JP7395210B2 - ミクロスフェアに基づく注射用セレコキシブ製剤 - Google Patents
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Description
本願は、２０１９年８月８日付で出願された米国特許仮出願第６２／８８４，５２６号の利益を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本願を通して、さまざまな刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示内容は、本発明が属する技術の現状をより完全に説明するために、ここで参照により本願に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、セレコキシブを含有する生分解性ミクロスフェアの局所注射を介して関節関連障害を処置するための方法に関する。
本発明は、セレコキシブを含有する生分解性ミクロスフェアの局所注射を介して関節関連障害を処置するための方法に関する。
発明の背景
ＮＳＡＩＤおよびセレコキシブ
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は炎症および疼痛を処置する。関節疾患の処置では、疼痛を軽減し、身体機能を改善するために経口ＮＳＡＩＤが広く使用されている。しかし、ＮＳＡＩＤの大部分は、ＣＯＸ－１およびＣＯＸ－２ターゲットの阻害のために重篤な副作用を引き起こす。実際、そのような副作用の原因となる各薬剤には、ＦＤＡの要求に応じて、その製品ラベルにブラックボックス警告が記載されている。これらのラベルは、患者が最短期間で最小有効量を使用する必要があることも示している。ブラックボックス警告に記載されている心臓血管および胃腸の有害作用に加えて、ラベルは肝毒性や腎臓毒性などの他の全身毒性についても警告している。
ＮＳＡＩＤおよびセレコキシブ
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は炎症および疼痛を処置する。関節疾患の処置では、疼痛を軽減し、身体機能を改善するために経口ＮＳＡＩＤが広く使用されている。しかし、ＮＳＡＩＤの大部分は、ＣＯＸ－１およびＣＯＸ－２ターゲットの阻害のために重篤な副作用を引き起こす。実際、そのような副作用の原因となる各薬剤には、ＦＤＡの要求に応じて、その製品ラベルにブラックボックス警告が記載されている。これらのラベルは、患者が最短期間で最小有効量を使用する必要があることも示している。ブラックボックス警告に記載されている心臓血管および胃腸の有害作用に加えて、ラベルは肝毒性や腎臓毒性などの他の全身毒性についても警告している。
ＮＳＡＩＤには２つの種類がある。イブプロフェンやナプロキセンなどの非選択的ＣＯＸ－１／２阻害剤は、ＣＯＸ－１機構のために関節軟骨の生成を阻害する。これらのＮＳＡＩＤは、関節痛の処置に使用されるが、実際には骨関節炎の根底にある軟骨変性の進行を促進する可能性がある。セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（ファイザー）として販売）などの選択的ＣＯＸ－２阻害剤は、軟骨生成を阻害せず、非選択的ＣＯＸ－１／２阻害剤よりも胃腸への有害作用が少ないが、心血管の副作用は依然として重大である。
セレコキシブ製剤
Ｇ．Ｇａｕｄｒｉａｕｌｔら（国際公開第ＷＯ／２０１７／０８５５６１号、「Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｏｒｓｅｌｉｚｉｎｇ ａｎｄ／ｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｔｏ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ」）は、羊の膝で治療濃度を１４日間維持したセレコキシブのヒドロゲル製剤を記載している。このヒドロゲルは、ポリＤ、Ｌ－ラクチドとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に基づく。
Ｇ．Ｇａｕｄｒｉａｕｌｔら（国際公開第ＷＯ／２０１７／０８５５６１号、「Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｏｒｓｅｌｉｚｉｎｇ ａｎｄ／ｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｔｏ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｔｉｓｓｕｅ」）は、羊の膝で治療濃度を１４日間維持したセレコキシブのヒドロゲル製剤を記載している。このヒドロゲルは、ポリＤ、Ｌ－ラクチドとポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に基づく。
Ｍ．Ｈｏｍａｒら（「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ」，Ｊ．ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、２００７年１１月；２４（７）：６２１－６３３）は、ＰＬＧＡ、ポリカプロラクトン、エチルセルロースなどを使用する製剤のリストを記載している。セレコキシブの放出は７日間観察された。ＰＬＧＡミクロスフェアの平均直径は１０～２０μｍであった。直径が１０μｍ未満の粒子は、マクロファージによって貪食され、除去される。さらに、貪食された粒子は炎症を引き起こす（Ｔ．Ｇｒｅｅｎら（「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ａ ’ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｚｅ’ ａｒｅ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９８年１２月；１９（２４）：２２９７－２３０２；Ｈ．Ｃｈｉｋａｕｒａら（「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」，Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｒｉｂｏｌｏｇｙ，２０１６年３月．２（１）：１８－２５）；Ｊ．Ｍａｔｔｈｅｗｓら（「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｏｎｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｋｎｏｗｎ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０００年１０月．２１（２０）：２０３３－２０４４））。平均直径が１０μｍから２０μｍの場合、記載されているＰＬＧＡミクロスフェアのかなりの部分がマクロファージによる貪食を受け、注射部位から除去されて、炎症を引き起こし、それにより製剤を医薬品デポーとして不適切なものとするであろう。さらに、一部の製剤は、初期段階のバースト放出の後に薬物の放出を停止した。
Ｈ．Ｙ．Ｙａｎｇら（「Ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ－ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ａｎｄ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｎｏｖｅｌ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（２０１５）３２：６８０－６９０）は、９０日間にわたってセレコキシブの連続的な放出を達成するＰＬＧＡ－ポリチオエステル製剤を記載している。しかし、ポリチオエステルがＦＤＡ承認医薬品に使用されたことはない。
Ｈ．Ｔｈａｋｋａｒら（「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｌｏａｄｅｄ ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」，Ｄｒｕｇｓ Ｒ Ｄ ２００７；８（５）：２７５－２８５）は、セレコキシブを最大１８０時間放出した固体脂質ナノ粒子製剤を記載している。
Ａ．Ｐｅｔｉｔら（「Ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｌｏａｄｅｄ ａｃｅｔｙｌ－ｃａｐｐｅｄ ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡ ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３５（２０１４）７９１９－７９２８）；およびＡ．Ｐｅｔｉｔら（「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｆｒｏｍ ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｇｅｌｓ ｍａｄｅ ｏｆ ａｃｅｔｙｌ－ｃａｐｐｅｄ ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡ ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ ｈｏｒｓｅｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３５（２０１５）：４２６－４３６）は、治療濃度のセレコキシブ（１００ｎｇ／ｍｌ）をラットの皮下注射後２週間放出するヒドロゲル製剤を記載している。また、治療濃度のセレコキシブをウマの関節内注射後４週間放出したヒドロゲル製剤も記載されている。しかし、ＰＣＬＡ（ポリ－カプロラクトン－コ－ラクチド）がＦＤＡ承認医薬品に使用されたことはない。
Ｍ．Ｊａｎｓｓｅｎら（「Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｌｏａｄｅｄ ＰＥＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｓ ａｎ ａｕｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１６ Ｄｅｃ．２８：２４４（Ｐｔ．Ａ）：３０－４０）は、セレコキシブを８０日間以上放出したポリエステルアミド（ＰＥＡ）製剤を記載している。しかし、ポリエステルアミドがＦＤＡ承認医薬品に使用されたことはない。
Ｈ．Ｔｈａｋｋａｒら（「Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」，Ｊ．ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２００４年１０月－１２月，Ｖｏｌ．１２（９－１０），ｐｐ．５４９－５５７）は、セレコキシブを１００時間放出したキトサン製剤を記載している。キトサンがＦＤＡ承認医薬品に使用されたことはない。
ＰＬＧＡミクロスフェア
ポリ乳酸コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）で作られた生分解性ミクロスフェアが公知である。ＰＬＧＡは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および通常は両方で構成されている。ＰＬＧＡは、ＦＤＡに承認された生分解性ポリマーである。これは、その優れた生分解性と生体適合性により、多くの医療および製薬分野で広く研究されている。ＰＬＧＡを含有するミクロスフェアは、分解および拡散機構に起因して持続放出特性を示す。ＰＬＧＡミクロスフェア調製物の薬物放出プロファイルは、薬物の特異的性質、ＰＧＡに対するＰＬＡの比率、ポリマーのエンドキャップのタイプ（すなわち、エステルまたは酸）、ポリマーの分子量／固有粘度、ポリマーに対する薬物の負荷率、およびミクロスフェアのサイズなどの特定の要因に依存する。
ポリ乳酸コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）で作られた生分解性ミクロスフェアが公知である。ＰＬＧＡは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、および通常は両方で構成されている。ＰＬＧＡは、ＦＤＡに承認された生分解性ポリマーである。これは、その優れた生分解性と生体適合性により、多くの医療および製薬分野で広く研究されている。ＰＬＧＡを含有するミクロスフェアは、分解および拡散機構に起因して持続放出特性を示す。ＰＬＧＡミクロスフェア調製物の薬物放出プロファイルは、薬物の特異的性質、ＰＧＡに対するＰＬＡの比率、ポリマーのエンドキャップのタイプ（すなわち、エステルまたは酸）、ポリマーの分子量／固有粘度、ポリマーに対する薬物の負荷率、およびミクロスフェアのサイズなどの特定の要因に依存する。
２０１７年、膝注射用のＰＬＧＡ－トリアムシノロン－アセトニドミクロスフェア製剤であるＺｉｌｒｅｔｔａ（登録商標）がＦＤＡに承認された。Ｚｉｌｒｅｔｔａ（登録商標）は、膝骨関節炎の患者の疼痛の軽減を１２週間にわたって示した。一方、Ｆｌｅｘｉｏｎに譲渡されＺｉｌｒｅｔｔａ（登録商標）に関連する米国特許第９，５５５，０４８号には、ＰＬＧＡ、薬物および他の共重合体のさまざまな組合せの試験と、トリアムシノロンアセトニドの放出へのそれらの効果が記載されている。この特許に記載される製剤の最長薬物放出期間は、４０～５０日である。
満たされていない必要性
全身送達で観察される薬剤の副作用を最小限に抑えながら、セレコキシブを使用して関節障害を処置する優れた方法に対する満たされていない必要性が存在する。
全身送達で観察される薬剤の副作用を最小限に抑えながら、セレコキシブを使用して関節障害を処置する優れた方法に対する満たされていない必要性が存在する。
Ｍ．Ｈｏｍａｒら（「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ」，Ｊ．ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、２００７年１１月；２４（７）：６２１－６３３
Ｔ．Ｇｒｅｅｎら、（「Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ａ ’ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｚｅ’ ａｒｅ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９９８年１２月；１９（２４）：２２９７－２３０２
Ｈ．Ｃｈｉｋａｕｒａら（「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」，Ｂｉｏｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｒｉｂｏｌｏｇｙ，２０１６年３月．２（１）：１８－２５）
Ｊ．Ｍａｔｔｈｅｗｓら（「Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｐｈａｇｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｄｏｎｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｗｉｔｈ ｍｏｄｅｌ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｋｎｏｗｎ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｄｏｓｅ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ．２０００年１０月．２１（２０）：２０３３－２０４４）
Ｈ．Ｙ．Ｙａｎｇら（「Ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｂｉｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｔｕｄｉｅｓ－ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ａｎｄ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｎｏｖｅｌ ＰＬＧＡ－ｂａｓｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（２０１５）３２：６８０－６９０）
Ｈ．Ｔｈａｋｋａｒら（「Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｌｏａｄｅｄ ｓｏｌｉｄ ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ」，Ｄｒｕｇｓ Ｒ Ｄ ２００７；８（５）：２７５－２８５）
Ａ．Ｐｅｔｉｔら（「Ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ａｎｄ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｌｏａｄｅｄ ａｃｅｔｙｌ－ｃａｐｐｅｄ ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡ ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３５（２０１４）７９１９－７９２８）
Ａ．Ｐｅｔｉｔら（「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｆｒｏｍ ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｇｅｌｓ ｍａｄｅ ｏｆ ａｃｅｔｙｌ－ｃａｐｐｅｄ ＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡ ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ ｈｏｒｓｅｓ」，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ３５（２０１５）：４２６－４３６）
Ｍ．Ｊａｎｓｓｅｎら（「Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ－ｌｏａｄｅｄ ＰＥＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ａｓ ａｎ ａｕｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ａｆｔｅｒ ｉｎｔｒａ－ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，２０１６ Ｄｅｃ．２８：２４４（Ｐｔ．Ａ）：３０－４０）
Ｈ．Ｔｈａｋｋａｒら（「Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ」，Ｊ．ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２００４年１０月－１２月，Ｖｏｌ．１２（９－１０），ｐｐ．５４９－５５７）
本発明は、生分解性ミクロスフェアであって、本ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍの直径を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、生分解性ミクロスフェアを提供する。
