CN109414402B - 用于制备具有存在于外层或局部的睾酮化合物的药物递送系统的方法以及这类药物递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于制备时控速释药物递送系统的方法，该时控速释药物递送系统用于将第一活性成分口服给药至对其需要的受试者。本发明另外涉及双重药物递送装置，其包括根据本发明的时控速释药物递送系统，进一步包括包含有睾酮的喷涂层。

Description

用于制备具有存在于外层或局部的睾酮化合物的药物递送系 统的方法以及这类药物递送系统

技术领域

本发明涉及药物制剂及药物递送领域。更具体地，本发明涉及时控(timecontrolled)速释药物递送系统。本发明另外涉及包括时控速释药物递送系统的双重药物递送装置，该时控速释药物递送系统用于第一活性成分时控速释和睾酮(或睾酮类似物或衍生物)的前释，优选地在口腔中，并且更优选地睾酮的舌下给药。甚至更具体地，本发明涉及用于治疗男性或女性性功能障碍(诸如性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍)的联合治疗。优选地，所述联合治疗是用于治疗男性的性欲减退障碍(HSDD)和/或女性性兴趣/唤起障碍(FSIAD)。实际上，在2013年之前，本领域技术人员称为男性和女性的HSDD；而在2013年，采用了新的诊断分类。优选地，使用了睾酮或其功能类似物或衍生物与第一活性成分的组合，由此提供睾酮或其功能类似物或衍生物，使得睾酮的峰值血浆水平发生在第一活性成分的血浆峰值水平之前的约2-6小时，更优选的3-4小时。

背景技术

这类药物递送系统如WO2012/158030中所述。本发明改进了其中所述的具体实施方式。

双重药物递送装置被设计为以2种不同的速率或在2个不同的时间段内释放药物，或者在不同的时间段内于不同的隔室释放两种或更多种不同的药物。双重药物递送装置控制一种或更多种药物的释放速率，以使这些药物的治疗效果最大化。在第一阶段中，快速释放药物以在短时间范围内提供最大的缓解或效果。接下来是第二个释放阶段，以避免重复频繁给药的需要。

用作双相释放系统的合适装置为压制双层片剂和“涂层内核(core-within-coating)”系统，该系统涉及使用控释片剂作为压制核，该压制核在整个表面上涂布有崩解制剂。核片剂和外涂层都含有药物。

发明内容

本发明涉及一种药物递送系统，该药物递送系统在给药至药物递送系统的预定时间段(滞后时间)后释放药物。

一段时间后释放的第一活性成分是用于治疗男性或女性性功能障碍(诸如性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍)并且优选地用于男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的活性成分，该活性成分选自PDE5抑制剂，中性内肽酶抑制剂(NEP)和5-羟色胺1A受体激动剂(5-HT1Ara)。PDE5抑制剂优选地选自伐地那非，西地那非和他达拉非或任何其它已知的PDE5抑制剂。另外，PDE5抑制剂的非限制性实例为：E-4021，E-8010，E-4010，AWD-12-217(扎普司特)，AWD-12-210，UK-343,664，UK-369003，UK-357903，BMS-341400，BMS-223131，FR226807，FR-229934，EMR-6203，Sch-51866，IC485，TA-1790(阿伐那非)，DA-8159(乌地那非)，NCX-911或KS-505a。其它实例可以在WO96/26940中找到。提供的伐地那非口服给药的典型实例为盐酸伐地那非，其化学上被称为哌嗪的l-[[3-(l,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,l-/]][l,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基-单盐酸盐。另一个实例为枸橼酸西地那非，化学上称为l-[[3-(6,7-二氢-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-cr]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐。

根据本发明优选的PDE5抑制剂为西地那非，其优选以枸橼酸西地那非(l-[[3-(6,7-二氢-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-cr]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐)的形式给药。

用于治疗男性或女性性功能障碍，性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍并且优选治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的另一优选第一活性成分为中性内肽酶抑制剂(NEP)。

优选的NEP抑制剂选自坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲((+)-N-[2(R)-(乙酰硫基甲基)-3-苯丙酰基]甘氨酸苄基酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)-丙酰胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酰基甲基氨基)-丙酰胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙酰硫基甲基)-10-氧代-1-氮杂环十四烷-2(S)-基羰基]-4(R)-羟基-L-脯氨酸苄基酯)；WO2006/027680中所述的3-(1-氨基甲酰基环己基)丙酸衍生物；JMV-390-1(2(R)-苄基-3-(N-羟基-氨基甲酰基)丙酰基-L-异亮氨酰基-L-亮氨酸)。依卡曲尔；膦酰二肽；瑞特硫芬(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巯基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004(N-(4-吗啉基)-3-苯基-2-(硫烷基甲基)丙酰胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯乙基)-L-苯丙氨酰基]-(3-丙氨酸)及其前药SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂戊烷-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-苯丙氨酰基]-(3-丙氨酸)；司艾拉非(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙酰基硫基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙酯)；司盘那非(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯丙基]-(3-丙氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；硫芬(thiorphan)及其前药消旋卡多曲；UK-69578(顺式-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷羧酸)；UK-447,841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基氨基甲酰基]-环戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505,749((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨基甲酰基]环戊基}丙酸)；5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸和5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(WO2007/056546)；WO2007/106708中所述的达格鲁曲[(3S,2'R)-3-{1-[2'-(乙氧基羰基)-4'-苯丁基]-环戊烷-1-羰基氨基}-2,3,4,5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸]；及其组合。

根据本发明的优选的NEP抑制剂通过可溶性分泌内肽酶(SEP)对NEP(EC3.4.24.11)具有选择性。NEP降解一种称为血管活性肠肽(VIP)的激素，该激素促进血液流向阴道。诸如血管活性肠肽(VIP)的神经肽是控制生殖器血流的主要神经递质。通过NEP降解/代谢VIP和其它神经肽。因此，NEP抑制剂将增强唤起过程中释放的VIP的内源性血管舒张作用。这将导致生殖器血流的增加，并且因此导致生殖器充血的增加。NEP的选择性抑制剂增强骨盆神经刺激的和VIP诱导的阴道和阴蒂血流增加。此外，选择性NEP抑制剂可增强VIP和神经介导的分离的阴道壁的松弛。因此，NEP抑制剂的作用类似于PDE5抑制剂的作用，即阴道和阴蒂血流的增加。优选的NEP抑制剂是UK-447,841和UK-505,749。

优选地用于治疗男性或女性性功能障碍，性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍并优选地用于治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的另一优选的第一活性成分为5-羟色胺1A受体激动剂(5-HT1Ara)。优选地，5-HT1Ara对5-HT1A受体的选择性高于其他5-HT受体和α-肾上腺素受体和多巴胺受体。5-HT1Ara的非限制性实例为8-OH-DPAT，阿奈螺酮，AP-521，丁螺酮(Buspar)，丁螺环酮，Dipropyl-5-CT，DU-125530，E6265，艾巴佐坦，依他匹隆，弗辛克生，氟班色林，吉哌隆，伊沙匹隆，来索吡琼，LY293284，LY301317，MKC242，R(+)-UH-301，瑞吡诺坦，SR57746A，舒奈吡琼，SUN-N4057，坦度螺酮，U-92016A，乌拉地尔，VML-670，扎螺酮和齐拉西酮。优选的5HT1A受体激动剂为丁螺环酮，更具体地是丁螺环酮盐酸盐(HCl)。

