JP2011522859A - 吸入用の新規な埋込み粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
再現性のある活性物質の定常放出を達成するために、特別な製剤技法を用いて活性物質の放出を遅延させることが必要でありうる。特に吸入投与された後の活性物質が、肺表面に微小分割された形態で存在して吸収に供される吸入適用では、活性物質の急速な吸収が観察される。これは薬物動態挙動に反映され、その挙動は、静脈内投与後に観察されるものに対応する。経口製剤の分野から、特定の佐剤の使用が活性物質の放出工程に対して追加的な拡散障壁を形成しうること、又は活性物質の分布を妨害しうることが公知である(R. H. Mueller and G. E. Hildebrand: "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1997, ISBN 3-8047-1504-4)。これは、
(i)活性物質の粒子若しくは活性物質の微小コンパートメントのコーティングを形成する佐剤、又は
(ii)活性物質が佐剤のマトリックス中に分子的に分散した形態で存在するように、活性物質と相互作用を開始する佐剤
の結果として起こりうる。
粉末吸入の際、純粋な活性物質の微粒子は、従来は吸入過程により気道を通して肺表面に、例えば、肺胞の中に投与される。これらの粒子は表面に沈着し、溶解過程後に能動的輸送過程及び受動的輸送過程によって生体に直接吸収される。
トレハロースと共に同時スプレー乾燥されたβ−ガラクトシダーゼから成る粉末調製物[J. Broadhead, S.K. Edmond Rouan, C.T. Rhodes, Pharm Acta Helvetiae, 70 (1995), 125-131](例えば他の生理学的に許容される賦形剤と共に混合することができる);少なくとも二つの活性物質及び一つ以上の生理学的に許容される佐剤とを同時にスプレー乾燥することによって得られるスプレー微粒子化物から成る粉末調製物[国際公開公報第01/13885号];スプレー乾燥された、場合により塩と共スプレー乾燥されたrhDNaseから成る粉末調製物であって、直接的に、又は生理学的に許容される佐剤、例えばラクトース、マンニトール若しくは塩化ナトリウムとの混合物の形態のいずれかで吸入投与用に調製される粉末調製物[H.K. Chan, A. Clark, I Gonda, M. Mumenthaler, C. Hsu, Pharm Research, 14 (1997), 431-437];吸入投与用のスプレー乾燥されたIGF1調製物[国際公開公報第9955362号];吸入投与用の活性物質及び生理学的に許容される佐剤からの共スプレー微粒子化物[国際公開公報第9952506号];生理学的に許容される担体物質中に、SLPIタンパク質の共スプレー微粒子化物を含有する粉末調製物[国際公開公報第9917800号];担体物質と共スプレー乾燥されたインターフェロン[国際公開公報第9531479号];活性物質及びセルロース誘導体を含む共スプレー微粒子化物[国際公開公報第9325198号];RhDNase及び生理学的に許容される佐剤、例えばラクトース(その後、再結晶化することにより結晶性α−ラクトース一水和物に変換される当初非晶質の佐剤)から成る共スプレー微粒子化物[H.-K. Chan, I. Gonda, J. Pharm. Sci., 87 (5), (1998) 647-654]。
吸入投与用に埋め込み粒子を調製するための従来の製造技法は、生理学的に許容される佐剤の使用に基づく。先行技術では、粉末吸入剤に使用される佐剤は、主に均一な混合物、及び活性物質の希釈が、佐剤を使用して達成できることを確保するために役立つ。
本明細書では、遅延放出によって本発明による粒子がフランツ型拡散セル中で遅延溶出特性を示すような放出特性を有することを意味する。結果として、本発明による吸入可能な粉末から、好ましくは5μm未満の空気力学的サイズを有する粒子から、薬学的活性物質のより遅く、それと同時に長時間持続する放出が観察される。
別の局面では、本発明は、化学的に修飾された生分解性ポリマーを含有する遅延放出型の吸入可能な粉末の調製及びその調製方法に関する。
本発明による吸入可能な粉末は、一つ以上の活性物質が生分解性ポリマーの佐剤マトリックスに組み込まれた微粒子を含有する。肺(又は鼻孔)吸入用の吸入可能な粉末を調製する際に、活性物質(又はその生理学的に許容される塩)は、佐剤(生分解性ポリマー)の固体マトリックス中の固体として物理的に安定な形態で組み込まれる。
(i)PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]の場合に、
ラクチドユニットa1及びグリコリドユニットa2の両方を含むが、モノマーユニットである「ラクチドユニットa1」及び「グリコリドユニットa2」は、ブロック内にランダムに分布しうるか、又はブロック内に交互に出現しうるかのいずれかであり、或いは
(ii)PEG−[ポリ−ラクチド]の場合に、
それらは、ラクチドユニットa1のみを含みうる。
− 100mLあたり0.01gを超える水溶解度を有する(事例A)
− 完全に水と混和性の有機溶媒100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する(事例B)
− 有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する(事例C)
以下のデータによると、
特定の一態様において、微粒子を含有する吸入可能な粉末が、ポリマー、PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]又はPEG−[ポリ−ラクチド]の分類より選択される物質である生分解性ポリマーに埋込まれるならば、100mLあたり0.01gを超える水溶解度を有する活性物質を使用する場合に、本発明の目的が達成される。そのような物質は、Resomer(登録商標)(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany)の名称で知られている。これら二つの物質分類のポリマーは、性質(a)、(b)、(c)、(d)及び(e):
(a)PEG含量が1〜15%(生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)、
