EP2299990A1 - Neue einbettungspartikel für die inhalation - Google Patents

Neue einbettungspartikel für die inhalation

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Publication number
EP2299990A1
EP2299990A1 EP09761699A EP09761699A EP2299990A1 EP 2299990 A1 EP2299990 A1 EP 2299990A1 EP 09761699 A EP09761699 A EP 09761699A EP 09761699 A EP09761699 A EP 09761699A EP 2299990 A1 EP2299990 A1 EP 2299990A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
lactide
polymer
amino
molecular mass
mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09761699A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Krueger
Marc Egen
Elke Jahr
Regis Cartier
Anja Enderle
Thierry Bouyssou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP09761699A priority Critical patent/EP2299990A1/de
Publication of EP2299990A1 publication Critical patent/EP2299990A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Definitions

  • the invention relates to methods for the preparation of sustained-release medicaments and to medicaments obtainable by means of these methods for inhalative use.
  • the invention relates to poly (lactide-co-glycolide) -based
  • Dry powder formulations which have a delayed release of active ingredient.
  • the invention also relates to the use of these medicaments for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD (chronic obstructive pulmonary disease) and asthma.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • Diffusion barrier can form or impede the distribution of the drug.
  • Active ingredients are usually made accessible by oral administration. Unless this route is due to specific properties of the active ingredient or special
  • inhalation powders which are filled, for example, into suitable capsules (inhalettes), are applied by means of powder inhalers in the lungs.
  • other systems in which the amount of powder to be applied is pre-dosed (eg blister), as well as multi-dose powder systems known.
  • inhalative application may also be effected by administration of suitable powdered inhalation aerosols, which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant gas.
  • suitable powdered inhalation aerosols which are suspended, for example, in HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant gas.
  • the microparticles of the pure active substance are usually applied by the respiratory tract to the lung surface, for example in the alveoli, by means of the inhalation process. These particles sediment on the surface and are absorbed by active and passive transport processes in the body directly after the dissolution process.
  • a critical factor in such multi-component systems is a uniform distribution of the drug in the powder mixture.
  • respirable particles inhalable fraction
  • the average particle size of these respirable particles is in the range of a few micrometers, typically between 0.1 and 10 .mu.m, preferably below 6 .mu.m.
  • Such particles are usually produced by micronization (air jet milling).
  • powder preparations consisting of co-spray-dried ⁇ -galactosidase with trehalose [J. Broadhead, S.K. Edmond Rouan, CT.
  • Powder preparations consisting of a spray micronisate, which by co-spray drying of at least two active substances and one or more physiologically acceptable excipients [WO 01/13885]; Powder preparations consisting of spray-dried rhDNase, optionally co-spray-dried with salts, and either directly or in the form of a mixture with a physiologically acceptable excipient, e.g. Lactose, mannitol or sodium chloride were provided for inhalation applications [H. K. Chan, A. Clark, I Gonda, M. Mumenthaler, C.
  • Lactose which is converted by a subsequent recrystallization of the primary amorphous excipient in crystalline ⁇ -lactose monohydrate [H. -K. Chan, I. Gonda, J. Pharm. Sci., 87 (5), (1998) 647-654].
  • the object of the invention is that a controlled release of the active ingredient is made possible by means of the inhalable powder according to the invention. It is therefore the task of
  • Dissolution rate (retardation) in comparison to particles of the pure active substance.
  • a specific object of the invention is to provide inhalation powders having a retardation characterized in that a maximum of 60% of the
  • Release behavior show that particles in a diffusion cell according to Franz show a delayed dissolution behavior.
  • inhalable powders which have a delayed dissolution rate in comparison to the pure active substance particles and to processes for their preparation.
  • Another aspect of the invention is to provide retarded inhalable powders containing a biodegradable, chemically modified polymer and methods for their preparation.
  • retarded inhalable powders which consist exclusively of a low molecular weight active substance and a biodegradable polymer and to processes for their preparation.
  • Inhalable powders according to the invention contain microparticles in which one or more active substances are incorporated in an auxiliary substance matrix of a biodegradable polymer.
  • the active ingredient or a physiologically acceptable salt thereof
  • the active ingredient is physically stably incorporated as a solid in a solid matrix of an excipient (biodegradable polymer).
  • the active ingredient can be incorporated into the solid matrix in such a way that it has a delayed release.
  • this is to be understood as meaning that the dissolution behavior of the inhalable particles in a release medium, determined in a diffusion cell according to Franz, is delayed in comparison to inhalable particles of the pure active substance.
  • the inhalable microparticles contain an active substance and, according to the definition of the present invention, represent inhalable, active ingredient-containing microparticles (active substance particles).
  • the inhalable fraction represents the amount of inhalable active ingredient particles (particles ⁇ 5 ⁇ m), as described on the basis of Pharm. Eur. 2.9.18 (European Pharmacopoeia, 6th edition 2008, Apparatus D - Andersen Cascade Impactor) or USP30-NF25 ⁇ 601> is determinable.
  • the inhalable fraction is also referred to in the context of the present invention as FPD (Fine Particle Dose).
  • the inhalable particles of the inhalable powders according to the invention achieve the abovementioned objects if the active substance or several active substances is / are incorporated in an auxiliary substance matrix of a biodegradable polymer.
  • a biodegradable polymer is meant a polymer which is decomposed by the organism. In particular, it is understood that during the residence time of the polymer in the human body no cell change and no toxic effect in vivo results.
  • the object is achieved if the active substance or several active substances is / are incorporated in an auxiliary substance matrix from a biodegradable polymer and the excipient (biodegradable polymer) is selected from the group consisting of PLGA (which is understood to mean co-polymers of the type poly). (lactide-co Glycolide)), PEG-modified (poly (lactide-co-glycolide)) based polymers, and PEG-modified (poly-lactides).
  • PLGA which is understood to mean co-polymers of the type poly.
  • the group consisting of PEG-modified PLGA and PEG-modified poly-lactides comprises block co-polymers which are selected from the substance class of the PEG [lactide co-glycolides] and the substance class of the PEGs. [poly-lactide].
  • Block copolymers according to the invention are characterized in that they contain at least one hydrophilic and one hydrophobic block.
  • the chemical compounds of the PLGAs do not represent block co-polymers, but correspond to simple co-polymers.
  • block copolymers polymers consisting of longer sequences or blocks of each monomer (e.g., block A corresponds to aaaaaaaaaaaaaaa ...; block B corresponds to bbbbbbbb ).
  • block A corresponds to aaaaaaaaaaaaaaa ...
  • block B corresponds to bbbbbbbbb .
  • Each lower case letter stands for one
  • Monomer unit Depending on the number of blocks one also speaks of diblock, triblock copolymers.
  • a diblock structure (A-B) or triblock structure (A-B-A) is to be understood as meaning that the polymer is made up of different units which repeat regularly at the molecular level and consist of two or three blocks.
  • the block A consists of successive monomer units aaaaaaaa ... of a first polymer and the block B of successive monomer units bbbbbbbbb ... of the second polymer.
  • polymers from the class of block co-polymers can be selected for the production of the inhalable powders according to the invention. These include at least one water-soluble block (block B) and at least one non-water-soluble block (block A).
  • block B PEG (polyethylene glycol) is used to a particular degree.
  • non-water-soluble block A a polyester compound is chosen in particular.
  • the polyester block the polymer class of the poly (lactide-co-glycolides) is used.
  • the monomer units a of block A in the case of the (i) PEG- [lactide-co-glycolides] both lactide units a 1 and glycolide units a 2 , wherein the monomer units "lactide unit a 1 " and “glycolide unit a 2 " either statistically randomly distributed within the block or even occur alternately or alternately in the course of the block or in the case of
  • the lactide units can represent D-lactide as well as L-lactide.
  • a specific embodiment of the invention is the use of block co-polymers which have a di-B lock structure.
  • inhalable powders which are characterized in that a maximum of 60% of the active ingredient in a maximum of 30 minutes, and a maximum of 80% of the active ingredient is released in a maximum of 10 hours, wherein the inhalable powder contains microparticles, in which one or more active ingredients in an excipient matrix of a biodegradable polymer is incorporated.
  • the inhalable powders containing microparticles in which one or more active substances are incorporated in an excipient matrix of a biodegradable polymer are characterized in a further embodiment in that a maximum of 90% of the active ingredient has dissolved after 10 hours, preferably at most 90% of the active ingredient is solved after 12 hours.
  • the solution behavior of the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention serves as a measure of the retardation of the active ingredient.
  • This solution behavior can be determined using a Franz diffusion cell (see Figure 1).
  • a lower compartment is filled with a freely selectable release medium (preferably PBS buffer) and the membrane (here o filter membrane) placed on the surface of the medium, whereby air bubbles are no longer present between the release medium and the membrane.
  • the upper part of the cell closes the system and forms an air compartment.
  • the lower compartment is with hoses to a pump connected, which direct the medium to a device for measuring data acquisition, for example, a UV detector or a fluorescence detector. With such detectors, an active ingredient can be detected quantitatively.
  • the release medium is mixed with a stirring system, such as a magnetic stirrer, to better distribute an active substance contained in the release medium within the chamber.
  • the inhalable fraction of the inhalable powders according to the invention is deposited in finely distributed form on a filter membrane 1 in a Franz diffusion cell.
  • a first compartment 2 for receiving a liquid release medium is arranged free of air bubbles, which continuously, as indicated by the terminals 3 and the flow arrow D, implemented and a means for measuring data acquisition, such as a UV or fluorescence detector supplied.
  • a second compartment 4 Above the membrane 1 is formed as a second compartment 4, an air chamber and the entire diffusion cell 5 (Franz cell) is surrounded by a heat insulation 6 and can be controlled by a hotplate 7 in the desired manner.
  • a magnetic stirrer 8 is used for mixing the release medium.
  • the inhalable fraction of the inhalable powders according to the invention may preferably be deposited on a cellulose membrane.
  • the deposition of the inhalable fraction can be effected by placing this filter on the filter plate of the Andersen cascade impactor.
  • the application is then carried out in accordance with Pharm. Eur. 2.9.18 (European Pharmacopoeia, 6th edition 2008, Apparatus D - Andersen Cascade Impactor), with only the deposition plates are inserted into the cascade impactor, not for the deposition of particles from 0 microns to 5 microns, so that all particles smaller than 5 microns are deposited on the filter.
  • a filter is used, which is made of regenerated cellulose.
  • FaIIA active compounds which have a water solubility of more than 0.01 g per 100 ml
  • case B organic solvent which is completely miscible with water
  • case C organic solvent, preferably dichloromethane of more than 0.01 g per 100 ml
  • the object of the present invention is achieved by the use of active ingredients having a water solubility of more than 0.01 g per 100 ml if inhalation powders containing microparticles are embedded in a polymer, the biodegradable polymer being a Substance selected from the substance classes of PEG [lactide co-glycolides] or PEG- [poly-lactides] represents. Such substances are available under the name Resomer® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany). In particular, polymers of these two classes of substances are suitable if they have the properties (a), (b), (c), (d) and (e):
  • a lactide content of 95-100%, preferably 100% (mass% based on the molecular mass and 100% based on the molecular mass of the polymer block A of the co-polymer) and the lactide content of the components L -Lactide and D-lactide may contain and the D-lactide to L-lactide maximally in the ratio of n: 4 and n is a number less than or equal to 1, possibly the lactide portion consists exclusively of L-lactide.