进一步优选的是，根据本发明的时控速释药物递送系统中的第一活性成分为两种或更多种活性成分(诸如但不限于两种或更多种PDE5抑制剂，两种或更多种NEP抑制剂，两种或多种5-HT1A受体激动剂)的组合，或至少一种PDE5抑制剂和至少一种NEP抑制剂的组合，至少一种PDE5抑制剂和至少一种5-HT1A受体激动剂的组合，至少一种NEP抑制剂和至少一种5-HT1A受体激动剂的组合，以及至少一种PDE5抑制剂，至少一种NEP抑制剂和至少一种5-HT1A受体激动剂的组合。第一活性成分存在于WO2012/158030中所述的时控速释药物递送装置中，该药物递送装置由包括睾酮或其功能类似物的层或其它涂层所围绕。

优选地，睾酮或功能类似物或衍生物设置在速释制剂中，第一活性成分设置在时控速释药物递送系统的核中。

术语“睾酮”本身，以及术语“睾酮或(功能)类似物或其衍生物”，如本说明书和所附权利要求中所用，是指睾酮或如睾酮一样提供相同或类似功能的睾酮前体或代谢物。优选的睾酮前体选自孕烯醇酮，17α羟基孕烯醇酮，黄体酮，17α-羟基-孕酮，脱氢表雄酮，雄烯二酮和雄烯二醇。优选的睾酮代谢物选自羟基雄甾烯二酮，羟睾酮(包括2β-,6β-,7α-,12α-和16α-羟基-睾酮，和二氢睾酮(包括5α-和5β-二羟基睾甾酮)。优选的睾酮类似物能够与雄激素受体结合。最优选地是所述睾酮或其功能类似物为睾酮。

第二部分中的所述“睾酮或其功能类似物或衍生物”优选与PDE5抑制剂，NEP抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂组合。一种双重药物递送装置，该装置包括时控速释药物递送系统，该药物递送系统包括根据本发明的PDE5抑制剂，NEP-抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂，其中该药物递送系统的第一涂层被包括睾酮或其功能类似物的喷涂层所围绕，优选提供了在睾酮或其功能类似物给药后在1.5-5小时之间，更优选2-5小时之间，更优选2.5小时给药至包括PDE5抑制剂，NEP抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂的药物递送系统。

在根据本发明双重药物递送装置中的第二活性剂的另一实例是由用于治疗骨质疏松症的雌二醇或其类似物或衍生物提供的。所述雌二醇或其类似物可以提供有一种或多种用于治疗骨质疏松症作为第一活性剂的其它药物。所述其它药物的实例为钙调节剂，诸如阿仑膦酸盐，氯膦酸盐，依替膦酸盐，帕米膦酸盐，利塞膦酸盐，替鲁膦酸盐和/或伊班膦酸盐；钙盐，例如，诸如磷酸钙和/或碳酸钙；和/或维生素D衍生物，例如，诸如骨化醇，骨化三醇和/或阿尔法-骨化二醇。所述雌二醇或其类似物或衍生物可以通过选择性雌激素受体调节剂(SERM)(例如雷洛昔芬)或甲状旁腺激素(例如重组甲状旁腺激素，诸如特立帕肽)替换为第二活性剂。如上所述，SERM和甲状旁腺激素还可以提供有一种或多种用于治疗骨质疏松症作为第一活性剂的其它药物。

在根据本发明双重药物递送装置中的第二活性剂的另一实例是由治疗心绞痛的硝酸甘油提供的。硝酸甘油的口服(例如舌下给药)给药至优选与时控速释药物递送系统相组合，该递送系统包括一种或多种作为第一活性剂的其它心绞痛药物。所述其它心绞痛药物优选为β-阻断剂，例如，诸如阿替洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，氧烯洛尔，美托洛尔和/或比索洛尔；钙拮抗剂，例如，诸如氨氯地平，地尔硫卓，硝苯地平，苄普地尔，巴尼地平，尼卡地平和维拉帕米；和/或选择性心率降低剂，例如，诸如伊伐布雷定。

如上所述，本发明所涉及类型的递送系统包括压缩的双层片剂和“涂层内核”系统。本发明人在试图制备合适的系统时所面临的问题是，特别是需要快速释放的睾酮，已经在口中(优选舌下)不能立即以可靠恒定的量进行递送。也就是说，似乎很难找到一种在包括第一活性成分的核上提供外层或外部部分的工业方法，该外层或外部部分含有预定量的睾酮，其中根据明确定义的药物标准，当测定大量片剂或其它系统单元时睾酮量的扩散是非常小的。

当使用压制涂层时，例如，发现不可能形成一种系统，其中睾酮已经以所需的量在口中得到吸收。压制涂层需要相当多的材料才能有效地压制在包括第一成分的核上。这种较大的药物递送系统不仅为使用这些系统的人带来了缺点，而且还导致口腔中粉末味道和口感和/或口腔中释放的睾酮量不足并且被口腔吸收到体循环中的睾酮量不足。

将快速崩解的涂层混合物用于压制涂层材料可以减少这些缺点，但不能解决这些缺点。

在WO2012/158030的两个工作实例中，在实验室规模上，使用喷涂组合物，使用一个喷嘴和小型玻璃喷涂容器或多孔转鼓薄膜涂布机对片剂进行涂布。在这种实验室规模的实验中，很容易控制喷涂层中睾酮的量。

然而，当试图放大这一方法时，本发明人遇到了在喷涂步骤后的最终片剂中获得不可靠睾酮量的问题。

本发明人现在已经发现了一种提供药物递送装置的工业规模方法，该药物递送装置将在预定时间段后有效地以短脉冲递送第一活性成分的药物输送系统与给药(优选口腔内)后的较早时间点立即可靠释放睾酮或及类似物(在量上)的药物输送系统相结合。

这一方法提供了如WO2012/158030中所述类型的药物递送装置或系统。

在第一方面中，本发明涉及一种用于制备双重药物递送装置的工业方法，该双重药物递送装置用于将第二活性成分和第一活性成分口服给药至对其需要的受试者，所述方法包括以下步骤：

(i)提供时控速释药物递送系统，该递送系统包括核，该核含有纤维素，选自有机盐和/或无机盐的填料，和第一活性成分(其为用于治疗男性或女性性功能障碍，诸如性欲减少/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍并且优选用于治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的活性成分)，以及围绕所述核的第一涂层，所述第一涂层包括疏水性聚合物和亲水性物质；和