(b)分子量が37.5〜150kDa、
(c)ジブロック構造、
(d)グリコリド含量が0〜5%、好ましくは0%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)、
(e)ラクチド含量が95〜100%、好ましくは100%(分子量に基づく質量%、100%はブロックコポリマーのポリマーブロックAの分子量に基づく)
を有する場合に特に適切であり、
そして、ラクチド内容物は、構成要素L−ラクチド及びD−ラクチドを有することがあり、D−ラクチドは、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、nは1以下の数であり、場合によりラクチド内容物は、L−ラクチドのみから成る。
(f)PEG含量が1〜15%(生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)、
(g)分子量が37.5〜150kDa、
(h)トリブロック構造、
(i)グリコリド含量が0〜15%、好ましくは0%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)、
(j)ラクチド含量が85〜100%、好ましくは100%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)
を有する場合に特に適切であり、
そして、ラクチド部分は、L−ラクチド及びD−ラクチド構成要素を有することがあり、D−ラクチドは、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、nは1以下の数であり、場合によりラクチド部分は、L−ラクチドのみから成る。
別の特定の態様において、微粒子を含有する吸入可能な粉末が、ポリマー、PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]の分類より選択される物質である生分解性ポリマーに埋込まれるならば、水と完全に混和性の有機溶媒に100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する活性物質を使用する場合に、本発明の目的が達成される。そのような物質は、Resomer(登録商標)(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany)の名称で知られている。この物質分類のポリマーは、性質(k)、(l)、(m)、(n)及び(o):
(k)PEG含量が10〜15%(生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)、
(l)分子量が37.5〜150kDa、
(m)ジブロック構造又はトリブロック構造、
(n)グリコリド部分が20〜50%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)、
(o)ラクチド部分が50〜80%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)
を有する場合に特に適切であり、
そして、ラクチド部分は、L−ラクチド及びD−ラクチド構成要素を有することがあり、D−ラクチドは、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、nは1以下の数であり、場合によりラクチド部分は、L−ラクチドのみから成る。
別の特定の態様において、微粒子を含有する吸入可能な粉末が、ポリマー、PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]の分類より選択される物質である生分解性ポリマーに埋込まれるならば、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する活性物質を使用する場合に、本発明の目的が達成される。そのような物質は、Resomer(登録商標)(Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany)の名称で得ることができる。ポリマーは、性質(p)、(q)、(r)、(s)及び(t):
(p)PEG含量が1〜15%、好ましくは10〜15%又は1〜9.9%(生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)、
(q)分子量が15〜150kDa、
(r)ジブロック構造又はトリブロック構造、
(s)グリコリド部分が15〜50%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)、
(t)ラクチド部分が50〜80%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)
を有する場合に特に適切である。
そして、ラクチド部分は、L−ラクチド及びD−ラクチド構成要素を有することがあり、D−ラクチドは、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、nは1以下の数であり、場合によりラクチド部分は、L−ラクチドのみから成る。
100mLに0.01gを超える水溶解度を有する活性物質について、本発明による吸入用粉末の埋込み粒子の形態の微粒子を調製する場合に、以下の段階:
(i)水に、場合により塩、好ましくはNaClを添加して、濃度10〜50mMで活性物質を溶解させる段階、
(ii)有機相として好ましくはジクロロメタンを使用して、その中に生分解性ポリマーが溶解される、(W/O)エマルションを調製する段階(本発明の組成物「事例A」参照)、
(iii)結果として得られたエマルションを通常の方法でスプレーして、7μm〜25μmの特性値X50の液滴サイズを有するスプレーミストを得る段階、
(iv)そのように得られたスプレーミストを、以下のパラメータを適用しながら乾燥用ガスを使用して乾燥させる段階:
− 30℃〜350℃、好ましくは40℃〜250℃、特に好ましくは45℃〜150℃の乾燥用ガスの入口温度及び
− 30℃〜120℃の乾燥用ガスの出口温度並びに
(v)通常の方法で、乾燥された固体粒子を乾燥用ガスの流動から分離すること
を含む工程を使用することが適切であることが判明した。
