ES2342123T3

ES2342123T3 - Composicion bioreabsorbible de liberacion controlada.

Info

Publication number: ES2342123T3
Application number: ES07711943T
Authority: ES
Inventors: Niklas Axen; Hans Lennernas
Original assignee: Lidds AB
Current assignee: Lidds AB
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2010-07-01
Anticipated expiration: 2027-03-14
Also published as: WO2007104549A8; CA2644429C; IL193973A; EP1996160B8; AU2007224651A8; CN101431984A; JP5216601B2; ATE460154T1; PL1996160T3; AU2007224651B8; WO2007104549A3; AU2007224651A1; US20090118215A1; IL193973A0; DE602007005231D1; ZA200807881B; JP2009529554A; CA2644429A1; KR20080108128A; EP1996160A2

Abstract

Un procedimiento que comprende las etapas de: i)mezclar una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables con una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas; ii)densificar la mezcla obtenida en i) mediante aplicación de una presión externa, iii)hidratar la cerámica durante la densificación en la etapa ii) mediante la adición de agua a la mezcla resultante de la etapa i) en una cantidad correspondiente de aproximadamente 20% a aproximadamente 120% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente la una o más cerámicas, en el que se obtiene una cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada con una porosidad del 10% como máximo.

Description

Composición bioreabsorbible de liberación controlada.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento nuevo para la preparación de una cerámica altamente densificada y, al menos en parte, preferente y completamente o casi completamente hidratada, para usar en la preparación de una composición farmacéutica principalmente para la liberación controlada de una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas. El procedimiento implica una etapa concomitante de hidratar y densificar una cerámica bioreabsorbible e hidratable. La invención también se refiere a composiciones que comprenden dicha cerámica altamente densificada. La composición farmacéutica es útil para la liberación prolongada local controlada y dirigida de sustancias activas, por ejemplo agentes anticancerosos, en los que el espectro y la gravedad de los efectos secundarios se minimizan debido a un perfil local de concentración-tiempo optimizado.

Antecedentes de la invención

En el pasado se ha desarrollado una gama de sistemas de liberación de fármaco para terapia de liberación local controlada y/o dirigida. Muchos se basan en polímeros bioreabsorbibles (o biodegradables), cerámicas bioreabsorbibles y/o hidrogel(es) como transportadores para la sustancia terapéuticamente activa. Los polímeros biodegradables de uso habitual son ácidos polilácticos y ácidos poliláctico-c-glicólidos. Se han descrito varias cerámicas basadas en sales de calcio, por ejemplo sistemas de fosfato de calcio o de sulfato de calcio, o hidroxilapatita, en forma de perlas, gránulos, armazones o pastas moldeables, para transportar y liberar fármacos en forma tanto activa como inactiva, por ejemplo hormonas, antibióticos, antivirales, anticancerosos, analgésicos, anticoagulantes y factores de crecimiento óseo, en los tejidos circundantes. Estas cerámicas a menudo se denominan cerámicas hidratables o de hidratación debido a su capacidad para reaccionar químicamente con agua para formar hidratos. Véase, por ejemplo, Royer US 6.91.336, US 6.630.486, US 2003/0170307.

Cuando se usan cerámicas bioreabsorbibles (o biodegradables) e hidratables, los mecanismos de liberación dependen de las propiedades inherentes de los materiales cerámicos hidratables tras solidificación mediante hidratación. Por ejemplo, el sulfato de calcio en forma de su hemihidrato se une rápidamente a agua adicional y forma el sulfato de calcio dihidrato. Cuando una mezcla de polvo de cerámica y fármaco activo se expone a agua e hidratos, el fármaco activo o profármacos se une a una matriz/transportador del material hidratado. Debido a una combinación de factores, tales como la cantidad limitada de agua a la que es posible unirse en las reacciones de hidratación, lo que limita la posible cantidad de fases hidrato que se forma para rellenar los huecos entre los granos de polvo y la necesidad de al menos algún transporte de agua para que progrese la hidratación, tras la hidratación permanece algún grado de porosidad. La porosidad formada como resultado de una hidratación normal a menudo se denomina microporosidad residual. Después de una hidratación normal de sulfato de calcio hemihidrato, la microporosidad constituye aproximadamente 30-50% en vol. En una situación in vivo, el fármaco activo o el profármaco se liberan desde el transportador, pasan a las zonas circundantes, mediante mecanismos que implican, por ejemplo, difusión a través del sistema de poros y/o erosión del material transportador.

Las sustancias cerámicas, como por ejemplo el sulfato de calcio, se han sugerido como materiales de implante para la liberación controlada de sustancias activas (véase, por ejemplo, Royer US 6.391.336, US 6.630.486, US 2003/0170307). Con el fin de obtener una liberación más lenta y controlada de la o las sustancias activas a partir de las cerámicas, Royer usa un agente de formación de complejos que es una sustancia polimérica que forma un complejo con la sustancia activa, según el cual se puede obtener una liberación más lenta del fármaco.

Las cerámicas bioreabsorbibles tienen muchas propiedades favorables para formulaciones farmacéuticas en las aplicaciones de liberación controlada en comparación con los polímeros, tales como biocompatibilidad y biodegradabilidad. En general, las cerámicas bioreabsorbibles no son tóxicas y se basan en moléculas que se encontrarían de forma normal en los tejidos vivos de los mamíferos. El sulfato de calcio es particularmente atractivo ya que es un material reabsorbible y biocompatible, es decir desaparece con el tiempo.

No obstante, la velocidad de liberación de sustancias terapéuticas a partir de transportadores cerámicos se ha convertido en algo difícil de controlar. Para los sistemas cerámicos basados tanto en fosfato de calcio como en sulfato de calcio, la velocidad de liberación es demasiado alta para un sistema de liberación de fármacos a largo plazo. Además, en algunos casos se desean formulaciones que ofrecen una combinación de una dosis terapéutica de tipo refuerzo inmediata y/o rápida en combinación con una liberación de la dosis más lenta y controlada durante un periodo de tiempo prolongado.

La solicitud de PCT WO 05/039537 divulga una composición farmacéutica que comprende una cerámica hidratable bioreabsorbibles, medio acuoso absorbido y una sustancia activa. En la composición descrita, la velocidad de liberación se controla sellando la porosidad.

La presente invención ofrece una técnica para reducir y controlar la velocidad de liberación del fármaco de una cerámica bioreabsorbible e hidratable cuando se usa como transportador para agentes terapéuticos.

Con la invención también se pueden conseguir combinaciones de características liberación más rápida y de liberación más lenta en la misma formulación farmacéutica.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un procedimiento para la preparación de una cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada. En formas de realización específicas, la cerámica obtenida mediante el procedimiento está completamente o casi completamente hidratada. El procedimiento implica someter una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles a un procedimiento que implica hidratar la cerámica bajo una presión externa. La hidratación es un proceso químico, por ejemplo en el caso del sulfato de calcio, la hidratación transforma el sulfato de calcio hemihidrato en sulfato de calcio dihidrato. Normalmente, el proceso se inicia mediante la adición de, como máximo, una cantidad de equivalente molar de agua (principalmente en forma de un medio acuoso que opcionalmente comprende uno o más aditivos) a la cerámica en polvo o en forma de cristal. No obstante, como se ha descrito en la memoria descriptiva, se pueden añadir al medio acuoso aditivos que retrasen el inicio del proceso de hidratación y/o la duración del proceso de hidratación y, en consecuencia, el tiempo hasta el curado de la cerámica. Dependiendo del aparato usado para proporcionar la presión externa, el agua se puede añadir antes (p. ej., hasta varias horas antes) o inmediatamente antes de someter a la cerámica a la presión externa o, si el aparato está diseñado para ello, durante la aplicación de la presión externa.

Las cerámicas hidratables tienen la capacidad de unirse al agua y formar cristales ricos en agua. Cuando se añade agua a un polvo de una cerámica hidratable, los granos de polvo se transforman en una nueva forma de cristal rica en agua. Esta reacción de hidratación, que es una recristalización, a menudo tiene como resultado una solidificación de la mezcla polvo-agua en un material sólido. La velocidad de la hidratación, así como la capacidad de absorción de agua, varía en función del tipo de cerámicas de hidratación así como de los parámetros de sistema, tal como el tamaño de grano, la temperatura, el valor de pH etc. La cerámica de partida puede ser una forma libre de agua o semihidratada. Algunas cerámicas forman hidratos intermedios entre la forma sin agua y la completamente hidratada. Para cada cerámica hidratable también hay una forma definida completamente hidratada que no puede unirse a agua adicional. Para el caso particularmente interesante del sulfato de calcio, hay una forma anhidra sin agua, un hidrato intermedio con 0,5 unidades de agua por unidad de sulfato de calcio y el sulfato de calcio dihidrato completamente hidratado con 2 unidades de agua por unidad de sulfato de calcio.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles y una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas, en la que una o más sustancias activas están presentes, al menos parcialmente, en una cerámica que está altamente densificad y al menos parcialmente hidratada.

Se pretende que una composición farmacéutica de acuerdo con la invención libere la sustancia activa durante un periodo de tiempo prolongado, principalmente durante al menos 3 días o más, tal como, por ejemplo, al menos 5 días, al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses o al menos 6 meses.

Descripción detallada de la invención

Los presentes inventores han descubierto que la velocidad del liberación de fármaco de una composición farmacéutica, basada en un transportador cerámico, puede ajustarse y reducirse sometiendo a una cerámica que comprende una sustancia activa a densificación e hidratación en varias etapas. La densificación de la cerámica se alcanza sometiendo una composición cerámica a una presión externa, opcionalmente la densificación puede además optimizarse mediante una hidratación, al menos parcialmente, es decir, una reacción con agua para formar sulfato de calcio dihidrato (en el caso del sulfato de calcio como cerámica), durante la presión aplicada. En una forma de realización específica se consigue una hidratación casi completa durante la etapa de densificación. La hidratación durante la densificación es ventajosa con respecto al retraso de la liberación de la sustancia activa, cf. los ejemplos de la presente memoria descriptiva. Tanto la densificación como la hidratación a presión controlada contribuyen a la formación de una estructura altamente densificada, que atrapa mejor una o más sustancias activas y, de este modo, reducen la velocidad de liberación del fármaco.

Una composición farmacéutica para liberación controlada

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles y una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas, en la que las sustancias activas están presentes, al menos parcialmente, en una cerámica que está altamente densificad y al menos parcialmente hidratada.

Mediante la expresión "una cerámica altamente densificada" se hace referencia a una cerámica que ha sido sometida a una presión, una presión aplicada externamente, por ejemplo una compresión, opcionalmente en combinación con una hidratación al menos parcial bajo la presión externa, según la cual el tamaño del poro y la porosidad de la cerámica al menos parcialmente hidratada son menores, lo que condice a una estructura altamente densificada de la cerámica. Mediante el presente procedimiento, la densificación se lleva a cabo al mismo tiempo que tiene lugar la hidratación de la cerámica con el fin de obtener una estructura altamente densificada. La estructura altamente densificada obtenida (como ejemplo el sulfato de calcio) se caracteriza por un tamaño de poro típico de, como máximo, aproximadamente 100 nm, tal como, por ejemplo, como máximo, 75 nm, como máximo aproximadamente 50 nm o como máximo aproximadamente nm, y una porosidad de, como máximo, aproximadamente 10%, tal como, por ejemplo, como máximo aproximadamente 5%, como máximo aproximadamente 3%, como máximo aproximadamente 2% o como máximo aproximadamente 1%. Por ejemplo, una hidratación bajo presión aplicada de al menos 100 MPa y, preferentemente, de 200 MPa o más, reduce la porosidad a menor del 10% y reduce el tamaño de poro a menos de 100 nm.