  • the object of the invention is fulfilled when using active ingredients having a water solubility of more than 0.01 g per 100 ml when inhalation powders containing microparticles are embedded in a polymer, the biodegradable polymer a substance selected from the substance classes of the PEG [lactide co-glycolides] or the PEG [poly-lactides] represents.
  • active ingredients having a water solubility of more than 0.01 g per 100 ml when inhalation powders containing microparticles are embedded in a polymer
  • the biodegradable polymer a substance selected from the substance classes of the PEG [lactide co-glycolides] or the PEG [poly-lactides] represents.
  • Such substances are called Resomer®
  • polymers of these two classes of substances are suitable if they have the properties (f), (g), (h), (i) and (j):
  • the lactide portion may contain the components L-lactide and D-lactide and the D-lactide to L-lactide maximally in the ratio n: A is present and n is a number less than or equal to 1, optionally the lactide portion consists exclusively of L-lactide.
  • the object of the invention is fulfilled when using active ingredients which have a solubility of more than 0.01 g per 100 ml in an organic solvent which is completely miscible with water, if inhalation powders containing microparticles embedded in a polymer, wherein the biodegradable polymer is a substance selected from the class of PEG- [lactide-co-glycolides].
  • active ingredients which have a solubility of more than 0.01 g per 100 ml in an organic solvent which is completely miscible with water, if inhalation powders containing microparticles embedded in a polymer, wherein the biodegradable polymer is a substance selected from the class of PEG- [lactide-co-glycolides].
  • Such substances are known as Resomer® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
  • polymers of this class of substances are suitable if they have the properties (k), (1), (m), (n) and (o): (k) a PEG content of 10 - 15% (mass) % related to
  • the object according to the invention is fulfilled when using active substances which have a solubility in an organic solvent, preferably dichloromethane, of more than 0.01 g per 100 ml, when inhalable powders containing microparticles are transformed into a polymer be embedded, wherein the biodegradable polymer is a substance from the class of PEG- [lactide co-glycolides].
  • active substances which have a solubility in an organic solvent, preferably dichloromethane, of more than 0.01 g per 100 ml, when inhalable powders containing microparticles are transformed into a polymer be embedded, wherein the biodegradable polymer is a substance from the class of PEG- [lactide co-glycolides].
  • Such substances are available under the name Resomer® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany).
  • polymers are suitable if they have the properties (p), (q), (r), (s) and (t):
  • (t) a lactide content of 50-85% (mass% based on molecular mass and 100% based on the molecular mass of polymer block A of the co-polymer) and thereby the lactide content of the components L-lactide and D.
  • -Laktid may contain and the D-lactide to L-lactide maximally in the ratio n: 4 and n is a number less than or equal to 1, optionally, the lactide portion consists exclusively of L-lactide.
  • the object of the invention is embedded in a polymer when using active substances which have a solubility in an organic solvent, preferably dichloromethane, of more than 0.01 g per 100 ml, when inhalable powders containing microparticles are embedded wherein the biodegradable polymer is a substance of the class of PLGA and the
  • Polymer PLGA has a modified end group, wherein the end group of the polymer is selected from the group consisting of -COOH or a terminal alkyl group.
  • a terminal alkyl group is understood as meaning an end group of the structure - (CH 2 ) n -CH 3 , where n may be a number selected from 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15.
  • n 11.
  • polymer blends of these polymers with the end groups consisting of -COOH or a terminal alkyl group can be used as embedding material.
  • Another specific embodiment is additionally characterized in that a maximum of 80% of the active ingredient is released in a maximum of 18 hours.
  • Inhalable powders are characterized in that these inhalable powders contain microparticles embedded in a polymer, the biodegradable polymer being a substance of the class PLGA and the polymer PLGA having a modified end group, the end group of the polymer corresponding to the structure -COOH.
  • Another specific embodiment is further characterized in that more than 80% of the active ingredient is released in a maximum of 18 hours.
  • the invention relates to methods by means of which the objects according to the invention are achieved.
  • the invention includes corresponding part Hers process for the production of inhalable powder according to the invention.
  • Such powders can be used both directly as powder inhalants (multi-dose systems, pre-metered multi-dose and single-dose systems) and as components blended with other (e.g., coarse) excipient.
  • the production process can be controlled so that the particles are present in a suitable particle size, usually between 0.1 and 10 .mu.m, and these particles have such surface properties that they are easily fluidizable or dispersible.
  • a formulation based on this preparation method allows the active ingredient or a physiologically acceptable salt thereof to be administered to the patient by inhalation in a therapeutically relevant dose as a delayed-release drug.
  • the particles of the inhalable powders according to the invention which are prepared by the process according to the invention are characterized by a high physical stability. In particular, they are suitable when used as Pulverinhalativum a high fines content during the application, technically determined, for example by means of cascade impactor measurement arises.
  • the proportion of particles by this method that are less than 5 ⁇ m (aerodynamic) is greater than 15%; preferably more than 30%, particularly preferably more than 50% achieved.
  • Characterized are powder thus produced by a particle size, for example, as measured by laser diffraction, by an average particle size X 50 in the range of 1 .mu.m to 10 .mu.m, preferably from 1 .mu.m to 6 .mu.m.
  • the term "average particle size X 50" as used herein refers to the 50% value from the volume distribution measured by a laser diffractometer according to the dry dispersion method.
  • the manufacturing method of the microparticles or the inhalable powder according to the invention is characterized in that a solution or emulsion of the active ingredient or a physiologically acceptable salt thereof with an excipient selected from the group consisting of PLGA (which is understood to mean co-polymers of the type poly (lactide co-
  • Glycolide PEG-modified (poly (lactide-co-glycolide)) based polymers and PEG-modified (poly-lactides) are suitably dissolved or emulsion-processed, sprayed and dried in a spray tower.
  • a suitable separation method for example cyclone or fine particle filter
  • the microparticles produced in this way are characterized by special values in terms of particle size.
  • an inlet temperature of the drying gas of 3O 0 C to 35O 0 C preferably from 4O 0 C to 25O 0 C and particularly preferably from 45 0 C to 15O 0 C and - a starting temperature of the drying gas from 3O 0 C to 12O 0 C and
  • drying of the spray thus obtained by means of a drying gas using the following parameters: an inlet temperature of the drying gas from 30 0 C to 35O 0 C, preferably from 40 0 C to 25O 0 C and particularly preferably from 145 0 C to 15O 0 C. and a starting temperature of the drying gas of 3O 0 C to 12O 0 C and (iv) separating the dried solid particles from the drying gas stream in the usual way.
  • Spray mist with a droplet size with the characteristic value X 50 between 7 ⁇ m and 25 ⁇ m is present, 20
  • drying of the spray thus obtained by means of a drying gas using the following parameters: an inlet temperature of the drying gas from 30 0 C to 35O 0 C, preferably from 40 0 C to 25O 0 C and particularly preferably from 145 0 C to 25 15 0 C and a starting temperature of the drying gas from 3O 0 C to 12O 0 C and
  • the inhalable powders thus obtained can be used for the preparation of a medicament. Preference is given to the production of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma. Likewise, the invention relates to the use of the inhalable powders thus obtained for the manufacture of a medicament for inhalation use to a particular extent for the preparation of a medicament for inhalation use, which enables a delayed release of the active ingredient.
  • chemical compounds (active substances) listed below can be used alone or in combination as a drug-relevant constituent of the inhalable powders according to the invention.
  • W is a pharmacologically active agent and (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, PAF- Antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • a pharmacologically active agent selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, HIV antihistamines, PAF- Antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • two- or three-fold combinations of W can be combined and used for application in the device according to the invention. Exemplary combinations of W would be:
  • W represents a betamimetics combined with an anticholinergic, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists,
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor
  • W represents a PDE4 Inhibitors combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol , Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and 3- (4- ⁇ 6- [2-Hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethyl-amino]
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro- toluenesulfonate.
  • anticholinergic compounds are preferably used here, which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-I
  • X ⁇ is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-Toluenesulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate,
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone, RPR - 106541, NS-126, ST-26 and
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates,
  • Preferred PDE4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the PDE4 inhibitors are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-hydroxybenzene. toluenesulfonate.
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078 , VUF-K-8707, L-
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate,
  • Hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate examples of salts or derivatives which the LTD4 antagonists are able to form are understood as meaning alkali salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • alkali salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • the EGFR inhibitors used are preferably compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and - 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6- ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxyquinazoline
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole,
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
  • Hl antihistamines here preferably compounds are used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine, chlorphenoxamine , Dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • these acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • substance formulations As pharmaceutically active substances, substance formulations or
  • Substance mixtures are used for all inhalable compounds, e.g. also inhalable macromolecules, as disclosed in EP 1 003 478.
  • substances, substance formulations or substance mixtures are used for the treatment of respiratory diseases, which are used in the inhalation area.
  • the compound may be derived from the group of derivatives of ergot alkaloids, triptans, CGRP inhibitors, phosphodiesterase V inhibitors, optionally in the form of their racemates, enantiomers or diastereomers, optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, their solvates and / or or hydrates.
  • Measuring instrument laser diffraction s-spectrometer (HELOS), Sympatec (particle size determination by means of fraunhof diffraction)
  • Dispersing unit Dry disperser RODOS with suction funnel, Sympatec
  • Focal length 100 mm (measuring range: 0.9 - 175 ⁇ m)
  • Measuring time / waiting time approx. 15 s (in the case of 200 mg)
  • Sample preparation / product feed Approx. 200 mg of the test substance are weighed on a map sheet.
  • the powder is then placed on the front half of the vibrating trough (from about 1 cm from the front
  • the frequency of the vibrating trough is varied so that the supply of the sample is as continuous as possible.
  • the amount of product must not be too large so that adequate dispersion is achieved.
  • Measuring method To determine the droplet size, the spray cone (spray) of the nozzle is analyzed directly in the laser measuring zone with respect to the droplet size distribution. The median value X 50 is the drop size below which 50% of the drop quantity lies. H 2 O is used as a test solution to determine suitable nozzle parameters.
  • Measuring instrument Laser diffraction spectrometer (HELOS) 5 from Sympatec
  • Dispersing unit RODOS / dispersing pressure: 3 bar
  • Measurement conditions Measurement conditions / measurement parameters Procedure: Measurement procedure as specified by the equipment manufacturer. The meter calculates the hydrodynamic diameter (Dh) of a suspension and gives the size distribution (volume-related determination mode). The measurement results listed below correspond to the respective main peaks of the determined size distributions (for the purposes of this invention, the droplet size of the main peak corresponds to the hydrodynamic
  • Dry powder formulations obtained by preparing w / o (water in DCM) emulsions which were spray dried.