完全に水混和性の有機溶媒に100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する活性物質について、本発明による吸入可能な粉末の埋込み粒子形態で微粒子を調製する場合に、以下の段階:
(i)水と無限の混和性を有する有機溶媒に生分解性ポリマーと一緒に一つ以上の活性物質を溶解させることによって、その溶媒の溶液を調製する段階(本発明の「事例B」による組成物参照)、
(ii)結果として得られた溶液を通常の方法でスプレーして、7μm〜25μmの特性値X50の液滴サイズを有するスプレーミストを得る段階、
(iii)そのように得られたスプレーミストを、以下のパラメータを適用しながら乾燥用ガスを使用して乾燥する段階:
− 30℃〜350℃、好ましくは40℃〜250℃、特に好ましくは145℃〜150℃の乾燥用ガスの入口温度及び
− 30℃〜120℃の乾燥用ガスの出口温度、並びに
(iv)通常の方法で、乾燥された固体粒子を乾燥用ガスの流動から分離する段階
を含む工程を使用することが適切であることが判明した。
有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する活性物質について、本発明による吸入可能な粉末の埋込み粒子の形態で微粒子を調製する場合に、以下の段階を含む工程:
(i)溶媒に一つ以上の活性物質及び生分解性ポリマーが溶解した溶液を調製する段階(本発明の「事例C」による組成物参照)、
(ii)結果として得られた溶液を通常の方法でスプレーして、7μm〜25μmの特性値X50の液滴サイズを有するスプレーミストを得る段階、
(iii)そのように得られたスプレーミストを、以下のパラメータを適用しながら乾燥用ガスを使用して乾燥させる段階:
− 30℃〜350℃、好ましくは40℃〜250℃、特に好ましくは145℃〜150℃の乾燥用ガスの入口温度及び
− 30℃〜120℃の乾燥用ガスの出口温度、並びに
(iv)通常の方法で、乾燥された固体粒子を乾燥用ガスの流動から分離する段階
を使用することが適切であることが判明した。
− Wは、抗コリン薬、コルチコステロイド、PDE4−阻害薬、EGFR−阻害薬又はLTD4−拮抗薬と組合せたβ模倣薬を示し、
− Wは、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4−阻害薬、EGFR−阻害薬又はLTD4−拮抗薬と組合せた抗コリン薬を示し、
− Wは、PDE4−阻害薬、EGFR−阻害薬又はLTD4−拮抗薬と組合せたコルチコステロイドを示し、
− Wは、EGFR−阻害薬又はLTD4−拮抗薬と組合せたPDE4−阻害薬を示し、
− Wは、LTD4−拮抗薬と組合せたEGFR−阻害薬を示す
でありうる。
− 3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンジル−スルホンアミド
− 5−[2−(5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
− 4−ヒドロキシ−7−[2−{[2−{[3−(2−フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]−アミノ}エチル]−2(3H)−ベンゾチアゾロン
− 1−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール
− 1−[3−(4−メトキシベンジル−アミノ)−4−ヒドロキシフェニル]−2−[4−(1−ベンゾイミダゾリル)−2−メチル−2−ブチルアミノ]エタノール
− 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール
− 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール
− 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−[3−(4−n−ブチルオキシフェニル)−2−メチル−2−プロピルアミノ]エタノール
− 1−[2H−5−ヒドロキシ−3−オキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル]−2−{4−[3−(4−メトキシフェニル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−2−ブチルアミノ}エタノール
− 5−ヒドロキシ−8−(1−ヒドロキシ−2−イソプロピルアミノブチル)−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−(4H)−オン
− 1−(4−アミノ−3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−tert.−ブチルアミノ)エタノール
− 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−( エチル 4−フェノキシ−アセタート)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−フェノキシ−酢酸)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 8−{2−[1,1−ジメチル−2−(2,4,6−トリメチルフェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソプロピル−フェニル)−1,1ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 8−{2−[2−(4−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 4−(4−{2−[2−ヒドロキシ−2−(6−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−8−イル)−エチルアミノ]−2−メチル−プロピル}−フェノキシ)−酪酸
− 8−{2−[2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン
− 1−(4−エトキシ−カルボニルアミノ−3−シアノ−5−フルオロフェニル)−2−(tert−ブチルアミノ)エタノール