De acuerdo con la invención se pueden usar varias técnicas para aplicar la presión externa, por ejemplo presión uniaxal o presión isostática (fría o caliente). Se ha encontrado que la presión isostática fría (PIF), aplicada a cuerpos preformados de sulfato de calcio que contienen los componentes activos seleccionados, es un procedimiento eficaz para producir cuerpos altamente densificados y homogéneos. Para una densificación óptima, los cuerpos cerámicos pueden cubrirse con, por ejemplo, una cápsula (p. ej., un globo elástico) durante la presurización. Normalmente, la presión aplicada debería ser de al menos 50 MPa, tal como, por ejemplo, de al menos 100 MPa, de al menos aproximadamente 200 MPa, preferentemente de 300 MPa, o superior. No obstante, la presión requerida depende del aparato de presión empleado. Por tanto, las presiones mencionadas en lo que antecede son adecuadas para usar en el caso de PIF, mientras que en el caso de, por ejemplo, una presión uniaxial uniforme, normalmente se aplican presiones que son superiores, tales como, por ejemplo, como máximo, de aproximadamente 200 MPa, preferentemente de aproximadamente 300 MPa o más, de aproximadamente 400 MPa o más, o de aproximadamente 500 MPa o más.

En una forma de realización de la invención, la cerámica altamente densificada se ha sometido a una presión o compresión externa. Una presión adecuada es de al menos 100 MPa y, preferentemente, de al menos 200 MPA o superior, tal como de al menos 300 MPa.

Como se observa en los ejemplos de la presente memoria descriptiva, la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada puede hidratarse parcialmente o completamente durante el empleo de presión externa y/o, en el caso de la hidratación parcial, durante la densificación, puede someterse a hidratación completa o casi completa tras el empleo de presión externa.

En el presente contexto, el término "hidratación" se refiere al procedimiento químico de transformar, por ejemplo, el sulfato de calcio hemihidrato en sulfato de calcio dihidrato. Normalmente, el procedimiento de hidratación se inicia mediante la adición de un medio acuoso al sulfato de calcio hemihidrato y, dependiendo de la cantidad de agua añadida y la cantidad de sulfato de calcio hemihidrato, la hidratación puede ser parcial o completa. En el presente contexto, la expresión "parcialmente hidratada" está destinada a indicar una cerámica, en la que la cantidad de medio acuoso añadido corresponde a, al menos, aproximadamente el 20% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles, mientras que la expresión "completamente hidratada" está destinada a indicar una cerámica, en la que la cantidad de medio acuoso añadido corresponde a al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99%, principalmente el 100% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles.

En el presente contexto, el término "bioreabsorbible" está destinado a indicar un material que puede disolverse y/o degradarse en los fluidos u órganos del cuerpo o, por el contrario, que puede ser eliminado por el cuerpo humano.

En una forma de realización, la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles tiene, por ejemplo, cuando se someten a presión externa de al menos 100 MPa, una porosidad de, como máximo, aproximadamente 10%, tal como, por ejemplo, como máximo aproximadamente 5%, como máximo aproximadamente 3%, como máximo aproximadamente 2% o como máximo aproximadamente 1%.

El término porosidad, o microporosidad, se refiere a los poros de tamaño en micrómetros distribuidos dentro del material. Este tipo de porosidad se puede medir mediante, por ejemplo, comparación de la densidad de un cierto cuerpo con la de un cuerpo idealmente denso, o, mediante, la medición del incremento de la densidad causado por la infiltración de los poros por parte de un medio de peso específico conocido o mediante el uso de un procedimiento tal como el procedimiento de medición de la porosidad Hg (p. ej., Micromeritics AutoPore III 9410) o mediante el uso de un microscopio.

Los inventores han encontrado que la aplicación de una presión externa a una mezcla de polvo cerámico, sustan-
cia(s) activa(s) y medio acuoso absorbido, produce una microestructura más favorable que se caracteriza por una porosidad baja y una red de poros que es más estrecha en sus dimensiones. Como alternativa, la mezcla de polvo cerámico y sustancia(s) activa(s) puede someterse a una primera etapa en la que la mezcla se comprime mediante el uso de una compresión menor, por ejemplo a 20 MPa, seguida por una segunda etapa a una presión mayor, tal como al menos 100 MPa. Normalmente, la hidratación tiene lugar durante la aplicación de la presión mayor (es decir, normalmente no durante la compresión con una presión menor). Esta menor porosidad reduce la velocidad de liberación de fármaco de la(s) sustancia(s) activa(s) y/o profármaco(s) embebidos en la microestructura altamente densificada. Se cree que la liberación de fármaco a partir de una estructura densificada tiene lugar, principalmente, a través de la erosión y/o resorción/disolución de la composición farmacéutica global en lugar de mediante filtración a través de la porosidad del implante. Cuanto menor es el tamaño de poro y más reducida es la porosidad, cabe esperar que se libere menos sustancia activa mediante difusión de la(s) sustancia(s) activa(s) y profármaco(s) a partir del transportador cerámico. La cerámica altamente densificada (como ejemplo el sulfato de calcio) se caracteriza por un tamaño de poro típico de, como máximo, aproximadamente 100 nm, tal como, por ejemplo, como máximo, 75 nm, como máximo aproximadamente 50 nm o como máximo aproximadamente nm, y una porosidad de, como máximo, aproximadamente 10%, tal como, por ejemplo, como máximo aproximadamente 5%, como máximo aproximadamente 3%, como máximo aproximadamente 2% o como máximo aproximadamente 1%. Por ejemplo, una hidratación bajo presión aplicada de al menos 100 MPa y, preferentemente, de 200 MPa o más, reduce la porosidad a menor del 10% y reduce el tamaño de poro a menos de 100 nm. Se contempla que las desviaciones en las figuras indicadas en lo que antecede pueden ser relevantes dependiendo de la cerámica en cuestión.

De acuerdo con la invención, la una o más cerámicas hidratables bioreabsorbibles pueden escogerse de varias cerámicas hidratables bioreabsorbibles y biocompatibles, la cerámica puede no estar hidratada, estar hidratada, es decir completamente hidratada, semihidratada o parcialmente hidratada. Cerámicas hidratables adecuadas para usar en una composición de acuerdo con la invención se pueden seleccionar del grupo constituido por sulfato de calcio, tal como, por ejemplo, sulfato de calcio-\alpha, sulfato de calcio-\beta; sulfato de calcio hemihidrato; sulfato de calcio dihidrato; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario; y silicato de bario; y mezclas de los mismos. Cualquier combinación de estas cerámicas es de relevancia para la invención.

En una forma de realización preferida de la invención, la una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables es sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semihidratado o parcialmente hidratado, tal como, por ejemplo sulfato de calcio-\alpha, sulfato de calcio-\beta o sulfato de calcio hemihidrato o sulfato de calcio dihidrato.

Además, como será evidente a partir del procedimiento descrito más delante de densificación de una cerámica bioreabsorbible e hidratable y los ejemplos detallados, la densificación y, por tanto, la reducción de la velocidad de liberación de fármaco, puede reforzarse adicionalmente a través de varios posibles procedimientos. Por ejemplo, el efecto de la presión se mejora si el polvo de cerámica de partida tiene un tamaño de grano fino, preferentemente inferior a 10 micrómetros, tal como, la mayoría de aproximadamente 8 \mum, la mayoría de aproximadamente 7 \mum, la mayoría de de aproximadamente 6 \mum o la mayoría de aproximadamente 4 \mum. En consecuencia, en una forma de realización preferida de la invención, antes de la densificación, la cerámica bioreabsorbible e hidratable empleada en la preparación de la cerámica altamente densificada se tritura, lo que produce un tamaño medio de partícula de, como máximo, aproximadamente 10 \mum. En otra forma de realización preferida de la invención, parte de la cerámica bioreabsorbible e hidratable empleada en la preparación de la parte de cerámica altamente densificada se tritura y se granula, mediante, por ejemplo, un procedimiento de granulación en frío. Otros procedimientos de granulación adecuados para el uso son, por ejemplo, granulación en húmedo o granulación en seco.

De acuerdo con la presente invención, la cantidad total de agua usada para hidratar la una o más cerámicas corresponde, preferentemente, a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente o casi completamente la una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables. Como alternativa, la cantidad total de agua en la una o más cerámicas altamente densificadas corresponde a al menos aproximadamente 50% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles, tale como, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99%.

No obstante, los inventores han descubierto, sorprendentemente, que, mediante la adición del medio acuoso en un procedimiento de una o dos etapas para obtener una hidratación en una o dos etapas se mejora adicionalmente la densificación. El procedimiento de una etapa implica la adición del medio acuoso antes de la densificación, mientras que el procedimiento de dos etapas normalmente implica la adición de una parte del medio acuoso antes o durante la densificación y de la otra parte después de la etapa de presurización, con lo que se mejora más la densificación. En consecuencia se alcanza un efecto de densificación optimizado mediante la presión de un cuerpo preformado de, por ejemplo, sulfato de calcio, con una cantidad inferior a la estequiométrica de medio acuoso (p. ej., menos agua que la que se une en una hidratación completa ideal). El medio acuoso restante se añade de forma favorable en una etapa posterior a la hidratación tras la retirada de la presión. Se ha postulado la hipótesis de que, una cantidad mayor a la estequiométrica, o incluso la estequiométrica, de, por ejemplo, agua conduce bolsas de agua libre no unida que no toma parte en la hidratación, lo que impide una densificación ideal. En una forma de realización específica de la invención, la cantidad de medio acuoso añadida a una cerámica antes o durante una densificación es menor a la cantidad estequiométrica y el medio acuoso restante se añade en una etapa posterior a la hidratación tras la densificación inicial para permitir una hidratación completa. En el presente contexto, la expresión "posterior a la hidratación" se usa para describir la adición de agua tras la etapa de densificación, es decir tiene lugar una hidratación adicional después del procedimiento de densificación de alta presión.

En una forma de realización específica de la invención, el material de partida para la fabricación de la cerámica bioreabsorbible e hidratable es sulfato de calcio hemihidrato y la cantidad total de medio acuoso absorbido es, como máximo, 1,5 \pm 0,015 equivalentes de agua. Los cristales de sulfato de calcio hemihidrato contienen 0,5 mol de agua por 1,0 mol de sulfato de calcio, para una hidratación completa, es decir, para la formación de sulfato de calcio dihidrato, se necesitan 1,5 mol de agua adicionales.

La composición de la invención puede estar en forma de barras, cilindros, comprimidos, perlas o en forma de partícula. En algunas formas de realización, la composición está destinada a mezclarse con un medio acuoso antes de la administración. Tal composición puede diseñarse para que cure in situ después de la administración in vivo.

La una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas puede dispersarse (incluida la dispersión homogénea) en la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada o la cerámica puede encapsular completamente o al menos parcialmente la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas.

En una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas está dispersas homogéneamente en la cerámica altamente densificada. La carga de fármaco de dicha sustancia activa en la cerámica densificada es, como máximo, aproximadamente 50% p/p, tal como, por ejemplo, como máximo 40% p/p, como máximo 35% p/p, como máximo 25% p/p, como máximo
20% p/p.