  • the emulsions are prepared by means of an ultrasound apparatus (Sonics & Materilas Inc., type Vibra Cell, equipped with a 3 mm tip).
  • the tip is immersed 0.5 2 cm in the solution and the ultrasonic apparatus at 30% operated.
  • the inhalable fraction of the inhalable powders according to the invention was investigated in a dissolution model (diffusion cell according to Franz) with respect to controlled release of the salbutamol or budesonide.
  • a dissolution model diffusion cell according to Franz
  • the cascade impactor stages 0 and 1 has been discriminated particles> 5 micrometers.
  • Table 4 Process parameters for the inhalable powders discussed in Examples 1-5.
  • Example 1 (Production method according to case A):
  • inhalable embedding particles were prepared by spray-drying together with various triblock copolymers (identification code SR 2.8, SR 11, SR 14, SR 1.3).
  • the release behavior (37 0 C, release medium PBS buffer (phosphate-buffered-solution)) of the active ingredient in the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention is shown.
  • the triblock copolymers used were LGP t 8546; LP t 52; LGP t 5046 and LRP 17046 are used. All particles showed retardation over 24 hours.
  • Example 2 (Production method according to case A):
  • inhalable embedding particles were prepared by spray-drying together with various diblock-co-polymers
  • the release behavior is 37 0 C, release medium PBS buffer
  • the pattern with the identification code SRME was prepared by adding additional ethanol to the W / O emulsion (water / dichloromethane) until
  • release behavior 37 0 C, release medium PBS buffer (phosphate-buffered-solution)) of the active ingredient in the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention is shown.
  • release behavior 37 0 C release medium PBS buffer (phosphate-buffered-solution)) of the active ingredient in the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention is shown.
  • release behavior 37 0 C release medium PBS buffer (phosphate buffered solution)) of the active ingredient in the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention is shown.
  • Example 6 (Production method according to case B):
  • Embedding particles were prepared according to the "Case B" preparation method with a composition as indicated in Table 5. The composition of these embedding particles is listed in Table 5.
  • the release behavior is 37 ° C, release medium PBS buffer (phosphate buffered solution) of the active ingredient in the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention.
  • Embedding particles were prepared according to the manufacturing method "Case B” with a composition as indicated in Table 5. The composition of these embedding particles is listed in Table 5. In Figure 8 this is Release behavior 37 ° C., release medium PBS buffer (phosphate-buffered solution) of the active ingredient in the inhalable fraction of the inhalable powder according to the invention.
  • the polymer RG503H corresponds to a PLGA polymer having an end group -COOH and the polymer RG503S corresponds to a PLGA polymer having an end group of an alkyl radical.
  • Table 5 Compositions of the microparticles of Examples 1, 2, 6 and 7 (% - data correspond to mass per volume (w / v) in grams per declared volume).
  • the current Nos. 1-4 correspond to Example 1
  • the current Nos. 5-7 correspond to Example 2
  • the current Nos. 8-10 correspond to Example 6
  • the consecutive Nos. 11-15 correspond to Example 7.

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf die Bereitstellung von Inhalationspulvern, welche eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweisen sowie Verfahren zu deren Herstellung als auch der mit Hilfe dieser Inhalationspulvern herstellbaren Arzneimitteln.

Description

NEUE EINBETTUNGSPARTIKEL FUR DIE INHALATION
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Retardarzneimittel sowie mit Hilfe dieser Verfahren erhältlichen Arzneimittel für eine inhalative Anwendung. Insbesondere betrifft die Erfindung PoIy- [Laktid-co-Glykolid] -basierte
Trockenpulverformulierungen, die eine verzögerte Wirkstofffreisetzung aufweisen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma.
Hintergrund der Erfindung
Für eine reproduzierbare und konstante Wirkstofffreisetzung kann es notwendig sein, mittels spezieller Formulierungstechniken die Wirkstofffreisetzung zu verzögern.
Insbesondere bei inhalativen Anwendungen, bei denen der Wirkstoff nach inhalativer Applikation fein verteilt auf der Lungenoberfläche zur Resorption vorliegt, beobachtet man eine schnelle Wirkstoffabsorption. Diese spiegelt sich in einem pharmakokinetischen
Verhalten wider, welches dem einer intravenösen Gabe entspricht.
Aus dem Bereich der oralen Darreichungsformen ist bekannt (R.H. Müller und G.E.
Hildebrand: „Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1997, ISBN 3-8047-1504-4), dass die Verwendung besonderer Hilfsstoffe, eine für den Prozess der Wirkstofffreisetzung zusätzliche
Diffusionsbarriere bilden können bzw. die Verteilung des Wirkstoffs behindern können.
Dies kann dadurch erreicht werden,
(i) dass der Hilfsstoff eine Ummantelung (Coating) von Wirkstoffpartikeln oder Wirkstoff- Mikrokompartimenten bildet oder
(ii) dass der Hilfsstoff Wechselwirkungen mit dem Wirkstoff eingeht, so dass dieser in einer Hilfsstoffmatrix molekular dispergiert vorliegt.
Wirkstoffe werden üblicherweise mittels oraler Applikation zugänglich gemacht. Sofern dieser Weg aufgrund spezieller Eigenschaften des Wirkstoffes oder besonderer
Anforderungen an die Applikation nicht umsetzbar ist oder gewünscht wird, sind im Stand der Technik diverse weitere Möglichkeiten zur Darreichung von Substanzen bekannt.
Bei der Applikationsform Pulverinhalativa werden Inhalationspulver, die beispielsweise in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, mittels Pulverinhalatoren in der Lunge ausgebracht. Ebenso sind weitere Systeme, in denen die zu applizierende Pulvermenge vordosiert ist (z.B. Blister), als auch Multidose-Pulversysteme bekannt. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter pulverförmiger Inhalationsaerosole, die beispielsweise in HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas suspendiert sind, erfolgen. Bei der Pulverinhalation werden üblicherweise die Mikropartikel des reinen Wirkstoffs durch die Atemwege auf der Lungenoberfläche, z.B. in den Alveolen, mittels des Inhalationsvorganges appliziert. Diese Partikel sedimentieren auf der Oberfläche und werden direkt nach dem Lösevorgang durch aktive und passive Transportvorgänge im Körper aufgenommen.
Bekannt in der Literatur sind Inhalationssysteme, in denen der Wirkstoff in Form von Feststoffpartikeln entweder als mikronisierte Suspension in einem passenden Lösungsmittelsystem als Träger vorliegt oder in Form eines trockenen Pulvers. Üblicherweise werden Pulverinhalativa, z.B. in Form von Kapseln zur Inhalation, auf Basis der allgemeinen Lehre, wie sie in DE-A-179 22 07 beschrieben ist, hergestellt.
Ein kritischer Faktor bei solchen Mehrstoffsystemen ist eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Pulvermischung.
Ein weiterer bedeutender Aspekt bei Pulverinhalativa ist, dass bei der inhalativen Applikation des Wirkstoffes nur Teilchen einer bestimmten aerodynamischen Größe in das Zielorgan Lunge gelangen. Die mittlere Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Bereich weniger Mikrometer, typischerweise zwischen 0.1 und 10 μm, vorzugsweise unterhalb von 6 μm. Solche Partikel werden üblicherweise durch Mikronisierung (Luftstrahlmahlung) erzeugt.
Literaturbekannt ist, dass mittels Sprühtrocknung Partikel im Bereich weniger Mikrometer hergestellt werden können. Üblicherweise werden aus solchen Sprühtrocknungspartikel in Anlehnung an oben zitiertes Verfahren (DE-A-179 22 07) technisch handhabbare Formulierungen hergestellt, die eine ausreichende Dispergierbarkeit bei der medizinischen Anwendung (Inhalation) aufweisen [Y. -F. Maa, P. -A. Ngyuyen, J.D. Andya, N. Dasovich, T.D. Sweeny, SJ. Shire, CC. Hsu, Pharmaceutical Research, 15, No. 5 (1998), 768-775; M.T. Vidgren, P.A. Vidgren, T.P. Paronen, Int. J. Pharmaceutics, 35 (1987), 139-144; R.W. Niven, F.D. Lott, A.Y. Ip, J.M. Cribbs, Pharmaceutical Research, 11, No. 8 (1994), 1101-1109]. Die Sprühtrocknung von reinen Wirkstoffen für inhalative Zwecke (Pulverinhalation) ist im Stand der Technik ebenfalls beschrieben [z.B.: EP 0 072 046 Al; WO 2000 000176 Al; US 6019968; A. Chawla, K.M.G. Taylor, J.M. Newton, M.C.R. Johnson, Int. J. Pharm, 108 (3), (1994), 233-240].
Neben diesen Beispielen gibt es weitere, vor allem von pharmazeutischen Unternehmen vorgestellte Herstelltechniken auf Basis von Sprühtrocknungsverfahren, die spezielle Formulierungen für Pulverinhalativa beschreiben. Als Beispiele dafür können genannt werden: Pulverzubereitungen, bestehend aus Co- sprühgetrockneter ß-Galaktosidase mit Trehalose [J. Broadhead, S.K. Edmond Rouan, CT. Rhodes, Pharm Acta Helvetiae, 70 (1995), 125- 131], welche beispielsweise mit weiteren physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen gemischt werden können; Pulverzubereitungen bestehend aus einem Sprühmikronisat, welches durch Co-Sprühtrocknung von mindestens zwei Wirkstoffen und einem oder mehreren physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen besteht [WO 01/13885]; Pulverzubereitungen, die aus sprühgetrockneter rhDNase, gegebenenfalls Co- sprühgetrocknet mit Salzen, und entweder direkt oder in Form einer Mischung mit einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff z.B. Laktose, Mannit oder Natriumchlorid für inhalative Applikationen bereitgestellt wurden [H. K. Chan, A. Clark, I Gonda, M. Mumenthaler, C. Hsu, Pharm Research, 14 (1997), 431-437]; sprühgetrocknete IGFl Zubereitungen zur inhalativen Applikation [WO 9955362]; Co-sprühmikronisate aus Wirkstoffen und physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen [WO 9952506] zur inhalativen Applikation; Pulverzubereitungen beinhaltend Co-Sprühmikronisate aus SLPI Protein in physiologisch unbedenklichen Trägermaterialien [WO 9917800]; Co-sprühgetrocknetes Interferon mit einem Trägermaterial [WO 9531479]; Co-Sprühmikronisate aus einem Wirkstoff und Cellulose-Derivaten [WO 9325198]; Co-Sprühmikronisate, bestehend aus RhDNase und einem physiologisch unbedenklichem Hilfsstoff, z.B. Laktose, wobei durch eine anschließende Rekristallisation der primär amorphe Hilfsstoff in kristallines α- Laktose Monohydrat übergeführt wird [H. -K. Chan, I. Gonda, J. Pharm. Sei., 87 (5), (1998) 647-654].