本発明はまた、複数の生分解性ミクロスフェアであって、本ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、複数の生分解性ミクロスフェアを提供する。
本発明はさらに、（ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、本ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、注射用製剤を提供する。
本発明はなおさらに、対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、対象の関節関連障害を処置するための方法であって、ミクロスフェアが、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、方法を提供する。
最後に、本発明は、別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、キットを提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、セレコキシブを含有する生分解性ミクロスフェア、および関節関連障害を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。
本発明は、セレコキシブを含有する生分解性ミクロスフェア、および関節関連障害を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。
定義
本願では、次のように規定される意味を持つ特定の用語が使用される。
本願では、次のように規定される意味を持つ特定の用語が使用される。
本明細書において使用される、「生分解性ミクロスフェア」は、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み、このマトリックスには、ポリ乳酸（ＰＬＡ）のみ、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）のみ、または乳酸とグリコール酸単位のポリマーの組合せを含めることができる。ある特定の乳酸とグリコール酸の比（例えば、５０：５０～１００：０）の場合、ミクロスフェアの乳酸含有量が高いほど、分解が遅くなり、したがって安定性が高くなる。逆に、そのような比の場合、ミクロスフェアのグリコール酸含有量が高いほど、分解が速くなり、安定性が低くなる。一実施形態では、生分解性ミクロスフェアは、乳酸とグリコール酸単位の組合せを含有し、ここで乳酸とグリコール酸単位のモル比（すなわち、「乳酸対グリコール酸比」または「Ｌ：Ｇ比」）は、０：１００、５：９５、１０：９０、１５：８５、２０：８０、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９５：５、または１００：０である。もう一つの実施形態では、生分解性ミクロスフェアは、乳酸とグリコール酸のモル比が５：９５から２０：８０、２０：８０から４０：６０、４０：６０から５０：５０、５０：５０から６０：４０、６０：４０から８０：２０、８０：２０から１００：０、５０：５０から１００：０、６０：４０から９０：１０、７０：３０から８０：２０、５０：５０から８０：２０、５０：５０から９０：１０、６０：４０から７０：３０、８０：２０から９０：１０、または９０：１０から１００：００である、乳酸単位とグリコール酸単位の組合せを含有する。本発明で使用される生分解性ミクロスフェアの集団は、ミクロスフェアの乳酸とグリコール酸のモル比に関して均一であっても不均一であってもよい。一実施形態では、生分解性ミクロスフェアの集団は、ミクロスフェアの乳酸とグリコール酸のモル比に関して均一である（例えば、集団には、乳酸とグリコール酸のモル比が７５：２５であるミクロスフェアのみが含まれる）。もう一つの実施形態では、生分解性ミクロスフェアの集団は、不均一である（例えば、集団には、（ｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が７０：３０であるミクロスフェアと、（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が８０：２０であるミクロスフェアの両方が含まれる）。好ましい実施形態では、本発明のミクロスフェアは、固有粘度が０．１～２．４ｄｌ／ｇ（例えば、０．１６～１．７ｄｌ／ｇ）であり、分子量が１，０００～６００，０００（例えば、７，０００～２４０，０００）であるＰＬＧＡを含有する。
対象の生分解性ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍの直径を有し、（ｉｉ）治療薬（例えば、セレコキシブ）を非共有結合的に担持することができ、（ｉｉｉ）そのポリマー組成に応じて、例えば、適した関節関連組織に配置した場合、１か月間から６カ月間にわたって続く期間にわたって分解される。ミクロスフェアの直径（およびｄ９０値）には、例えば、以下が含まれる：（ｉ）１μｍ～２０μｍ、２０μｍ～４０μｍ、４０μｍ～６０μｍ、６０μｍ～８０μｍ、８０μｍ～１００μｍ、１００μｍ～１２０μｍ、１２０μｍ～１４０μｍ、１４０μｍ～１６０μｍ、１６０μｍ～１８０μｍ、１８０μｍ～２００μｍ、２００μｍ～２５０μｍ、２５０μｍ～３００μｍ、３００μｍ～３５０μｍ、３５０μｍ～４００μｍ、４００μｍ～４５０μｍまたは４５０μｍ～５００μｍ；（ｉｉ）２０μｍ、４０μｍ、６０μｍ、８０μｍ、１００μｍ、１２０μｍ、１４０μｍ、１６０μｍ、１８０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、３００μｍ、３５０μｍ、４００μｍ、４５０μｍまたは５００μｍ；および（ｉｉｉ）２０μｍ～１００μｍ、２０μｍ～１５０μｍ、５０μｍ～１００μｍまたは５０μｍ～１５０μｍ。対象の生分解性ミクロスフェアは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含むことができる。生分解性ＰＬＧＡミクロスフェア（乳酸とグリコール酸単位のモル比が定義されているその均一および不均一集団を含む）は、数ある供給源の中でも、Ｄｅｇｒａｄｅｘ（登録商標）製品の形でＭｉｌｌｉｐｏｒｅ－Ｓｉｇｍａ（マサチューセッツ州バーリントン）、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）製品の形でＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（エッセン、ドイツ）から市販されている。
本明細書において使用される、医薬品のセレコキシブおよび生分解性ミクロスフェアに関して、「担持する」という用語は、医薬品のセレコキシブが、該ミクロスフェアの生分解の間にミクロスフェアから放出されることが可能になるように、生分解性ミクロスフェアに非共有結合しているか、別の場合には生分解性ミクロスフェアの中またはその上に含まれていることを意味する。
本明細書において使用される、「セレコキシブ」という用語は、ＣＡＳ番号１６９５９０－４２－５の４－［５－（４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］ベンゼンスルホンアミドを意味するものとする。セレコキシブは、非ステロイド性抗炎症薬である。これは市販されており、ファイザー社からＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）の商品名で販売されている。
本明細書において使用される、「希釈剤」という用語には、限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０、マンニトール（必要に応じて、懸濁性を向上させるためにミクロスフェアの上および／または中に組み込むことができる）、および水が含まれる。
本明細書において使用される、「ｄ９０値」という用語は、指定されたサイズ範囲を有する生分解性ミクロスフェアの集団に関して、生分解性ミクロスフェアの９０％が指定された範囲内の直径を有することを意味する。
本明細書において使用される、「導入する」とは、生分解性ミクロスフェアに関して、関節液などの身体の指定された部分に送達することを意味する。生分解性ミクロスフェアを関節液に導入する方法は公知であり、それには、例えば、関節内注射が含まれる。例えば、Ｚｉｌｒｅｔｔａ（登録商標）のラベルを参照されたい。生分解性ミクロスフェアをディスクに注入するための方法は既知であり、既知の動物研究に基づいて実施することができる。例えば、ポリエステルアミドミクロスフェアは、椎間板変性のイヌモデルの椎間板に注入され、良好な細胞適合性および生体適合性を有することが示された。ラットの椎間板炎モデルでは、椎間板内のバンコマイシン負荷ＰＬＧＡミクロスフェアが、静脈内のバンコマイシンよりも優れた有効性で、感染性椎間板炎を制御および軽減することが示された。例えば、ＷｉｌｌｉｅｍｓらおよびＷａｎｇらを参照されたい。
本明細書において使用される、「関節関連障害」には、限定されないが、骨関節炎、滑膜炎、血友病性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、化膿性または感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、強皮症、強直性脊椎炎、有痛性骨萎縮症（algodystrophy）、軟骨無形成症、パジェット病、ティーツェ症候群または肋軟骨炎、線維筋痛症、神経原性または神経障害関節炎、関節症、サルコイドーシス、穀粉症、軟骨損傷、関節水症（ｈｙｄａｒｔｈｒｏｓｉｓ）、周期性疾患、リウマチ性脊椎炎、離断性骨軟骨炎、肥厚性（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｉｃ）関節炎、エルシニア関節炎、ピロリン酸関節炎、関節炎の風土病型、線維筋痛症、全身性エリテマトーデス、強皮症、強直性脊椎炎、椎間板変性症、慢性腰痛、慢性首痛、股関節形成不全、骨軟骨症、肘関節形成不全、外傷に起因する関節損傷、急性および亜急性滑液包炎、急性および亜急性非特異的腱鞘炎および上顆炎、急性リウマチ性心炎および強直性脊椎炎、腱鞘炎、上顆炎、滑膜炎、坐骨神経痛、ならびに他の形態の神経根痛が含まれる。一実施形態では、関節関連障害には、膝関節全置換術または部分置換術、股関節全置換術または部分置換術、足関節全置換術または部分置換術、関節鏡視下または開放関節手術、マイクロフラクチャー、自家軟骨細胞移植、モザイクプラスティ、デブリードマンおよび洗浄、靭帯修復、腱修復、回旋腱板修復、半月板手術、または滑膜切除術などの外科的関節手術からの回復に関連する不快感、炎症またはその他の兆候が含まれる。
本明細書において使用される、「医薬品のセレコキシブ」という用語には、限定されないが、セレコキシブおよびその医薬塩（例えば、セレコキシブナトリウム）およびエステルが含まれる。
「薬学的に許容され得る担体」は周知であり、それには、限定されないが、本明細書に記載される希釈剤が含まれる。
本明細書において使用される、生分解性ミクロスフェアは、ミクロスフェアに含まれるセレコキシブの一部または全部がミクロスフェアの周囲環境に遊離する場合にセレコキシブを「放出」する。好ましくは、この放出は連続的である。例えば、１日あたりの平均放出量がＸｍｇである複数のセレコキシブ担持生分解性ミクロスフェアでは、１日あたりに放出されるセレコキシブは、例えば、０．１Ｘｍｇ～１０Ｘｍｇ、０．２Ｘｍｇ～５Ｘｍｇ、または０．５Ｘｍｇ～２Ｘｍｇである。別の例では、１週間あたりの平均放出量がＸｍｇである複数のセレコキシブ担持生分解性ミクロスフェアでは、１週間あたりに放出されるセレコキシブは、例えば、０．２Ｘｍｇ～１０Ｘｍｇ、または０．５Ｘｍｇ～２Ｘｍｇである。関節関連組織へのセレコキシブの放出は、その組織におけるその有効性に先行し得、それとは異なる。例えば、治療有効量の医薬品セレコキシブを関節の滑液に２か月間放出する生分解性ミクロスフェアは、３カ月間の治療効果をもたらす可能性がある。
本明細書において使用される、「対象」という用語には、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物が含まれる。好ましくは、対象はヒトである。もう一つの好ましい実施形態では、対象は、ネコ、イヌ、またはウマである。
本明細書において使用される、「適した関節関連組織」という語句には、本発明のセレコキシブ含有生分解性ミクロスフェアから放出されるセレコキシブが関節で作用することができるように、該ミクロスフェアを保持できる関節、関節の周囲組織、椎間板、または椎間板の周囲組織の任意の部分が含まれる。適した関節関連組織には、限定されないが、（ｉ）関節腔および関節周囲腔；（ｉｉ）滑液包、滑膜腔、滑膜表層を備えた関節包、およびその中に含まれる体液；ならびに（ｉｉｉ）結合および収縮組織（例えば、関節軟骨、靱帯、腱および筋肉）が含まれる。
本明細書において使用される、生分解性ミクロスフェアに「適したマトリックス」には、限定されないが、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックス；ヒドロゲルマトリックス（例えば、ポリＤ，Ｌ－ラクチドおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に基づくもの）；ポリ－カプロラクトンマトリックス；エチルセルロースマトリックス；ＰＬＧＡ－ポリチオエステルマトリックス；固体脂質ナノ粒子マトリックス；アセチルキャップＰＣＬＡ－ＰＥＧ－ＰＣＬＡサーモゲルマトリックス；ポリエステルアミド（ＰＥＡ）マトリックス；およびキトサンマトリックスが含まれる。好ましい実施形態では、適したマトリックスは、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスである。
本明細書において使用される、生分解性ミクロスフェアに担持される医薬品セレコキシブに関して、「治療有効量」という用語は、対象の関節の１つの中または周囲に導入される生分解性ミクロスフェアの総用量によって集合的に担持される医薬品セレコキシブの量を指す。一つの実施形態では、有効量は、１μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，０５０ｍｇ、１，１００ｍｇ、１，１５０ｍｇ、１，２００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，３００ｍｇ、１，３５０ｍｇ、１，４００ｍｇ、１，４５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，５５０ｍｇ、１，６００ｍｇ、１，６５０ｍｇ、１，７００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、１，８００ｍｇ、１，８５０ｍｇ、１，９００ｍｇ、１，９５０ｍｇまたは２，０００ｍｇである。別の実施形態では、有効量は、１μｇ～１０μｇ、１０μｇ～５０μｇ、５０μｇ～１００μｇ、１００μｇ～１５０μｇ、１５０μｇ～２００μｇ、２００μｇ～２５０μｇ、２５０μｇ～３００μｇ、３００μｇ～３５０μｇ、３５０μｇ～４００μｇ、４００μｇ～４５０μｇ、４５０μｇ～５００μｇ、５００μｇ～５５０μｇ、５５０μｇ～６００μｇ、６００μｇ～６５０μｇ、６５０μｇ～７００μｇ、７００μｇ～７５０μｇ、７５０μｇ～８００μｇ、８００μｇ～８５０μｇ、８５０μｇ～９００μｇ、９００μｇ～９５０μｇ、９５０μｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～３５０ｍｇ、３５０ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇ、４５０ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～５５０ｍｇ、５５０ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～６５０ｍｇ、６５０ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～７５０ｍｇ、７５０ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～８５０ｍｇ、８５０ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～９５０ｍｇ、９５０ｍｇ～１，０００ｍｇ、１，０５０ｍｇ～１，１００ｍｇ、１，１００ｍｇ～１，１５０ｍｇ、１，１５０ｍｇ～１，２００ｍｇ、１，２００ｍｇ～１，２５０ｍｇ、１，２５０ｍｇ～１，３００ｍｇ、１，３００ｍｇ～１，３５０ｍｇ、１，３５０ｍｇ～１，４００ｍｇ、１，４００ｍｇ～１，４５０ｍｇ、１，４５０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１，５００ｍｇ～１，５５０ｍｇ、１，５５０ｍｇ～１，６００ｍｇ、１，６００ｍｇ～１，６５０ｍｇ、１，６５０ｍｇ～１，７００ｍｇ、１，７００ｍｇ～１，７５０ｍｇ、１，７５０ｍｇ～１，８００ｍｇ、１，８００ｍｇ～１，８５０ｍｇ、１，８５０ｍｇ～１，９００ｍｇ、１，９００ｍｇ～１，９５０ｍｇまたは１，９５０ｍｇ～２，０００ｍｇである。さらなる実施形態では、有効量は、１μｇ～２５０μｇ、２５０μｇ～５００μｇ、５００μｇ～７５０μｇ、７５０μｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～７５０ｍｇ、７５０ｍｇ～１，０００ｍｇ、１，０００ｍｇ～１，２５０ｍｇ、１，２５０ｍｇ～１，５００ｍｇ、１，５００ｍｇ～１，７５０ｍｇまたは１，７５０ｍｇ～２，０００ｍｇである。なおさらなる実施形態では、有効量は、１μｇ～５００μｇ、５００μｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～１，０００ｍｇ、１，０００ｍｇ～１，５００ｍｇまたは１，５００ｍｇ～２，０００ｍｇである。さらなる実施形態では、治療有効量のセレコキシブは、例えば以下の滑液中のセレコキシブ濃度を達成するのに十分な量である：０．１ｎｇ／ｍｌ、０．２ｎｇ／ｍｌ、０．３ｎｇ／ｍｌ、０．４ｎｇ／ｍｌ、０．５ｎｇ／ｍｌ、０．６ｎｇ／ｍｌ、０．７ｎｇ／ｍｌ、０．８ｎｇ／ｍｌ、０．９ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ、２ｎｇ／ｍｌ、３ｎｇ／ｍｌ、４ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ、６ｎｇ／ｍｌ、７ｎｇ／ｍｌ、８ｎｇ／ｍｌ、９ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ、４０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１２０ｎｇ／ｍｌ、１４０ｎｇ／ｍｌ、１６０ｎｇ／ｍｌ、１８０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、４５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、５５０ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ、６５０ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ、７５０ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ、８５０ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、９５０ｎｇ／ｍｌ、１，０００ｎｇ／ｍｌ、２，０００ｎｇ／ｍｌ、３，０００ｎｇ／ｍｌ、４，０００ｎｇ／ｍｌ、５，０００ｎｇ／ｍｌ、６，０００ｎｇ／ｍｌ、７，０００ｎｇ／ｍｌ、８，０００ｎｇ／ｍｌ、９，０００ｎｇ／ｍｌ、１０，０００ｎｇ／ｍｌ、２０，０００ｎｇ／ｍｌ、０．１ｎｇ／ｍｌ～０．５ｎｇ／ｍｌ、０．５ｎｇ／ｍｌ～１ｎｇ／ｍｌ、１ｎｇ／ｍｌ～５ｎｇ／ｍｌ、５ｎｇ／ｍｌ～１０ｎｇ／ｍｌ、１０ｎｇ／ｍｌ～１５ｎｇ／ｍｌ、１５ｎｇ／ｍｌ～２０ｎｇ／ｍｌ、２０ｎｇ／ｍｌ～２５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ～５０ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ～７５ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ～１２５ｎｇ／ｍｌ、１２５ｎｇ／ｍｌ～１５０ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ～３００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ～６００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ～７００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ～８００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ～９００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ～１，０００ｎｇ／ｍｌ、１，０００ｎｇ／ｍｌ～２，０００ｎｇ／ｍｌ、２，０００ｎｇ／ｍｌ～３，０００ｎｇ／ｍｌ、３，０００ｎｇ／ｍｌ～４，０００ｎｇ／ｍｌ、４，０００ｎｇ／ｍｌ～５，０００ｎｇ／ｍｌ、５，０００ｎｇ／ｍｌ～６，０００ｎｇ／ｍｌ、６，０００ｎｇ／ｍｌ～７，０００ｎｇ／ｍｌ、７，０００ｎｇ／ｍｌ～８，０００ｎｇ／ｍｌ、８，０００ｎｇ／ｍｌ～９，０００ｎｇ／ｍｌ、９，０００ｎｇ／ｍｌ～１０，０００ｎｇ／ｍｌまたは１０，０００ｎｇ／ｍｌ～２０，０００ｎｇ／ｍｌ。