Como se ha descrito en la técnica anterior, una microporosidad puede sellarse parcialmente con aditivos farmacéuticos de carácter hidrófobo. Los inventores de la presente invención han descubierto, sorprendentemente, que la una o más sustancia activa contenida en una composición de acuerdo con la invención, puede reducir por sí misma su propia velocidad de liberación. Como se puede ver en los ejemplos que se indican más adelante, un incremento de la carga de fármaco dio, sorprendentemente, una velocidad de liberación significativamente menor. Una posible hipótesis para este efecto puede ser que la sustancia farmacológica funciona como agente hidrófobo, sellando parcialmente la microporosidad. Por ejemplo, cambiando la cantidad de sustancia activa de 50 mg de 2-hidroxiflutamida por g de sulfato de calcio hemihidrato (5% p/p) a 100 mg por g de sulfato de calcio hemihidrato (10% p/p), la velocidad de liberación se controla durante un periodo de tiempo más prolongado. En consecuencia, en una forma de realización preferida de la invención, la carga de fármaco de la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas es, como máximo, de aproximadamente 50% p/p, tal como, por ejemplo, como máximo 40% p/p, como máximo 35% p/p, como máximo 25% p/p, como máximo 20% p/p.

La composición farmacéutica de acuerdo con la invención es aplicable con cualquier sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa que puede requerir una liberación controlada, especialmente una liberación controlada prolongada. Ejemplos de clases farmacológicas relevantes son, por ejemplo, agentes anticancerosos. Con respecto a los agentes anticancerosos, es decir agentes neoplásicos, la invención puede usarse para la liberación local dirigida y controlada de agente(s) farmacológico(s) hormonal(es), antihormonal(es), quimioterapéutico(s) y/o de otro tipo.

En una forma de realización preferida de la invención, la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas en la cerámica altamente densificada son adecuadas para usar en enfermedades o afecciones relacionadas con la próstata. Además, en una forma de realización más específica de la invención, la sustancia activa es un andrógeno o un derivado del mismo, un antiandrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un antiestrógeno o un derivado del mismo, un antiestrógeno o un derivado del mismo, un gestágeno o un derivado del mismo, un antigestágeno o un derivado del mismo, un oligonucleótido, un progestágeno o un derivado del mismo, una hormona liberadora de gonadotropina o un análogo o derivado de la misma, un inhibidor de la gonadotropina o un derivado del mismo, un inhibidor enzimático suprarrenal y/o prostático, una proteína de eflujo membrana y/o transportadora de membrana, un modulador del sistema inmunitario, un inhibidor de la angiogénesis, o combinaciones de los mismos.

Una composición de la invención puede también incluir cualquier otra sustancia activa adecuada adecuada para la aplicación en tejidos blandos u órganos para la liberación de fármaco sostenida local o sistémica. Las composiciones de liberación sostenida de fármaco de la invención también se pueden explorar en otros tratamientos, por ejemplo: dolor, enfermedades neurológicas (Alzheimer, Parkinson), enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inmunológicas y enfermedades que responden a terapias inmunológicas e inmunomoduladoras (hepatitis, EM, tumores), infecciones, inflamaciones, enfermedades metabólicas, obesidad, enfermedades del tracto genitourinario, enfermedades cardiovasculares (incluida la presión arterial), enfermedades hematopoyéticas, anticoagulantes, trombolíticas y antiplaquetarias, quimioterapia de infecciones parasitarias, enfermedades microbianas y enfermedades neoplásicas, hipercolesterolemia, dislipidemia, enfermedades hematopoyéticas, enfermedades respiratorias (asma, obstrucción pulmonar crónica), enfermedades renales, enfermedades gastrointestinales, enfermedades hepáticas, alteraciones hormonales, reemplazo y sustitución, reemplazo y sustitución de vitaminas. Ejemplos de sustancias activas de varias clases farmacológicas para el uso en el presente contexto clínico incluyen, por ejemplo, agentes antibacterianos, antihistamínicos y descongestivos, agentes antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, anestésicos locales, antifúngicos, agentes amebicidas o tricomonocidas, analgésicos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulación, antiartríticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, agentes antiglaucoma, antipalúdicos, antimicrobianos, antineoplásicos, agentes antiobesidad, antipsicóticos, antihipertensores, agentes para trastornos autoinmunitarios, agentes antiimpotencia, agentes antiparkinsonismo, agentes anti-Alzheimer, antipiréticos, anticolinérgicos, agentes anti-ulcerosos, anoréxicos, beta-bloqueantes, agonistas beta-2. antagonistas y agonistas del receptor alfa, agentes hipoglucémicos, broncodilatadores, agentes con efecto sobre el sistema nervioso central, agentes cardiovasculares, reforzadores cognitivos, anticonceptivos, agentes reductores de colesterol, agentes contra la dislipidemia, citostáticos, diuréticos, germicidas, bloqueantes de H-2, agentes hormonales, agentes anti-hormonales, agentes hipnóticos, inotrópicos, relajantes musculares, contractores musculares, energizantes físicos, sedantes, simpaticomiméticos, vasodilatadores, vasoconstrictores, tranquilizantes, suplementos electrolíticos, vitaminas, uricosúricos, glicósidos cardíacos, inhibidores del eflujo de membrana, inhibidores de la proteína transportadora de membrana, expectorantes, purgantes, materiales de contraste, radiofármacos, agentes de imagen, péptidos, enzimas, factores de crecimiento, vacunas, oligoelementos minerales, etc.

La(s) terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas pueden también estar en forma de una sal, solvato o complejo farmacéuticamente aceptable o en cualquier forma amorfa o cristalina adecuada o en forma de un profármaco.

En una forma de realización específica, la sustancia activa es uno o más citostáticos, tal como uno o más agentes alquilantes, uno o más antimetabolitos, uno o más antimitóticos, uno o más inhibidores de la topoisomerasa, uno o más citoreguladores biológicos, uno o más hormonas o antihormonas y similares.

Más específicamente, la una o más sustancia activa puede ser un agente alquilante como, por ejemplo, melfalán, busulfano, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, clorambucilo, lomustina, carboplatino, temozolomid, treosulfán;

un antimetabolito como, por ejemplo, pemetrexed, citarabina, azatioprina, fludarabinfosfato, fluoruracilo, hidroxiurea, cladribina, metotrexato, tegafur, uracilo, capecitabina;

un antimicótico como, por ejemplo, vinorelbina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, vinblastina;

un inhibidor de la topoisomerasa como, por ejemplo, doxorubicina, amsakrina, irinotecán, daunorubicina, epirubicina, etopósido, idarubicina, topotecán, mitomicina, mitoxantrona;

un citoregulador biológico como, por ejemplo, bleomicina;

una hormona o antihormona como, por ejemplo, poliestradiolfosfato, estradiol, anastrozol, exemestán, fluvestrant, letrozol, tamoxifeno, megestrolacetato, medroxiprogesterona acetato, octreótido, triptorelina, leuprorelina, buserelina, goserelina

asparaginasa,

un inhibidor de la tirosina quinasa, por ejemplo imatinib

otros agentes como, por ejemplo, mitotano, celecoxib, lenograstim, interferón \gamma-1b, interferón \alpha-2b, pegfilgrastim, filgrastim, aldesleukin, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, alemtuzumab, rituximab, bortezomib, temoporfin, metilaminolevulinat, anagrelid, estramustinfosfato.

En un aspecto preferido, la sustancia activa es adecuada para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionados con la próstata, incluidas las mencionadas en la presente memoria más adelante.

En una forma de realización específica de interés concreto, la composición de la invención es adecuada para usar en el tratamiento de las enfermedades prostáticas, más específicamente hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata y/o prostatitis. Para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la próstata puede ser especialmente útil usar agentes anticancerosos tales como antiandrógenos específicos. En una forma de realización más preferida de la invención, la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas son flutamida, hidroxiflutamida, ciproterón, nilutamida o bicalutamida o similares. Adicionalmente, en algunos casos puede ser favorable usar una combinación de un anti-andrógeno y una hormona liberadora de gonadotropina o un análogo de los mismos.

Las composiciones de la invención, incluidas las sustancias activas, se pueden aplicar localmente con técnicas mínimamente invasivas y se puede obtener un perfil de liberación local sostenido (controlado) del fármaco durante un periodo de tiempo prolongado. Dicha liberación local y sostenida de sustancias activas optimiza el perfil local de concentración-tiempo de las sustancias activas y sus efectos farmacológicos, y minimiza la exposición sistémica y, por tanto, reduce los efectos secundarios y, en consecuencia, incrementa la seguridad y la utilidad de la sustancia activa y de la composición farmacéutica que contiene la sustancia activa. Además se estimula el cumplimiento de la terapia.

En otra forma de realización más específica de la invención, la sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa en la cerámica altamente densificada es un andrógeno o un derivado del mismo, un anti-andrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un antiestrógeno o un derivado del mismo, un anti-estrógeno o un derivado del mismo, un gestágeno o un derivado del mismo, un antigestágeno o un derivado del mismo, un oligonucleótido, un progestágeno o un derivado del mismo, una hormona liberadora de gonadotropina o un análogo o derivado de la misma, un inhibidor de la gonadotropina o un derivado del mismo, un inhibidor enzimático suprarrenal y/o prostático, una proteína de eflujo de membrana y/o transportadora de membrana, un modulador del sistema inmunitario, un inhibidor de la angiogénesis, o combinaciones de los mismos.

Adicionalmente, los inventores han encontrado que la cerámica altamente densificada se puede usar sola para los fines de liberación controlada o puede usarse en combinación con una segunda parte, Incluyendo la cerámica altamente densificada en una segunda parte, es posible modificar adicionalmente y reducir la liberación. En consecuencia, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede además contener opcionalmente una segunda parte que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, una sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa (puede ser la misma o diferente a la contenida en la cerámica altamente densificada), una o más cerámicas bioreabsorbibles (puede ser la misma o diferente a la contenida en la cerámica altamente densificada o pueden ser mezclas de diferentes cerámicas) o una o más cerámicas más densificadas o altamente densificadas, por ejemplo que contienen diferentes sustancias activas y/o que tienen diferentes características de liberación en comparación con la primera parte. En el caso en el que la segunda parte comprende una cerámica bioreabsorbible, ésta puede estar en forma no hidratada, semihidratada, parcialmente hidratada o completamente hidratada. La elección depende del uso concreto. En algunos casos, puede ser adecuado usar una forma que sea hidratable, por ejemplo con el fin de retrasar más la liberación de la sustancia activa, mientras que en otras situaciones es adecuado usar una forma hidratada. Además, una sustancia activa contenida en una segunda parte puede ser para la liberación sustancialmente inmediata. Por tanto, la presente invención proporciona un sistema de liberación flexible, en el que partes de cerámicas densificadas, altamente densificadas y no densificadas, en el que todas o algunas de ellas contienen una o más, iguales o diferentes,
sustancias activas, pueden combinarse para obtener una velocidad de liberación y un tiempo de liberación deseados.

En esos casos, cuando se obtiene un producto listo para usar mediante la hidratación de una segunda parte que comprende una cerámica bioreabsorbible e hidratable, puede ser ventajoso incorporar un ácido orgánico que comprenda una función de ácido carboxílico en la composición o añadirlo al agua que se usa para iniciar la hidratación. Se cree que dicho compuesto rechaza el proceso de hidratación y, por tanto, permite la administración del producto listo para usar durante un periodo de tiempo específico antes de curar (es decir, la administración no tiene que realizarse inmediatamente después de la preparación del producto listo para usar).