(ii)利用睾酮或其功能类似物喷涂所述时控速释药物递送系统，所述睾酮或其功能类似物的量为所需药物量的10％以内并且优选地7,5％以内，更优选地5％以内，最优选地4％以内。

在步骤(ii)中，所述量通常设置在喷涂层中，和/或所述量设置在双重药物递送装置中。

术语“工业方法”意味着制备比WO2012/158030中所述的实验室规模更大的装置，诸如片剂。也就是说，应该进行该喷涂的方法，使得以可靠的方式制备超过如2500片的量。

按照所述WO2012/158030的优选实施方式，还使用喷涂的技术施加步骤(i)中所涉及的第一涂层。当在下文中，如果参考“第一喷涂”，则这是步骤(i)中的喷涂。如果可替代地进行步骤(ii)的喷涂，则参考“第二喷涂”或“睾酮喷涂”。

在WO2012/158030的图5和实施例6中所报道的，一个重要发现是，确定了具有睾酮涂层的涂布过程使用作为指示剂喷涂的涂布溶液的重量而不是片剂的重量增加为终点是重要的。

这一操纵机制也用于本发明。

在睾酮喷涂的步骤中，睾酮或其功能类似物存在于含有至少一种成膜聚合物的溶液中。适用于喷涂的成膜聚合物为本领域技术人员所熟知的，并且例如可以是羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或聚维酮，羟乙基纤维素，本领域已知的其它改性纤维素，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯/乙酯。在试验中，发明人发现使用聚乙烯吡咯烷酮会导致最终药物系统较高的水分吸附，使其更优于例如羟丙基甲基纤维素。根据本发明的成膜成分优选地包括羟丙基甲基纤维素，更优选的是数均分子量低于20,000(更优选低于10,000)的低分子量羟丙基甲基纤维素。

作为睾酮喷涂溶液的溶剂，本发明需要或至少优选使用乙醇和水的混合物；优选60-80重量％乙醇和40-20重量％水的混合物，诸如70重量％乙醇和30重量％水的混合物。

在优选的实施方式中，所用的喷涂溶液进一步包含增溶剂(诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))，和优选的环糊精，或其衍生物或聚合物。使用羟丙基β-环糊精可获得非常好的结果。增溶剂的量优选在相对于成膜聚合物重量的0.5-3的范围内。环糊精不仅用作增溶剂，而且避免或减少储存期间睾酮的结晶。

在进一步优选的实施方式中，睾酮喷涂溶液包括调味化合物和/或甜味剂。特别地，其中在所述喷涂层中引入香料的实施方式是优选的，所述香料的量允许控制所述装置在口中保持多长时间，以促进睾酮或其功能类似物在口中的吸收。合适的调味化合物和甜味剂包括薄荷油，薄荷醇和阿斯巴甜。

当试图放大WO2012/158030中所述方法并从小型实验室规模的制造方法转向更大生产规模方法时，着眼于喷涂层中睾酮或其功能类似物可靠的量，本发明人发现：用于干燥片剂的温度，所述温度在WO2012/158030中所用的方法中为60-80℃，这导致在单个片剂的喷涂层中睾酮不受控制的量。因此，该批次内的片剂的喷涂层中睾酮量的批内变化相对较大。

在本发明方法的优选实施方式中，包括其固有干燥步骤的步骤(ii)的睾酮喷涂在最高达最高55℃，优选地最高达最高50℃的温度下，并且更优选地在35℃至45℃范围的温度下进行。

在这一实施方式中，送风温度通常为50-60℃。

在这一实施方式中，每个单一片剂的喷涂层中存在的睾酮或其功能类似物或衍生物的平均量可以小于10％，小于5.0％或小于4.0％以内，例如，3.6％之内的平均量以内，例如实施例3中所示。此处，该平均量是批量片剂的喷涂层中化合物量的数值平均值。

因此，提供了一种用于制备批量双重药物递送装置的方法，其中在步骤(ii)中，在基本所有单个片剂(诸如，所述化合物的量中的单个片剂的数量的至少95％或至少99％)的喷涂层中包括有是睾酮或其功能类似物或衍生物的化合物，所述化合物在该批次中该化合物的平均量的4％以内和/或具有小于2.50％，小于2.20％或小于2.00％的步骤(ii)的喷涂层中的化合物的量的相对标准偏差。

优选地，使用多孔板式涂布机或流化床涂布机，使用前一段中所提到的片剂床或排气的温度范围，进行步骤(i)或步骤(ii)中的喷涂步骤。为了使批量大于7kg，使用直径约50cm的涂布板。对于第一涂层，这一涂布板以约14-15rpm的板速旋转，对于第二涂层，这一涂布板以约19rpm的板速旋转。作为合适的涂布喷嘴，使用1.2mm的喷嘴；例如Schlick型号930/7-1S35(来自德国Düsen-Schlick GmbH)。在这种涂布板中，第一喷涂层的涂布时间为约4小时或更长，使用的空气压力(空气温度约为50-60℃)足以在喷雾过程中形成明显的细雾并且使得片剂将具有约为40℃的片剂温度和排气温度。在该第一喷涂步骤中，施加的目标喷雾速率为35-40g/min，并且雾化空气压力约为1,0巴，并且图案空气压力约为1,4巴。

就像WO2012/158030中的一样，步骤i)中系统核周围的第一涂层优选包括作为疏水聚合物的纤维素衍生物，尤其是乙基纤维素。

特别是在这一优选实施方式中，喷涂步骤中所使用的最高温度导致发现的装置(诸如片剂)不全部是储存稳定的。因此，对于利用喷涂步骤制备的诸如片剂的装置，在较低温度下进行喷涂步骤，例如，在35℃至45℃的范围内，希望改进储存稳定性。更特别地，发现第一活性成分(诸如西地那非或丁螺环酮)的溶出特性在长期和加速条件下储存后会有延迟。显而易见的是，乙基纤维素聚合物涂层的性质在储存期间发生变化，反过来又随时间改变了其溶胀性质。据推测，这是由于第一涂层中存在的优选的纤维素衍生物尤其是乙基纤维素聚合物的聚合物链的重排，例如，在装置或片剂的第一活性成分周围的纤维素衍生物的聚合物链的重排。换句话说，在储存期间，聚合物涂层可以发生老化。这一老化降低了吸收水分的速度。

为了克服这一问题，可以将片剂放在冰箱中储存，但这并不现实；或者添加具有增塑性质的赋形剂，但这些赋形剂可能会影响所需的释放特性。

本发明人优选地通过在60℃或更高的温度下在所提供的系统i)的核周围施加第一涂层来解决这一不稳定性的问题。

可替代地且优选地，使步骤i)所提供的时控速释药物递送系统经受固化步骤。这一固化步骤可以包括在施加第一涂层，阻隔涂层之后的附加的加热步骤，并且例如在步骤(ii)之前。例如，这可以在喷雾之前的喷涂层容器或在施加阻隔涂层之后的流化床或烘箱中实现。可选地，使步骤i)所提供的时控速释药物递送系统经受热处理步骤(诸如至少40℃，至少50℃或至少60℃的温度或至少所用聚合物的玻璃化转变温度)，例如，至少1.0秒，至少1分钟，至少30分钟，至少1小时，例如30分钟至5小时。例如，这一热处理步骤在施加第一涂层之后并且在步骤(ii)之前进行。