Aufgabe der Erfindung
Übliche Herstelltechnologien zur Bereitstellung von Einbettungspartikeln für die inhalative Applikation basieren auf der Verwendung von physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen. Im Stand der Technik dienen dabei die Hilfsstoffe, die in Pulverinhalativa verwendet werden, primär der Aufgabe, dass mit Hilfe der Hilfsstoffe eine gleichförmige Mischung und damit Verdünnung des Wirkstoffes erfolgen kann.
Aufgabe der Erfindung ist es, dass mittels der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht wird. Es ist somit Aufgabe der
Erfindung, Inhalationspulver bereit zu stellen, die eine Zeit- verzögerte
Auflösegeschwindigkeit (Retardierung) im Vergleich zu Partikel des reinen Wirkstoffes aufweisen.
Eine spezifische Aufgabe der Erfindung ist es, Inhalationspulver bereit zu stellen, die eine Retadierung aufweisen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass maximal 60 % des
Wirkstoffes in maximal 30 Minuten, sowie maximal 80 % des Wirkstoffes in maximal 10
Stunden freigesetzt wird.
Unter Retardierung ist hierbei zu verstehen, dass erfindungsgemäße Partikel ein derartiges
Freisetzungsverhalten aufweisen, dass Partikel, in einer Diffusionszelle nach Franz ein verzögertes Auflöse verhalten aufzeigen. Als Folge dessen beobachtet man eine verlangsamte und gleichzeitig langanhaltende Freisetzung eines Arzneimittel Wirkstoffes aus dem erfindungsgemäßen Inhalationspulver, bevorzugt aus Partikeln, die eine aerodynamische Größe kleiner 5μm aufweisen.
Es ist somit Aufgabe der Erfindung, Inhalationspulver bereit zu stellen, die eine verzögerte Auflösegeschwindigkeit im Vergleich zu den reinen Wirkstoffpartikel aufweisen sowie Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung, oben genannte Inhalationspulver für niedermolekulare Wirkstoffe, sowie für wasserlösliche Wirkstoffe bereit zu stellen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist es, retardierte Inhalationspulver bereitzustellen, die ein bioabbaubare, chemisch modifiziertes Polymer enthalten sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Darüber hinaus ist es Aufgabe der Erfindung, retardierte Inhalationspulver bereitzustellen, die ausschließlich aus einem niedermolekularen Wirkstoff und einem bioabbaubaren Polymer bestehen sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Ebenso ist es Aufgabe der Erfindung, Arzneimittel, die erfindungsgemäße Inhalationspulver enthalten, bereit zu stellen. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthalten Mikropartikel, in denen ein oder mehrere Wirkstoffe in einer Hilf s Stoff matrix eines bioabbaubaren Polymers eingelagert sind. Dabei wird bei der Herstellung eines Inhalationspulvers zur pulmonalen (oder nasalen) Inhalation der Wirkstoff (oder ein physiologisch verträgliches Salz davon) physikalisch stabil als Feststoff in eine Feststoffmatrix eines Hilfsstoffes (bioabbaubares Polymer) eingebaut.
Durch entsprechende Auswahl von Hilfsstoffen, kann mit der erfindungsgemäßen Formulierungstechnik der Wirkstoff derartig in die Feststoffmatrix eingearbeitet werden, dass dieser eine verzögerte Freisetzung aufweist. Erfindungsgemäß ist darunter zu verstehen, dass das Lösungsverhalten der inhalierbaren Partikel in einem Freisetzungsmedium, bestimmt in einer Diffusionszelle nach Franz, im Vergleich zu inhalierbaren Partikeln des reinen Wirkstoffes verzögert ist.
Unter einem Mikropartikel sind inhalierbare Partikel zu verstehen. Erfindungsgemäß enthalten die inhalierbaren Mikropartikel einen Wirkstoff und stellen gemäß der Definition der vorliegender Erfindung inhalierbare, Wirkstoff enthaltende Mikropartikel (Wirkstoffpartikel) dar.
Der inhalierbare Anteil stellt dabei die Menge an inhalierbaren Wirkstoffpartikeln (Partikel < 5μm) dar, wie sie auf Basis der Pharm. Eur. 2.9.18 (European Pharmacopoeia, 6th edition 2008, Apparatus D - Andersen Cascade Impactor) bzw. USP30-NF25 <601> bestimmbar ist. Der inhalierbare Anteil wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als FPD (Fine Particle Dose) bezeichnet.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die inhalierbaren Partikel der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die eingangs genannten Aufgaben lösen, wenn der Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe in einer Hilf s Stoffmatrix eines bioabbaubaren Polymers eingelagert ist / sind. Unter einem bioabbaubaren Polymer versteht man ein Polymer, welches vom Organismus zersetzt wird. Im besonderen versteht man darunter, dass sich während der Verweildauer des Polymers im menschlichen Körper keine Zellveränderung und keine toxische Wirkung in- vivo ergibt. Im besonderen wird die Aufgabe gelöst, wenn der Wirkstoff oder mehrere Wirkstoffe in einer Hilf s Stoffmatrix aus einem bioabbaubaren Polymer eingelagert ist / sind und der Hilfsstoff (bioabbaubarens Polymer) aus der Gruppe bestehend aus PLGA (darunter versteht man Co-Polymere des Typs PoIy- (Laktid-co- Glykolid)), PEG-modifizierten (PoIy -[Laktid-co-Glykolid]) basierten Polymeren und PEG-modifizierten (Poly-Laktiden) ausgewählt ist.
Die Gruppe bestehend aus PEG-modifizierten PLGA und PEG-modifizierten PoIy- Laktiden umfasst somit im Sinne der vorliegenden Erfindung Block-Co-Polymere, die ausgewählt sind aus der Substanzklasse der PEG-[Laktid-co-Glykolide] und der Substanzklasse der PEG-[Poly-Laktide]. Erfindungsgemäße Block-Co-Polymere zeichnen sich dadurch aus, dass sie mindestens einen hydrophilen und einen hydrophoben Block enthalten. Die chemischen Verbindungen der PLGAs (nicht PEG-modifiziert) stellen keine Block- Co-Polymere dar, sondern entsprechen einfachen Co-Polymeren.
Unter Blockcopolymeren versteht man Polymere, die aus längeren Sequenzen oder Blöcken jedes Monomers (z.B.: Block A entspricht aaaaaaaaaaaaaaa...; Block B entspricht bbbbbbbbbbbb...) bestehen. Hierbei steht jeder Kleinbuchstabe für eine
Monomereinheit. Je nach Anzahl der Blöcke spricht man auch von Diblock-, Triblock- Copolymeren.
Unter einer Diblockstruktur (A-B) beziehungsweise Triblockstruktur (A-B-A) ist dabei zu verstehen, dass das Polymer aus unterschiedlichen Einheiten aufgebaut ist, welche sich auf molekularer Ebene regelmäßig wiederholen und aus zwei beziehungsweisen 3 Blöcken bestehen. Somit besteht der Block A aus aufeinander folgenden Monomereinheiten aaaaaaaaa... eines ersten Polymers und der Block B aus aufeinander folgenden Monomereinheiten bbbbbbbbbbbb... des zweiten Polymers.
Beispielsweise können für die Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver Polymere aus der Klasse der Block-Co-Polymere ausgewählt werden. Diese beinhalten mindestens einen wasserlöslichen Block (Block B) und mindestens einen nichtwasserlöslichen Block (Block A). Als wasserlöslicher Block B wird in besonderem Maße PEG (Polyethylenglykol) verwendet. Als nicht- wasserlöslicher Block A wird in besonderem Maße eine Polyester- Verbindung gewählt. Beispielsweise wird als Polyester-Block die Polymer-Klasse der PoIy- (Laktid-co-Glykolide) verwendet. Folglich weisen die Monomereinheiten a des Blockes A im Falle der (i) PEG- [Laktid-co-Glykolide] sowohl Laktid-Einheiten a1 als auch Glykolid-Einheiten a2 auf, wobei die Monomereinheiten „Laktid-Einheit a1" und „Glykolid-Einheit a2" entweder statistisch zufällig verteilt innerhalb des Blockes oder auch alternierend oder abwechselnd im Verlauf des Blockes vorkommen können oder im Falle der
(ii) PEG-[Poly-Laktide] ausschließlich Laktid-Einheiten a1 auf.
Die Laktid-Einheiten können dabei D-Laktid als auch L-Laktid darstellen.
Eine spezifische Ausführungsform der Erfindung stellt die Verwendung von Block-Co- Polymeren dar, die eine Di-B lock- Struktur aufweisen.
Von besonderer Bedeutung sind die in Tabelle 1 laufende Nr. 2 bis 9 aufgeführten PEG- [Laktid-co-Glykolide] und PEG-[Poly-Laktide] als Emulgatoren für erfindungsgemäße W/O (Wasser in Öl)-Emulsionen, während hingegen das Polymer der laufenden Nr. 1 kein geeignetes Polymer darstellt.
Tabelle 1: Für die Herstellung von erfindungsgemäßen Inhalationspulvern geeignete Einbettungsmaterialien (Hersteller: Boehringer Ingelheim); Mw = Molekulargewicht in [kD] (theoretisch nach dem Herstellprozess berechnet auf Basis der verwendeten Monomer- Mengen), Tg = Glasübergangstemperatur in [0C]; die in der Spalte Composition angegebenen Prozentwerte stellen die Masse-bezogene %-Werte der Bausteine PEG, D/L-Laktide und Glykolide dar, wobei 100% sich auf die Gesamtmasse des Copolymers bezieht; „n.d." steht für „nicht bestimmt".
Die erfindungsgemäße Aufgabe wird durch Inhalationspulver erfüllt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass maximal 60 % des Wirkstoffes in maximal 30 Minuten, sowie maximal 80 % des Wirkstoffes in maximal 10 Stunden freigesetzt wird, wobei die Inhalationspulver Mikropartikel enthält, in denen ein oder mehrere Wirkstoffe in einer Hilf s stoffmatrix eines bioabbaubaren Polymers eingelagert ist.
Erfindungsgemäß sind die Inhalationspulver, die Mikropartikel enthalten, in denen ein oder mehrere Wirkstoffe in einer Hilfsstoffmatrix eines bioabbaubaren Polymers eingelagert0 sind in einer weiteren Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass maximal 90 % des Wirkstoffes nach 10 Stunden in Lösung gegangen ist, bevorzugt maximal 90 % des Wirkstoffes nach 12 Stunden gelöst ist.