Además, la segunda parte puede comprender un agente de gelificación, un agente de esponjamiento o una segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable, que rodea, al menos parcialmente, a la cerámica altamente densificada. Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "rodea al menos parcialmente" se usa para describir, por ejemplo, un recubrimiento de capa de la segunda parte que cubre la parte densificada, o una matriz en la que la parte densificada está incluida, o un transportador, que se usa para administrar la parte densificada. La segunda parte también puede ser un gel o una pasta o un medio viscoso.

El agente de gelificación de esponjamiento adecuado puede seleccionarse del grupo constituido por: ácido algínico, alginatos, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), celulosa microcristalina, polacrilina potásica, ácido poliacrílico, policarbofilo, polietilenglicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona, plasdona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio (Explotab) y almidones, y mezclas de los mismos.

Cuando una segunda parte opcional de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable, puede además contener un segundo medio acuoso absorbido. Preferentemente, dicho segundo medio acuoso absorbido es agua. Dicha segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable puede escogerse de cualquier cerámica hidratable adecuada tal como una cerámica no hidratada, hidratada, semihidratada o parcialmente hidratada seleccionada del grupo constituido por sulfato de calcio, tal como, por ejemplo, sulfato de calcio-\alpha, sulfato de calcio-\beta; sulfato de calcio hemihidrato; sulfato de calcio dihidrato; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario; y silicato de bario; y mezclas de los mismos. En una forma de realización preferida de la invención, la segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable es sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semihidratado o parcialmente hidratado, tal como, por ejemplo sulfato de calcio-\alpha, sulfato de calcio-\beta o sulfato de calcio hemihidrato o mezclas de los mismos. La segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable de acuerdo con la invención puede usarse como se recibe en la composición farmacéutica o, como alternativa, densificarse como se ha descrito en lo que antecede para la cerámica altamente densificada.

Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención que contiene una segunda parte puede comprender adicionalmente una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas en dicha segunda parte. Estas sustancias activas pueden ser iguales o diferentes de la una o más sustancias activas incorporadas en la cerámica altamente densificada.

En una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, una cerámica altamente densificada puede fracturarse en fragmentos más pequeños/gránulos (normalmente 50-500 \mum) y estos gránulos/fragmentos pueden incorporarse en una segunda parte. La composición farmacéutica proporcionada en el presente documento puede usarse como pasta inyectable, que solidifica in vivo o, como alternativa, puede moldearse y solidificarse in vitro y colocarse como cuerpos pre-curados in vivo. Es especialmente útil incluir la cerámica altamente densificada en una segunda cerámica, tal como sulfato de calcio hemihidrato. Se ha postulado la hipótesis de que la velocidad de liberación de fármaco modificada y/o reducida conseguida mediante la inclusión de la cerámica altamente densificada que contiene el(los) fármaco(s) activo(s) se explica por la precipitación adicional de sulfato de calcio dihidrato sobre la superficie y en las fisuras de la parte densificada. En consecuencia, en una forma de realización de la invención, fragmentos de la cerámica altamente densificada se incluyen en la segunda parte. Dichos fragmentos de la cerámica altamente densificada puede recubrirse adicionalmente con una capa cerámica o polimérica.

No obstante, otro modo de producir una composición farmacéutica de liberación controlada con una parte altamente densificada y una segunda parte es la cubierta de cuerpos pre-densificados e hidratados, por ejemplo granos, barras, sedimentos o de cualquier otra geometría, con una segunda capa, por ejemplo una capa de una segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable, en la que dicha capa se deja hidratar mientras está en estrecho contacto con los cuerpos pre-densificados. La capa hidratada obtenida de este modo contribuye al sellado de la cerámica altamente densificada.

Combinando una cerámica altamente densificada que comprende una sustancia activa con una segunda parte que adicionalmente contiene la misma sustancia activa o diferente, es también posible conseguir una composición farmacéutica caracterizada por un patrón de liberación en dos etapas. La sustancia activa contenida en la segunda parte puede proporcionar una liberación de refuerzo, mientras que la sustancia activa incorporada en la cerámica altamente densificada da una liberación controlada prolongada.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede emplearse en forma semisólida o sólida en varias formas de realización diferentes para, por ejemplo, uso parenteral, es decir, por ejemplo:

a): como una cerámica altamente densificada en forma de, por ejemplo, comprimidos, perlas, alfileres, barras, granos etc., cubierta con una capa o incluida en una segunda parte, que se han de introducir en un lugar adecuado del cuerpo vivo;

b): como una cerámica altamente densificada en forma de, por ejemplo, comprimidos, perlas, alfileres, barras, granos etc., cubierta con una capa o incluida en una segunda parte, que proporciona sellado adicional a través de su hidratación en contacto con la parte densificada;

c): como una cerámica altamente densificada con forma de, por ejemplo, granos o gránulos, que se colocan en el cuerpo mediante, por ejemplo, inyección junto con un transportador líquido y, de este modo, se dispersan en el tejido;

d): como una cerámica altamente densificada con forma de, por ejemplo, granos o gránulos, que se mezclan con una segunda parte que comprende un agente de gelificación o de esponjamiento adecuado o una segunda cerámica bioreabsorbible e hidratable, opcionalmente junto con un segundo medio acuoso, para formar una pasta, que se introduce en el cuerpo bien antes o bien después de la hidratación, es decir puede curarse in vitro o in vivo.

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La composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede además comprender otros aditivos y otros excipientes farmacéuticos para modificar la microestructura y la velocidad de liberación, por ejemplo modificadores hidrófobos tales como ácido esteárico y estearato de Mg (Na), hidrogeles, polímeros bioreabsorbibles u otros compuestos poliméricos, que pueden además reducir la porosidad y modificar la velocidad de liberación desde el transportador.

Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede también contener cerámicas no hidratables y aditivos metálicos. El propósito de dicho componente adicional es aumentar la radioopacidad, mejorar la resistencia mecánica o solidificación del control de la velocidad. Los aditivos de radioopacidad establecidos son sales de bario o metales tales como oro, circonio o tántalo y sus óxidos. Además, el proceso de hidratación y, por tanto, las propiedades de los materiales hidratados pueden controlarse con aditivos adecuados. Por ejemplo, propiedades tales como la reología de la pasta no solidificada, la velocidad de curado y las propiedades mecánicas del material solidificado se pueden dirigir para que sean de la mayor utilidad para el(los) fin(es) médico(s) de la composición farmacéutica.

Procedimiento de preparación de una composición de acuerdo con la invención

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparar composiciones de acuerdo con la presente invención, la característica esencial de dicho procedimiento es la densificación e hidratación simultáneas, según el cual se obtiene la cerámica altamente densificada. El procedimiento comprende las etapas de:

i): mezclar una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables con una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas; y

ii): densificar la mezcla obtenida en i) mediante aplicación de una presión externa, e

iii): hidratar la cerámica durante la densificación en la etapa ii) mediante la adición de agua a la mezcla resultante de la etapa i) en una cantidad correspondiente de aproximadamente 20% a aproximadamente 110% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente la una o más cerámicas.

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La hidratación o la hidratación parcial de la cerámica hidratable tienen lugar durante la densificación mediante la adición de agua antes o durante la etapa ii). Como se ha descrito en lo que antecede, los inventores han descubierto que la adición de agua (p. ej., e forma de un medio acuoso) se puede realizar en un procedimiento de uno o dos etapas para obtener una hidratación en una o dos etapas mejora la densificación. El procedimiento de una etapa implica la adición del medio acuoso antes de la densificación, mientras que el procedimiento de dos etapas normalmente implica la adición de una parte del medio acuoso antes o durante la densificación y de la otra parte después de la etapa de presurización, se puede mejorar más la densificación. En consecuencia se alcanza un efecto de densificación optimizado mediante la presión de un cuerpo preformado de, por ejemplo, sulfato de calcio, con una cantidad inferior a la estequiométrica de medio acuoso (p. ej., menos agua que la que se une en una hidratación completa ideal). El medio acuoso restante se añade de forma favorable en una etapa posterior a la hidratación tras la retirada de la presión.

Para alcanzar un alto grado de materiales compactados, la presión en la etapa ii) se mantiene durante al menos aproximadamente 10 minutos, tal como, por ejemplo, al menos aproximadamente 15 minutos, al menos aproximadamente 20 minutos, al menos aproximadamente 30 minutos o al menos aproximadamente 45 minutos, con e fin de alcanzar hidratación o hidratación parcial bajo densificación.

Opcionalmente, se pueden añadir a la cerámica hidratable ácidos orgánicos que comprenden un grupo de ácido carboxílico, tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido succínico y ácido tartárico y similares, antes de la densificación en la etapa ii) para retrasar la reacción química entre las cerámicas hidratables y el medio acuoso, es decir se retrasa el curado de la cerámica.

Se pueden usar varias técnicas para aplicar la presión externa, por ejemplo presión uniaxal o presión isostática (fría o caliente). Se ha encontrado que la presión isostática fría (PIF), aplicada a cuerpos preformados de sulfato de calcio que contienen los componentes activos seleccionados, es un procedimiento eficaz para producir cuerpos altamente densificados y homogéneos. Para una densificación óptima, los cuerpos cerámicos pueden cubrirse con, por ejemplo, una cápsula (p. ej., un globo elástico) durante la presurización. Normalmente, la presión aplicada debería ser de al menos 100 MPa, tal como, por ejemplo, de al menos 100 MPa, de al menos aproximadamente 200 MPa, preferentemente de 300 MPa, o superior. No obstante, la presión requerida depende del aparato de presión empleado. Por tanto, las presiones mencionadas en lo que antecede son adecuadas para usar en el caso de PIF, mientras que en el caso de, por ejemplo, una presión uniaxial uniforme, normalmente se aplican presiones que son superiores, tales como, por ejemplo, como máximo, de aproximadamente 200 MPa, preferentemente de aproximadamente 300 MPa o más, de aproximadamente 400 MPa o más, o de aproximadamente 500 MPa o más.

Opcionalmente, la disgregación (triturado) de la cerámica hidratada para obtener un material particulado que es adecuado para usar en la fabricación de composiciones farmacéuticas (p. ej., también composiciones dobles o múltiples) pueden usarse, por ejemplo, para fabricar una pasta inyectable, que se solidifica in vivo o, como alternativa, puede moldearse y solidificarse in vitro e introducirse como cuerpos pre-curados in vivo. El material hidratado disgregado puede también mezclarse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable.

En una forma de realización del procedimiento de acuerdo con la invención, la hidratación se realiza como una etapa iii) posterior a la hidratación. En una forma de realización preferida, la hidratación se realiza como una mezcla de un medio acuoso en la etapa i) y, en una forma de realización más preferida, la hidratación se realiza como una mezcla de un medio acuoso en la etapa i) junto con una etapa iii) posterior a la hidratación.

En un procedimiento de acuerdo con la invención, la presión externa aplicada en la etapa ii) puede ser de al menos 50 MPa, tal como, por ejemplo, al menos 100 MPa, al menos 200 MPa o al menos 300 MPa.