本明細書において使用される、障害に罹患した対象を「処置すること」には、限定されないが、（ｉ）障害の進行を遅らせる、止めるまたは逆転させること、（ｉｉ）障害の症状（例えば、疼痛）の進行を遅らせる、止めるまたは逆転させること、（ｉｉｉ）障害の再発の尤度を低下させること、および／または（ｉｖ）障害の症状が再発する尤度を低下させることが含まれる。好ましい実施形態では、障害に罹患した対象を処置することとは、（ｉ）障害の進行を、理想的には障害を排除する程度まで逆転させること、および／または（ｉｉ）障害の症状の進行を、理想的には症状を排除する程度まで逆転させることを意味する。
本発明の実施形態
本発明は、セレコキシブを使用して関節関連障害を処置するための予想外に優れた方法を提供することによって、当技術分野において満たされていない必要性を解決する。本発明は、セレコキシブを経時的に放出するセレコキシブ担持ミクロスフェアを介してこれを行う。
本発明は、セレコキシブを使用して関節関連障害を処置するための予想外に優れた方法を提供することによって、当技術分野において満たされていない必要性を解決する。本発明は、セレコキシブを経時的に放出するセレコキシブ担持ミクロスフェアを介してこれを行う。
具体的には、本発明は、生分解性ミクロスフェアであって、本ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍの直径を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、生分解性ミクロスフェアを提供する。
本発明の生分解性ミクロスフェアの一つの実施形態では、ミクロスフェアの乳酸とグリコール酸のモル比が１００：０から５０：５０である。好ましくは、本発明のミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍの直径を有し；（ｉｉ）７５：２５の乳酸対グリコール酸のモル比を有する。
本発明の生分解性ミクロスフェアのもう一つの実施形態では、それは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む。ＰＥＧは、生分解性ミクロスフェアの形成に使用するのに適した任意の種類であってよい（例えば、ＰＥＧ１４５０（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ））。さらに、ＰＥＧとＰＬＧＡの比は、生分解性ミクロスフェアの形成に使用するのに適した任意の比であってよい（例えば、２５：１００、５０：１００、７５：１００または１００：１００）。
本発明の生分解性ミクロスフェアのさらに別の実施形態では、生分解性ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、１か月よりも長い間セレコキシブを放出する。好ましくは、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、セレコキシブを少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月の間放出する。
以下のセレコキシブ含有生分解性ミクロスフェアは、本発明の好ましい実施形態である。ミクロスフェア集団は、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５（すなわち、Ｌ：Ｇ比が７５：２５）、０．５～１．０ｄｌ／ｇと、５０％～７５％のセレコキシブの負荷（セレコキシブ／（セレコキシブ＋ＰＬＧＡ）として計算）を含む。例えば、各２．５ｍｇのＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端に対し、５ｍｇセレコキシブが封入されて７．５ｍｇミクロスフェアを形成する。別の例では、各２．５ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．９ｄｌ／ｇに対し、５ｍｇセレコキシブが封入されて７．５ｍｇミクロスフェアが形成される。各２．５ｍｇ ＰＬＧＡと５ｍｇセレコキシブの場合、ミクロスフェアは、ＰＬＧＡとセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解し、５０ｍｌの０．５～１．５％ポリ－ビニル－アルコール（ＰＶＡ、ｗ／ｖ、分子量３１～５０Ｋ、９８～９９％加水分解）の中心に注入し、５０ｍｌビーカー中、磁気撹拌棒（長さ２ｃｍ、直径０．７ｃｍ）で１，２００ｒｐｍで２分間、その後約５００ｒｐｍで２時間撹拌することによって調製される。ＰＶＡ濃度は、２３０ｎｍの波長で吸収が０．１６０であるように調整される。
本発明はまた、複数の生分解性ミクロスフェアであって、本ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、複数の生分解性ミクロスフェアを提供する。
本発明の複数の生分解性ミクロスフェアのある実施形態では、ミクロスフェアは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む。
本発明の複数の生分解性ミクロスフェアの別の実施形態では、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、１か月よりも長い間セレコキシブを放出する。好ましくは、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、セレコキシブを少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月の間放出する。
本発明の複数の生分解性ミクロスフェアのさらなる実施形態では、ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）１００：０～５０：５０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉｉ）１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する。
本発明は、（ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、注射用製剤をさらに提供する。
本発明の製剤のある実施形態では、ミクロスフェアは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む。
本発明の製剤の別の実施形態では、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、１か月よりも長い間セレコキシブを放出する。好ましくは、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、セレコキシブを少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月の間放出する。
本発明はなおさらに、対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、前記対象の関節関連障害を処置するための方法であって、前記ミクロスフェアが、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、方法を提供する。
本発明の方法の一実施形態では、ミクロスフェアは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む。
本発明の方法の好ましい実施形態では、対象はヒトである。本発明の方法のもう一つの好ましい実施形態では、対象はネコ、イヌ、またはウマである。本発明の方法のもう一つの好ましい実施形態では、障害は関節炎（例えば、骨関節炎または関節リウマチ）である。
本発明では、生分解性ミクロスフェアは、対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に、問題の組織に適切な任意の既知の方法を使用して導入することができる。例えば、組織が膝関節の滑液である本発明の方法の好ましい実施形態では、方法は、生分解性ミクロスフェアを対象の片方または両方の膝の滑液に関節内注射することを含む。もう一つの実施形態では、本発明の方法は、複数回（例えば、２回、３回、４回、５回、またはそれより多く）実施される。その実施形態では、その後、この方法は、実施されるたびに、前に実施された時から適した期間が経過した後に実施される。この適した時間は、例えば、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、またはそれより長い期間であり得る。ミクロスフェアに基づく医薬品およびそれらを送達する方法は、少なくとも一般的に公知である（例えば、Ｚｉｌｒｅｔｔａ（登録商標）（関節内使用のためのトリアムシノロンアセトニド徐放性注射用懸濁剤（Ｆｌｅｘｉｏｎ））；およびサンドスタチンＬＡＲ（登録商標）デポー（注射用懸濁剤のためのオクトレオチド酢酸塩）（ノバルティス））。
本発明の方法のさらに好ましい実施形態では、ミクロスフェアは、（ｉ）ｄ９０値が２０μｍ～２００μｍ（例えば、２０μｍ～１５０μｍ）であり；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が１００：０～５０：５０（例えば、７５：２５）であり；（ｉｉｉ）１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する。
本発明の方法のさらに別の実施形態では、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、１か月よりも長い間セレコキシブを放出する。好ましくは、ミクロスフェアは、適した関節関連組織に存在する場合、セレコキシブを少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月の間放出する。
本発明は、別々の区画に、（ａ）（ｉ）希釈剤および（ｉｉ）生分解性ミクロスフェア（以下に記載）を対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に導入するようにユーザーに指示するラベルのうちの一方、理想的には両方、ならびに（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む製造品（キット）をさらに提供し、該ミクロスフェアは、（ｉ）ｄ９０値が１μｍ～５００μｍ（例えば、２０μｍ～２００μｍ、または２０μｍ～１５０μｍ）であり；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み（好ましくは乳酸とグリコール酸のモル比が１００：０～５０：５０（例えば、７５：２５）であり）；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブ（例えば、１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブ）を担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する（必要に応じて、セレコキシブを少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月間放出する）。本発明のキットの一実施形態では、ミクロスフェアは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む。適用可能な場合、本発明の方法について上記で説明した実施形態は、この製造品についても想定されている。
好ましい実施形態では、本発明のキットは、単回投与キットとして供給され、（ｉ）セレコキシブ担持生分解性ミクロスフェアの単回投与バイアル、および（ｉｉ）希釈剤（例えば、０．９％ｗ／ｗ塩化ナトリウム、０．５％～１％ｗ／ｗカルボキシメチルセルロースナトリウム、および０．１％ｗ／ｗポリソルベート－８０の無菌の透明液体溶液）の単回投与バイアルを含む。
本発明は、生分解性ミクロスフェアを提供し、ミクロスフェアは、（ｉ）直径が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックス（例えば、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックス）を含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する。ここで、そのように放出されたセレコキシブは、（例えば、注射後１４日に測定した場合に）（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比（すなわち、滑膜のセレコキシブ濃度と滑液のセレコキシブ濃度の比）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比（すなわち、関節軟骨（例えば、大腿骨軟骨または脛骨軟骨）のセレコキシブ濃度と滑液のセレコキシブ濃度の比）が少なくとも１０であることを特徴とする。上記の生分解性ミクロスフェアの成分、寸法、特色（feature）、およびセレコキシブの放出期間は、この生分解性ミクロスフェアに準用されることが想定されている。好ましい実施形態では、滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比は、少なくとも１００、少なくとも５００、少なくとも１，０００、少なくとも１，５００、少なくとも２，０００、少なくとも２，５００、少なくとも３，０００、少なくとも３，５００、少なくとも４，０００、または少なくとも５，０００である。もう一つの好ましい実施形態では、関節軟骨（すなわち、大腿骨軟骨）と滑液のセレコキシブ濃度比は、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、または少なくとも１００である。さらに好ましい実施形態では、関節軟骨（すなわち、脛骨軟骨）と滑液のセレコキシブ濃度比は、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、または少なくとも１００である。滑膜、滑液、および関節軟骨中のセレコキシブ濃度を測定するための方法は公知であり、多くの参考文献に例示されている。例えば、血漿および滑液中のセレコキシブ濃度を測定するための方法は、Ｈｕｎｔｅｒら（２００４）に例示されている。滑膜中のセレコキシブ濃度を測定するための方法は、Ｇ．Ｇａｕｄｒｉａｕｌｔらに例示されている。
本発明は、複数の生分解性ミクロスフェアも提供し、該ミクロスフェアは、（ｉ）ｄ９０値が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックス（例えば、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックス）を含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する。ここで、そのように放出されたセレコキシブは、（例えば、注射後１４日に測定した場合に）（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする。上記の生分解性ミクロスフェアの成分、寸法、特色、セレコキシブ投与、およびセレコキシブの放出期間は、この複数の生分解性ミクロスフェアに準用されることが想定されている。好ましい実施形態では、滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比および関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比は、上記の通りである。
本発明は、（ａ）薬学的に許容され得る担体および（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤をさらに提供し、該ミクロスフェアは、（ｉ）ｄ９０値が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックス（例えば、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックス）を含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する。ここで、そのように放出されたセレコキシブは、（例えば、注射後１４日に測定した場合に）（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする。上記の生分解性ミクロスフェアの成分、寸法、特色、セレコキシブ投与、およびセレコキシブの放出期間は、この注射用製剤に準用されることが想定されている。好ましい実施形態では、滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比および関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比は、上記の通りである。