5 Dabei dient das Lösungs verhalten des inhalierbaren Anteils der erfindungsgemäßen Inhalationspulver als Maß der Retardierung des Wirkstoffes. Dieses Lösungs verhalten kann mit Hilfe einer Diffusionszelle nach Franz bestimmt werden (siehe Abbildung 1). Dabei wird ein unteres Kompartiment mit einem an sich beliebig wählbaren Freisetzungsmedium gefüllt (bevorzugt PBS-Puffer) und die Membran (hier o Filtermembran) auf die Oberfläche des Mediums aufgelegt, wodurch keine Lufteinschlüsse mehr zwischen dem Freisetzungsmedium und der Membran vorhanden sind. Der obere Teil der Zelle verschließt das System und bildet ein Luftkompartiment. Bei einer derartigen Ausführungsform ist das untere Kompartiment mit Schläuchen an eine Pumpe angeschlossen, die das Medium zu einer Einrichtung zur Messdatenerfassung leiten, beispielsweise ein UV-Detektor oder ein Fluoresenz-Detektor. Mit derartigen Detektoren kann ein Wirkstoff quantitativ erfasst werden. Schließlich wird das Freisetzungsmedium mit einem Rührsystem, wie einem Magnetrührer, durchmischt, um einen im Freisetzungsmedium aufgenommen Wirkstoff innerhalb der Kammer besser zu verteilen.
[Zahlenangaben beziehen sich im folgendem Abschnitt auf Abbildung 1] Der inhalierbare Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver, wird dabei in fein verteilter Form abgeschieden auf einem Filtermembran 1 in eine Diffussionszelle nach Franz eingebracht. Unterhalb der Membran 1 ist ein erstes Kompartiment 2 zur Aufnahme eines flüssigen Freisetzungsmediums luftblasenfrei angeordnet, das kontinuierlich, wie durch die Anschlüsse 3 sowie den Durchflusspfeil D angedeutet, umgesetzt und einer Einrichtung zur Messdatenerfassung, wie einem UV- oder Fluoreszenz-Detektor, zugeführt wird. Oberhalb der Membran 1 ist als zweites Kompartiment 4 eine Luftkammer ausgebildet und die gesamte Diffusionszelle 5 (Franzzelle) ist von einer Wärmeisolierung 6 umgeben und kann über eine Heizplatte 7 in gewünschter Weise temperiert werden. Zur Durchmischung des Freisetzungsmediums dient ein Magnetrührer 8.
Bevorzugt kann der inhalierbare Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver auf einer Zellulosemembran abgeschieden vorliegen. Die Abscheidung des inhalierbaren Anteils kann dadurch erfolgen, dass dieser Filter auf die Filterplatte des Andersen- Kaskadenimpaktors eingesetzt wird. Die Ausbringung erfolgt dann in Anlehnung an Pharm. Eur. 2.9.18 (European Pharmacopoeia, 6th edition 2008, Apparatus D - Andersen Cascade Impactor), wobei ausschließlich die Abscheideplatten in den Kaskadenimpaktor eingelegt sind, die nicht zum Abscheiden der Partikel von 0 μm bis 5 μm dienen, so dass gesamthaft alle Partikel kleiner 5μm auf dem Filter abgeschieden werden. Bevorzugt wird hierbei ein Filter verwendet, welcher aus regenerierter Zellulose hergestellt ist.
Spezifische Ausführungsformen erfüllen die erfindungsgemäße Aufgabe bei der Verwendung von Wirkstoffen, die eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen (FaIlA) die eine Löslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL in einem organischen Lösemittel aufweisen, welches vollständig mischbar mit Wasser ist (Fall B) die eine Löslichkeit in einem organischem Lösemittel, bevorzugt Dichlormethan von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen (Fall C) gemäß den folgenden Angaben: Erfindungsgemäße Zusammensetzungen FaIlA:
In einer spezifischen Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Aufgabe bei der Verwendung von Wirkstoffen, die eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, dann erfüllt, wenn Inhalationspulver, die Mikropartikel enthalten, in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz ausgewählt aus den Substanzklassen der PEG-[Laktid-co-Glykolide] oder der PEG-[Poly-Laktide] darstellt. Derartige Substanzen sind unter der Bezeichnung Resomer® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Deutschland) erhältlich. Im besonderen Maße sind Polymere aus diesen beiden Substanzklassen geeignet, wenn diese die Eigenschaften (a), (b), (c), (d) und (e) aufweisen:
(a) einen PEG- Anteil von 1 - 15 % (Massen-% bezogen auf die Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers),
(b) eine Molekularmasse zwischen 37.5 - 150 kDa,
(c) eine Diblockstruktur, (d) einen Glykolid- Anteil von 0 - 5 %, bevorzugt 0 % (Massen% bezogen auf die
Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht),
(e) einen Laktid- Anteil von 95 - 100%, bevorzugt 100 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht) und dabei der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:4 vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht.
In einer besonders spezifischen Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Aufgabe bei der Verwendung von Wirkstoffen, die eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, dann erfüllt, wenn Inhalationspulver, die Mikropartikel enthalten, in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz ausgewählt aus den Substanzklassen der PEG-[Laktid-co-Glykolide] oder der PEG-[PoIy- Laktide] darstellt. Derartige Substanzen sind unter der Bezeichnung Resomer®
(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Deutschland) erhältlich. Im besonderen Maße sind Polymere aus diesen beiden Substanzklassen geeignet, wenn diese die Eigenschaften (f), (g), (h), (i) und (j) aufweisen:
(f) einen PEG- Anteil von 1 - 15 % (Massen-% bezogen auf die Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers),
(g) eine Molekularmasse zwischen 37.5 - 150 kDa, (h) eine Triblockstruktur,
(i) einen Glykolid- Anteil von 0 - 15 %, bevorzugt 0 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht), (J) einen Laktid- Anteil von 85 - 100%, bevorzugt 100 % (Massen% bezogen auf die
Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht) und dabei der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:A vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen Fall B:
In einer weiteren spezifischen Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Aufgabe bei der Verwendung von Wirkstoffen, die eine Löslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL in einem organischen Lösemittel aufweisen, welches vollständig mischbar mit Wasser ist, dann erfüllt, wenn Inhalationspulver, die Mikropartikel enthalten, in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz ausgewählt aus der Substanzklasse der PEG-[Laktid-co-Glykolide] darstellt. Derartige Substanzen sind unter der Bezeichnung Resomer® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG,
Deutschland) erhältlich. Im besonderen Maße sind Polymere aus dieser Substanzklasse geeignet, wenn diese die Eigenschaften (k), (1), (m), (n) und (o) aufweisen: (k) einen PEG-Anteil von 10 - 15 % (Massen-% bezogen auf die
Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers), (1) eine Molekularmasse zwischen 37.5 - 150 kDa,
(m) eine Diblockstruktur oder Triblockstruktur,
(n) einen Glykolid- Anteil von 20 - 50 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht), (o) einen Laktid- Anteil von 50 - 80% (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht) und dabei der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:4 vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen Fall C:
In einer weiteren spezifischen Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Aufgabe bei der Verwendung von Wirkstoffen, die eine Löslichkeit in einem organischem Lösemittel, bevorzugt Dichlormethan von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, dann erfüllt, wenn Inhalationspulver, die Mikropartikel enthalten, in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz aus der Substanzklasse der PEG-[Laktid-co- Glykolide] darstellt. Derartige Substanzen sind unter der Bezeichnung Resomer® (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Deutschland) erhältlich. Im besonderen Maße sind Polymere geeignet, wenn diese die Eigenschaften (p), (q), (r), (s) und (t) aufweisen:
(p) einen PEG- Anteil von 1 - 15 %, bevorzugt 10-15 % beziehungsweise 1-9,9 % (Massen-% bezogen auf die Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers),
(q) eine Molekularmasse zwischen 15 - 150 kDa, (r) eine Diblockstruktur oder Triblockstruktur,
(s) einen Glykolid-Anteil von 15 - 50 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht),
(t) einen Laktid- Anteil von 50 - 85 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block A des Co-Polymers bezieht) und dabei der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:4 vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht.
In einer weiteren spezifischen Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Aufgabe bei der Verwendung von Wirkstoffen, die eine Löslichkeit in einem organischem Lösemittel, bevorzugt Dichlormethan von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, wenn Inhalationspulver, die Mikropartikel enthalten, in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz aus der Klasse der PLGA darstellt und das
Polymer PLGA eine modifizierte Endgruppe aufweist, wobei die Endgruppe des Polymers ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -COOH oder einer endständigen Alkylgruppe. Dabei versteht man unter einer endständigen Alkylgruppe eine Endgruppe der Struktur -(CH2)n-CH3 , wobei n eine Zahl ausgewählt aus 8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15 sein kann.bevorzugt n = 11. Ebenso sind Polymermischungen aus diesen Polymeren mit den Endgruppen bestehend aus -COOH oder einer endständigen Alkylgruppe als Einbettungsmaterial einsetzbar.
Eine weitere spezifische Ausführungsform ist darüber hinaus gekennzeichnet, dass maximal 80 % des Wirkstoffes in maximal 18 Stunden freigesetzt wird. Diese
Inhalationspulver sind dadurch gekennzeichnet, dass diese Inhalationspulver Mikropartikel enthalten, die in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz aus der Klasse der PLGA darstellt und das Polymer PLGA eine modifizierte Endgruppe aufweist, wobei die Endgruppe des Polymers der Struktur -COOH entspricht.
Eine weitere spezifische Ausführungsform ist darüberhinaus gekennzeichnet, dass mehr als 80 % des Wirkstoffes in maximal 18 Stunden freigesetzt wird. Diese Inhalationspulver sind dadurch gekennzeichnet, dass diese Inhalationspulver Mikropartikel enthalten, die in ein Polymer eingebettet werden, wobei das bioabbaubare Polymer eine Substanz aus der Klasse der PLGA darstellt und das Polymer PLGA eine modifizierte Endgruppe aufweist, wobei die Endgruppe des Polymers der Struktur -(CHi)n-CHs entspricht, wobei n eine Zahl ausgewählt aus 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 sein kann. bevorzugt n = 11.
Ferner betrifft die Erfindung Verfahren, mit Hilfe deren die erfindungsgemäßen Aufgaben gelöst werden. Die Erfindung umfasst entsprechende Hers teil verfahren zur Erzeugung erfindungsgemäßer Inhalationspulver. Solche Pulver lassen sich sowohl direkt als Pulverinhalativa (Mehrdosis-Systeme, pre-metered Mehrdosissysteme und Eindosis- Systeme) als auch als Komponente, die mit weiteren (z.B. grobkörnigem) Hilfsstoff abgemischt werden, verwenden.
Zur Erzeugung solcher Partikel kann das Herstellverfahren so gesteuert werden, dass die Partikel in geeigneter Korngröße vorliegen, üblicherweise zwischen 0.1 und 10 μm und diese Partikel solche Oberflächeneigenschaften besitzen, dass diese leicht verwirbelbar bzw. dispergierbar sind.
Insgesamt ermöglicht eine Formulierung auf Basis dieses Herstellverfahrens, den Wirkstoff oder ein physiologisch verträgliches Salz davon dem Patienten auf inhalativem Weg in therapeutisch relevanter Dosis als retardiertes Arzneimittel zu verabreichen. Die Partikel der erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind durch eine hohe physikalische Stabilität gekennzeichnet. Im besonderen sind sie geeignet, wenn bei ihrer Anwendung als Pulverinhalativum einen hoher Feinanteil bei der Ausbringung, technisch bestimmt z.B. mittels Kaskadenimpaktormessung, entsteht. Typischerweise ist der Anteil der Partikel nach dieser Methode, die kleiner 5 μm (aerodynamisch) sind, größer als 15%; bevorzugt mehr als 30%, besonders bevorzugt mehr als 50% erreicht.