Dependiendo del tamaño de partícula de la cerámica bioabsorbible e hidratable adquirida comercialmente, el procedimiento puede además comprender, como se ha descrito en lo que antecede, una etapa de molturación de la una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables antes de la etapa i) u, opcionalmente, una etapa de molturación y granulación de la una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables antes de la etapa i), como para reforzar adicionalmente la densificación. La molturación puede realizarse dispersando la cerámica en un disolvente orgánico, por ejemplo un alcohol como etanol o isopropanol. En tal caso, la sustancia activa puede disolverse en el mismo disolvente y añadirse durante o después del proceso de molturación con el fin de garantizar una distribución homogénea adecuada de la sustancia activa en la cerámica. En algunas formas de realización, la sustancia activa puede encapsularse en la cerámica mediante, por ejemplo, mezclado de la sustancia activa con parte de la cerámica, sometiendo esta mezcla a hidratación parcial y, después, añadiendo la parte restante de la cerámica. En una forma de realización preferida de la invención, el tamaño de partícula media de la una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables empleadas en la etapa i) es, como máximo, aproximadamente 10 \mum. La porosidad de la cerámica altamente densificada obtenida en la etapa ii) es, preferentemente, de, como máximo, 5%.

Como se ha descrito en lo que antecede, una cerámica altamente densificada se puede usar sola para los fines de liberación controlada o puede usarse en combinación con una segunda parte. Por tanto, en otra forma de realización de la invención, la cerámica altamente densificada está incluida en una segunda parte y, en consecuencia, el procedimiento de acuerdo con la invención comprende además iv) mezclar la cerámica altamente densificada con una segunda parte, tal como se ha definido en lo que antecede.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de tratar enfermedades que comprende administrar a un paciente una composición farmacéutica de acuerdo con la invención. En una forma de realización preferida de dicho procedimiento, la enfermedad es cáncer y en una forma de realización más preferida, la enfermedad es una la enfermedad relacionada con la próstata, tal como hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata o prostatitis. La composición farmacéutica se puede administrar por vía parenteral o mediante implantación.

Además, la presente invención proporciona kit tal como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas para la preparación de una composición de acuerdo con la invención.

Todos los detalles mencionados en los aspectos principales de la invención también se aplican a los demás aspectos de la invención.

Leyendas de las figuras

Figura 1

Microestructuras de sulfato de calcio hidratado (a) no compactado y (b) compactado.

Figura 2

Velocidad de liberación in vitro frente al tiempo para tres tipos de composiciones de sulfato de calcio/2-hidroxiflutamida, K, L y M.

Figura 3

Velocidad de liberación in vitro frente al tiempo de composiciones de sulfato de calcio/2-hidroxiflutamida con diferente compactación, (i) (ii) y (iii).

Figura 4

Perfiles de concentración plasmática individual frente al tiempo de 2-hidroxiflutamida tras una única administración a cuatro perros en bolo intravenoso de 25 mg de 2-hidroxiflutamida (H1, H2, H3 y H4).

Figura 5

Perfiles de concentración plasmática individual frente al tiempo de 2-hidroxiflutamida (F-OH) tras una única administración de implantes de liberación controlada con diferentes dosis de 2-hidroxiflutamida en la próstata de cuatro perros (H1-control, H2-60 mg de F-OH, H3-30 mg de F-OH y H4-120 mg de F-OH).

Figura 6

Ejemplos seleccionados de los perfiles de concentración plasmática individual frente al tiempo de 2-hidroxiflutamida tras una única administración de implantes de liberación controlada en la próstata de carneros tratados con 500 mg (3) y 250 mg (1 y 2) de 2-hidroxiflutamida, respectivamente.

Figura 7

La liberación acumulada in vitro frente a tiempo para tres tipos de composiciones/microestructuras de sulfato de calcio/2-hidroxiflutamida: X, Y y Z.

Con los ejemplos siguientes se pretende ilustrar la invención sin limitarla a ellos.

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Ejemplos Ejemplo 1

Este ejemplo ilustra el efecto de la presión sobre la porosidad de los cuerpos de sulfato de calcio. Se fabricaron tres muestras (marcadas A, B y C) de polvo de sulfato de calcio hemihidrato de Sigma-Aldrich (nº de cat. 30,766-1) y agua desionizada.

A: 1,0 g de polvo de sulfato de calcio hemihidrato tal como se recibió (sin procesar) se mezcló con 2,0 g de agua hasta formar una pasta. La pasta se usó para formar cilindros de 12 mm de diámetro y 3 mm de altura usando un molde y se dejó curar. En la figura 1a se proporciona una imagen de microscopia electrónica de barrido de una superficie de fractura de una muestra de tipo A.

B: 1,0 g de polvo de sulfato de calcio hemihidrato tal como se recibió se prensó axialmente en estado seco a 100 MPa en un molde cilíndrico de 12 mm de diámetro. Las pastillas comprimidas se empaparon en agua y se dejaron curar.

C: 1,0 g de polvo de sulfato de calcio tal como se recibió se prensó axialmente en estado seco a 200 MPa en un molde cilíndrico de 12 mm de diámetro. Las pastillas comprimidas se empaparon en agua y se dejaron curar.

Las porosidades siguientes se midieron pesando las pastillas y comparando con el valor de densidad completa teórico tabulado del sulfato de calcio dihidrato completamente compactado, 2,32 g/ml.

TABLA 1 Valores de porosidad

1

Ejemplo 2

Este ejemplo ilustra el efecto de la técnica de hidratación sobre la porosidad de un sulfato de calcio hidratado y comprimido. El ejemplo muestra que la hidratación parcial bajo una presión aplicada incrementa la densidad obtenible del material farmacéutico. En este ejemplo, el polvo usado se molió antes de la compresión. El polvo de sulfato de calcio hemihidrato de Sigma-Aldrich (nº de cat. 30,766-1) se molió 1 hora en un molino de bolas. Las muestras D-F se preparan a partir de este polvo.

El procedimiento de molturación fue el siguiente: 100 g del polvo de sulfato de calcio se mezclaron con 55,8 g de isopropanol y 500 g de bolas de molturación de alúmina de 16 mm de diámetro se hicieron rotar a 100 rpm en un contenedor cilíndrico de polietileno de 500 ml. La molturación tiene que realizarse en un medio no acuoso, tal como un alcohol.

El tamaño de partícula se analizó con un Sedigraf. Los resultados se proporcionan en la tabla 2. Para el polvo según se ha recibido, el 50% de los granos tienen un diámetro inferior a 10,5 \mum, es decir d_{50}= 10,5 \mum. Después de 1 hora de molturación, el tamaño de grano se caracteriza por un d_{50}= 5,5 \mum; y, después de 2 horas de molturación, el polvo se caracteriza por un d_{50}= 2,7 \mum Véase la tabla 2

TABLA 2 Tamaño de grano como función del tiempo de molturación

2

Se produjeron tres tipos de muestras (marcadas D, E, F):

D: 1,0 g de polvo de sulfato de calcio hemihidrato se comprimió uniaxialmente en un molde con forma de cilindro de 12 mm de diámetro con una presión axial de 200 MPa. A los comprimidos se añadieron 0,19 g de agua desionizada tras la compresión. El agua fue absorbida por la cerámica seca. 0,186 g de agua es la cantidad estequiométrica óptima absorbible en el proceso de hidratación para 1,0 g de sulfato de calcio hemihidrato, ya que forma completamente el dihidrato de acuerdo con:

CaSO_{4} \cdot 0,5H_{2}O (I) + H_{2}O \hskip0.3cm \rightarrow \hskip0.3cm Ca^{2+} + SO_{4}{}^{2-} (solución) \hskip0.3cm \rightarrow \hskip0.3cm CaSO_{4}\cdot2H_{2}O (s)

E: Los comprimidos se produjeron a partir de las mismas cantidades de polvo de sulfato de calcio hemihidrato y agua desionizada en el mismo equipo de presión a 200 MPa que para la muestra D, pero, en este caso, primero se añade el agua al polvo y se mezclan juntos y, después, se comprime el polvo humedecido en comprimidos. Después no se añadió agua. Los comprimidos se curaron durante la aplicación de la presión externa. En la figura 1b se proporciona una imagen de microscopia electrónica de barrido de una superficie de fractura de una muestra de tipo E.

F: Los comprimidos de las mismas cantidades de sulfato de calcio hemihidrato y agua desionizada se produjeron mediante la adición primero de la mitad de la cantidad total de agua (0,093) al polvo y el mezclado, y, después, comprimiendo en comprimidos uniaxialmente. Después del procedimiento de compactación, se añadió la segunda mitad de agua al comprimido en una etapa posterior a la hidratación.

Las porosidades siguientes se midieron pesando las pastillas y comparando con el valor de densidad completa teórico tabulado del sulfato de calcio dihidrato completamente compactado, 2,32 g/ml:

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TABLA 3 Valores de porosidad

3

Este ejemplo ilustra que la hidratación a una presión aplicada produce una densidad final superior del material en comparación con la hidratación de un material pre-compactado. No obstante, la adición de toda el agua antes de la compresión no es óptima. En su lugar, el hecho de que parte de la hidratación tenga lugar bajo presión y la adición de más agua después de la presión es más eficiente en la producción de un material denso.

Se ha postulado la hipótesis de que este efecto se explicar porque sólo una cantidad limitada de agua puede permanecer en la muestra compactada, ya que se comprime con la presión aplicada y, por tanto, está disponible para la reacción de hidratación. Un excedente de agua crea una porosidad residual, ya que la hidratación progresa bajo la presión aplicada.

Ejemplo 3

Este ejemplo ilustra porosidades que se pueden alcanza con polvo molido durante dos horas usando presión isostática fría como alternativa a la presión uniaxial y manteniendo la presión durante la hidratación para alcanzar un alto grado de materiales compactados. El ejemplo también ilustra el uso de granulación en frío para producir un polvo granulado y seco, y la adición de un aditivo orgánico graso (ácido esteárico) a la composición. Para este ejemplo se prepararon cuatro tipos de muestras, marcados G, H, I, J:

G: Estas muestras se produjeron con presión isostática usando una prensa Loomis a 200 MPa. Cada comprimido de muestra se preparó a partir de 1,0 gramo de polvo de sulfato de calcio hemihidrato según se recibió de Sigma-Aldrich (nº de cat. 30,766-1). En primer lugar, se usó presión uniaxial (aproximadamente 20 MPa) para formar un comprimido ligeramente prensado de 12 mm de diámetro y aproximadamente 2 mm de espesor. Las muestras preparadas de este modo se humidificaron con 0,186 g de agua desionizada e introdujeron individualmente en globos sellados. Inmediatamente después de la aplicación de agua, las muestras se colocaron en la prensa y se expusieron a una presión isostática de 200 MPa a temperatura ambiente (20ºC). La presión se mantuvo durante 30 minutos. Las muestras se hidrataron de este modo a presión isostática. La presión isostática reduce significativamente el diámetro y el espesor de las muestras.

H: Estas muestras se produjeron con un procedimiento similar al de las muestras G, usando presión isostática, pero a partir de polvo molido durante 1 hora, con la técnica de molturación descrita en el ejemplo 2, y con sólo la mitad del agua (0,93 g) añadida durante el ciclo de presión isostática. El agua restante se añadió exactamente a los comprimidos después de presurizar mediante goteo sobre los comprimidos colocados en una balanza.