本発明は、対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、対象の関節関連障害を処置するための方法をさらに提供し、該ミクロスフェアは、（ｉ）ｄ９０値が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックス（例えば、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックス）を含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する。ここで、そのように放出されたセレコキシブは、（例えば、注射後１４日に測定した場合に）（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比（すなわち、滑膜のセレコキシブ濃度と滑液のセレコキシブ濃度の比）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比（すなわち、関節軟骨（例えば、大腿骨軟骨または脛骨軟骨）のセレコキシブ濃度と滑液のセレコキシブ濃度の比）が少なくとも１０であることを特徴とする。上記の（ｉ）生分解性ミクロスフェアの成分、寸法、特色、セレコキシブ投与、およびセレコキシブの放出期間、および（ｉｉ）治療適応、対象、および投与様式は、この方法に準用されることが想定されている。好ましい実施形態では、滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比および関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比は、上記の通りである。
最後に、本発明は、別々の区画に、（ａ）希釈剤と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットを提供し、該ミクロスフェアは、（ｉ）ｄ９０値が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックス（例えば、ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックス）を含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する。ここで、そのように放出されたセレコキシブは、（例えば、注射後１４日に測定した場合に）（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする。上記の希釈剤、生分解性ミクロスフェアの成分、寸法、特色、セレコキシブ投与、およびセレコキシブの放出期間は、このキットに準用されることが想定されている。好ましい実施形態では、滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比および関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比は、上記の通りである。
対象の生分解性ミクロスフェア、製剤、方法、およびキットは、本発明において、適した関節関連組織に対するものと同じように、（ａ）（ｉ）硬膜外腔および神経周囲腔、（ｉｉ）患者の疼痛または炎症の部位にまたはその近くにある孔空間（foramenal space）、および（ｉｉｉ）損傷または手術部位への投与、ならびに（ｂ）術後疼痛緩和（例えば、ヘルニア修復、腹壁形成術、またはバニオン切除術に起因する疼痛の緩和）などの非関節関連適応症の処置に準用されることが想定されている。
本発明は、後に続く実施例を参照することにより、よりよく理解されることになるが、当業者は、詳述される特定の実施例が、そのあとに続く特許請求の範囲でより完全に説明される本発明の例示に過ぎないことを容易に理解する。
実施例１．一般的な実験材料および方法
ＰＬＧＡは、ポリ－乳酸－コ－グリコール酸を指し；ＰＤＬＡは、ポリ－乳酸（ＰＬＡ）の一種であるポリ－Ｄ－乳酸を指し；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指し；ＰＶＡは、ポリ－ビニル－アルコール、分子量：３１－５０Ｋ、９８～９９％加水分解を指し；ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４を指し；ＭＷは、分子量を指す。以下のすべての実施例で使用した磁気撹拌棒は、長さ２ｃｍ、直径０．７ｃｍである。
ＰＬＧＡは、ポリ－乳酸－コ－グリコール酸を指し；ＰＤＬＡは、ポリ－乳酸（ＰＬＡ）の一種であるポリ－Ｄ－乳酸を指し；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを指し；ＰＶＡは、ポリ－ビニル－アルコール、分子量：３１－５０Ｋ、９８～９９％加水分解を指し；ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４を指し；ＭＷは、分子量を指す。以下のすべての実施例で使用した磁気撹拌棒は、長さ２ｃｍ、直径０．７ｃｍである。
（ｉ）エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．３５～０．４５ｄｌ／ｇ．ＭＷ：２０，０００～３０，０００；（ｉｉ）エステル末端ＰＤＬＡ、０．６ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．５５～０．６５ｄｌ／ｇ；（ｉｉｉ）エステル末端ＰＤＬＡ、２ｄｌ／ｇ：固有粘度＝１．６～２．４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：３００，０００～６００，０００；（ｉｖ）酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．１６～０．２４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：７，０００～１７，０００；（ｖ）エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．１６～０．２４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：７，０００～１７，０００；（ｖｉ）酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．４ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．３２～０．４４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：２４，０００～３８，０００；（ｖｉｉ）エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．４ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．３２～０．４４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：２４，０００～３８，０００；（ｖｉｉｉ）酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．４５～０．６ｄｌ／ｇ．ＭＷ：３８，０００～５４，０００；（ｉｘ）エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．４５～０．６ｄｌ／ｇ．ＭＷ：３８，０００～５４，０００；（ｘ）エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．５０～０．６５ｄｌ／ｇ；（ｘｉ）エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．７ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．６１～０．７４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：５４，０００～６９，０００；（ｘｉｉ）酸末端ＰＬＧＡ６５：３５、０．４ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．３２～０．４４ｄｌ／ｇ．ＭＷ：２４，０００～３８，０００；（ｘｉｉｉ）酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．２ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．１５～０．２５ｄｌ／ｇ．ＭＷ：１０，０００～１８，０００；（ｘｉｖ）エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．２ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．１６～０．２４ｄｌ／ｇ；（ｘｖ）酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．３２～０．４４ｄｌ／ｇ；（ｘｖｉ）エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．５～０．７ｄｌ／ｇ；（ｘｖｉｉ）エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．５５～０．７５ｄｌ／ｇ．ＭＷ：約９７，０００；（ｘｖｉｉｉ）エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．９ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．７１～１．０ｄｌ／ｇ．ＭＷ：７６，０００～１１５，０００；（ｘｉｘ）エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、１．２ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．９～１．３ｄｌ／ｇ；（ｘｘ）エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ：固有粘度＝０．５５～０．７５ｄｌ／ｇ．ＭＷ：１９０，０００～２４０，０００；および（ｘｘｉ）エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、１．５ｄｌ／ｇ：固有粘度＝１．３～１．７ｄｌ／ｇ．
本明細書に記載される実験では、１種類のＰＶＡ（すなわち、１つの分子量および加水分解度のＰＶＡ）を１つの濃度（すなわち、１％）で使用して、ミクロスフェアを製造する。しかし、本発明では、他の種類のＰＶＡ（例えば、ＥＭＲＰＯＶＥ ＰＶＡ ４－８８、ミリポアシグマ）および他のＰＶＡ濃度も同じミクロスフェアを生じることが想定されている。例えば、１％ＰＶＡ、２００μｌジクロロメタン、および１，０００ｒｐｍの撹拌を使用してある特定のミクロスフェア集団を製造する場合、０．５％ＰＶＡ、３００μｌジクロロメタン、および１，４００ｒｐｍの撹拌を使用して、本質的に同じミクロスフェア集団を製造することもできる。本発明では、ＰＶＡ以外の界面活性剤を使用してミクロスフェアを製造することもできる。これらの他の界面活性剤には、例えば、一般的に公知の界面活性剤であるビタミンＥ、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－８０、ポロキサマー、ポロキサミン、プルロニック（登録商標）ポリマー（例えばＦ６８およびＦ１２７など）、およびコール酸ナトリウムが含まれる。同様に、本明細書に記載される実験では、ジクロロメタンを使用してミクロスフェアを製造する。しかし、本発明では、他の実験パラメータがそれに応じて調整されると仮定して、他の種類の有機溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、アセトン、プロピレンカーボネート、およびテトラヒドロフラン）をジクロロメタンの代わりに用いて、本質的に同じミクロスフェアを生じてもよい。さらに、本発明では、ＰＬＧＡミクロスフェアを調製するための複数の物理的な方法（例えば、回転ディスク、噴霧乾燥、およびマイクロフルイディクス）のいずれかを使用して、対象のミクロスフェアを生じてもよい。
実施例２．ジクロフェナク酸のミクロスフェア製剤：ポリマー組成がジクロフェナク酸放出に及ぼす影響（Ｉ）
ミクロスフェアに組み込まれたＮＳＡＩＤ、ジクロフェナク酸（２－［２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル］酢酸）で構成される医薬品デポーを調製した。製剤は、５０ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２０ｍｇのジクロフェナク酸を４４０μｌのジクロロメタンと６０μｌのＤＭＳＯに溶解することにより調製した。５００μｌの溶液を２５０ｍｌビーカー中の２００ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で２，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を２，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、水で３回洗浄した。
ミクロスフェアに組み込まれたＮＳＡＩＤ、ジクロフェナク酸（２－［２－（２，６－ジクロロアニリノ）フェニル］酢酸）で構成される医薬品デポーを調製した。製剤は、５０ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２０ｍｇのジクロフェナク酸を４４０μｌのジクロロメタンと６０μｌのＤＭＳＯに溶解することにより調製した。５００μｌの溶液を２５０ｍｌビーカー中の２００ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で２，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を２，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのジクロフェナク酸の放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ジクロフェナク酸濃度は、２７６ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図１は、さまざまなＰＬＧＡおよびＰＤＬＡのミクロスフェアにおけるジクロフェナク酸の放出を示す。エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇ製剤は、３０日以内に完全なジクロフェナク酸の放出を示した。エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ製剤は、６日目から１６日目までジクロフェナク酸の放出をほとんど示さなかった。これは連続的な薬物送達には適していない。エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ製剤は、１０日目から１６日目までジクロフェナク酸の放出をほとんど示さなかった。これは連続的な薬物送達には適していない。エステル末端ＰＤＬＡ、２ｄｌ／ｇ製剤は、６日目から１６日目までジクロフェナク酸の放出をほとんど示さなかった。これは連続的な薬物送達には適していない。
図２は、酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇのミクロスフェアにおけるジクロフェナク酸の放出を示す。放出は１４日目までに完了した。これは、複数の月数にわたる連続的な薬物送達には適していない。一部の実験では、機器の読み取り値のわずかな変動のために、累積薬物放出が１００％に達しないことがある。
実施例３．ジクロフェナク酸のミクロスフェア製剤：ポリマー組成がジクロフェナク酸放出に及ぼす影響（ＩＩ）
別の一連の実験では、製剤は、５ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２ｍｇのジクロフェナク酸を１８０μｌのジクロロメタンと２０μｌのＤＭＳＯに溶解することにより調製した。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
別の一連の実験では、製剤は、５ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２ｍｇのジクロフェナク酸を１８０μｌのジクロロメタンと２０μｌのＤＭＳＯに溶解することにより調製した。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのジクロフェナク酸の放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ジクロフェナク酸濃度は、２７６ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図３は、さまざまなＰＬＧＡおよびＰＤＬＡ製剤からのジクロフェナク酸の放出を示す。ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、酸末端製剤は、約１０日間で完全な薬物放出をもたらした。他のすべての製剤は、７日目から１０日目までほとんど薬物放出をもたらさなかった。これらの製剤はいずれも、複数の月数にわたる連続的な薬物送達には適していない。
実施例４．ジクロフェナク酸のミクロスフェア製剤：混合ＰＬＧＡまたはＰＤＬＡがジクロフェナク酸放出に及ぼす影響
ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、酸末端製剤がジクロフェナク酸を１５日以内に非常に早く放出し、他の一部の製剤（エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇなど）はジクロフェナク酸の放出が遅すぎるか、または７日目後に薬物放出を停止したため、混合したＰＬＧＡまたはＰＤＬＡ製剤を試験して、３０日間にわたる連続的な薬物放出を達成し得る製剤を得た。
ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、酸末端製剤がジクロフェナク酸を１５日以内に非常に早く放出し、他の一部の製剤（エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇなど）はジクロフェナク酸の放出が遅すぎるか、または７日目後に薬物放出を停止したため、混合したＰＬＧＡまたはＰＤＬＡ製剤を試験して、３０日間にわたる連続的な薬物放出を達成し得る製剤を得た。
製剤は、５ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２ｍｇのジクロフェナク酸を１８０μｌのジクロロメタンと２０μｌのＤＭＳＯに溶解することにより調製した。５ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡは、さまざまな比の酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ、およびＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇ、エステル末端で構成された。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのジクロフェナク酸の放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ジクロフェナク酸濃度は、２７６ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図４は、エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇを含む両方の製剤が、１０日以内に完全なジクロフェナク酸の放出をもたらしたことを示す。エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇを含む両方の製剤は、４日目から９日目までジクロフェナク酸をほとんど放出しなかった。図５は、１０日間での完全なジクロフェナク酸の放出を示す。これらの製剤はいずれも、複数の月数にわたる連続的な薬物放出には適していない。