Gekennzeichnet sind so hergestellte Pulver durch eine Partikelgröße, z.B. gemessen mittels Laserbeugung, durch eine mittlere Partikelgröße X50 im Bereich von 1 μm bis 10 μm, bevorzugt von 1 μm bis 6 μm. Dabei wird unter der mittleren Teilchengröße X50 im hier verwendeten Sinne der 50 % - Wert aus der Volumenverteilung, gemessen mit einem Laserdiffraktometer nach der Trockendispersionsmethode verstanden.
Das Herstellverfahren der erfindungsgemäßen Mikropartikel bzw. der Inhalationspulver ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung oder Emulsion des Wirkstoffes oder ein physiologisch verträgliches Salz davon mit einem Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PLGA (darunter versteht man Co-Polymere des Typs PoIy- (Laktid-co-
Glykolid)), PEG-modifizierten (PoIy -[Laktid-co-Glykolid]) basierten Polymere und PEG- modifizierten (Poly-Laktiden) in geeigneter Weise gelöst bzw. zur Emulsion verarbeitet wird, versprüht und in einem Sprühturm getrocknet wird. Durch ein geeignetes Ab scheide verfahren (z.B. Zyklon oder Partikelfeinfilter) können dabei die Partikel / das Pulver gewonnen werden. Die so hergestellten Mikropartikel zeichnen sich dabei durch spezielle Werte hinsichtlich Partikelgröße aus.
Spezifisches Herstell verfahren für Mikropartikel gemäß FaIlA:
Für Wirkstoffe, die eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, hat sich als geeignet herausgestellt, wenn zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln erfindungemäßer Inhalationspulver ein Verfahren verwendet wird, das folgende Schritte umfasst:
(i) Lösen des Wirkstoffes in Wasser, gegebenfalls unter Zugabe eines Salzes bevorzugt NaCl in einer Konzentration von 10-50 mM,
(ii) Herstellen einer (W/O)-Emulsion, wobei als organische Phase bevorzugt Dichlormethan verwendet wird, in der ein bioabbaubares Polymer (siehe erfindungsgemäße Zusammensetzungen ,J*OllA") gelöst wird, (iii) Versprühen der so gewonnenen Emulsion auf übliche Weise, so dass ein
Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 zwischen 7 μm und 25 μm vorliegt,
(iv) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter
Anwendung folgender Parameter: einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 35O0C, bevorzugt von 4O0C bis 25O0C und besonders bevorzugt von 450C bis 15O0C und - einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 12O0C und
(v) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Spezifisches Herstellverfahren für Mikropartikel gemäß Fall B :
Für Wirkstoffe, die eine Löslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL in einem organischen Lösemittel aufweisen, welches vollständig mischbar mit Wasser ist, hat sich als geeignet herausgestellt, wenn zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln erfindungemäßer Inhalationspulver ein Verfahren verwendet wird, das folgende Schritte umf asst:
(i) Herstellen einer Lösung aus organischem Lösemittel, welches mit Wasser unbegrenzt mischbar ist, indem der oder die Wirkstoffen mit einem bioabbaubaren Polymer (siehe erfindungsgemäße Zusammensetzungen „Fall B") in dem Lösemittel gelöst wird,
(ii) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein
Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 zwischen 7 μm und 25 μm vorliegt,
(iii) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 35O0C, bevorzugt von 4O0C bis 25O0C und besonders bevorzugt von 1450C bis 15O0C und einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 12O0C und (iv) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise.
Spezifisches Herstellverfahren für Mikropartikel gemäß Fall C: Für Wirkstoffen, die eine Löslichkeit in einem organischem Lösemittel, bevorzugt Dichlormethan von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, hat sich als geeignet herausgestellt, wenn zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln l o erfindungemäßer Inhalationspulver ein Verfahren verwendet wird, das folgende Schritte umfasst:
(i) Herstellen einer Lösung, wobei der oder die Wirkstoffe und ein bioabbaubares
Polymer (siehe erfindungsgemäße Zusammensetzungen ,J*Oll C") in dem 15 organischen Lösemittel gelöst werden,
(ii) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein
Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 zwischen 7 μm und 25 μm vorliegt, 20
(iii) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 35O0C, bevorzugt von 4O0C bis 25O0C und besonders bevorzugt von 1450C bis 25 15O0C und einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 12O0C und
(iv) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trockungsgasstrom auf übliche Weise. 30
Die Partikelgrößen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels Laserbeugung (Fraunhoferbeugung) bestimmt. Dabei wird unter der mittleren Teilchengröße X50 im hier verwendeten Sinne der 50 % - Wert aus der Volumenverteilung verstanden. Detailliertere Angaben dazu sind den experimentellen Beschreibungen der Erfindung zu entnehmen. 35 Erfindungsgemäß können die so erhaltenen Inhalationspulver verwendet werden zur Herstellung eines Arzneimittels. Bevorzugt dabei ist die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma. Ebenso betrifft die Erfindung die Verwendung der so erhaltenen Inhalationspulverzur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Anwendung im besonderen Maße zur Herstellung eines Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, welches eine verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes ermöglicht.
Die im folgenden aufgeführten chemischen Verbindungen (Wirkstoffe) können dabei allein oder in Kombination als Arzneimittel-relevanter Bestandteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver Eingang finden.
In den unten genannten Verbindungen ist W einen pharmakologisch, aktiver Wirkstoff und (beispielsweise) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR- Hemmern, Dopamin-Agonisten, Hl -Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W kombiniert werden und zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Vorrichtung gelangen. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
W stellt ein Betamimetika dar, kombiniert mit einem Anticholinergika, Corticosteroide, PDE4-Inhibitore, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten,
W stellt ein Anticholinergika dar, kombiniert mit einem Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, W stellt ein Corticosteroiden dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitoren, EGFR- Hemmern oder LTD4- Antagonisten - W stellt ein PDE4-Inhibitoren dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten W stellt ein EGFR-Hemmern dar, kombiniert mit einem LTD4- Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 und 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl) -benzyl- Sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-l-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on 4-Hydroxy-7-[2-{ [2-{ [3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]- 2(3H)-benzothiazolon
1 - (2-Fluor-4-hydroxyphenyl) -2- [4- ( 1 -benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol l-[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(l-benzimidazolyl)-2-methyl- 2-butylamino] ethanol l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)- 2-methyl-2-propylamino]ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino] ethanol
- l-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl- 2-propylamino]ethanol - 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2- { 4- [3-(4-methoxyphenyl)- 1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino Jethanoi
5-Hydroxy-8-(l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on l-(4-Amino-3-chlor-5-trifluoπnethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol 6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2- [2-(4-methoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino]-ethyl } - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{ l-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-l,l-dimethyl- ethylamino] -ethyl } -4H-benzo [1,4] oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2- [2-(4-phenoxy-essigsäure)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - ethyl}-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on - 8- { 2- [ 1 , 1 -Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]- 1 -hydroxy-ethyl } -6- hydroxy-4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8- { 1 -hydroxy-2- [2-(4-hydroxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] -ethyl } -
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy- 8- { 1 -hydroxy-2- [2-(4-isopropyl-phenyl)- 1 , 1 dimethyl-ethylamino] -ethyl } - 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on
8- { 2- [2-(4-Ethyl-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6-hydroxy-4H- benzo[ 1 ,4] oxazin-3-on
8- { 2- [2-(4-Ethoxy-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6-hydroxy-4H- benzo[ 1 ,4] oxazin-3-on - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazin-8-yl)- ethylamino] -2-methyl-propyl } -phenoxy)-buttersäure 8- { 2- [2- (3 ,4-Difluor-phenyl)- 1 , 1 -dimethyl-ethylamino] - 1 -hydroxy-ethyl } -6-hydroxy-
4H-benzo[l,4]oxazin-3-on l-(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert.-butylamino)ethanol
2-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-benzaldehyd
N- [2-Hydroxy-5- ( 1 -hydroxy-2- { 2- [4- (2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl] - ethylamino } -ethyl)-phenyl] -formamid
8-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-lH-quinolin-2-on - 8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-lH-quinolin-2-on
5- [2- (2- { 4- [4- (2- Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino] -phenyl } -ethylamino)- 1 - hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-lH-quinolin-2-on
[3-(4- { 6- [2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino] -hexyloxy } - butyl) - 5 -methyl-phenyl] -harnstof f - 4-(2- { 6-[2-(2,6-Dichloro-benzyloxy)-ethoxy] -hexylamino } - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol
3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzylsulfonamid
3-(3-{7-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-heptyloxy}- propyl)-benzylsulfonamid
4-(2- { 6- [4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino } - 1 -hydroxy-ethyl)-2- hydroxymethyl-phenol
N-Adamantan-2-yl-2-(3-{2-[2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)- ethylamino] -propyl } -phenyl)-acetamid
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydro succinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das
Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, Iodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-I
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p- Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-l-en
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid - 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid
9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid - 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Difluoπnethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon, RPR- 106541, NS- 126, ST-26 und
6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-ll-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-l,4- dien-17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor- 11 -hydroxy- 16-methyl-3-oxo- 17-propionyloxy-androsta- 1 ,4-dien- 17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester,
6α,9α-difluoro-llß-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-(2,2,3,3-tertamethylcyclo- propylcarbonyl)oxy-androsta-l,4-diene-17ß-carbonsäure cyanomethyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate,
Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate. Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichloro-l-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3- cyclopropylmethoxybenzamid - (-)p-[(4αR*,10bS*)-9-Ethoxy-l,2,3,4,4a,10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][l,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid (R)-(+)-l-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-l-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon - cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-l-carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan- 1 -on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-l-ol] (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat - (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(tert-butyl)-9H-pyrazolo[3,4-c]-l,2,4- triazolo[4,3-a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der PDE4-Inhibitoren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydro succinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4- Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-
733321 und - l-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure,
- l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yI)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(l- hydroxy-l-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure - [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat,
Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydro succinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4- Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natriumoder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-diethylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]- amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl] amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten- 1 -yl] amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-l-oxo- 2-buten-l-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ [4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4- yl)- 1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino } -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-l- yl] amino } -V-cyclopentyloxy-chinazolin
5 - 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-{ [4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-l-oxo-2- buten- 1 -yl] amino } -V-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-l-oxo-2- buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l-oxo-2- o buten- l-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l -oxo-2-buten- 1- yl] amino }-7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin 5 - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l -oxo-2-buten- 1 - yl] amino }-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-l- oxo-2-buten- 1 -yl } amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-l-oxo-2- o buten- 1 -yl] amino } -7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l -oxo-2-buten- 1- yl] amino } -7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l -oxo-2-buten- 1- yl] amino } -7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy] -chinazolin 5 - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino] -chinazolin
4-[(R)-(l-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(N,N-dimethylamino)-l-oxo-2-buten-0 1-yl] amino }-7-ethoxy-chinolin
4-{ [3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{ [(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin
- 4-[(R)-( 1 -Phenyl-ethyl)amino] -6- { [4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- 1 -oxo-2- buten- 1 -yl] amino } -7-methoxy-chinazolin 5 - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{ [4-(morpholin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-
7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]- l-oxo-2- buten-l-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ [4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)- l-oxo-2- buten- 1 -yl] amino } -chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-l-yl]- ethoxy } -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-l-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy } -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
4- [(3 -Chlor-4-fluor-phenyl)amino] -6- { 1 - [(piperidin- 1 -yl)carbonyl] -piperidin-4-yloxy } - 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-l- yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-l-yl)carbonyl]-N-methyl- amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-l-yl)carbonyl]-N- methyl-amino} -cyclohexan- l-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)ethyl]-piperidin-4- yloxy } -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan- 1 -yloxy } -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[l-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{ l-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl- amino)carbonyl] -piperidin-4-yloxy } -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy} -7-methoxy-chinazolin 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{ l-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-l- yloxy] -7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-l-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-l-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N- methyl-amino } -cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(l-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydro succinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Dopamin- Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol,
Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydro succinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Hl -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind diese Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydro succinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als pharmazeutisch wirksame Substanzen, Substanzformulierungen oder
Substanzmischungen werden alle inhalierbaren Verbindungen eingesetzt, wie z.B. auch inhalierbare Makromoleküle, wie in EP 1 003 478 offenbart. Vorzugsweise werden Substanzen, Substanzformulierungen oder Substanzmischungen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen eingesetzt, die im inhalativen Bereich Verwendung finden.