可选地，除了在60℃或更高的温度下施加第一涂层的步骤之外，该方法进一步包括这种固化或热处理步骤。

高于施加在所用分散体上疏水性聚合物的玻璃化转变温度的工艺阶段可以促进第一涂层组合物的聚合物颗粒的聚结，并且还可有助于在步骤(ii)之前的成膜。

可以配制第一涂层以通过形成缓慢溶解的涂层得到短暂的缓释或通过形成快速溶解的涂层得到速释。基于喷涂层的总重量，成膜成分的量优选为在0.05至40％之间(w/w)，更优选为在1至30％之间(w/w)，诸如，例如约20％(w/w)。

基于药物递送装置的总重量，第二喷涂层(层)优选包括0.5至5％(w/w)的重量。优选地，基于药物递送装置的总重量，所述涂层包括1％至3％，优选1,5至2,5％(w/w)的重量。在优选的实施方式中，药物递送系统的第二喷涂层包括每单位约1-20mg的重量。优选地，所述喷涂层包括每单位约3-15mg的重量。在特别优选的实施方式中，本发明所述药物递送系统的喷涂层包括每单位约4-10mg的重量。

基于第二喷涂层的总重量，睾酮或其功能类似物的量优选为0.05至25％(w/w)，更优选0.5至15％(w/w)。在量上，其量优选为0.1-1.5mg/装置。

根据本发明的双重药物递送装置的喷涂层优选提供了口腔内睾酮的立即递送。术语“口腔”包括嘴唇和牙齿之间的间隙，脸颊和牙齿之间的间隙，由上颚和舌头以及舌下区域界定的口腔。睾酮优选在口腔的舌下空间进行释放。

短语“睾酮的速释”是指喷涂层在口腔中快速溶出，使得睾酮在口腔里短时间内完全或基本上完全释放。短语“第二成分的速释”表示双重药物递送装置口服给药后至少50％的睾酮在5分钟内释放，更优选在4分钟内释放，更优选在3分钟内释放，更优选在2分钟内释放，最优选1分钟内释放。更优选地，在双重药物递送装置口服给药后，至少70％的睾酮在5分钟内释放，更优选在4分钟内释放，更优选在3分钟内释放，更优选在2分钟内释放，最优选1分钟内释放。

如所述，本发明是对WO2012/158030的改进。因此，步骤i)的所提供的时控速释药物递送系统包括核，该核包括纤维素，选自有机盐和/或无机盐的填料，和第一活性成分(其是用于治疗男性或女性性功能障碍，性欲降低/缺失，性唤起问题或勃起功能障碍，以及优选用于治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的活性成分)，以及围绕所述核的第一涂层，所述第一涂层包括疏水性聚合物和亲水性物质。

优选的所述核包括

所述第一活性成分的相对量优选为0.1至60％(基于核总重量，w/w)，更优选为0.1至30％(基于核总重量，w/w)，更优选为1至25％(基于核总重量，w/w)，

纤维素的相对量优选为10至60％(w/w，基于核的总重量)，更优选10至50％(w/w，基于核的总重量(w/w，基于核的总重量)，和

选自有机盐和/或无机盐的填料的相对量优选为10至70％(w/w，基于核的总重量)，更优选的量为10至60％(w/w，基于核的总重量)。

优选的所述填料为无机盐；优选地，所述纤维素为微晶纤维素。

如上所提及的，第一活性成分优选为西地那非，特别是枸橼酸西地那非，或丁螺环酮，并且特别是盐酸丁螺环酮。当使用丁螺环酮时，发现当使用填料硫酸钙代替磷酸钙时，如在WO2012/158030中确定为优选的，获得甚至更好和更稳定的结果。

根据本发明，所制备的系统优选为片剂。

本发明系统的核可额外包括水不溶性胶凝崩解剂，该崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠，羟甲基淀粉钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。

在整个说明书中，术语“包括(comprising)”及其语法等同物表示存在所列组分并且可以存在或不存在其它组分。

优选地将核压制或压实成固体。优选的核为片剂。术语“片剂”包括“胶囊”和“囊片”。根据本发明的药物递送系统的核的优选尺寸范围为几毫米至约一厘米。其它赋形剂可以包括稀释剂，粘合剂或制粒成分，碳水化合物(诸如淀粉)，淀粉衍生物(诸如淀粉乙酸酯和/或麦芽糖糊精)，多元醇(诸如木糖醇，山梨糖醇和/或甘露糖醇)，乳糖(诸如α-乳糖一水合物，无水α-乳糖，无水β-乳糖，喷雾干燥的乳糖和/或聚附乳糖)，糖(诸如右旋糖，麦芽糖，葡萄糖结合剂和/或菊粉，或其组合)，确保有效压片的助流剂(流动助剂)和润滑剂，和增强口感的甜味剂或调味剂。

所述第一活性成分可为单一的活性成分，或两种或多种活性成分的混合物。优选地，活性成分混合物中每种活性成分的相对量为在0.1至30％之间(w/w)，更优选的在1至25％之间(w/w)。

根据本发明的优选的时控速释药物递送系统包括速释制剂，该速释制剂包括含有一种或多种涂层所围绕的活性成分的压制核，其中在预定滞后时间后涂层的破裂引起了活性成分从核中释放出来。优选地，在涂层破裂或溶出后核立即发生崩解。

术语纤维素包括粉末纤维素，团聚纤维素，微晶纤维素和/或其组合。术语纤维素包括纯化纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。主要由分解纸浆获得纤维素组成的粉末纤维素。微晶纤维素包括特殊等级的α纤维素。

优选的纤维素为微晶纤维素。优选的微晶纤维素具有30至250μm之间，优选50至180μm之间的标称粒径。进一步优选的微晶纤维素包括0.1至7.5％，更优选1至5.0％的水分。优选的微晶纤维素选自标称粒径为50m，水分为3.0至5.0％的微晶纤维素，例如，诸如Avicel PH101；标称粒径为100μm，水分为3.0至5.0％的微晶纤维素，例如，诸如AvicelPH102；以及标称粒径为180μm，水分小于1.5％的微晶纤维素，例如，诸如Avicel PH200。所述微晶纤维素的量优选大于10％(w/w；基于核的总重量)，更优选大于20％(w/w)，更优选大于30％，最优选大于约35％。进一步优选的是，微晶纤维素的量小于60％，更优选小于55％，更优选小于50％(w/w，基于核的总重量)。

