベースラインからの変化として図46に提示されている。これらのデータから実証される通りに、コルチコステロンレベルは全群で第14日までに回復した。それ故に、正常HPA系機能の存在下においてFX006による長期の有効性という目標が達成された。
全体として、FX006とTCA IRの両方に関して、反応の明らかな用量依存性が認められた。また、この用量の10％未満が投薬後その日（第1日）のうちに使用できる場合に、図44Bにおいて、0.28mg（四角）でのFX006の有効性が0.03mg（三角）でのTCA IRをすべての評価で上回ったことにも注目すべきである。さらに、TCA（FX006とIRの両方）の有効性の持続時間は用量に応じると考えられるが、FX006におけるPLGAミクロスフェアからのTCAの長期にわたる放出は、より持続的な有効性をもたらす。このことは、各再活性化後の1日目（第1日、第15日および第29日）の歩行/疼痛スコアによって決定した各用量に関するピーク反応をプロットした、図45中のデータの別の表示において、より明瞭に示されている。図46は、すべての試験群について、コルチコステロン回復の時間経過をプロットしている。結局のところ、コルチコステロイドを投与された全群で回復がみられた。
ベースライン（第-4日）、第0日（投薬2時間後）、第1日、第3日、第8日、第14日、第17日、第21日、第28日、および第31日においてすべてのラットから採取した試料中のTCAの血漿レベルを測定した。すべての投与群に関する濃度-時間曲線を図47Aに示している。図47Bは、FX006を用いた場合の最高血漿濃度がTCA IRのものよりもはるかに低かったため、FX006投与群のみを拡大スケールで示している。
試験終了時（第32日の、関節炎の3回目の再活性化の終了時）にすべての動物から採取した膝の組織病理学的評価により、図48に示されている通りに、高程度および中程度の範囲の用量（0.28mgおよび0.12mg）のFX006による、複合組織学的スコアおよび各要素スコア（炎症、パンヌス、軟骨損傷、および骨再吸収）の統計的に有意な改善が実証された。上述した通りに、用量0.28mgのFX006は3回の再活性化のすべてを通じて強力な有効性（すなわち、鎮痛活性）を実証したが、一方、用量0.12mgは3回の再活性化すべてを通じて有効であったものの、その度合いは小さかった。用いたTCA IRの用量では、有効性の持続時間の大半は関節炎の1回目の再活性化によるものであり、2回目の再活性化ではより高用量（0.06mg）の部分的有効性がみられたが、これを換算したところ、組織学的スコアでははるかに小さな有意でない改善であった。重要なこととして、これらのデータはTCAが軟骨に対して有害作用を及ぼさないことを実証しており、他の状況で記載されている通りに、これは炎症環境における軟骨損傷を現実に軽減させる。
以上の結論として、FX006のIA投与後のTCAの関節内における長期にわたる存続は、ラット関節炎PGPSモデルにおける有効性の持続時間の延長をもたらし、炎症、パンヌス形成、軟骨損傷、および骨再吸収の有意な組織学的改善がみられた。FX006はこれらの効果を、コルチコステロンレベルの投薬後14日間以内のベースラインへの復帰によって実証される通りに、HPA系機能を阻害することなしに有していた。骨関節炎、関節リウマチ、および他の炎症関節障害を有する患者の治療における臨床的意義は以下の通りである。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、即時放出性ステロイドの関節内注射と比較して、長期にわたる疼痛緩和をもたらす。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、HPA系を阻害しない用量で、疼痛および炎症の軽減に有効である。
・関節内コルチコステロイド微粒子製剤の持続放出の有効性の持続時間は用量に応じる。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、炎症によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷を緩徐化するか、停止させるか、好転させるか、または他の様式で阻害する。
実施例12：水中油中固相型（S/O/W）エマルションによるトリアムシノロンアセトニド混合分子量PLGA微粒子（90日用製剤）の調製
微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド（TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド；9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド）で構成される、90日用持続放出性製剤用の薬学的デポー剤を調製した。
これらの90日用製剤は、およそ1グラムのPLGAを6.67mLまたは4.5mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させて、15％％または20％ PLGAw/v溶液を形成させることによって調製した。重合体溶液に対して、110〜140mgのトリアムシノロンアセトニドを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、およそ2,000rpm〜3000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液を注ぎ入れて、微粒子を形成させた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。
適した90日用製剤において、PLGAは、エステルエンドキャップ処理されたPLGA 8E（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.81dL/gの固有粘度、および129kDaの分子量）と、PLGA 3.5E（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.36dL/gの固有粘度、および49kDaの分子量）の2：1比における組み合わせである。これらの製剤に関する分析結果は表21に示されており、TCA累積放出プロファイルは図49および52に示されている。
（表２１）混合分子量PLGA75：25微粒子90日用製剤中の公称値10％トリアムシノロンアセトニドの分析結果
Figure 2014521686
15％ PLGAエマルションに関するインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図50）。算出されたこの用量は、75mgのTCAを含有する769mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図51）。算出されたこの用量は、40mgのTCAを含有する410mgの微粒子に相当する。
20％ PLGAエマルションに関するインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図53）。算出されたこの用量は、77mgのTCAを含有する909mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図54）。算出されたこの用量は、41mgのTCAを含有する483mgの微粒子に相当する。
実施例12：水中油中型固相（S/O/W）エマルションによるブデソニドPLGA微粒子（30日用製剤）の調製