Weiterhin kann die Verbindung aus der Gruppe der Derivate von Mutterkornalkaloiden, der Triptane, der CGRP-Hemmern, der Phosphodiesterase-V-Hemmer stammen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate.
Als Derivate der Mutterkornalkaloide: Dihydroergotamin, Ergotamin.
Experimenteller Teil
(7) Messverfahren
a) Partikelgrößenbestimmung mittels Laserbeugung (mittlere Partikelgröße X so:
Messgerät und Einstellungen:
Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers. Messgerät: Laser-Beugung s- Spektrometer (HELOS), Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittels Fraunhoferbeugung)
Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mit Saugtrichter, Sympatec
Probenmenge: 200 mg + 150 mg
Produktzufuhr: Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec
Frequenz d. Vibrationsrinne: bis 100 % ansteigend
Dauer der Probenzufuhr: 15 bis 25 sek. (im Fall von 200 mg)
Brennweite: 100 mm (Messbereich: 0,9 - 175 μm)
Messzeit/Wartezeit: ca. 15 s (im Fall von 200 mg)
Zykluszeit: 20 ms
Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28
Dispergiergas: Druckluft
Druck: 3 bar
Unterdruck: maximal
Auswertemodus: HRLD
Probenvorbereitung / Produktzufuhr: Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen.
Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen.
Das Pulver wird dann auf der vorderen Hälfte der Schwingrinne (ab ca. 1 cm vom vorderen
Rand) fein verteilt aufgestreut.
Nach dem Start der Messung wird die Frequenz der Schwingrinne so variiert, dass die Zufuhr der Probe möglichst kontinuierlich erfolgt. Die Produktmenge darf aber auch nicht zu groß sein damit eine ausreichende Dispergierung erreicht wird.
b) Bestimmung der Tropfengröße mittels Laserbeugung (mittlere Tröpfchengröße X50)
Meßmethode: Zur Bestimmung der Tropfengröße wird der Sprühkegel (Spray) der Düse direkt in der Laser- Meßzone bezüglich der Tropfengrößenverteilung analysiert. Unter dem Medianwert X50 versteht man die Tropfengröße, unterhalb derer 50% der Tropfenmenge liegt. Es wird H2O als Test- Lösung zur Bestimmung geeigneter Düsenparameter verwendet. Meßgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS)5Fa. Sympatec
Software: WINDOX Version 4
Dispergiereinheit: RODOS / Dispergierdruck: 3 bar
Brennweite: 100 mm [Meßbereich: 0.9 175 μm] Auswertemodus: Mie (V 4)
c) Bestimmung der Emulsionstropfengröße (hydrodynamischer Durchmesser) mittels Photonenkorrelations-Spektroskopie (Zetasizer, Malvern) Messgerät: Zetasizer, Malvern, Typ Zetasizer Nano ZS
Software: Dispersion Technology Software Version 4.10 (Malvern)
Messbedingungen / Messparameter Durchführung: Messverfahren gemäß Angaben des Geräteherstellers. Das Messgerät berechnet den hydrodynamischen Durchmesser (Dh) einer Suspension und gibt die Größenverteilung wieder (Volumenbezogener Bestimmungsmodus). Die nachfolgend aufgeführten Messergebnisse entsprechen den jeweiligen Hauptpeaks der ermittelten Größenverteilungen (im Sinne dieser Erfindung entspricht die Tröpfchengröße des Hauptpeaks dem hydrodynamischen
Durchmesser).
(2) Beispiele a) Trockenpulverformulierungen, die einen wasserlöslichen Wirkstoff enthalten
Die Herstellung erfolgte mit Hilfe eines Sprühtrockner der Firma Büchi, Typ Mini- Sprühtrockner B-290. Dabei wurden die in Tabelle 2 aufgeführten
Trockenpulverformulierungen dadurch erhalten, dass w/o- (Wasser in DCM) Emulsionen hergestellt wurden, die sprühgetrocknet wurden. Die Herstellung der Emulsionen erfolgtemit Hilfe einer Ultraschall- Apparatur (Firma Sonics & Materilas Inc., Typ Vibra Cell, mit einem 3 mm-Tip ausgestattet) Zur Herstellung der Emulsion wird die Spitze 0.5 2 cm in die Lösung eingetaucht und die Ultraschall- Apparatur bei 30 % betrieben.
b) Trockenpulverformulierungen, die einen nicht-wasserlöslichen Wirkstoff enthalten Die in Tabelle 3 aufgeführten Trockenpulverformulierungen werden dadurch erhalten, dass Lösungen des Polymers und des Wirkstoffes Budesonid sprühgetrocknet werden.
Tabelle 3: Trockenpulverformulierungen mit Budesonid
Freisetzungsverhalten erfindungsgemäßer Inhalationspulver Der inhalierbare Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver wurden in einem Dissolutionmodell (Diffusionszelle nach Franz) in Bezug auf kontrollierte Freisetzung des Salbutamols bzw. Budesonids untersucht. (Um die Partikelfraktion zu betrachten, die in einer humanen Anwendung aus dem HandiHaler® in der Lunge deponieren würden, wurde durch Einsetzen der Kaskadenimpaktor-Stages 0 und 1 Partikel > 5 μm diskriminiert.)
Die in den folgenden Beispielen 1 bis 5 diskutierten Inhalationspulver, kenntlich anhand des jeweiligen Identifizierungscodes, wurden mittels Sprühtrocknungstechnik erhalten. Die jeweiligen Verfahrensparameter sind in Tabelle 4 aufgelistet.
Tabelle 4: Verfahrensparameter zu den in den Beispielen 1-5 diskutierten Inhalationspulvern.
Beispiel 1 (Herstellverfahren gemäß Fall A):
Aus dem Wirkstoff Salbutamol wurden zusammen mit verschiedenen Triblock-Co- 5 Polymeren mittels Sprühtrocknung inhalierbare Einbettungspartikel hergestellt (Identifizierungscode SR 2.8; SR 11; SR 14; SR 1.3).
In Abbildung 2 ist das Freisetzungsverhalten (370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer (Phosphate-buffered-solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt. Als Triblock-Co-Polymere kamen l o hierbei LGP t 8546; LP t 52; LGP t 5046 und LRP 17046 zum Einsatz. Alle Partikel zeigten Retardierung über 24 Stunden.
Beispiel 2 (Herstellverfahren gemäß Fall A):
Aus dem Wirkstoff Salbutamol wurden zusammen mit verschiedenen Diblock-Co- 15 Polymeren mittels Sprühtrocknung inhalierbare Einbettungspartikel hergestellt
(Identifizierungscode SR 12.0; SR 13.0; SR 6.1).
In Abbildung 3 ist das Freisetzungsverhalten 370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer
(Phosphate-buffered-solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt. Als Diblock-Co-Polymere kamen hierbei 2 o LGP d 8555; LRP d 7055 und RGP d 5055 zum Einsatz. Alle Partikel zeigten Retardierung über 24 Stunden.
Beispiel 3:
Aus dem Wirkstoff Salbutamol wurden zusammen mit dem Triblock-Co-Polymer mittels
25 Sprühtrocknung inhalierbare Einbettungspartikel hergestellt. Hierbei erfolgte bei dem
Muster mit dem Identifizierungscode SBR 2.0 die Sprühtrocknung derart, dass aus einer homogenen Lösung des Wirkstoffes und des Polymers (Einbettungsmaterial: Triblock-Co- Polymer LGP t 8546) in Aceton die Sprühtrocknung erfolgte. Das Muster mit dem Identifizierungscode SR 2.8 wurde dagegen derart hergestellt, dass
30 eine W/O Emulsion hergestellt wurde, wobei der Wirkstoff in der wässrigen Phase gelöst war und als organische Phase Dichlormethan (darin gelöst: Einbettungsmaterial: Triblock- Co-Polymer LGP t 8546) verwendet wurde.
Das Muster mit dem Identifizierungscode SRME wurde derart hergestellt, dass zu der W/O Emulsion (Wasser / Dichlormethan) solange weiteres Ethanol zugegeben wurde, bis sich
35 die Emulsion aufklärte. Messungen mittels dynamischer Lichtstreuung mit einem Gerät der Firma Malvern, Typ Zetasizer nano ZS, ergaben, dass für Mikroemulsionen charakteristische Doppelpeak bei 12 nm und 300 nm, welche über mindestens 45 Minuten stabil waren, beobachtet wurden.
In Abbildung 4 ist das Freisetzungsverhalten 370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer (Phosphate-buffered-solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt.
Beispiel 4:
Aus dem Wirkstoff Salbutamol wurden zusammen mit dem Diblock-Co-Polymer RGP d 5055 mittels Sprühtrocknung weitere inhalierbare Einbettungspartikel hergestellt (Identifizierungscode SBR 3.0; SR 6.1).
In Abbildung 5 ist das Freisetzungsverhalten 370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer (Phosphate-buffered-solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt.
Beispiel 5:
Aus dem Wirkstoff Budesonid wurden zusammen mit den Triblock-Co-Polymeren LP t 52; LRP 17046 und LGP t 8546 mittels Sprühtrocknung weitere inhalierbare Einbettungspartikel hergestellt (Identifizierungscode BR 3.0,; BR 2.0; BR 1.2; Bud- Mikronisat entspricht reinem, strahlgemahlenem Budesonid).