根据本发明优选的核包括填料。所述填料优选的量为10至70％(w/w；基于核的总重量)，更优选20至60％(w/w)，更优选30％至50％(w/w)，例如，诸如35％(w/w)。所述填料选择有机盐和无机盐。有机盐优选选自柠檬酸钙，柠檬酸镁，乳酸钙，乳酸钠，乳酸镁，富马酸钙和富马酸镁。最优选的填料为无机盐。根据本发明的无机盐优选选自二水硫酸钙，硅酸钙，磷酸硅，碳酸钙，无水磷酸氢钙，一水磷酸氢钙，磷酸三钙，磷酸钠，氯化钠，磷酸钾，硫酸钾，氯化钾，碳酸钠，碳酸镁和氧化镁。水溶性填料诸如乳酸钠和氯化钠的总量优选低于50％(w/w；基于核的总重量)。如本领域技术人员已知的，填料的选择进一步由核中活性成分与填料或填料组合的固有稳定性决定。核还可以包括诸如硬脂酸镁或滑石粉等的润滑剂。优选的核包括无水磷酸氢钙或二水硫酸钙和硬脂酸镁。所述无水磷酸氢钙的量优选大于10％(w/w；基于核的总重量)，更优选大于20％(w/w)，更优选大于25％，最优选大于约30％。进一步优选的是，无水磷酸氢钙的量小于70％，更优选小于60％，更优选小于50％，更优选小于45％(w/w，基于核的总重量)。硬脂酸镁的量优选在0.1％(w/w；基于核总重量)至10％(w/w)，更优选为0.5至5％(w/w)。另一优选的核包括二水硫酸钙和硬脂酸镁。所述二水硫酸钙的量优选大于10％(w/w；基于核的总重量)，更优选大于20％(w/w)，更优选大于30％，最优选大于约40％。进一步优选的是，二水硫酸钙的量小于70％，更优选小于60％，更优选小于55％，更优选小于50％(w/w，基于核的总重量)。硬脂酸镁的量优选在0.1％(w/w；基于核总重量)至10％(w/w)，更优选为0.5至5％(w/w)。

核可以额外包括一种或多种崩解剂，作为纯材料，形成暴露在水性液体中的凝胶。优选的崩解剂包括多种水不溶性胶凝崩解剂的一种。当存在时，所述崩解剂诸如水不溶性胶凝崩解剂优选地以在0.5至20％之间(w/w)的相对量存在。崩解剂为促进片剂破碎或崩解的物质或物质的混合物。与整个片剂相比，片剂的破碎产生较小的颗粒，其中，包括第一活性成分的成分更快速地被吸收。通过向制剂中添加崩解成分，可以明显改进药物的溶出。优选的崩解剂通过芯吸，形变和/或颗粒之间的电排斥力的感应诱导片剂的崩解。

根据本发明的优选的崩解剂选自羧甲基淀粉钠

交联的羧甲基纤维素钠，例如

交联的聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)和具有按重量计5.0至16.0％范围内的含量的羟丙氧基和350至700范围内的表观平均聚合度的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)。所述L-HPC优选具有低粒径，优选低于10微米的平均粒径，更优选低于5微米，例如，诸如LH41。所述水不溶凝胶崩解剂优选地以0.0至6％之间(w/w)的相对量存在。所述水不溶凝胶崩解剂的量优选地小于6％(w/w；基于片剂的总重量)，更优选地小于5％(w/w)，最优选地小于4％。

根据本发明的核的优选组合物包括第一活性成分，微晶纤维素(例如PHARMACEL(R)pH102或PHARMACEL(R)pH200)，无水磷酸二钙，交联羧甲基纤维素钠(例如交联羧甲基纤维素)，和硬脂酸镁。微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠优选地以约6:1(w/w)至14:1(w/w)，优选7.5(w/w)至12.5(w/w)之间的比例存在。优选的比例为约10:1(w/w)至约8:1(w/w)。这种比例的效果是在形成凝胶时，核在崩解之前基本上不溶胀。无水磷酸氢钙和微晶纤维素的优选比例为3:1(w/w)至1:3(w/w)之间，更优选的在2:1(w/w)至1:2(w/w)之间，最优选的在约1:1(w/w)。

根据本发明的核的另一优选组合物包括第一活性成分，微晶纤维素(例如PHARMACEL(R)pH102或PHARMACEL(R)pH200)，二水硫酸钙，交联羧甲基纤维素钠(例如交联羧甲基纤维素)，和硬脂酸镁。微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠优选地以约6:1(w/w)至14:1(w/w)，优选7(w/w)至13(w/w)之间的比例存在。优选的比例为约12:1(w/w)和约10:1(w/w)。这种比例的效果是在形成凝胶时，核在崩解之前基本上不溶胀。二水硫酸钙和微晶纤维素的优选比例为3:1(w/w)至1:3(w/w)之间，更优选的在2:1(w/w)至1:2(w/w)之间，最优选的在约1：1(w/w)。

根据本发明的核的总重量优选地在50至500毫克之间，更优选的在200至400毫克之间，更优选的在250至350毫克之间，诸如约300毫克。

根据本发明的核被第一涂层围绕，所述第一涂层包括外表面，所述第一涂层进一步包含疏水性聚合物和(水溶性和/或水不溶性)亲水性物质。第一涂层优选不包括药物。当存在时，增塑剂(诸如例如邻苯二甲酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，三乙酸甘油酯和/或柠檬酸三丁酯)优选地以至多0.5％(w/w；基于时控速释药物递送系统的总重量)的量存在。第一涂层优选地不包括增塑剂。

例如，优选地利用喷嘴在核上喷雾第一涂层。为此，悬浮或溶解疏水性聚合物和水溶性和/或水不溶性亲水性物质，例如并优选地，悬浮或溶解在水和乙醇的混合物中，并喷雾到核上直至获得第一涂层中预定量的睾酮。第一涂层的量优选为时控速释药物递送系统总重量的约0.5至30％(w/w)之间，更优选的在约1至20％(w/w)之间。

根据本发明的疏水性涂布聚合物优选地选自水不溶性涂布材料(诸如纤维素衍生物)和产生的聚甲基丙烯酸酯，例如通过甲基丙烯酸酯单体与疏水基团的共聚而产生的。优选的聚甲基丙烯酸酯疏水性聚合物为

RL，

RS，

NE，和

S。

优选的纤维素衍生物选自乙基纤维素及其衍生物。根据本发明药物递送系统的第一涂层的最优选的疏水性聚合物包括乙基纤维素。乙基纤维素形成机械上弱的容易破裂的疏水膜。该核含有与水不溶胶凝崩解剂相结合的药物，该崩解剂在与水性介质接触时发生崩解。疏水膜中孔的形成以及水流入核中导致乙基纤维素涂层的破裂。当涂层破裂时，核在几分钟内崩解，然后释放药物。优选的乙基纤维素为