− 2−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−ベンズアルデヒド
− N−[2−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−フェニル]−ホルムアミド
− 8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−1H−キノリン−2−オン
− 8−ヒドロキシ−5−[1−ヒドロキシ−2−(6−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン
− 5−[2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
− [3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−5−メチル−フェニル]−ウレア
− 4−(2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール
− 3−(4−{6−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−ベンジルスルホンアミド
− 3−(3−{7−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘプチルオキシ}−プロピル)−ベンジルスルホンアミド
− 4−(2−{6−[4−(3−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−ブトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール
− N−アダマンタン−2−イル−2−(3−{2−[2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−プロピル}−フェニル)−アセトアミド
より選択される、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態及び場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物である。本発明によると、β模倣薬の酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩より選択される。
[式中、X−は、1価の負荷電を有する陰イオン、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン及びp−トルエンスルホン酸イオンより選択される陰イオン、好ましくは1価の負荷電を有する陰イオン、特に好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、メタンスルホン酸イオン及びp−トルエンスルホン酸イオン、特に好ましくは臭化物イオンより選択される陰イオンを示す]で示される、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又は水和物の形態の塩より選択される。特に重要であるのは、式AC−1−エン
− トロペノール 2,2−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− スコピン 2,2−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− スコピン 2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセタートメトブロミド
− トロペノール 2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセタートメトブロミド
− トロペノール 3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン 3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール 4,4’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン 4,4’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール 3,3’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− スコピン 3,3’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール 9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン 9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール 9−メチル−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン 9−メチル−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド;
− シクロプロピルトロピン2,2−ジフェニルプロピオナートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン 9−メチル−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン 9−メチル−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピン 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシラートメトブロミド
− シクロプロピルトロピンメチル 4,4’−ジフルオロベンジラートメトブロミド
− トロペノール 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール 9−メチル−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン 9−メチル−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール 9−エチル−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− トロペノール 9−ジフルオロメチル−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