In Abbildung 6 ist das Freisetzungsverhalten 370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer (Phosphate-buffered-solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt.
Beispiel 6 (Herstellverfahren gemäß Fall B):
Es wurden Einbettungspartikel gemäß den Herstellverfahren „Fall B" mit einer Zusammensetzung gemäß den Angaben in Tabelle 5 hergestellt. Die Zusammensetzung dieser Einbettungspartikel ist in Tabelle 5 aufgelistet. In Abbildung 7 (Identifizierungscode SBR 2.0, SBR 3.0, SBR 1.0) ist das Freisetzungsverhalten 370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer (Phosphate-buffered-solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt.
Beispiel 7 (Herstellverfahren gemäß Fall C):
Es wurden Einbettungspartikel gemäß den Herstellverfahren „Fall B" mit einer Zusammensetzung gemäß den Angaben in Tabelle 5 hergestellt. Die Zusammensetzung dieser Einbettungspartikel ist in Tabelle 5 aufgelistet. In Abbildung 8 ist das Freisetzungsverhalten 370C, Freisetzungsmedium PBS-Puffer (Phosphate-buffered- solution)) des Wirkstoffes im inhalierbaren Anteil der erfindungsgemäßen Inhalationspulver aufgezeigt. Das Polymer RG503H entspricht einem PLGA-Polymer mit einer Endgruppe -COOH und das Polymer RG503S entspricht einem PLGA-Polymer mit einer Endgruppe eines Alkyl-Restes.
Tabelle 5: Zusammensetzungen der Mikropartikel der Beispiele 1, 2, 6 und 7 (%- Angaben entsprechen Masse pro Volumen (w/v) in Gramm pro angegebenem Volumen). Die laufenden Nr. 1-4 entsprechen dem Beispiel 1, die laufenden Nr. 5-7 entsprechen dem Beispiel 2, die laufenden Nr. 8-10 entsprechen dem Beispiel 6 und die laufenden Nr. 11- 15 entsprechen dem Beispiel 7.

Claims

Patentansprüche
1. Inhalationspulver zur pulmonalen oder nasalen inhalativen Anwendung, dadurch gekennzeichnet sind, dass maximal 60 % des Wirkstoffes in maximal 30 Minuten, sowie maximal 80 % des Wirkstoffes in maximal 10 Stunden freigesetzt wird, wobei die Inhalationspulver Mikropartikel enthält, in denen ein oder mehrere Wirkstoffe in einer Hilfsstoffmatrix eines bioabbaubaren Polymers eingelagert ist.
2. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweist und das bioabbaubare Polymer eine Substanz ausgewählt aus den Substanzklassen der PEG-
[Laktid-co-Glykolide] oder der PEG-[Poly-Laktide] darstellt, wobei das Polymer (i) einen PEG- Anteil von 1 - 15 % (Massen- % bezogen auf die
Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers) enthält, (ii) eine Molekularmasse zwischen 37.5 - 150 kDa aufweist, (iii) eine Diblockstruktur aufweist,
(iv) einen Glykolid- Anteil von 0 - 5 %, bevorzugt 0 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer- Block A des Co-Polymers bezieht) enthält,
(v) einen Laktid-Anteil von 95 - 100%, bevorzugt 100 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-
Block A des Co-Polymers bezieht) enthält und
(vi) der Laktid-Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:A vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid-Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht oder das Polymer
(i) einen PEG- Anteil von 1 - 15 % (Massen-% bezogen auf die
Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers) enthält, (ii) eine Molekularmasse zwischen 37.5 - 150 kDa aufweist, (iii) eine Triblockstruktur aufweist,
(iv) einen Glykolid- Anteil von 0 - 15 %, bevorzugt 0 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer- Block A des Co-Polymers bezieht) enthält,
(v) einen Laktid-Anteil von 85 - 100%, bevorzugt 100 % (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-
Block A des Co-Polymers bezieht) enthält und (vi) der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:4 vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht.
3. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL in einem organischen Lösemittel aufweisen, welches vollständig mischbar mit Wasser ist, aufweist und das bioabbaubare Polymer eine Substanz ausgewählt aus Substanzklasse der PEG-
[Laktid-co-Glykolide] darstellt, wobei das Polymer
(i) einen PEG- Anteil von 10 - 15 % (Massen- % bezogen auf die
Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers) enthält, (ii) eine Molekularmasse zwischen 37.5 - 150 kDa aufweist, (iii) eine Diblockstruktur oder Triblockstruktur aufweist,
(iv) einen Glykolid- Anteil von 20 - 50 % (Massen% bezogen auf die
Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer- Block A des Co-Polymers bezieht) enthält,
(v) einen Laktid- Anteil von 50 - 80% (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block
A des Co-Polymers bezieht) enthält und
(vi) der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:4 vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht.
4. Inhalationspulver gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit in einem organischem Lösemittel, bevorzugt Dichlormethan von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweist und das bioabbaubare Polymer eine Substanz ausgewählt aus Substanzklasse der PEG-[Laktid-co-Glykolide] darstellt, wobei das
Polymer
(i) einen PEG- Anteil von 10 - 15 % (Massen- % bezogen auf die
Gesamtmolekularmasse des bio-abbaubaren Polymers) enthält, (ii) eine Molekularmasse zwischen 15 - 150 kDa aufweist, (iii) eine Diblockstruktur oder Triblockstruktur aufweist, (iv) einen Glykolid- Anteil von 15 - 50 % (Massen% bezogen auf die
Molekularmasse, wobei 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer- Block A des Co-Polymers bezieht) enthält,
(v) einen Laktid- Anteil von 50 - 85% (Massen% bezogen auf die Molekularmasse und 100% sich auf die Molekularmasse des Polymer-Block
A des Co-Polymers bezieht) enthält und
(vi) der Laktid- Anteil die Komponenten L-Laktid und D-Laktid enthalten kann und das D-Laktid zum L-Laktid maximal im Verhältnis n:4 vorliegt und n eine Zahl kleiner oder gleich 1 ist, gegebenenfalls der Laktid- Anteil ausschließlich aus L-Laktid besteht oder das Polymer eine Substanz aus der Klasse der PLGA mit einer modifizierten Endgruppe darstellt, wobei die Endgruppe des Polymers ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -COOH und einer endständigen Alkylgruppe.
5. Inhalationspulver gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass dieses mittels eines Sprühtrocknungsverfahrens hergestellt wird.
6. Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln gemäß Anspruch 2, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe, die eine Wasserlöslichkeit von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, wobei das Verfahren die Schritte
(i) Herstellen einer (W/O)-Emulsion, wobei der oder die Wirkstoffe in Wasser gelöst werden und als organische Phase bevorzugt Dichlormethan verwendet wird, in der das Polymer gelöst wird, (ii) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein
Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 zwischen 7 μm und 25 μm vorliegt, (iii) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter
Anwendung folgender Parameter: - einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 35O0C, bevorzugt von 4O0C bis 25O0C und besonders bevorzugt von 450C bis 15O0C und
- einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 12O0C und (iv) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trocknungsgasstrom auf übliche Weise. umfasst.
7. Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln gemäß Anspruch 3, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe, indem der oder die Wirkstoffe in einem organischen Lösemittel, welches unbegrenzt mit Wasser
5 mischbar ist, gelöst werden, wobei der oder die Wirkstoffe eine Löslichkeit in diesem
Lösemittel von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Lösung, durch Lösen des oder der Wirkstoffe und des Polymers in einem organischem Lösemittel,
(ii) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein l o Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 zwischen 7 μm und
25 μm vorliegt,
(iii) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter Anwendung folgender Parameter: einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 35O0C,
15 bevorzugt von 4O0C bis 25O0C und besonders bevorzugt von 450C bis
15O0C und einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 12O0C und (iv) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trocknungsgasstrom auf übliche Weise. 20
8. Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln in Form von Einbettungspartikeln gemäß Anspruch 4, enthaltend einen oder mehrere Wirkstoffe, die eine Löslichkeit in einem organischem Lösemittel, bevorzugt Dichlormethan von mehr als 0,01 g pro 100 mL aufweisen, umfassend die Schritte
25 (i) Herstellen einer Lösung enthaltend den oder die Wirkstoffe und demPolymer,
(ii) Versprühen der so gewonnenen Lösung auf übliche Weise, so dass ein
Sprühnebel mit einer Tropfengröße mit dem Kennwert X50 zwischen 7 μm und 25 μm vorliegt,
(iii) Trocknen des so erhaltenen Sprühnebels mit Hilfe eines Trocknungsgases unter 30 Anwendung folgender Parameter: einer Eingangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 35O0C, bevorzugt von 4O0C bis 25O0C und besonders bevorzugt von 450C bis 15O0C und einer Ausgangstemperatur des Trocknungsgases von 3O0C bis 12O0C und 35 (iv) Abtrennen der getrockneten Feststoffpartikel aus dem Trocknungsgasstrom auf übliche Weise.
9. Inhalationspulver erhältlich nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8.
10. Arzneimittel gekennzeichnet dadurch, dass dieses ein Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 9 enthält.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA111162C2 (uk) 2010-08-04 2016-04-11 Флекшен Терап'Ютікс, Інк. Ін'єкційна композиція ацетоніду триамцинолону для лікування болю
EP2739287B1 (de) * 2011-08-04 2017-07-05 Flexion Therapeutics, Inc. Corticosteroide zur behandlung von gelenkschmerzen
AU2017261317A1 (en) 2016-05-05 2018-12-13 Liquidia Technologies, Inc. Dry powder treprostinil for the treatment of pulmonary hypertension
CN109985585A (zh) * 2019-05-13 2019-07-09 苏州岸谷纳米技术有限公司 一种生物降解高分子微球的快速制备方法
CN114272228B (zh) * 2022-01-04 2023-08-22 丽珠医药集团股份有限公司 噻托溴铵吸入微球及其制备方法和吸入式制剂

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT954282E (pt) * 1997-01-16 2005-06-30 Massachusetts Inst Technology Preparacao de particulas para inalacao
WO1998046212A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-22 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
DE19813174A1 (de) * 1998-03-25 1999-05-27 Schering Ag Mikropartikel aus Polymeren und mindestens einer gerüstbildenden Komponente und ihre Herstellung und Verwendung in der Ultraschalldiagnostik und zur ultraschallinduzierten Wirkstofffreisetzung
KR100321854B1 (ko) * 1998-12-30 2002-08-28 동국제약 주식회사 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법
WO2002005785A1 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release therapeutic aerosols
WO2004030659A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
DE602005013490D1 (de) * 2004-02-23 2009-05-07 Euro Celtique Sa Missbrauchsichere transdermale abgabevorrichtung für opioide, enthaltend opioidantagonist in form von mikrokügelchen
KR20070054644A (ko) * 2004-07-26 2007-05-29 액테리온 파마슈티칼 리미티드 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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CA2727309A1 (en) 2009-12-17

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