根据本发明的亲水性物质优选地为水不溶性亲水物质，优选地水不溶性亲水聚合物。进一步优选的是，所述第一涂层包括暴露于水性液体之前的孔。孔起到通道的作用，该通道使核与内涂层的外表面相互连接，以控制水性液体进入核中。例如，当水不溶性亲水物质为或包括水不溶性亲水聚合物(优选纤维素)时，存在所述孔。优选的纤维素为纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素，交联羟乙基纤维素，交联羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。纤维素形成将含药核与片剂外部连接的通道。因此，纤维素控制水通过通道输送到核中的速率。当足够多的水分到达核时，核失去其结构完整性。核将崩解，随后是涂层破裂和药物释放。优选的纤维素为具有在20至200微米之间的标称粒径和小于5％水分的微晶纤维素。优选的微晶纤维素包括具有约150微米的标称粒径和3.0至5.0％水分的微晶纤维素，例如，诸如

PH-102SCG；具有约100微米的标称粒径和小于5.0％水分的微晶纤维素，例如，诸如

HFE-102；具有约20微米的标称粒径和小于5.0％水分的微晶纤维素，例如，诸如

PH-105。进一步优选的水不溶性亲水性物质包括磷酸二钙。

使用小于50微米的较小颗粒(例如，

PH-105)的优点是：涂布悬浮液具有更好的流动性，其改进整个膜涂布的工艺。优选的第一涂层包括作为水不溶性疏水性基质的

和Avicel PH-105。疏水性涂布聚合物(诸如

)和水不溶性亲水性基质(Avicel)的优选质量比为在1:5至5:1之间，更优选的在1:4至3:1之间，更优选的在1:3至2:1之间，最优选的约1:2。

在另一实施方式中，根据本发明的亲水性物质优选地为水溶性亲水性物质。在暴露于水性液体之前，这一涂层优选地不包括孔或仅包括少量的孔。优选的是，水溶性亲水性基质在暴露于水性液体时在疏水聚合物中形成孔。优选的水溶性亲水性物质包括乳糖，甘露醇和/或氯化钠。优选的乳糖为

优选的第一涂层包括

和作为水溶性亲水性基质的乳糖。疏水性涂布聚合物(诸如

)和水溶性亲水性基质(诸如乳糖)的优选质量比为在1:5至5:1之间，更优选的在1:3至3:1之间，更优选的在1:2至2:1之间，最优选的约1:1。

第一涂层的相对量优选地为在4至20％(w/w；基于药物递送系统的总重量)之间，更优选的在8至15％(w/w)之间，最优选的约12％(w/w)。因此，优选的第一涂层具有在10至75毫克之间，更优选的在25至50毫克之间，最优选的约40毫克的重量。

根据本发明的时控速释药物递送系统允许在药物递送系统水合后控制第一活性成分的释放。所述时控速释基本上不依赖于pH。时间部分受第一涂层厚度的控制，第一涂层优选地喷雾在核上。基于第一涂层的总重量，片剂之间的第一涂层的量的变化优选地不大于10％(在90％和110％之间)。更优选地，基于第一涂层的总重量，第一涂层的量的变化不大于5％(在95％和105％之间)。可能影响第一涂层的片剂内片剂间均匀性的因素(工艺条件)包括，例如，板速，喷雾速率，喷雾模式，喷嘴类型，粘度，干燥温度，空气流速和涂布时间，正如本领域技术人员已知的。需要时，在施加(优选喷雾)第一涂层后，将温度控制的固化步骤，例如在60-80℃下热处理1-3小时，施加到第一涂层上。

此外，第一涂层中水溶性和/或水不溶性亲水性物质的量，以及水溶性和/或水不溶性亲水性物质的特性，进一步提供了调节第一活性成分释放时间的装置。例如，包括压制核和平均厚度为约35微米的第一涂层的片剂，在片剂水合后约36分钟释放第一活性成分，该涂层包括3∶2比例的Ethocel20和乳糖；而具有平均厚度约50微米的第一涂层的片剂的相同组合，在片剂水合后约84分钟释放第一活性成分。包括压制核和平均厚度为约90微米的第一涂层的片剂，在片剂水合后约105分钟释放第一活性成分，该涂层包括3：2比例的Ethocel20和Avicel PH102。基于本申请中提供的教导和实施例，本领域技术人员能够得到根据本发明的时控速释药物递送系统。

根据本发明的药物递送装置的总重量优选地为至少50毫克，更优选地至少150毫克，并且优选地为在50至500毫克之间，更优选的在150至400毫克之间，更优选的在300至400毫克之间，诸如约301.5毫克，325毫克，或约340毫克。

术语“时控”药物递送系统是指在预定时间段(例如2.5小时)后释放第一活性成分的药物递送系统，其中释放与pH无关。设定预定时间段并且不依赖于胃肠道中的pH历史。

术语“速释”药物递送系统是指在预定时间段内释放大量第一活性成分的药物递送系统。例如，速释药物递送系统在涂层破裂后30分钟内释放超过60％的第一活性成分，更优选的超过70％，更优选的超过80％；更优选的在20分钟内，更优选的在涂层破裂后8分钟内。确定从药物递送系统释放的第一活性成分的量的方法和装置，以及释放成分的时间范围，诸如例如药典溶出方法，是本领域技术人员已知的，诸如例如基于装置2(桨式方法)和装置3(往复式圆筒)的美国药典(USP)溶出试验。

认为第一活性成分的速释是由水分诱导的应力松弛引起的。用于这一应力松弛的驱动力是由聚合物涂层围绕的核内一定储存的能量(Van der Voort Maarschalk et al.,1997.Int J Pharmaceutics 151:27-34；Van der Voort Maarschalk et al.,1997.PharmRes 14:415-419；Steendam et al.,2001.J Control Rel70:71-82；Laity and Cameron,2010.Eur J Pharm Biopharm75:263-276)。应力松弛以非线性方式介导根据本发明的涂布的核的破裂。在第一涂层中的核和亲水性物质的水合作用介导了应力松弛，使得获得在预定时间段之后涂层的快速爆发。发现存在超过6％(w/w)的水不溶性胶凝崩解剂干扰第一活性成分的速释并导致更持久的释放性质。

包括睾酮或其功能类似物的喷涂层优选地包括选自羟丙基-β-环糊精，聚-β-环糊精，γ-环糊精和聚乙烯吡咯烷酮的载体。优选的聚乙烯吡咯烷酮具有最大80000分子量的低分子量聚乙烯吡咯烷酮。合适的聚乙烯吡咯烷酮优选地选自K10，K15，K25，K30和K50。最优选的载体为羟丙基-β-环糊精。难溶性类固醇(诸如睾酮)和载体(诸如环糊精)的存在提供睾酮至粘膜的快速有效递送，从而使类固醇迅速被吸收到循环中。基于喷涂层的总重量，所述载体的量优选地在0.5至70％(w/w)之间，更优选的在2至60％(w/w)之间，更优选的在5至50％(w/w)之间。