I: Estas muestras se produjeron como las muestras G y H, usando de nuevo presión isostática, pero a partir de polvo molido durante 2 horas, como se ha descrito en el ejemplo 2, y con sólo la mitad del agua (0,93 g) añadida durante el ciclo de presión isostática. Después, el polvo se granuló antes de presurizar con una técnica de granulación en frío. El agua restante se añadió exactamente a los comprimidos después de presurizar mediante goteo sobre el comprimido colocado en una balanza, después de la presión isostática. El procedimiento de granulación en frío se realizó del siguiente modo: Una suspensión de la mezcla de polvo e isopropanol se rocía con un chorro de aire en un contenedor con nitrógeno líquido. Las gotas de suspensión en polvo se congelan momentáneamente a medida que entran en el nitrógeno, formando gránulos de una composición homogénea. En una posterior etapa de liofilización, el hielo se elimina mediante sublimación en una cámara de vacío sin producir ninguna segregación de la microestructura de los gránulos. El resultado es gránulos esféricos con la composición de la mezcla en polvo de partida.

J: Estas muestras se produjeron como las muestra I, pero con un aditivo de 0,5 o 1,0% de ácido esteárico al polvo de partida.

Las porosidades siguientes se midieron comparando la densidad completa teórica tabulada del sulfato de calcio dihidrato:

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TABLA 4 Valores de porosidad

4

Este ejemplo ilustró el efecto positivo de un tamaño de grano reducido del polvo, conseguido en el presente documento mediante molturación, sobre la baja porosidad obtenible del material densificado. No obstante, de la comparación de los ejemplos 2 y 3, no se observaron diferencias mensurables entre la molturación de 1 hora y de 2 horas, aunque la diferencia entre no moler y moler durante 1 hora fue significativa (medida con un sedígrafo).

El ejemplo también ilustra la posibilidad de usar una técnica de granulación en frío. Ésta tiene la ventaja de producir polvos de mejor fluencia en comparación con el polvo no granulado. No obstante, su efecto sobre la densidad del material fue bajo. El ejemplo además muestra que en la composición se puede incorporar un aditivo graso, como ácido esteárico. No obstante, su efecto sobre la porosidad fue bajo en estas pruebas. Sin embargo, el aditivo hace que las muestras de prueba repelan más el agua.

Ejemplo 4

Este ejemplo sirve para verificar los valores de porosidad de los ejemplos precedentes mediante la realización de mediciones adicionales sobre una selección de muestras con un procedimiento de medición de tamaño de poros más preciso.

La estructura del poro de una selección de muestras se midió con un procedimiento de medición de la porosidad Hg (Micromeritics AutoPore III 9410). El procedimiento cuantifica la porosidad global y las dimensiones de los poros.

Con el procedimiento del mercurio, las porosidades de la muestra F del ejemplo 2 fueron 4,8%, de la muestra H del ejemplo 3 fe 4,0% y de la muestra I del ejemplo 3 fue 2,8%, véase la tabla 5.

Esto confirma el orden de magnitud de los valores de porosidad medidos a partir de las dimensiones de las muestras y la densidad completa teórica.

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TABLA 5 Valores de porosidad con el procedimiento del Hg

5

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Ejemplo 5

Este ejemplo ilustra cómo se puede conseguir la adición de 2-hidroxiflutamida, el metabolito activo farmacológico de la flutamida, a un material de sulfato de calcio densificado. La 2-hidroxiflutamida es de interés concreto para esta patente. El ejemplo también proporciona datos sobre la velocidad típica de liberación de fármaco para dichas composiciones obtenidas en un modelo in vitro.

Preparación de la muestra

Se prepararon tres tipos diferentes de muestras con 2-hidroxiflutamida en una matriz/transportador de sulfato de calcio y se evaluaron con respecto a la liberación de fármaco in vivo/in vitro y la farmacocinética in vivo, se marcaron como K, L y M:

-: K: Estas muestras son muestras de sulfato de calcio no comprimido y completamente hidratado con 2-hidroxiflutamida. Para cada muestra a 0,5 g de polvo de sulfato de calcio hemihidrato según se ha recibido se añadieron 4,5 mg de 2-hidroxiflutamida cristalizada en forma de polvo en grano fino y se mezclaron. Se añadió 1,0 g de agua estéril (en una proporción de 2:1 en peso) para formar una pasta y se moldearon comprimidos de 12 mm de diámetro y se dejaron curar.

-: L: Estas muestras son comprimidos prensados isostáticamente con la misma cantidad de 2-hidroxiflutamida por muestra del mismo modo que las muestras K de este ejemplo.

Para producir las muestras, el polvo según se ha recibido se molió durante 2 horas con el procedimiento descrito en el ejemplo 3. Se disolvió 2-hidroxiflutamida en isopropanol (F. Eur. de Merck CAS 6-63-0).

El polvo molido de sulfato de calcio hemihidrato se añadió a la solución. Se usó un baño con ultrasonidos (Elma Transsonic T700) para desaglomerar el polvo.

La dispersión se secó con un evaporador de tipo Buchi Rotavapor R110 para formar un polvo de sulfato de calcio hemihidrato con 2-hidroxiflutamida precipitada. Las proporciones fueron 4,5 mg de 2-hidroxiflutamida a 0,5 g de polvo de sulfato de calcio. (También se evaluó con éxito la granulación en frío para producir la mezcla de sulfato de calcio hemihidrato-2-hidroxiflutamida).

La presión uniaxial a aproximadamente 20 MPA se usó para formar un comprimido ligeramente prensado de 0,5 g de sulfato de calcio hemihidrato a presión baja, de aproximadamente 12 mm de diámetro y 2 mm de espesor. Para la densificación de las muestras, todas se humedecieron con 0,046 g de agua estéril y se introdujeron individualmente en globos. Las muestras se expusieron a una presión isostática de 200 MPa inmediatamente después de humedecer, en un equipo de presión con base de aceite (prensa isostática de Loomis). La presión se mantuvo durante 30 minutos. Las muestras se hidrataron de este modo a presión isostática. La presión isostática reduce significativamente el diámetro y el espesor de las muestras. Después, se añadieron 0,046 g adicionales de agua estéril para alcanzar la hidratación completa.

-: M: Muestras del tipo L se trituraron (con un Fritsch Pulverisette de tipo 1) y se filtraron (con tamices de malla de Retsch) para triturar los granos de tamaño 100-500 \mum.

Para crear una pasta de sulfato de calcio que contiene los granos densificados, los granos se mezclaron con polvo de sulfato de calcio hemihidrato y no hidratado según se ha recibido en proporciones de 1:2 en peso. La pasta de este polvo se usó para moldear las muestras y se creó una composición de dos fases con granos hidratados y compactados que contienen 2-hidroxiflutamida en una matriz de sulfato de calcio no compactado e hidratado. Las muestras de prueba que contienen 4,5 mg de 2-hidroxiflutamida (es decir 0,5 g de granos comprimidos) se prepararon para las pruebas de liberación in vitro.

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Pruebas de liberación de fármaco in vitro

Los comprimidos de 0,5 g preparados con 4,5 mg de 2-hidroxiflutamida y las muestras moldeadas con granos triturados en una matriz no compactada se introdujeron en contenedles de cristal que contienen 60 ml de solución salina NaCl estéril (9 mg/ml) incubada en un baño de agua a 37ºC.

Cada vez que se recoge una muestra se recogieron 4 ml de solución salina y se reemplazaron con 4 ml de solución salina estéril fresca. Antes de retirar una muestra, el vaso de liberación in vitro se agitó suavemente.

Las muestras se almacenaron en cápsulas de plástico y se congelaron directamente tras la recolección y se almacenaron a -20ºC hasta el análisis. Las muestras líquidas se analizaron con respecto a su concentración de 2-hidroxiflutamida usando cromatografía CL-EM-EM.

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Resultados de liberación de fármaco in vitro

Se recalculan los datos de la velocidad de liberación de fármaco in vitro y se presentan en forma de porcentaje liberado y disuelto de 2-hidroxiflutamida en relación con la cantidad total de 2-hidroxiflutamida en la formulación en el tiempo. Los datos se muestran en la figura 2.

-: La formulación no compactada libera más del 90% de la 2-hidroxiflutamida en aproximadamente 10 días (muestra K).

: Los comprimidos compactados (L) liberan 2-hidroxiflutamida a una velocidad alta similar durante los primeros 10-15 días, después se redujo la velocidad de liberación. Tras 40 días, aproximadamente el 70% de la cantidad total de 2-hidroxiflutamida se libera a partir de la formulación (muestra L).

-: La muestra M de gránulos densificados en una matriz no densificada proporciona una liberación muy rápida durante el primer día, pero, después, la velocidad de liberación es menor que para las otras muestras. Tras 40 días, la liberación ha alcanzado aproximadamente el 40%, claramente inferior que para la formulación L.

Ejemplo 6

Este ejemplo ilustra el efecto de la presión externa aplicada sobre las velocidades de liberación de 2-hidroxiflutamida a partir de cuerpos de sulfato de calcio compactado de forma diferente. Este ejemplo también ilustra cómo se puede conseguir la adición de 2-hidroxiflutamida, el metabolito activo farmacológico de la flutamida, a un material de sulfato de calcio densificado. La 2-hidroxiflutamida es de particular interés. El ejemplo proporciona datos sobre la velocidad típica de liberación de fármaco para dichas composiciones obtenidas en un modelo in vitro.

Se fabricaron tres muestras diferentes (marcadas i, ii y ii) de polvo de sulfato de calcio hemihidrato de Sigma-Aldrich (nº de cat. 30,766-1), agua estéril y 2-hidroxiflutamida. El procedimiento de fabricación fue el siguiente:

El polvo de sulfato de calcio hemihidrato de Sigma-Aldrich (Cat. no. 30,766-1) se molió para reducir el tamaño de grano (mediante sacudidas en un contenedor de plástico de 1,0 litro) durante 48 horas en isopropanol (F. Eur. De Merck, CAS 6-63-0) con bolas de molturación de cerámica hasta un tamaño de grano correspondiente al 50% por debajo de 3 micrómetros y 80% por debajo de 6 micrómetros. El polvo original tenía un tamaño de grano del 50% por debajo de 10 micrómetros.

10 g de 2-hidroxiflutamida se disolvieron completamente en 75 g de isopropanol. La disolución se aceleró con un baño de ultrasonidos (Elma Trans-sonic T700). A la solución de 2-hidroxiflutamida-isopropanol se añadieron 100 g de sulfato de calcio hemihidrato molido y se agitó hasta que se formó una suspensión espesa homogénea. Se usó un baño con ultrasonidos para desaglomerar el polvo. La dispersión se secó con un evaporador (de tipo Buchi Rotavapor R110) para formar un polvo de sulfato de calcio hemihidrato con 2-hidroxiflutamida precipitada. La mezcla de polvo seco se pasó a través de un tamiz de 355 micrómetros para alcanzar un polvo desaglomerado y de flujo libre.

Se evaluaron procedimientos alternativos para formar la mezcla de sulfato de calcio hemihidrato-2-hidroxiflutamida. Como alternativa, también se evaluó con éxito la granulación en frío para producir la mezcla de sulfato de calcio hemihidrato-2-hidroxiflutamida. Como segunda alternativa se evaluó con éxito el mezclado en seco. La 2-hidroxiflutamida cristalizada se pasó a través de un tamiz de 20 micrómetros para formar un polvo de granos finos que podrían mezclarse directamente con el sulfato de calcio hemihidrato. No obstante, la evaporación de un disolvente (no acuoso) adecuado para 2-hidroxiflutamida (tal como isopropanol) parece ser un procedimiento de fabricación práctico.