微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、ブデソニド（(RS)-11β,16α,17,21-テトラヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン環状16,17-アセタール）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
製剤は、およそ1グラムのPLGAを6.67mLの酢酸エチル中に溶解させて、PLGA溶液を形成させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのブデソニドを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、およそ4,000rpm〜6000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液を注ぎ入れて、微粒子を形成させた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、酢酸エチルを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100マイクロメートルのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
ブデソニドが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物負荷量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心分離し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドが負荷された微粒子試料、公称値1gを、0.5％v/v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％v/v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物負荷量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml/分で用い、波長254nmで検出した。
適した30日用製剤において、PLGAは、エステルエンドキャップ処理されたPLGA 4.5A（75：25のラクチド：グリコリドモル比、0.44dL/gの固有粘度、および57kDaの分子量）である。これらの製剤に関する分析結果は表22に示されており、累積放出プロファイルは図55に示されている。
（表２２）PLGA75：25微粒子30日用製剤における公称値25％ブデソニドの分析結果
Figure 2014521686
インビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたブデソニドの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図56）。算出されたこの用量は、41mgのブデソニドを含有する175mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたブデソニドの量を、表2に例示されている通りにヒト用量に基づいて算出した（図57）。算出されたこの用量は、21mgのブデソニドを含有する91mgの微粒子に相当する。
本明細書では特定の態様を詳細に開示してきたが、これは例示のみを目的として行われ、添付された以下の特許請求の範囲を、その範囲に関して限定することは意図していない。特に、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな置き換え、改変および修正を本発明に加えうることが、本発明者らによって想定されている。その他の局面、利点および修正も、以下の特許請求の範囲に含まれるものと考えられる。提示される特許請求の範囲は、本明細書に開示された本発明を代表するものである。特許請求の範囲にない他の発明も想定されている。本出願者らは、そのような発明を、以後の特許請求の範囲において追究する権利を確保している。

Claims (31)

  1. クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの長期制御放出性または長期持続放出性調製物であって、該クラスBコルチコステロイドが、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの5％〜15％を構成し、かつ、該乳酸-グリコール酸共重合体微粒子が該クラスBコルチコステロイドを少なくとも90日間の期間にわたって放出する、長期制御放出性または長期持続放出性調製物。
  2. クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む長期制御放出性または長期持続放出性微粒子を含む製剤であって、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子が該クラスBコルチコステロイドを少なくとも90日間の期間にわたって放出し、該乳酸-グリコール酸共重合体微粒子が、乳酸-グリコール酸共重合体の混合物を含み、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の5％〜15％を構成し、かつ、該乳酸-グリコール酸共重合体の混合物が、以下の特徴：（i）約110〜150kDaの範囲内の分子量；（ii）0.6〜1.0dL/gの範囲内の固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比もしくは80：20〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する第1の乳酸-グリコール酸共重合体と、以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内の分子量；（ii）0.2〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比、80：20〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する第2の乳酸-グリコール酸共重合体とを含む、製剤。
  3. 前記共重合体が生分解性である、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  4. 前記乳酸-グリコール酸共重合体が、ポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（poly(lactic-co-glycolic)acid copolymer）（PLGA）である、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  5. 前記クラスBコルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  6. 前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  7. 前記乳酸-グリコール酸共重合体、前記第1の乳酸-グリコール酸共重合体、または前記第2の乳酸-グリコール酸共重合体が、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  8. 前記乳酸-グリコール酸共重合体、前記第1の乳酸-グリコール酸共重合体、または前記第2の乳酸-グリコール酸共重合体が、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  9. 前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％重量パーセントを構成する、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  10. 前記クラスBコルチコステロイドが少なくとも90日間にわたって放出される、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  11. 前記乳酸-グリコール酸共重合体がエステルエンドキャップを含む、請求項1記載の調製物または請求項2記載の製剤。