実施例５．ロルノキシカムのミクロスフェア製剤
別のＮＳＡＩＤ、ロルノキシカム（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－ピリジン－２－イル－チエノ［２，３－ｅ］チアジン－３－カルボキサミド）のミクロスフェア製剤を、酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇ、およびエステル末端ＰＤＬＡ、２ｄｌ／ｇをはじめとするさまざまなＰＬＧＡおよびＰＤＬＡポリマーを用いて調製した。製剤は、２０ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２ｍｇロルノキシカムを９００μｌジクロロメタンと１００μｌメタノールに溶解することにより調製した。１ｍｌの溶液を５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で８００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を８００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。
別のＮＳＡＩＤ、ロルノキシカム（６－クロロ－４－ヒドロキシ－２－メチル－１，１－ジオキソ－Ｎ－ピリジン－２－イル－チエノ［２，３－ｅ］チアジン－３－カルボキサミド）のミクロスフェア製剤を、酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６５ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇ、エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇ、およびエステル末端ＰＤＬＡ、２ｄｌ／ｇをはじめとするさまざまなＰＬＧＡおよびＰＤＬＡポリマーを用いて調製した。製剤は、２０ｍｇのＰＬＧＡまたはＰＤＬＡと２ｍｇロルノキシカムを９００μｌジクロロメタンと１００μｌメタノールに溶解することにより調製した。１ｍｌの溶液を５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ、ｐＨを２に調整）の中心に注入し、磁気撹拌棒で８００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を８００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。
図６は、ロルノキシカム－ＰＬＧＡミクロスフェア（酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ）のミクロスフェア形成を示す。結晶ロッドとスパイクは、ジクロロメタンの蒸発とロルノキシカムの沈殿の間に形成された。ロルノキシカム結晶の結晶ロッドとスパイクは、ミクロスフェアの形成を妨げた。これらの製剤はいずれも、複数の月数にわたるロルノキシカムの連続的な薬物送達には適していない。
実施例６．セレコキシブのミクロスフェア製剤：ポリマー組成がセレコキシブ放出に及ぼす影響
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡと１ｍｇセレコキシブを１００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。１００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡと１ｍｇセレコキシブを１００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。１００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図７は、さまざまなＰＬＧＡ製剤の累積セレコキシブ放出を示す。酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．２ｄｌ／ｇ、酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．４ｄｌ／ｇ、酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ、およびＰＬＧＡ６５：３５、０．４ｄｌ／ｇ、酸末端は、それぞれ、７日間、２０日間、２４日間、および２５日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。これは、複数の月数にわたる連続的な薬物放出には適していない。
エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．４ｄｌ／ｇは、３０日間にわたりセレコキシブを連続的に放出し、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇは、３７日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。低分子量およびそれに応じて固有粘度の低いＰＬＧＡは、高分子量および固有粘度の低い対応物よりも、微粒子に組み込まれた医薬品をより完全かつ迅速に放出することが可能であることが公知である。（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、’’Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＬＡ ａｎｄ ＰＬＧＡ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ’’ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２８（１９９７）：５－２４；Ｂｏｕｉｓｓｏｕら、’’Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｃ－ａｃｉｄ）Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ’’ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（２００６）：Ｃｈａｐｔｅｒ ７）。予想外に、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇは、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇ製剤よりも遅いセレコキシブの放出をもたらした。また、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ製剤は、９日目から１５日目までセレコキシブの放出をほとんどもたらさなかった。これは複数の月数にわたる（over months）連続的な薬物放出には適していない。
酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇは、３５日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。予想外に、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇ製剤の放出曲線と比較して、セレコキシブの放出速度のほうが、酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇの薬物放出の全期間を通してより均一であった。言い換えれば、１日目～２３日目の間の放出速度は、酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇのほうが高く、２４日目～３５日目の間の放出速度は、酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇのほうが低かった。生体内での放出期間全体を通して同じ有効な薬物濃度を維持するために、より少ない総投与量の薬物投与が必要となるため、薬物放出がより均一であることが医薬品のデポー製剤には望ましい。
実施例７．セレコキシブのミクロスフェア製剤：セレコキシブの負荷が薬物放出に及ぼす影響
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量のセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量のセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図８は、２．５ｍｇのＰＬＧＡと混合した１ｍｇ～２．５ｍｇのセレコキシブの負荷では、薬物放出が有意に変化しなかったことを示す。図９は、２．５ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇと混合したセレコキシブの負荷を３～３．５ｍｇに増やすと、連続的なセレコキシブの放出が得られたことを示す。これは、セレコキシブの負荷が低い（１ｍｇ）製剤で９日目～１５日目に見られたわずかな薬物放出とは異なっている。さらに、これら２つのエステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．７ｄｌ／ｇ製剤は、少なくとも５０日目までセレコキシブの連続的な放出を示した。比較すると、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ製剤はどちらも、３０から４５日目までセレコキシブをほとんど放出しなかった。これは、複数の月数にわたるセレコキシブの連続的な放出には適していない。
実施例８．セレコキシブのミクロスフェア製剤：混合ＰＬＧＡポリマーがセレコキシブ放出に及ぼす影響
ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ、酸末端製剤が２４日間にわたりセレコキシブを連続的に放出したため（図７）、他のＰＬＧＡポリマーとの混合により、それぞれのセレコキシブ放出を加速させ得る。製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（１ｍｇ、２．５ｍｇ、または３．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。２．５ｍｇ ＰＬＧＡは、さまざまな比の酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ、および他のＰＬＧＡ／ＰＤＬＡポリマーで構成された。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ、酸末端製剤が２４日間にわたりセレコキシブを連続的に放出したため（図７）、他のＰＬＧＡポリマーとの混合により、それぞれのセレコキシブ放出を加速させ得る。製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（１ｍｇ、２．５ｍｇ、または３．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。２．５ｍｇ ＰＬＧＡは、さまざまな比の酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ、および他のＰＬＧＡ／ＰＤＬＡポリマーで構成された。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図１０では、２．５ｍｇの５０％の酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇプラス５０％のエステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇが、１ｍｇのセレコキシブの負荷で、４５日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。
図１１では、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．４ｄｌ／ｇおよびエステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇと混合したすべての比率の酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇの２．５ｍｇ ＰＬＧＡが、１ｍｇのセレコキシブ負荷で、連続的な薬物放出をもたらした。
図１２では、２．５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇのＰＬＧＡが試験された。７５％酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇを合わせた２５％エステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇは、２５日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。
図１３では、３．５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇのＰＬＧＡが試験された。エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇと混合した５０～７５％の酸末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇは、２５日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。
実施例９．セレコキシブのミクロスフェア製剤：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がセレコキシブ放出に及ぼす影響
ＰＥＧ／ＰＬＧＡブレンドは、ＰＬＧＡ単独よりも、微粒子に組み込まれた医薬品をより完全かつ迅速に放出することができることが知られている。（Ｃｌｅｅｋら、’’Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＤＬ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）／ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ｂｌｅｎｄｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．’’Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ４８（１９９７）：２５９－２６８；Ｍｏｒｌｏｃｋら、’’Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ＬＰＬＧ－ＰＥＯ－ＬＰＬＧ ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．’’Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，５６（１－３）（１９９８）：１０５－１５；Ｙｅｈ，’’Ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｂｌｅｎｄｓ ｏｆ ｌａｃｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ．’’Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ，１７（６）（２０００）：７４３－５６．）。
ＰＥＧ／ＰＬＧＡブレンドは、ＰＬＧＡ単独よりも、微粒子に組み込まれた医薬品をより完全かつ迅速に放出することができることが知られている。（Ｃｌｅｅｋら、’’Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＤＬ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）／ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ｂｌｅｎｄｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．’’Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ４８（１９９７）：２５９－２６８；Ｍｏｒｌｏｃｋら、’’Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｌｏａｄｅｄ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ＬＰＬＧ－ＰＥＯ－ＬＰＬＧ ｔｒｉｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｒｅｌｅａｓｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．’’Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ，５６（１－３）（１９９８）：１０５－１５；Ｙｅｈ，’’Ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｉｎ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｂｌｅｎｄｓ ｏｆ ｌａｃｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ．’’Ｊ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ，１７（６）（２０００）：７４３－５６．）。
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇ、２．５ｍｇのセレコキシブ、および０．６２５ｍｇ、１．２５ｍｇ、または２．５ｍｇのＰＥＧ１４５０を２００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。２００μｌの溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図１４は、ＰＥＧ１４５０とＰＬＧＡをブレンドすると、セレコキシブの放出がわずかに増加したことを示す。ＰＥＧ１４５０が０ｍｇの場合、１１日目から１５日目までのセレコキシブの放出は最小であったが、ＰＥＧ１４５０を混合した３つの製剤はすべて、３０日目までセレコキシブの連続的な放出を示した。
実施例１０．セレコキシブのミクロスフェア製剤：酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇに基づくミクロスフェア製剤
製剤は、２．５ｍｇＰＬＧＡとさまざまな量（１ｍｇ～５ｍｇ）のセレコキシブを１００μｌまたは２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇＰＬＧＡとさまざまな量（１ｍｇ～５ｍｇ）のセレコキシブを１００μｌまたは２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図１５は、１～２．５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇの酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇを１００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌すると、３０日間にわたる連続的な薬物放出がもたらされたことを示す。