− スコピン 9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−カルボキシラートメトブロミド
である。上記に挙げた化合物は、また、本発明の範囲内の塩として使用することができ、その際、メトブロミドの代わりに塩であるメト−X[式中、Xは、X−について本明細書前記の意味を有しうる]が使用される。
− (S)−フルオロメチル6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオナート
− (S)−(2−オキソ−テトラヒドロ−フラン−3S−イル)6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−プロピニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオナート、
− シアノメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボキシラート
より選択される化合物を、場合によりそのラセミ体、立体異性体又はジアステレオ異性体の形態で、かつ場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び/又は水和物の形態で使用することが好ましい。ステロイドの任意の参照には、存在しうるその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物が含まれる。そのステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、例えばナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩でありうる。
− N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−3−シクロプロピルメトキシベンズアミド
− (−)p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド
− (R)−(+)−1−(4−ブロモベンジル)−4−[(3−シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリドン
− 3−(シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−N’−[N−2−シアノ−S−メチル−イソチオウレイド]ベンジル)−2−ピロリドン
− cis[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]
− 2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オン
− cis[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]
− (R)−(+)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセタート
− (S)−(−)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセタート
− 9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
− 9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
より選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態並びに場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、その溶媒和物及び/又は水和物の形態の化合物である。本発明によると、PDE4阻害薬の酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩より選択される。
− 1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン−酢酸、
− 1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
− [2−[[2−(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
より選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態並びに場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形態の化合物である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩より選択される。LTD4−拮抗薬が場合により形成することのできる塩又は誘導体によって、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジエチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−2−メトキシメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(N,N−to−(2−メトキシ−エチル)−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−エチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6.7−to−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(モルホリン−4−イル)−プロピルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
− 3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン
− 4−{[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−6−(5−{[(2−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−2−イル)キナゾリン
− 4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N,N−to−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{2−[4−(2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−アセチルアミノ−エチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン
4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(テトラヒドロピラン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert.−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−5−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(N−メチル−N−2−メトキシエチル−アミノ)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
− 4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン
より選択される化合物であり、場合によりそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体の形態及び場合によりその薬理学的に許容される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の化合物である。本発明によると、これらの酸付加塩は、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp−トルエンスルホン酸塩より選択される。
(1)測定方法
a)レーザ回折による粒子サイズ(平均粒子サイズX50の決定:
測定装置及び設定:
製造業者の運転説明書に準じて装置を操作する。
測定装置:レーザ回折分光計(HELOS)、Sympatec
(粒子サイズはフラウンホーファーの回折によって測定)
分散ユニット:吸引漏斗を備えるRODOS乾式分散機、Sympatec
試料の量:200mg±150mg
製品の供給:Vibri振動チャネル、Sympatec製
振動チャネルの振動数:100%に上昇
試料供給の時間:15〜25秒(200mgの場合)
焦点距離:100mm(測定範囲:0.9〜175μm)
測定時間/待機時間:約15s(200mgの場合)
サイクル時間:20ms
開始/終了の切替:チャネル28で1%
分散用ガス:圧縮空気
圧力:3bar
真空:最大
評価法:HRLD
被験物質約200mgをカード片に秤量する。
別のカード片を使用して、大きな塊を全て砕く。次に、粉末を振動チャネルの前方半分に(前端から約1cmから始めて)細かくまき散らす。測定の開始後に、できるだけ連続的に試料が供給されるように振動チャネルの振動数を変動させる。しかし、十分な分散が達成されることを保証するように、製品の量は多すぎてはならない。
測定法:液滴サイズを決定するために、ノズルのスプレー円錐を、レーザ測定ゾーン内で液滴サイズの分布に関して直接分析する。中央値X50によって、それに満たないと液滴の50%量が落下する液滴サイズを意味する。H2Oは、適切なノズルパラメータを決定するための被験溶液として使用する。
測定装置:レーザ回折分光計(HELOS)、Sympatec
ソフトウェア:WINDOXバージョン4
分散ユニット:RODOS/分散圧:3bar
焦点長:100mm[測定範囲:0.9.....175μm]
評価法:Mie(V4)
測定装置:Zetasizer、Malvern、型番Zetasizer Nano ZS
ソフトウェア:Dispersion Technology Software Version 4.10(Malvern)
測定条件/測定パラメータ 方法:
測定方法は、製造業者の説明書に従う。測定装置は、懸濁液の流体力学的直径(Dh)を計算し、サイズ分布を与える(体積に関係する決定法)。下に挙げる測定結果は、決定されたサイズ分布のそれぞれの主ピークに対応する(本発明のために、主ピークの液滴サイズは流体力学的直径に対応する)。
a)水溶性活性物質を含有する乾燥粉末製剤
これらは、Buechi製B-290ミニスプレー乾燥機型のスプレー乾燥機を使用して製造した。表2に挙げた乾燥粉末製剤は、w/o(DCM中水型)エマルションを調製し、それをスプレー乾燥することによって得た。エマルションは、超音波装置(Sonics & Materilas Inc.製、Vibra Cell型、3mmチップ装着)を使用して調製した。エマルションを調製するために、チップを溶液に0.5〜2cm浸し、超音波装置を30%で運転した。
表3に挙げる乾燥粉末製剤は、ポリマー及び活性物質ブデソニドのスプレー乾燥用溶液によって得られる。
サルブタモール又はブデソニドの徐放に関して、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分を溶出モデル(Franz型拡散セル)で検討した。(HandiHaler(登録商標)によるヒト適用において肺に沈着するであろう粒子部分を考慮するために、カスケードインパクターのステージ0及び1を使用することによって、>5μmの粒子を分粒した)。
活性物質サルブタモールを異なるトリブロックコポリマーと一緒にスプレー乾燥することによって、埋込み粒子(識別コードSR2.8;SR11;SR14;SR1.3)を調製した。
図2は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。LGP t8546;LP t52;LGP t5046及びLRP t7046をトリブロックコポリマーとして使用した。全ての粒子は、24時間にわたり遅延放出を示した。