  12. 乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を構成し、かつ、該クラスBコルチコステロイドが、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、微粒子の集団。
  13. クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出性または持続放出性調製物であって、該クラスBコルチコステロイドが、乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成し、かつ、該クラスBコルチコステロイドが、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、制御放出性または持続放出性調製物。
  14. クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む制御放出性または持続放出性微粒子を含む製剤であって、該クラスBコルチコステロイドが、ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩であり、該ブデソニドが該微粒子の22％〜28％を構成し、かつ、該乳酸-グリコール酸共重合体が、以下の特徴：（i）約40〜70kDaの範囲内の分子量；（ii）0.35〜0.5dL/gの範囲内の固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドモル比、80：20〜50：50のラクチド：グリコリドモル比、のうち1つまたは複数を有する、製剤。
  15. 前記共重合体が生分解性である、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  16. 前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  17. 前記乳酸-グリコール酸共重合体が酸エンドキャップを含む、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  18. 前記微粒子が、10μm〜100μmの平均直径を有する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  19. 前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  20. 前記乳酸-グリコール酸共重合体が、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  21. 前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％重量パーセントを構成する、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  22. 前記ブデソニドまたはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩が14日間〜90日間にわたって放出される、請求項12記載の集団、請求項13記載の調製物、または請求項14記載の製剤。
  23. 患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、請求項12記載の微粒子の集団、請求項1もしくは請求項13記載の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または請求項2もしくは請求項14記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
  24. 患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、請求項12記載の微粒子の集団、請求項1もしくは請求項13記載の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または請求項2もしくは請求項14記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性もしくは持続放出性調製物、または該製剤が、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。
  25. 患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法であって、該患者に対して、請求項12記載の微粒子の集団、請求項1もしくは請求項13記載の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または請求項2もしくは請求項14記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
  26. 患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化するか、停止させるか、または好転させる方法であって、該患者に対して、請求項12記載の微粒子の集団、請求項1もしくは請求項13記載の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または請求項2もしくは請求項14記載の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性もしくは持続放出性調製物、または該製剤が、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。
  27. 前記微粒子の集団、前記制御放出性もしくは持続放出性調製物、または前記製剤が、単回または複数回の注射剤として投与される、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
  28. 前記患者が骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎、および滑膜炎を有する、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
  29. 請求項12記載の微粒子の集団、請求項1もしくは請求項13記載の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または請求項2もしくは請求項14記載の製剤を製造する方法であって、クラスBコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体有機溶液中に分散させかつ混合物を処理して該混合物から溶媒を除去することによって該微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
  30. 前記溶媒蒸発工程が、前記溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる、請求項29記載の製造の方法。
  31. 前記溶媒蒸発工程が回転盤を用いる、請求項29記載の製造の方法。
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