図１６は、１～３．５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇの酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇを２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌すると、３０日間にわたる連続的な薬物放出がもたらされたことを示す。
図１７は、３．５ｍｇおよび５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇの酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇを２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌すると、６０日間にわたる連続的な薬物放出がもたらされたことを示す。
図１８は、５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇの酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇを２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，２００ｒｐｍで撹拌すると、６０日間にわたる連続的な薬物放出がもたらされたことを示す。
図１９は、３．５ｍｇおよび５ｍｇのセレコキシブを負荷した２．５ｍｇの酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇを２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，２００ｒｐｍで撹拌すると、６０日間にわたる連続的な薬物放出がもたらされたことを示す。
実施例１１．セレコキシブのミクロスフェア製剤（Ｉ）
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（４ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（４ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図２０は、４ｍｇ、５ｍｇ、および６ｍｇのセレコキシブを負荷して、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇおよびエステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．６ｄｌ／ｇと混合し、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、３０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図２１は、６ｍｇおよび７．５ｍｇのセレコキシブを負荷して、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．５ｄｌ／ｇと混合し、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、２０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図２２は、４ｍｇ、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．７ｄｌ／、と混合し、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、７０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。予想外に、負荷率を上げても放出速度は高くならなかった。
実施例１２．セレコキシブのミクロスフェア製剤（ＩＩ）
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（４ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌ～４００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（４ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌ～４００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図２３は、４ｍｇ、５ｍｇ、および６ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇと混合し、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、１１１日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。より高いセレコキシブの負荷は、より速い薬物放出に関連していた。
図２４は、５ｍｇ、６ｍｇ、および７．５ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、９２日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。より高いセレコキシブの負荷は、より速い薬物放出に関連していた。
図２５は、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌまたは４００μｌに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、９０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
実施例１３．セレコキシブのミクロスフェア製剤（ＩＩＩ）
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（５ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを３００μｌまたは４００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡとさまざまな量（５ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを３００μｌまたは４００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図２６は、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．９ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、９０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図２７、２８、２９、および３０は、５ｍｇ、６ｍｇ、および７．５ｍｇのセレコキシブを負荷して、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．９ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌまたは４００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、８０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図３１は、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、１．２ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、７０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
実施例１４．セレコキシブのミクロスフェア製剤（ＩＶ）
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡまたはＰＤＬＡとさまざまな量（５ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌ、３００μｌまたは４００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで２分間撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡまたはＰＤＬＡとさまざまな量（５ｍｇ～７．５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌ、３００μｌまたは４００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍで２分間撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図３２は、７．５ｍｇのセレコキシブを２．５ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、４０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図３３は、６ｍｇのセレコキシブを２．５ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、０．６ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、約３０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図３４は、７．５ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、１．５ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌまたは４００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、３５日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図３５は、５ｍｇおよび７．５ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ８５：１５、１．５ｄｌ／ｇと混合し、５００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、５０日間にわたりセレコキシブの連続的放出をもたらしたことを示す。
図３６は、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＤＬＡ、０．６ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、４０日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図３７は、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＤＬＡ、０．６ｄｌ／ｇと混合し、３００μｌまたは４００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、３５日間にわたりセレコキシブの連続的放出がもたらされたことを示す。
図３８は、５ｍｇおよび６ｍｇのセレコキシブを負荷して、２．５ｍｇエステル末端ＰＤＬＡ、０．４ｄｌ／ｇと混合し、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌することで、２０日目から３０日目および５０日目から６０日目までセレコキシブの放出がほとんどもたらされず、複数の月数にわたるセレコキシブの連続的放出に適していないことを示す。
実施例１５．セレコキシブのミクロスフェア製剤：混合ＰＬＧＡ組成がセレコキシブ放出に及ぼす影響
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡ（さまざまな割合の混合ポリマーで構成される）とさまざまな量（３．５ｍｇ～５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌまたは３００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
製剤は、２．５ｍｇ ＰＬＧＡ（さまざまな割合の混合ポリマーで構成される）とさまざまな量（３．５ｍｇ～５ｍｇ）のセレコキシブを２００μｌまたは３００μｌのジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌの１％ＰＶＡ（ｗ／ｖ）の中心に注入し、磁気撹拌棒で１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで撹拌して乳濁液を形成した。この乳濁液を１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄した。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、調製したすべてのミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図３９は、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．７ｄｌ／ｇと、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇを混合すると、セレコキシブの放出が減速し、連続的な薬物放出の持続時間が長くなったことを示す。エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇの割合を増加させるにつれて、連続的な薬物放出の期間は、割合が７５％に達するまで長くなり、少なくとも８７日間の連続的な薬物放出がもたらされた。
図４０は、エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．７ｄｌ／ｇと、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇを混合すると、セレコキシブの放出が減速したことを示す。２５％エステル末端ＰＬＧＡ５０：５０、０．７ｄｌ／ｇ＋７５％エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇは、１３０日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。
図４１は、酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇと、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇを混合すると、セレコキシブの放出が減速したことを示す。２５％酸末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．４ｄｌ／ｇ＋７５％エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇは、１２０日間にわたりセレコキシブを連続的に放出した。
実施例１６．凍結乾燥を伴うセレコキシブのミクロスフェア製剤（Ｉ）
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇ、６ｍｇ、または７．５ｍｇセレコキシブを２００μｌまたは３００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌのＰＶＡ（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約 ５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇ、６ｍｇ、または７．５ｍｇセレコキシブを２００μｌまたは３００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌのＰＶＡ（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約 ５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。
セレコキシブのミクロスフェアへの封入効率を決定するために（ミクロスフェア中に封入されたセレコキシブ／全セレコキシブ投入量）、ミクロスフェア回収後に２３０ｎｍの波長でのＰＶＡの吸収を測定し、０．１６０のバックグラウンド吸収に対して正規化した。この差は、ＰＶＡへと「漏出した」セレコキシブによるものであった。ＰＶＡへと漏出したセレコキシブの量を総セレコキシブから差し引くことによって、封入されたセレコキシブの量を決定した。
ミクロスフェアへのセレコキシブの負荷率（セレコキシブ／（セレコキシブ＋ＰＬＧＡ））を決定するために、１０ｍｇの乾燥ミクロスフェアを４０ｍｌエタノールに添加し、一晩振盪してセレコキシブをエタノールに完全に溶解させた。エタノール中のセレコキシブ濃度は、２３０ｎｍでのＵＶ吸収によって分析された。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、８ｍｇの乾燥ミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図４２Ａおよび４２Ｂは、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，２００ｒｐｍで撹拌した２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇ（図４２Ａ）または６ｍｇ（図４２Ｂ）セレコキシブが、少なくとも１８０日間にわたってセレコキシブを連続的に放出したことを示す。５ｍｇおよび６ｍｇ群の封入効率はそれぞれ９４．４％と９３．８％であった。これは、セレコキシブがミクロスフェアにほぼ完全に封入されていることを示している。５ｍｇおよび６ｍｇ群の負荷率は、それぞれ６２．７％と６２．８％であった。図４２Ｃおよび４２Ｄは、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇおよび５ｍｇ（図４２Ｃ）または６ｍｇ（図４２Ｄ）セレコキシブを、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，２００ｒｐｍで２分間、続いて５００ｒｐｍで２時間撹拌し、回収し、水で洗浄し、凍結乾燥することにより形成されたミクロスフェアの顕微鏡画像を示す。
図４３は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および６ｍｇセレコキシブを、３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌すると、１７５日間にわたる連続的なセレコキシブ放出がもたらされたことを示す。図４４は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および７．５ｍｇセレコキシブを、２００μｌまたは３００μｌジクロロメタンに溶解し、１，２００ｒｐｍまたは１，０００ｒｐｍで撹拌すると、１８０日間にわたる連続的なセレコキシブ放出がもたらされたことを示す。図４５は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍまたは１，２００ｒｐｍで撹拌すると、１８０日間にわたる連続的なセレコキシブ放出がもたらされたことを示す。