La mezcla en polvo obtenida de este modo se usó para producir tres tipos de muestras mediante compresión uniaxial. Las barras de 10 g de peso se prensaron en una herramienta de prensado de acero inoxidable con cavidad de dimensiones de 8 x 60 mm. La altura de las barras fue de aproximadamente 8-10 mm en función de la presión aplicada. Las barras se densificaron con cargas de 0,75 kN y de 10 kN; correspondiente a 1,5 MPa y 20 MPa.

Las barras comprimidas a 1,5 y 20 MPa (muestras (i) y (ii), respectivamente) se humidificaron con 1,5 g de agua y se dejaron hidratar durante la noche bajo una placa Petri tapada. El agua se añadió con una pipeta, 0,375 mg en cada longitud-lado de la barra. De las barras hidratadas se cortaron piezas de 0,1 g. Estas piezas se usaron para pruebas de liberación in vitro, como se describe adicionalmente más adelante. Para fabricar la muestra (iii) se exploró una segunda etapa de compresión. Una barra pre-comprimida a 20 MPa se trató con una presión mayor en una segunda etapa después de ser humedecida. La barra se humedeció con un total de 1,5 g de agua del mismo modo que antes, pero inmediatamente después de humedecer la barra se encapsuló en un globo y se expuso a una presión isostática externa de 300 MPa durante 30 minutos usando una prensa isostática en frío basada en aceite de Jemtab AB. Todas las compresiones se realizaron a temperatura ambiente.

El material altamente densificado formado mediante la presión isostática externa se analizó en forma granular. Para producir granos o gránulos de la barra densificada, se trituró usando un molino ultracentrífuga de Retsch. Después de triturar, los granos de 125-500 \mum de tamaño se seleccionaron mediante tamizado. Los granos tamizados se mezclaron con el polvo de sulfato de calcio hemihidrato original no molido, de Sigma-Aldrich (nº de cat.: 30,766-1), en proporciones de 1:2 en peso, de modo que se forma una mezcla de polvo hidratable.

A partir de esta mezcla en polvo, las muestras para las pruebas de liberación in vitro se moldearon y curaron. Para moldear las muestras se mezclaron 4,0 g del polvo con 2,5 g de una solución que contiene 1,0% en peso de ácido acético y 1,0% en peso de metilcelulosa para formar una pasta sin grumos. Para formar pedazos de prueba de 1,0 g de la pasta se usó una jeringuilla. Los pedazos de pasta moldeados se dejaron hidratar durante la noche, de modo que se formaron piezas sólidas usadas para las pruebas de liberación.

La forma granular del transportador cerámico densificado e hidratado simultáneamente con el agente activo, usada como pasta con un diluyente con base de agua, es de particular interés y también se ha evaluado después de la esterilización. La mezcla de polvo se esterilizó mediante radiación gamma y los diluyentes acuosos con calor en un autoclave.

Las muestras (i), (ii) y (iii) se evaluaron con respecto a las velocidades de liberación en un modelo in vitro. Las pruebas de liberación se realizaron introduciendo las piezas de prueba en contenedores de cristal que contienen 100 ml de solución salina NaCl estéril (9 mg/ml) incubados a 37ºC. Se tomaron muestras de la solución salina a intervalos predeterminados y se analizaron con respecto a su concentración de 2-hidroxiflutamida usando cromatografía CL-EM-EM. Cada vez que se recoge una muestra se recogieron 20 ml de solución salina y se reemplazaron con 20 ml de solución salina estéril fresca. Antes de retirar una muestra, el vaso de liberación in vitro se agitó suavemente. Las muestras se almacenaron en cápsulas de plástico y se congelaron directamente tras la recolección y se almacenaron a -20ºC hasta el análisis.

Los resultados de liberación se presentan en la figura 3. En el modelo in vitro, las muestras (i) y (ii) fabricadas con una etapa de compresión a 1,5 y 20 MPa liberan la mayor parte de la 2-hidroxiflutamida encapsulada tras unos 10 días. Las muestras de prueba basadas en el material densificado e hidratadas a 300 MPa liberan 2-hidroxiflutamida durante unos 60 días.

El ejemplo ilustra el efecto de la hidratación bajo compresión externa aplicada sobre la velocidad de liberación de agentes activos a partir de una matriz cerámica, hidratable y bioreabsorbible. El ejemplo también ilustra una interesante productificación alternativa de la composición cerámica densificada e hidratada, como una pasta inyectable con gránulos densificados.

Ejemplo 7 Descripción del procedimiento de fabricación Cerámica altamente densificada de acuerdo con la invención

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Control de materiales

El isopropanol (ensayo > 99,8%, contenido en agua < 0,1%) y el agua para inyecciones, usada en el procedimiento de fabricación, cumplen las respectivas monografías de la farmacopea europea.

Preparación de componentes

El polvo de 2-hidroxiflutamina se pesa y disuelve en isopropanol. El polvo de sulfato de calcio hemihidrato se pesa, se mezcla con isopropanol y se muele en un molino de polvo hasta obtener partículas finas. El isopropanol se evapora y el polvo seco se pasa a través de un tamiz.

Mezclado y secado

El polvo de sulfato de calcio hemihidrato finamente molido y seco se añade a la solución de 2-hidroxiflutamida en la proporción de 1,0 g de polvo de sulfato de calcio a 0,1 g de 2-hidroxiflutamida disuelta en isopropanol. El polvo se separa en el baño con ultrasonidos. La mezcla se seca en un evaporador y el polvo seco se pasa a través de un tamiz.

Preparación de pastillas

A partir de la mezcla seca se preparan, mediante presión en seco, pastillas de aproximadamente 10 g que miden aproximadamente 60 x 8 x 10 mm.

Hidratación a presión

Aproximadamente 1,5 g de agua para inyecciones se añade, gota a gota, a cada pastilla, y deja que empapen la pastilla porosa. En un plazo de minuto desde la adición de agua, la pastilla humedecida se envuelve en papel de aluminio y se encapsula en un globo, se sumerge en el baño de aceite de la prensa y se somete a una presión de 300 MPa. La presión de 300 MPa se mantiene durante 30 minutos.

Se retira el globo y las pastillas se dejan secar.

Granulación

Las pastillas duras se trituran en gránulos finos y se pasan a través de dos tamices con tamaños de malla correspondientes a los límites superior e inferior del intervalo de tamaño de gránulo deseado. El material que pasa a través del tamaño de malla más pequeño (125 micrómetros) se descarta. El material descartado constituye aproximadamente el 50% de la cantidad total. Se preparan aproximadamente dos pastillas, se hidratan y se prensan a la vez, y el procedimiento se repite hasta que todo el material se haya prensado y granulado.

Dispensación en viales

Los gránulos se dispensan manualmente en viales usando una báscula equipada con una impresora, 1,33 g por vial. A cada vial se añade una cantidad adicional de 2,66 g de sulfato de calcio hemihidrato según se ha recibido (en proporciones de 1:2 en peso). Los viales se tapan con un tapón y se cubren con una tapa. Los gránulos se mezclan con el sulfato de calcio hemihidrato mediante agitación del vial.

Etiquetado

Se etiquetan los viales. Se retiran tres viales para analizar la carga biológica.

Esterilización

El polvo Liproca se esteriliza mediante radiación gamma.

Empaquetado

Las muestras se retiran para analizar la esterilidad y se inspeccionan los viales se visualmente, antes del empaquetado en cajas junto con Liproca Diluent MC (es decir, agua que comprende metilcelulosa) y Liproca Diluent HAc (es decir, agua que contiene ácido acético).

Ejemplo 8

Este ejemplo ilustra la reducción de la velocidad de liberación de fármaco conseguida mediante densificación de sulfato de calcio tal como se evalúa en modelos animales (in vivo). Se aplicaron dos modelos de animales diferentes (labrador macho y oveja macho) en la evaluación de las características de liberación del fármaco in vivo de los implantes de liberación controlada basados en sulfato de calcio que contienen 2-hidroxiflutamida.

Dosificación en bolo por vía intravenosa

En primer lugar se realizó un estudio en animales con 4 perros labrador sexualmente maduros, de 1 año de edad, con la aprobación del Comité de Ética de Animales de la Universidad de Gotengurbo.

Los perros macho (de raza Labrador) recibieron primero una única dosis intravenosa en bolo de 2-hidroxiflutamida o 25 mg (solución de 10 ml) por animal durante 30 segundos. La composición de la solución intravenosa fue solución salina estéril al 54%, polietilenglicol 400 estéril al 46% y etanol al 6% (95%).

Tras la inyección en la vena yugular, durante 10 horas se tomaron muestras de sangre a puntos de tiempo previamente determinados.

La 2-hidroxiflutamida se eliminó rápidamente tras la administración intravenosa en bolo y la semivida de eliminación fue 1,75 \pm 0,2 horas. En la figura 4 se proporciona el perfil de la concentración plasmática-tiempo de la 2-hidroxiflutamida para cada perro. Tras aproximadamente 10 horas, la concentración plasmática de la 2-hidroxiflutamida fue inferior al límite de detección.

Sulfato de calcio no compactado como transportador de fármaco en perros

Una semana después, a los mismos animales a los que se administró la dosis intravenosa de 2-hidroxiflutamida, se les administró una mezcla de 2-hidroxi-flutamida y un sulfato de calcio hemihidrato no compactado en el tejido prostático como implante de liberación controlada. Las dosis de 2-hidroxiflutamida fueron 0 (control), 30, 60 y 120 mg y se administraron junto con sulfato de calcio en forma de una única inyección del implante a través de la vía rectal. Al animal control se le administró el implante del sulfato de calcio sin 2-hidroxiflutamida.

Para preparar el implante se mezcló un polvo de sulfato de calcio hemihidrato con agua estéril y el agente activo para formar una pasta. La proporción entre el polvo de sulfato de calcio hemihidrato esterilizado y el agua fue de 1:2 y la dosis del agente activo se mezcló en un total de 0,8 ml de pasta. La pasta se inyectó en la próstata y solidificó in vivo. La presente composición del implante tiene un perfil de liberación in vitro que es igual al perfil de liberación K en la figura 2.

El sistema de liberación de fármaco del implante se insertó en el tejido de la próstata a través del recto mediante la aplicación de agujas y con guía ultrasónica. Durante el procedimiento de inserción los animales estaban bajo anestesia general. La aguja (15 cm de longitud con un diámetro externo de 0,9 mm) se insertó en el recto preparada a través de las paredes rectal y abdominal y se introdujo en el tejido prostático mediante guía ultrasónica. La dosis del implante se introdujo en el tejido prostático en forma de dos cuerdas finas de una longitud aproximada de 12 mm y un diámetro de 1-2 mm. Cada animal recibió antibióticos durante una semana.

Se tomaron muestras de sangre todos los días de la primera semana y, después, en días alternos durante las dos semanas restantes. La concentración en plasma de 2-hidroxiflutamida se cuantificó con un procedimiento de HPLC-EM-EM.

La preparación de la formulación se realizó bajo supervisión del farmacéutico responsable. Un urólogo responsable efectuó la inserción y dosificación del implante basado en la cerámica estéril en el tejido prostático.