喷涂层优选地包括调味化合物和一种或多种赋形剂，诸如例如着色剂。所述调味化合物可以是药学上可接受的任何天然，人工或合成的化合物或该化合物的混合物。用于药物应用的香料的示例性列表包括环状醇，挥发油，合成香料油，调味芳香剂，油，液体，源自植物，叶，花，果实，茎，根的含油树脂和提取物，及其组合。环状醇的非限制性实例包括薄荷醇，异薄荷醇，新薄荷醇和新异薄荷醇。香料油的非限制性实例包括留兰香油，肉桂油，冬青油(水杨酸甲酯)，薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉树油，百里香油，雪松叶油，肉豆蔻油，众香子油，鼠尾草油，肉豆蔻，苦杏仁油，桂皮油及其组合。例如，合适的香料还包括人工，天然和合成水果调味剂，诸如柑橘油(例如柠檬，橙子，酸橙和葡萄柚)，水果香精(例如柠檬，橙子，酸橙，葡萄柚，苹果，梨，桃子，葡萄，草莓，黑莓，樱桃，李子，菠萝，杏或其它水果香料)。其它有用的人工，天然和合成香料包括糖，多元醇(诸如糖醇)，人造甜味剂(诸如阿斯巴甜，甜叶菊，三氯蔗糖，纽甜，乙酰磺胺酸钾和糖精，巧克力，咖啡，香草，蜂蜜粉末)，及其组合。其它有用的香料包括醛和酯，诸如苯甲醛(樱桃，杏仁)，柠檬醛(柠檬，酸橙)，橙花醛(柠檬，酸橙)，癸醛(橙，柠檬)，C-8醛(柑橘类水果)，C-9醛(柑橘类水果)，C-12醛(柑橘类水果)，甲苯基醛(樱桃，杏仁)，2,6-二甲基辛醛(绿色水果)，2-十二醛(柑橘类，桔子)及其组合。优选的调味化合物为环状醇(例如，诸如薄荷醇，异薄荷醇，新薄荷醇和新异薄荷醇)，优选与人造甜味剂诸如阿斯巴甜组合。调味化合物的量优选地在0.1至60％(w/w)之间，基于喷涂层的总重量，更优选的在1至40％(w/w)之间。

在根据本发明的双重药物递送装置的喷涂层中存在调味化合物可掩盖具有一点苦味或厌恶味道的药物或赋形剂。

然而，优选的是，根据本发明的双重药物递送装置的喷涂层中的调味化合物迅速从口腔中消失。感觉到口腔中的特定香味向使用者表明喷涂层尚未完全溶解，并且在喷涂层所包括的时控速释药物递送系统将被保持在口腔中。在使用期间，共同递送睾酮与来自喷涂层的调味化合物。由于存在香味(味道)，受试者可以容易地认识到该装置正在递送睾酮。最终，递送全部剂量的睾酮。此时，该装置也停止传递香味。香味(味道)的消失表明吞入了时控速释药物递送系统。

技术人员将理解，调味化合物可以存在于第一涂层中，而不是存在于喷涂层中。在那种情况下，香味(味道)的消失表明吞入时控速释药物递送系统。技术人员将进一步理解，第一调味化合物可以存在于喷涂层中，而第二调味化合物存在于第一涂层中。在第一种香味(味道)消失并尝到第二种香味(味道)时，受试者知道该装置已经递送了全部剂量的睾酮。

进一步优选的是，喷涂层外表面的粗糙度不同于根据本发明的装置中第一涂层外表面的粗糙度。当粗糙度差异变得明显时，可以指示受试者吞服时控速释药物递送系统。这提供了根据本发明装置在口腔中足够的保留时间，从而使睾酮充分地释放并吸收。

还提供了通过所述方法获得的双重药物递送装置。优选地，批量这样的双重药物递送装置在第一涂层周围的喷涂层中的睾酮或其功能类似物或衍生物的量的批内变化在10％以内，并且优选地7,5％，更优选地在5％以内，最优选地在4％以内。这意味着这种化合物在这种层中的量在该批次的基本上所有单个片剂的范围内，例如，在批次中，片剂数量的至少95％或至少99％或至少99,9％。

现在将参考以下非限制性工作实施例进一步说明本发明。如果参考特定化合物的百分比，则这些百分比是重量百分比，除非另有说明，否则表示存在所述化合物中组合物或层的重量。在工作实施例中使用的材料购自与WO2012/158030中所述的相同的制造商。

具体实施方式

实施例1

在共混容器中，将4.6kg枸橼酸西地那非，6.7kg磷酸二钙，6.7kg微晶纤维素和0.8kg交联羧甲基纤维素钠通过600微米的筛子并共混直至获得均匀的质量。然后，将0.8kg硬脂酸镁通过600微米的筛子，并加到共混物中。转动共混容器5分钟来润滑共混物。将共混物转移到压片机中并压制成核重量为300mg的片剂，每片含有约70mg枸橼酸西地那非，相当于50mg西地那非。

在14.4升乙醇(96％，变性)中，分散432g乙基纤维素(20mPa.s)和864g微晶纤维素(Avicel PH105)。将7.2kg西地那非的核片剂装入多孔鼓膜涂布机中。随后将乙基纤维素和微晶纤维素分散体喷雾在西地那非片剂上，加热除去溶剂，同时保持排气温度在约40℃下。

逐渐冷却涂布的片剂。

在药物产品稳定性测试期间，确定在储存时西地那非核周围聚合物阻隔涂层性质的改变。这导致西地那非的溶解曲线从原始目标的2至3小时延迟至大于3小时。

在WO2012/158030的工作实施方式中制备的片剂中未观察到这一效果。

已经确定西地那非的延迟释放归因于含乙基纤维素的聚合物涂层的老化现象。更具体地，为了理解在稳定性上的西地那非核片剂延迟破裂时间的原因，显而易见的是，乙基纤维素聚合物涂层的性质在储存期间发生了改变，这反过来随着时间改变了其溶胀性质。这种变化是由于老化效应，即聚合物链的重排增加了涂层的密度，从而降低了水分的吸收速度。

认识到，在WO2012/158030中，涂层被施加在小型实验室装置上，而干燥温度不受控制(估计在60℃至80℃之间)。

因此，检查了额外热处理对初始破裂时间的影响。

具体地，实施例1中制备类型的含有50mg西地那非的核片剂用每片约34mg的包括乙基纤维素和微晶纤维素的阻隔涂层。在喷雾阻隔涂层后，取样以分析核的破裂时间。施加热量(送风70℃至80℃，导致排气＞60℃)3小时，在薄膜涂层装置中进一步处理该片剂。在额外热处理1，2和3小时后，取样以研究聚合物涂层的固化效果。

在下文表1中所呈现的数据证明，该额外加热的步骤将西地那非核片剂的平均破裂时间从90分钟改变为平均约120分钟。在1，2或3小时的热处理期间，没有观察到破裂时间的明显差异。