実施例１７．凍結乾燥を伴うセレコキシブのミクロスフェア製剤（ＩＩ）
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇまたは６ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌのＰＶＡ（２３０ｎｍの吸収が０．０５になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇまたは６ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌのＰＶＡ（２３０ｎｍの吸収が０．０５になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，０００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、８ｍｇの乾燥ミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。
図４６Ａおよび４６Ｂは、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，０００ｒｐｍで撹拌した２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇ（図４６Ａ）または６ｍｇ（図４６Ｂ）セレコキシブが、１８０日間にわたってセレコキシブを連続的に放出したことを示す。
実施例１８．凍結乾燥を伴うセレコキシブのミクロスフェア製剤（ＩＩＩ）
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇまたは０．９ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌのＰＶＡ（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。
製剤は、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇまたは０．９ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解することにより調製した。溶液を、５０ｍｌビーカー中の５０ｍｌのＰＶＡ（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。４，０００ｇで５分間の遠心分離によりミクロスフェアを回収し、５０ｍｌの水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末を形成させた。
ミクロスフェアからのセレコキシブの放出を試験するために、８ｍｇの乾燥ミクロスフェアを２５０ｍｌの１０ｍＭ ＰＢＳに添加し、３７℃、８０ｒｐｍで振盪した。放出研究の各時点で、ミクロスフェアを沈降させ、ＵＶ吸収を測定するために６５０μｌのアリコートを採取し、元の溶液に戻した。ＰＢＳ中に放出されたセレコキシブが完全飽和濃度の約３分の１に達した場合、２５０ｍｌのＰＢＳ（ミクロスフェアを含まない）から２００ｍｌを取り出し、新鮮な２００ｍｌのＰＢＳと交換した。セレコキシブ濃度は、２３０ｎｍの波長でのＵＶ吸収によって決定した。製剤ごとに３つのサンプルを分析した。
図４７Ａは、エステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇおよび０．９ｄｌ／ｇの両方の製剤が、少なくとも１００日間にわたり（over least 100 days）セレコキシブを連続的に放出したことを示す。０．９ｄｌ／ｇＰＬＧＡの放出速度は、０．６ｄｌ／ｇＰＬＧＡよりもわずかに低かった。図４７Ｂは、２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．９ｄｌ／ｇおよび５ｍｇセレコキシブを、２００μｌジクロロメタンに溶解し、１，２００ｒｐｍで２分間、続いて５００ｒｐｍで２時間撹拌し、回収し、水で洗浄し、凍結乾燥することにより形成されたミクロスフェアの顕微鏡画像を示す。
実施例１９．ルイスラットにおける本製剤の薬物動態
２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解し、これを５０ｍｌＰＶＡ溶液（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、続いて約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。ミクロスフェアを４，０００ｇで５分間遠心分離することにより回収し、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢで２時間処理し、５０ｍｌ滅菌水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末（「本製剤」）を形成した。複数のバッチからの乾燥粉末を、ラットへの注射のためにプールした。希釈剤は、０．９％ＮａＣｌ、０．１％ポリソルベート－８０、および１％カルボキシメチルセルロースとして作製した。ラットに注射する前に、乾燥粉末を６５μｌの希釈剤に再懸濁した。セレコキシブ濃度はＬＣ－ＭＳ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＴＲＩＰＬＥ ＱＵＡＤ ６５００＋）で分析した。
２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解し、これを５０ｍｌＰＶＡ溶液（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、続いて約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。ミクロスフェアを４，０００ｇで５分間遠心分離することにより回収し、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢで２時間処理し、５０ｍｌ滅菌水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末（「本製剤」）を形成した。複数のバッチからの乾燥粉末を、ラットへの注射のためにプールした。希釈剤は、０．９％ＮａＣｌ、０．１％ポリソルベート－８０、および１％カルボキシメチルセルロースとして作製した。ラットに注射する前に、乾燥粉末を６５μｌの希釈剤に再懸濁した。セレコキシブ濃度はＬＣ－ＭＳ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＴＲＩＰＬＥ ＱＵＡＤ ６５００＋）で分析した。
９匹の雄ルイスラット（２５０～２７５グラム）の両側の膝に５ｍｇの本製剤を注射した。３匹のラットを７、１４、および２１日目に採血によって屠殺した。図４８は、セレコキシブの血漿レベルを示す。これは、経口セレコキシブ２００ｍｇＱＤのヒト使用で観察された血漿レベルよりもはるかに低い（ピーク血漿濃度で７０５ｎｇ／ｍｌおよび約２５０ｎｇ／ｍｌの平均血漿濃度）。これは、全身性の副作用の発生率が低下していることを示唆している。
実施例２０．ラットのモノヨード酢酸（ＭＩＡ）骨関節炎疼痛モデル
２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解し、これを５０ｍｌＰＶＡ溶液（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、続いて約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。ミクロスフェアを４，０００ｇで５分間遠心分離することにより回収し、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢで２時間処理し、５０ｍｌ滅菌水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末（「本製剤」）を形成した。複数のバッチからの乾燥粉末を、ラットの左膝への注射用にプールした。０．９％ＮａＣｌ、０．１％ポリソルベート－８０、および０．５％メチルセルロースを含有する希釈剤を作製した。注射の前に、５ｍｇの本製剤を６５μｌの希釈剤に再懸濁した。
２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解し、これを５０ｍｌＰＶＡ溶液（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、続いて約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。ミクロスフェアを４，０００ｇで５分間遠心分離することにより回収し、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢで２時間処理し、５０ｍｌ滅菌水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末（「本製剤」）を形成した。複数のバッチからの乾燥粉末を、ラットの左膝への注射用にプールした。０．９％ＮａＣｌ、０．１％ポリソルベート－８０、および０．５％メチルセルロースを含有する希釈剤を作製した。注射の前に、５ｍｇの本製剤を６５μｌの希釈剤に再懸濁した。
３０匹の雌のスプラーグドーリーラット（約２００グラム）を、３つの群、つまり、陰性対照として希釈剤のみの注射；陽性対照として希釈剤の注射と毎日のセレコキシブの経口投与；および本製剤の注射の群、に均等に分けた。０日目に、すべてのラットの左膝に希釈剤または本製剤を注射した。陽性対照群には、０日目から７日目までＱＤ１２．５ｍｇ／ｋｇのセレコキシブを経口投与し、８日目から１０日目までＱＤ４０ｍｇ／ｋｇのセレコキシブを経口投与した。２日目に、５０μｌの６０ｍｇ／ｍｌモノヨード酢酸をすべてのラットの左膝に注射して関節炎を誘発した。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験、熱痛覚過敏試験、および後肢の示差重量負荷試験を５つの時点：０日目の投薬前；７日目および１０日目経口投与前；ならびに７日目および１０日目の経口投与の３時間後に実施した。本製剤の膝注射は、ビヒクル（希釈剤のみ）注射および経口セレコキシブと比較して優れた疼痛緩和をもたらした。結果を図４９Ａ～４９Ｃに示す。
Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント試験：左後足の機械的アロディニアは、電子Ｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（Ｂｉｏｓｅｂ、フランス）に対する引っ込め閾値を決定することによって測定された。フィラメントを足底面に垂直に当てて力を増加させていった。反射的な足引っ込めを誘発するために必要な力を計算した。
示差重量負荷試験：重量バランス変更機器（weight balance changing instrument）（ＹＬＳ－１１Ａ、Ｊｉｎａｎ Ｙｉ Ｙａｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ、中国）を使用してラットを試験して、床にはめ込まれたフォースプレートを用いて、後足によって加えられる重量負荷を記録した。ＭＩＡを注射した足と反対側の足との間の平均体重負荷（グラム）は１０秒で決定された。
熱痛覚過敏試験：左後足の熱痛覚過敏は、放射熱に反応した足引っ込め潜時（秒）を測定するプランター熱試験を使用して測定された。
実施例２１．ビーグル犬におけるＰＬＧＡ封入セレコキシブミクロスフェアの薬物動態
２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解し、これを５０ｍｌＰＶＡ溶液（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、続いて約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。ミクロスフェアを４，０００ｇで５分間遠心分離することにより回収し、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢで２時間処理し、５０ｍｌ滅菌水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末（「本製剤」）を形成した。複数のバッチからの乾燥粉末を、ビーグル犬への注射のためにプールした。希釈剤は、０．９％ＮａＣｌ、０．１％ポリソルベート－８０、および１％カルボキシメチルセルロースとして作製した。犬に注射する前に、乾燥粉末を１ｍｌの希釈剤に再懸濁した。
２．５ｍｇエステル末端ＰＬＧＡ７５：２５、０．６ｄｌ／ｇ、および５ｍｇセレコキシブを２００μｌジクロロメタンに溶解し、これを５０ｍｌＰＶＡ溶液（２３０ｎｍの吸収が０．１６０になるように濃度を調整）の中心に注入し、１，２００ｒｐｍで２分間撹拌し、続いて約５００ｒｐｍで２時間撹拌してジクロロメタンを蒸発させた。ミクロスフェアを４，０００ｇで５分間遠心分離することにより回収し、１００単位／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および０．２５μｇ／ｍｌアムホテリシンＢで２時間処理し、５０ｍｌ滅菌水で３回洗浄し、一晩凍結乾燥して乾燥粉末（「本製剤」）を形成した。複数のバッチからの乾燥粉末を、ビーグル犬への注射のためにプールした。希釈剤は、０．９％ＮａＣｌ、０．１％ポリソルベート－８０、および１％カルボキシメチルセルロースとして作製した。犬に注射する前に、乾燥粉末を１ｍｌの希釈剤に再懸濁した。
９匹の雄のビーグル犬（体重約１０ｋｇ）の両側の膝関節に１００ｍｇの本製剤を注射した。７日目、１４日目、および２１目に、３匹の犬から採血をした直後に屠殺し、滑液、滑膜、大腿骨軟骨、および脛骨軟骨を両膝から採取した。これらの組織中のセレコキシブ濃度は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって分析された 手短に言えば、血液を橈側皮静脈から抗凝固剤としてＥＤＴＡ－Ｋ２を含むチューブに採取し、５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を得た。滑膜および軟骨は、組織の湿重量（ｇ）の５倍に等しい体積（ｍｌ）のアセトニトリルに浸漬し、機械力でホモジナイズし、３０分間超音波処理してセレコキシブを抽出した。抽出されたセレコキシブは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣとＭＳ／ＭＳ（Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３ ＡＢ Ｓｃｉｅｘを備えたＡＰＩ４０００）で定量した。
図５０Ａ～５０Ｄは、関節組織におけるセレコキシブ濃度を示す（すなわち、滑液（図５０Ａ）、滑膜（図５０Ｂ）、大腿骨軟骨（図５０Ｃ）、および脛骨軟骨（図５０Ｄ））。７日目から２１日目まで、滑液濃度の幾何平均は１００ｎｇ／ｍｌを超えていた。滑膜濃度の幾何平均は、１００，０００ｎｇ／ｍｌを超えていた。軟骨濃度の幾何平均は、１，０００ｎｇ／ｍｌを超えていた。セレコキシブの生化学ＩＣ５０は４０ｎＭ（約１５ｎｇ／ｍｌ）であるため、生体内で観察されたセレコキシブ濃度はＩＣ５０を大幅に上回り、治療有効性をもたらすのに十分なレベルを示している。
図５１は、血漿中のセレコキシブ濃度を示す。これは、ＦＤＡに承認された２００ｍｇＱＤの経口投与でヒトにおいて観察された血漿中のピーク（７０５ｎｇ／ｍｌ）および平均（約２５０ｎｇ／ｍｌ）セレコキシブ濃度よりも有意に低い（参考文献：ＦＤＡ ｌａｂｅｌ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ；ＳＫ Ｐａｕｌｓｏｎら、’’Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ａｆｔｅｒ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｆｏｏｄ ａｎｄ ｓｉｔｅ ｏｆ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ’’ Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．（２００１）．２９７（２）：６３８－４５）。経口投与での高い血漿濃度は、特に胃腸管系および心血管系で全身性副作用を引き起こす。本製剤で観察される低い血漿濃度は、全身性副作用を有意に減少させるはずである。
別の試験では、３匹の雄のビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に一晩絶食条件下でＱＤ５ｍｇ／ｋｇのセレコキシブを経口投与した。８日投与した後、最終投与から３時間後（血漿濃度のピーク時）に、犬を採血し、屠殺し、滑液、滑膜、および大腿骨軟骨を採取した。これらの組織中のセレコキシブ濃度はＬＣ－ＭＳで分析した。手短に言えば、血液を橈側皮静脈から抗凝固剤としてＥＤＴＡ－Ｋ２を含むチューブに採取し、５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を得た。滑膜および軟骨は、組織の湿重量（ｇ）の５倍に等しい体積（ｍｌ）のアセトニトリルに浸漬し、機械力でホモジナイズし、３０分間超音波処理してセレコキシブを抽出した。抽出されたセレコキシブは、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣとＭＳ／ＭＳ（Ａｎａｌｙｓｔ １．６．３ ＡＢ Ｓｃｉｅｘを備えたＡＰＩ４０００）で定量した。
図５２は、血漿および関節組織中のセレコキシブ濃度を示す。滑液濃度は血漿中よりも有意に低く、血漿、滑膜、および大腿骨軟骨中のレベルは類似していた。
驚くべきことに、滑膜と滑液の濃度比、および軟骨と滑液の濃度比は、セレコキシブの経口投与よりも本製剤のほうが有意に高かった。投与経路（膝注射と経口）が異なるにもかかわらず、同じ関節内で異なる関節コンパートメント間のセレコキシブの分布の変化は予想外であった。図５３Ａおよび５３Ｂでは、滑膜と滑液の濃度比の幾何平均は、経口セレコキシブでは５．４（図５３Ａ）であるのに対し、膝注射としての本製剤では２，５２２（図５３Ｂ）である。大腿骨軟骨と滑液の濃度比の幾何平均は、経口セレコキシブでは４．２であるのに対し、膝注射としての本製剤では４９であり、膝注射としての本製剤での脛骨軟骨と滑液の濃度比（５４）に一致している。言い換えれば、膝注射としての本製剤は、滑液と比較して滑膜および軟骨におけるセレコキシブの高富化を可能にした、これは予想外である。
セレコキシブの治療作用部位は、滑膜と軟骨である。滑液と比較して滑膜と軟骨での富化が予想外に高いことは、ＰＬＧＡ封入セレコキシブをはるかに低い用量で関節注射して治療有効性を達成することができ、それは次にセレコキシブの全身性副作用をさらに軽減することができるため、好ましい特性である。
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Wang, et al. (2011) Intra-discal vancomycin-loaded PLGA microsphere injection for MRSA discitis: an experimental study. Arch Orthop Trauma Surg. 131:111-119.