活性物質サルブタモールを異なるジブロックコポリマーと一緒にスプレー乾燥することによって、埋込み粒子(識別コードSR12.0;SR13.0;SR6.1)を調製した。
図3は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。LGP d8555;LRP d7055及びRGP d5055をジブロックコポリマーとして使用した。全ての粒子は、24時間にわたり遅延放出を示した。
活性物質サルブタモールを異なるトリブロックコポリマーと一緒にスプレー乾燥することによって、埋込み粒子を調製した。識別コードSBR2.0の試料では、活性物質及びポリマー(埋込み材:トリブロックコポリマーLGP t8546)の均一アセトン溶液からスプレー乾燥を実施した。他方で、識別コードSR2.8の試料は、活性物質が水相に溶解し、有機相としてジクロロメタン(埋込み材として中に溶解したトリブロックコポリマーLGP t8546を含有する)を使用しているW/Oエマルションを製造することによって調製した。識別コードSRMEの試料は、W/Oエマルション(水/ジクロロメタン)が透明になるまでそのエマルションに更にエタノールを添加することによって調製した。Malvern製Zetasizer nano ZS型装置を用いて動的光分散を使用した測定は、マイクロエマルションについて特徴的な二重ピークが12nm及び300nmで観察され、少なくとも45分間安定に持続したことを示した。
図4は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。
図5は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。
活性物質ブデソニドをトリブロックコポリマーLP t52;LRP t7046及びLGP t8546と一緒にスプレー乾燥することによって、他の吸入可能な埋込み粒子(識別コードBR3.0;BR2.0;BR1.2;純粋なジェット粉砕ブデソニドに対応するBud−微粒子化物)を調製した。
図6は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。
「事例B」の製造方法により、表5の情報による組成で埋込み粒子を調製した。これらの埋込み粒子の組成を表5に挙げる。
図7(識別コードSBR2.0、SBR3.0、SBR1.0)は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。
「事例B」の製造方法により、表5の情報による組成で埋込み粒子を調製した。これらの埋込み粒子の組成を表5に挙げる。
図8は、本発明による吸入可能な粉末の吸入可能な部分中の活性物質の放出特性(37℃、放出媒質はPBS緩衝液(リン酸緩衝溶液))を示す。ポリマーRG503Hは、−COOH末端基を有するPLGAポリマーに対応し、ポリマーRG503Sは、アルキル基の末端基を有するPLGAポリマーに対応する。
Claims (10)
- 肺又は鼻孔吸入により投与するための吸入可能な粉末において、最大で30分間に最大で60%の活性物質が放出され、そして最大で10時間に最大80%の活性物質が放出されることを特徴とする、一つ以上の活性物質が生分解性ポリマーの佐剤マトリックスに組込まれた微粒子を含有する吸入可能な粉末。
- 活性物質が、100mLあたり0.01gを超える水溶解度を有し、そして生分解性ポリマーが、PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]又はPEG−[ポリ−ラクチド]の分類より選択される物質であり、該ポリマーが、
(i)1〜15%(該生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)のPEG部分を有し、
(ii)37.5〜150kDaの分子量を有し、
(iii)ジブロック構造を有し、
(iv)0〜5%、好ましくは0%(分子量に基づく質量%、100%は、コポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のグリコリド部分を有し、
(v)95〜100%、好ましくは100%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のラクチド部分を有し、並びに
(vi)該ラクチド部分が、構成要素L−ラクチド及びD−ラクチドを有することができ、そしてD−ラクチドは、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、そしてnは1以下の数であり、そして場合により、該ラクチド部分がL−ラクチドのみから成るか、
又は該ポリマーが、
(i)1〜15%(該生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)のPEG部分を有し、
(ii)37.5〜150kDaの分子量を有し、
(iii)トリブロック構造を有し、
(iv)0〜15%、好ましくは0%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のグリコリド部分を有し、
(v)85〜100%、好ましくは100%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のラクチド部分を有し、並びに
(vi)該ラクチド部分が、構成要素L−ラクチド及びD−ラクチドを有することができ、そしてD−ラクチドが、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、そしてnが1以下の数であり、そして場合により、該ラクチド部分がL−ラクチドのみから成ることを特徴とする、請求項1記載の吸入可能な粉末。 - 活性物質が、水と完全に混和性の有機溶媒に100mLあたり0.01gを超える溶解度を有し、そして生分解性ポリマーが、PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]の分類より選択される物質であり、該ポリマーが、
(i)10〜15%(該生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)のPEG部分を有し、
(ii)37.5〜150kDaの分子量を有し、
(iii)ジブロック構造又はトリブロック構造を有し、