表1：额外热处理对西地那非核破裂时间的影响

额外热处理的实验批次的稳定性

将来自实施例1批次的样品进行额外热处理1小时和3小时，在下列条件下储存长达32天。实施例1批次的稳定性数据(即没有额外热处理的涂层)用作该实验的对照。

将经过热处理1小时的样品在40℃/75％RH的开放条件下储存32天。

热处理3额外小时的样品进行如下储存：

在40℃/75％RH的开放条件下；

用高密度聚乙烯(HDPE)瓶包封，储存在40℃/75％RH下；以及

用HDPE瓶包封，储存在4℃至8℃下。

平均破裂时间的结果列于表2中。

表2：实验批次2112/004储存后的平均破裂时间

注：nd＝未测定的

结果表明，尽管片剂的破裂时间具有预期的固有可变性，但通过对乙基纤维素聚合物涂层进行额外的热处理获得固化。通过固化步骤，没有观察到影响聚合物涂层的溶胀和水渗透性能的老化。

在67±69℃的片剂床温度下，根据本实施例1制备的这些片剂在多孔转鼓薄膜涂布机中固化60分钟，不会发生不希望的产物稳定性结果。

实施例2

在共混容器中，将0.3kg盐酸丁螺环酮，4.1kg二水硫酸钙，4.1kg微晶纤维素和0.36kg交联羧甲基纤维素钠通过600微米的筛子并共混直至获得均匀的质量。然后，将0.12kg硬脂酸镁通过600微米的筛子，并加到共混物中。转动共混容器5分钟来润滑共混物。将共混物转移到压片机中并压制成核重量为300mg的片剂，每片含有约10mg盐酸丁螺环酮。

在14.4升乙醇(96％，变性)中，分散432g乙基纤维素(20mPa.s)和864g微晶纤维素(Avicel PH105)。将7.2kg丁螺环酮的核片剂装入多孔转鼓薄膜涂布机中。随后将乙基纤维素和微晶纤维素分散体喷雾在丁螺环酮片剂上，加热除去溶剂，同时保持排气温度在约40℃下。

逐渐冷却涂布的片剂。

然后在67-69℃的片剂床温度下，将片剂在多孔转鼓薄膜涂布机中固化60分钟。

实施例3

在10.1升70:30的乙醇(96％，变性):纯水共混物中，加入18g睾酮，48g羟丙甲纤维素(5mPa.s)，96g羟丙基β-环糊精，36g阿斯巴甜和22g薄荷醇。更具体地，将环糊精分散在等份的纯净水中；加入所有乙醇；搅拌下溶解睾酮和薄荷醇。将羟丙甲纤维素加入剩余的水中并搅拌直至分散。合并两种液相。随后，加入阿斯巴甜，搅拌直至溶解。得到视觉上澄清的溶液。

将7.2kg实施例2中制备的阻隔涂层片剂加入50cm涂布板中，并置于装有Schlick930/7-1S35型(1.2mm喷嘴)的涂布机中。使用19rpm的转速，从喷枪到片剂约为15cm的距离，300m³/hr的供气量，0.7巴的雾化空气压力，1.0巴的图案气压，40-42℃的排气温度，以18-22g/min的目标喷雾速率对片剂进行涂布。

以这种方式，发现获得了工业规模的片剂，其中在每个单独片剂的喷涂层中存在睾酮的量为3.6％的平均量。表3列出了在含量均匀性测试中作为美国药典和欧洲药典质量标准的个体数据，平均值，(相对)标准偏差和接受值(AV)。

表3：单个片剂中睾酮的含量均匀性(以理论值0.50mg的％计)

Claims (16)

1.一种用于制备双重药物递送装置的方法，所述双重药物递送装置用于将第二活性成分和第一活性成分口服给药至对其需要的受试者，所述方法包括以下步骤：

(i)提供时控速释药物递送系统，所述时控速释药物递送系统包括核以及围绕所述核的第一涂层，

-其中，所述核包括纤维素、选自有机盐和/或无机盐的填料，和第一活性成分，所述第一活性成分是用于治疗男性或女性性功能障碍、性欲降低/缺失、性唤起问题或勃起功能障碍的活性成分，

-并且其中，所述第一涂层包括疏水性聚合物和亲水性物质；以及

(ii)将睾酮喷涂在所述时控速释药物递送系统上，

其中使用溶液喷涂睾酮，所述溶液包含成膜聚合物、基于乙醇和水的溶剂系统、以及环糊精，

其中所述成膜聚合物是羟丙基甲基纤维素，乙醇/水的重量比是6/4-8/2，所述环糊精的量在相对于成膜聚合物重量的0.5-3的范围内，且

其中步骤(ii)的喷涂在40-42℃的温度下进行，所述步骤(ii)包括其固有的干燥步骤，由此在喷涂的层中的睾酮的量在所需药物量的10％以内，所述所需药物量是0.1-1.5mg/装置的值。

2.根据权利要求1所述的方法，

其中，步骤(i)包括在60℃或更高的温度下将所述第一涂层施加在所述核周围。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，

其中，步骤(i)包括在施加所述第一涂层之后和所述步骤(ii)之前，使所述时控速释药物递送系统经受加热步骤。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中

所述第一活性成分是用于治疗男性性欲减退障碍或女性性兴趣/唤起障碍的活性成分，选自PDE5抑制剂、中性内肽酶抑制剂(NEP)和5-羟色胺1A受体激动剂(5-HT1Ara)。

5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中使用进一步包含调味化合物和/或甜味剂的溶液，喷涂睾酮。

6.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(i)的所述第一涂层也使用喷涂步骤进行施加。

7.根据权利要求6所述的方法，其中在最高达最高55℃的温度下，进行步骤(i)中的喷涂步骤，所述步骤(i)包括其固有的干燥步骤。

8.根据权利要求6所述的方法，其中在最高达最高50℃的温度下，进行步骤(i)中的喷涂步骤，所述步骤(i)包括其固有的干燥步骤。

9.根据权利要求6所述的方法，其中在35℃至45℃的范围的温度下，进行步骤(i)中的喷涂步骤，所述步骤(i)包括其固有的干燥步骤。

10.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在步骤(i)中的所述核周围的所述第一涂层包括乙基纤维素。

11.根据权利要求1所述的方法，其中在60℃或更高的温度下施加所述第一涂层；或其中，使步骤( i)所提供的时控速释药物递送系统经受固化步骤。

12.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述第一活性成分是西地那非或丁螺环酮。

13.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述喷涂步骤(ii)，以及当步骤(i)的所述第一涂层也使用喷涂步骤进行施加时所述喷涂步骤(i)，在多孔板式涂布机或流化床涂布机中进行。

14.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，用于制备批量所述双重药物递送装置，其中在步骤(ii)中，在至少99％的单个装置中的喷涂的层中包括睾酮，所述睾酮的量在所述批量中的睾酮的平均量的4％以内。

15.一种通过权利要求1-14中任一项所述的方法可获得的双重药物递送装置。

16.批量的根据权利要求15所述的双重药物递送装置，其具有在所述第一涂层周围的喷涂层中的睾酮的量的批内变化，所述批内变化在10％以内。