Williems, et al. (2017) Safety of intradiscal injection and biocompatibility of polyester amide microspheres in a canine model predisposed to intervertebral disc degeneration. Journal of Biomedical Materials Research Part B. 105(4):707-714.
H.Y. Yang, et al., Applicability of a newly developed bioassay for determining bioactivity of anti-inflammatory compounds in release studies - celecoxib and triamcinolone acetonide released from novel PLGA-based microspheres, Pharm. Res. (2015) 32:680-690.
Yeh, The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol. J Microencapsul, 17(6) (2000):743-56.
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍの直径を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、生分解性ミクロスフェア。
（項目２）
前記ミクロスフェアの乳酸とグリコール酸のモル比が１００：０から５０：５０である、項目１に記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目３）
前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍの直径を有し；（ｉｉ）７５：２５の乳酸対グリコール酸のモル比を有する、項目１または２に記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目４）
前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目１～３のいずれかに記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目５）
前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間放出する、項目１～４のいずれかに記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目６）
複数の生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目７）
前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目６に記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目８）
前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間放出する、項目６または７に記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目９）
前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）１００：０～５０：５０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉｉ）１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する、項目６～８のいずれかに記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目１０）
（ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、注射用製剤。
（項目１１）
前記ミクロスフェアがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間放出する、項目１０または１１に記載の製剤。
（項目１３）
対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、前記対象の関節関連障害を処置するための方法であって、前記ミクロスフェアが、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、方法。
（項目１４）
前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記対象がヒトである、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記対象がネコ、イヌ、またはウマである、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１７）
前記障害が関節炎である、項目１３～１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記関節炎が骨関節炎である、項目１３～１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記関節炎が関節リウマチである、項目１３～１７のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記方法が、前記生分解性ミクロスフェアを対象の片方または両方の膝に関節内注射することを含む、項目１３～１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）１００：０～５０：５０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉｉ）１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する、項目１３～２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記ミクロスフェアの乳酸対グリコール酸の平均モル比が７５：２５である、項目１３～２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記生分解性ミクロスフェアのｄ ９０ 値が２０μｍ～１５０μｍである、項目１３～２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも２か月間放出する、項目１３～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも３か月間放出する、項目１３～２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも６か月間放出する、項目１３～２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、キット。
（項目２８）
生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）直径が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、生分解性ミクロスフェア。
（項目２９）
複数の生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目３０）
（ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、注射用製剤。
（項目３１）
対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、前記対象の関節関連障害を処置するための方法であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、方法。
（項目３２）
別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、キット。
Anderson, et al., Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres, Advanced Drug Delivery 28(1997): 5-24.
Bodick, et al., 米国特許第9,555,048号。
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Celebrex（登録商標）(セレコキシブ)のFDAラベル。
Zilretta（登録商標）のFDAラベル(PLGA-トリアムシノロン-アセトニドミクロスフェア製剤)。
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Yeh, The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol. J Microencapsul, 17(6) (2000):743-56.
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍの直径を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、生分解性ミクロスフェア。
（項目２）
前記ミクロスフェアの乳酸とグリコール酸のモル比が１００：０から５０：５０である、項目１に記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目３）
前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍの直径を有し；（ｉｉ）７５：２５の乳酸対グリコール酸のモル比を有する、項目１または２に記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目４）
前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目１～３のいずれかに記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目５）
前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間放出する、項目１～４のいずれかに記載の生分解性ミクロスフェア。
（項目６）
複数の生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目７）
前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目６に記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目８）
前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間放出する、項目６または７に記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目９）
前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）１００：０～５０：５０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉｉ）１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する、項目６～８のいずれかに記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目１０）
（ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、注射用製剤。
（項目１１）
前記ミクロスフェアがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目１０に記載の製剤。
（項目１２）
前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間放出する、項目１０または１１に記載の製剤。
（項目１３）
対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、前記対象の関節関連障害を処置するための方法であって、前記ミクロスフェアが、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、方法。
（項目１４）
前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記対象がヒトである、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記対象がネコ、イヌ、またはウマである、項目１３または１４に記載の方法。
（項目１７）
前記障害が関節炎である、項目１３～１６のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記関節炎が骨関節炎である、項目１３～１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記関節炎が関節リウマチである、項目１３～１７のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
前記方法が、前記生分解性ミクロスフェアを対象の片方または両方の膝に関節内注射することを含む、項目１３～１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）１００：０～５０：５０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉｉ）１μｇ～５００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する、項目１３～２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記ミクロスフェアの乳酸対グリコール酸の平均モル比が７５：２５である、項目１３～２１のいずれかに記載の方法。
（項目２３）
前記生分解性ミクロスフェアのｄ ９０ 値が２０μｍ～１５０μｍである、項目１３～２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも２か月間放出する、項目１３～２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも３か月間放出する、項目１３～２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも６か月間放出する、項目１３～２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）ポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出する、キット。
（項目２８）
生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）直径が１μｍ～５００μｍであり；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、生分解性ミクロスフェア。
（項目２９）
複数の生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、複数の生分解性ミクロスフェア。
（項目３０）
（ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、注射用製剤。
（項目３１）
対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含む、前記対象の関節関連障害を処置するための方法であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、方法。
（項目３２）
別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）１μｍ～５００μｍのｄ ９０ 値を有し；（ｉｉ）適したマトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）滑膜と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）関節軟骨と滑液のセレコキシブ濃度比が少なくとも１０であることを特徴とする、キット。
Claims (33)
- 生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍの直径を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出する、生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアの乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から８０：２０である、請求項１に記載の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、７５：２５の乳酸対グリコール酸のモル比を有する、請求項１または２に記載の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項１～３のいずれかに記載の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間連続的に放出する、請求項１～４のいずれかに記載の生分解性ミクロスフェア。
- 複数の生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出する、複数の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項６に記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間連続的に放出する、請求項６または７に記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、（ｉ）６０：４０から８０：２０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉ）１μｇ～２，０００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する、請求項６～８のいずれかに記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
- 前記ミクロスフェアが、７５：２５の乳酸対グリコール酸のモル比を有する、請求項６～９のいずれかに記載の複数の生分解性ミクロスフェア。
- （ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出する、注射用製剤。
- 前記ミクロスフェアがポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項１１に記載の製剤。
- 前記ミクロスフェアが、適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも２カ月間連続的に放出する、請求項１１または１２に記載の製剤。
- 対象の関節関連障害を処置するための方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、生分解性ミクロスフェアを含み、前記方法は、前記対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に生分解性ミクロスフェアを導入することを含み、前記ミクロスフェアが、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出する、組成物。
- 前記ミクロスフェアが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項１４または１５に記載の組成物。
- 前記対象がネコ、イヌ、またはウマである、請求項１４または１５に記載の組成物。
- 前記障害が関節炎である、請求項１４～１７のいずれかに記載の組成物。
- 前記障害が骨関節炎である、請求項１４～１８のいずれかに記載の組成物。
- 前記障害が関節リウマチである、請求項１４～１８のいずれかに記載の組成物。
- 前記方法が、前記生分解性ミクロスフェアを対象の片方または両方の膝に関節内注射することを含む、請求項１４～２０のいずれかに記載の組成物。
- 前記ミクロスフェアが、（ｉ）６０：４０から８０：２０の乳酸対グリコール酸のモル比を有し；（ｉｉ）１μｇ～２，０００ｍｇの医薬品セレコキシブを担持する、請求項１４～２１のいずれかに記載の組成物。
- 前記ミクロスフェアの乳酸対グリコール酸の平均モル比が７５：２５である、請求項１４～２２のいずれかに記載の組成物。
- 前記生分解性ミクロスフェアのｄ９０値が２０μｍ～１５０μｍである、請求項１４～２３のいずれかに記載の組成物。
- 前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも２か月間連続的に放出する、請求項１４～２４のいずれかに記載の組成物。
- 前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも３か月間連続的に放出する、請求項１４～２５のいずれかに記載の組成物。
- 前記ミクロスフェアが、セレコキシブを少なくとも６か月間連続的に放出する、請求項１４～２６のいずれかに記載の組成物。
- 別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出する、キット。
- 生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）直径が２０μｍ～２００μｍであり；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）（滑膜のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）（関節軟骨のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも１０であることを特徴とする、生分解性ミクロスフェア。
- 複数の生分解性ミクロスフェアであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）（滑膜のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）（関節軟骨のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも１０であることを特徴とする、複数の生分解性ミクロスフェア。
- （ａ）薬学的に許容され得る担体と（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含む注射用製剤であって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）（滑膜のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）（関節軟骨のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも１０であることを特徴とする、注射用製剤。
- 対象の関節関連障害を処置するための方法における使用のための組成物であって、前記組成物は、生分解性ミクロスフェアを含み、前記方法は、前記対象の１またはそれを超える関節の中または周囲の適した組織に前記生分解性ミクロスフェアを導入することを含み、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）（滑膜のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）（関節軟骨のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも１０であることを特徴とする、組成物。
- 別々の区画に、（ａ）希釈剤と、（ｂ）複数の生分解性ミクロスフェアを含むキットであって、前記ミクロスフェアは、（ｉ）２０μｍ～２００μｍのｄ９０値を有し；（ｉｉ）乳酸とグリコール酸のモル比が６０：４０から９０：１０であるポリ乳酸－コ－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）マトリックスを含み；（ｉｉｉ）治療有効量の医薬品セレコキシブを担持し；（ｉｖ）適した関節関連組織に存在する場合に、セレコキシブを少なくとも１か月間連続的に放出し、そのように放出された前記セレコキシブは、（ｉ）（滑膜のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも２０であり、かつ／または（ｉｉ）（関節軟骨のセレコキシブ濃度）／（滑液のセレコキシブ濃度）が少なくとも１０であることを特徴とする、キット。
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