(iv)20〜50%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のグリコリド部分を有し、
(v)50〜80%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のラクチド部分を有し、並びに
(vi)該ラクチド部分が、構成要素L−ラクチド及びD−ラクチドを有することができ、そしてD−ラクチドが、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、そしてnが1以下の数であり、そして場合により、該ラクチド部分がL−ラクチドのみから成ることを特徴とする、請求項1記載の吸入可能な粉末。 - 活性物質が、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに100mLあたり0.01gを超える溶解度を有し、そして生分解性ポリマーが、PEG−[ラクチド−コ−グリコリド]の分類より選択される物質であり、該ポリマーが、
(i)10〜15%(該生分解性ポリマーの総分子量に基づく質量%)のPEG部分を有し、
(ii)15〜150kDaの分子量を有し、
(iii)ジブロック構造又はトリブロック構造を有し、
(iv)15〜50%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のグリコリド部分を有し、
(v)50〜85%(分子量に基づく質量%、100%はコポリマーのポリマーブロックAの分子量を指す)のラクチド部分を有し、並びに
(vi)該ラクチド部分が、構成要素L−ラクチド及びD−ラクチドを有することができ、そしてD−ラクチドが、L−ラクチドに対して最大でn:4の比で存在し、そしてnが1以下の数であり、そして場合により、該ラクチド部分がL−ラクチドのみから成るか、又は
該ポリマーが、修飾された末端基を有するPLGA分類からの物質であり、該ポリマーの該末端基が、−COOH及び末端アルキル基より選択されることを特徴とする、請求項1記載の吸入可能な粉末。 - スプレー乾燥工程により調製されることを特徴とする、請求項1〜4の一項記載の吸入可能な粉末。
- 100mLあたり0.01gを超える水溶解度を有する一つ以上の活性物質を含有する、請求項2記載の埋込み粒子の形態の微粒子の調製方法であって、
(i)該一つ以上の活性物質が水に溶解しており、そしてポリマーが溶解している有機相として好ましくはジクロロメタンが使用される、(W/O)エマルションを調製する段階、
(ii)そのように得られた溶液を、7μm〜25μmの特性値X50を有する液滴サイズのスプレーミストを得るように、従来法でスプレーする段階、
(iii)そのように得られた該スプレーミストを、乾燥用ガスを使用して以下のパラメータ:
− 30℃〜350℃、好ましくは40℃〜250℃、特に好ましくは45℃〜150℃の該乾燥用ガスの入口温度、及び
− 30℃〜120℃の該乾燥用ガスの出口温度
を適用しながら乾燥させる段階、並びに
(iv)従来法で該乾燥用ガスの流動から乾燥固体粒子を分離する段階
を含む方法。 - 水と無限の混和性を有する有機溶媒に100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する一つ以上の活性物質を含有する、請求項3記載の埋込み粒子の形態の微粒子を、該溶媒に該活性物質を溶解させることによって調製する方法であって、
(i)該一つ以上の活性物質及びポリマーを有機溶媒に溶解させることによって溶液を調製する段階、
(ii)結果として得られた溶液を、7μm〜25μmの特性値X50を有する液滴サイズのスプレーミストを得るように、従来法でスプレーする段階、
(iii)そのように得られた該スプレーミストを、乾燥用ガスを使用して以下のパラメータ:
− 30℃〜350℃、好ましくは40℃〜250℃、特に好ましくは45℃〜150℃の該乾燥用ガスの入口温度、及び
− 30℃〜120℃の該乾燥用ガスの出口温度
を適用しながら乾燥させる段階、並びに
(iv)従来法で該乾燥用ガスの流動から乾燥固体粒子を分離する段階
を含む方法。 - 有機溶媒、好ましくはジクロロメタンに100mLあたり0.01gを超える溶解度を有する一つ以上の活性物質を含有する、請求項4記載の埋込み粒子の形態の微粒子の調製方法であって、
(i)該活性物質及びポリマーを含有する溶液を調製する段階、
(ii)結果として得られた溶液を、7μm〜25μmの特性値X50を有する液滴サイズのスプレーミストを得るように、従来法でスプレーする段階、
(iii)そのように得られた該スプレーミストを、乾燥用ガスを使用して以下のパラメータ:
− 30℃〜350℃、好ましくは40℃〜250℃、特に好ましくは45℃〜150℃の該乾燥用ガスの入口温度、及び
− 30℃〜120℃の該乾燥用ガスの出口温度
を適用しながら乾燥させる段階、並びに
(iv)従来法で該乾燥用ガスの流動から乾燥固体粒子を分離する段階
を含む方法。 - 請求項6〜8の一項記載の方法の一つにより得ることができる、吸入可能な粉末。
- 請求項1〜5又は9の一項記載の吸入可能な粉末を含有することを特徴とする医薬。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002005785A1 (en) * | 2000-07-18 | 2002-01-24 | Aeropharm Technology Incorporated | Modulated release therapeutic aerosols |
JP2006503865A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-02-02 | アキュスフィア, インコーポレイテッド | 吸入のための徐放性の多孔性微粒子 |
JP2008507585A (ja) * | 2004-07-26 | 2008-03-13 | コセリックス インク | 微粒子製剤を用いて吸入したイロプロストによる肺高血圧症の治療 |
Family Cites Families (5)
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---|---|---|---|---|
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