Resultados- sulfato de calcio no compactado

Los perfiles individuales de concentración plasmática-tiempo de 2-hidroxiflutamida se ilustran en la figura 5 para las muestras no compactadas. Para las composiciones usadas, las concentraciones plasmáticas de 2-hidroxiflutamida fueron inferiores al límite de detección (LOQ) nueve días después de la administración del implante de liberación controlada en la glándula prostática. Esto se interpretó como que la liberación del fármaco era al menos casi completa nueve días después de la administración en la glándula prostática. Esto significa que el perfil de liberación del fármaco in vitro predice el perfil de liberación del fármaco in vivo con una precisión bastante alta. También demuestra que el procedimiento de liberación in vitro para este procedimiento de implante es útil en el desarrollo de estas formulaciones para implantes.

Además se concluyó que:

-: El implante de liberación sostenida se implantó con éxito en el tejido prostático con técnicas quirúrgicas establecidas, es decir, agujas y guía ultrasónica.

-: Para las dos dosis de implante sencillo más elevadas (60 y 120 mg), el peso del tejido era menor en comparación con el de los animales a los que se administró el placebo y la dosis de implante sencillo baja (30 mg). Asimismo, el tejido prostático era más blando que el del animal control así como el del animal que recibió la dosis baja del implante. The prostate tissue was also softer than the control animal as well the animal receiving the low dose of implant.

-: También se mostró que el sulfato de calcio prolongaba la liberación del fármaco activo y que la concentración plasmática era baja y que, tras la dosis del implante, no se observaron efectos secundarios mediados sistémicos agudos, tales como diarrea. La velocidad de liberación in vivo de 2-hidroxiflutamida se prolongó 40-45 veces según lo juzgado mediante la semivida plasmática prolongada de la 2-hidroxiflutamida en comparación con la farmacocinética correspondiente tras la dosificación en bolo intravenoso.

-: La histopatología mostró que el implante era bien tolerado y que el procedimiento no produjo ninguna infección. El implante de cerámica produjo reacciones inflamatorias mínimas en el tejido prostático.

Sulfato de calcio compactado como implante de liberación controlada en ovejas macho

En segundo lugar, se realizó un estudio con animales in vivo con sulfato de calcio compactado en 15 ovejas macho (carneros) de entre 1 y 6 años de edad. El estudio fue aprobado por el Comité de ética Animal Regional de Uppsala, Suecia.

Las 15 ovejas macho sexualmente maduras se dividieron en tres grupos separados. A dos grupos se administró 2-hidroxiflutamida con un sistema de liberación de implante local en el tejido prostático. Cada animal recibió una administración y el periodo de seguimiento fue de 2 meses. Cada oveja en estos dos grupos de tratamiento recibió el implante prostático mediante una única dosis de 250 mg o 500 mg de 2-hidroxiflutamida. El grupo control de cinco animales recibió el implante basado en cerámica sin 2-hidroxiflutamida. El sistema de liberación de fármaco del implante se insertó en un punto del tejido de la próstata a través del recto usando agujas y con guía ultrasónica. Durante el procedimiento de inserción los animales estaban bajo anestesia general. La aguja (de 15 cm de longitud y 2,3 mm de tamaño) se insertó en el recto preparado a través de las paredes rectal y abdominal y se colocó en el tejido prostático. La dosis del implante se administró en la próstata en forma de un volumen forzado de aproximadamente 2 y 4 ml de cada globo prostático.

Para la fabricación de las composiciones del implante, el polvo se densificó junto con la 2-hidroxiflutamida usando presión isostática en frío. El sulfato de calcio hemihidrato se prensó primero uniaxialmente hasta obtener muestras con forma de barra ligeramente prensadas con baja presión. Las muestras se humidificaron, se introdujeron en globos e inmediatamente se expusieron a una presión isostática de 200 MPa durante 30 minutos. Después se añadió agua estéril para alcanzar la hidratación completa. Por cada gramo de sulfato se usó en total un total de 0,19 g de agua. Se prepararon muestras que contenían (50 y) 100 mg de 2-hidroxiflutamida en 1.0 g de sulfato de calcio.

Las muestras compactadas se trituraron hasta obtener granos de tamaño 125-500 \mum usando un Fritsch Pulverisette de tipo 1 y se mezclaron con polvo de sulfato de calcio molido y no hidratado en proporciones de 1:2 en peso. Para las pruebas en los animales se prepararon lotes de polvo que contenían 2,5 g de los granos triturados y 5,0 g de sulfato de calcio hemihidrato no compactado.

El polvo se mezcló con un líquido acuoso de agua estéril y se preparó 1% de metilcelulosa y 1% de ácido acético. Cada uno de estos lotes de polvo se mezcló con 3,5 ml de líquido acuoso y se mezcló hasta formar una pasta.

La concentración en plasma de 2-hidroxiflutamida se cuantificó con un procedimiento de cromatografía HPLC-EM-EM validado.

Resultados- sulfato de calcio compactado

La concentración de 2-hidroxiflutamida en plasma como una función del tiempo se ilustra en la figura 6 para las muestras compactadas. Para las composiciones usadas se redujo la cantidad de 2-hidroxiflutamida.

Es evidente que la velocidad de liberación del fármaco se reduce adicionalmente con la formulación densificada ya que la semivida de la concentración en plasma decreciente es de xx días. Esta es una prolongación de la liberación del fármaco in vivo de 5 veces en comparación con la formulación no densificada usada en perros. A partir de los modelos farmacocinéticos se ha aproximado que aproximadamente un 40% de la dosis se ha liberado el día 25 y, por tanto, la liberación local del fármaco progresará y generará una concentración local que tendrá como resultado un efecto farmacológico y clínico. También es evidente que el procedimiento de liberación in vitro también predice el perfil de liberación del fármaco in vivo con una elevada precisión.

Tras la muerte de los animales después de 50 días, los implantes habían desaparecido casi por completo.

También quedó claro que el volumen de tejido prostático se había reducido significativamente en ovejas macho a las que se había administrado el implante de liberación controlada que contenía la 2-hidroxiflutamida farmacológicamente activa. Las ovejas macho a las que se administró una formulación sin la 2-hidroxiflutamida farmacológicamente activa no presentaron efectos sobre el volumen de la glándula prostática. Las concentraciones plasmáticas de 2-hidroxiflutamida fueron bajas y, en consecuencia, no se observaron efectos relacionados con los fármacos activos.

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Ejemplo 9

Este ejemplo ilustra adicionalmente el efecto de la compactación sobre la velocidad de liberación de 2-hidroxiflutamida a partir de las formulaciones basadas en sulfato de calcio. Se presentan estructuras con granos compactados de sulfato de calcio de alta densidad que contienen 2-hidroxiflutamida atrapada.

La figura 7 muestra velocidades de liberación a partir de los granos compactados que contienen 100 mg o 50 mg de 2-hidroxiflutamida por g de sulfato de calcio hemihidrato del polvo de partida. O los granos se incorporan en una pasta curada de sulfato de calcio hemihidrato-agua (X, Y) o los granos solos se analizan en un sistema de prueba de liberación in vitro basado en agua (Z).

Los granos compactados se fabricaron como en el ejemplo 6 usando presión isostática a 200 MPa, seguido por trituración del material densificado. Los granos se filtraron hasta el intervalo de tamaños de 125-500 micrómetros y contenían 50 mg o 100 mg de 2-hidroxiflutamida por gramo de sulfato de calcio hemihidrato, también como en el ejemplo 6.

Se prepararon lotes de polvo que contienen 2,5 g de los granos triturados (con 50 ó 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida) y 5,0 g de sulfato de calcio hemihidrato no compactado (sin 2-hidroxiflutamida). El polvo se mezcló con 3,5 ml de agua que contenía 1% de ácido acético y 1% de metilcelulosa, formando una pasta que se dividió en 5 unidades separadas y se dejó curar. Por tanto, cada muestra contenía 0,5 g de los granos densificados y 10 g de sulfato de calcio no densificado. Por tanto, las muestras preparadas a partir de los granos con 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida contienen un total de 50 mg de 2-hidroxiflutamida; y las muestras preparadas con granos que contienen 50 mg/g contienen un total de 25 mg de 2-hidroxiflutamida.

Las muestras seleccionadas para las pruebas de liberación son:

X:: Granos de sulfato de calcio densificado con 50 mg/g de 2-hidroxiflutamida en una matriz de pasta de sulfato de calcio hidratado.

Y:: Granos de sulfato de calcio densificado con 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida en una matriz de pasta de sulfato de calcio hidratado.

Z:: Los granos compactados con 100 mg/g de 2-hidroxiflutamida se analizaron solos, sin estar incluidos en una matriz de cerámica). Se analizó un total de 0,5 g de los granos (de modo que contienen 50 mg de 2-hidroxiflutamida).

Para las pruebas de liberación in vitro, las muestras se introdujeron en contenedores de cristal que contenían 100 ml de solución salina NaCl estéril (9 mg/ml) incubados en un baño de agua a 37ºC. durante hasta 30 días. A intervalos predeterminados se recogieron 4 ml de la solución y se sustituyeron por 4 ml de solución salina estéril fresca.

Las muestras salinas se cuantificaron con respecto a la concentración de 2-hidroxiflutamida usando un procedimiento analítico de cromatografía CL-EM-EM.

Resultados

En la figura 7 se observa que todas las muestras liberan 2-hidroxiflutamida a una velocidad que inicialmente es superior y que entra dentro de un nivel inferior tras los primeros 15-20 días. Incluso después de 30 días una parte considerable de la 2-hidroxiflutamida todavía permanece en el transportador cerámico. Las características de la velocidad de liberación son aproximadamente similares para ambas muestras de dos fases, aunque la muestra que tiene incluida la mayor concentración de 2-hidroxiflutamida ha liberado una cuota menor de la carga de fármaco total. Los granos libres liberan a una velocidad mayor inicialmente durante los primeros 5-10 días; después, la velocidad es aproximadamente igual a la velocidad de las muestras compuestas hasta aproximadamente 30 días. Por tanto, se ilustra que la matriz curada que rodea los granos densificados reduce la velocidad de liberación durante aproximadamente los primeros 10 días y, quizá también, en una perspectiva de por encima de 30 días.

Claims

1. Un procedimiento que comprende las etapas de:

i): mezclar una o más cerámicas bioreabsorbibles e hidratables con una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas;

ii): densificar la mezcla obtenida en i) mediante aplicación de una presión externa,

iii): hidratar la cerámica durante la densificación en la etapa ii) mediante la adición de agua a la mezcla resultante de la etapa i) en una cantidad correspondiente de aproximadamente 20% a aproximadamente 120% de la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente la una o más cerámicas,

en el que se obtiene una cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada con una porosidad del 10% como máximo.

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2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se añade agua antes de la densificación.

3. Un de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la una o más cerámicas están, como máximo, parcialmente hidratadas antes de la densificación en la etapa ii).

4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agua se añade durante la densificación en la etapa ii).

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de agua añadida corresponde a, como máximo, 110%, tal como, como máximo aproximadamente 105% o como máximo 100%, o al menos 30%, tal como, por ejemplo, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 85%, tal como en un intervalo correspondiente a de 90% a 100% de la cantidad correspondiente a la cantidad estequiométrica necesaria para hidratar completamente la una o más cerámicas.

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el agua añadida en la etapa (ii) está comprendida en un medio acuoso.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el medio acuoso comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico.

8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que el medio acuoso retrasa el curado de la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles.

9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la mezcla de la etapa i) y/o el agua de la etapa iii) comprende otras sustancias activas, aditivos u otros excipientes farmacéuticamente aceptables para modificar la microestructura y la velocidad de liberación.

10. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la adición de agua tiene lugar como máximo 2 horas antes de la densificación, tal como, como máximo 1,5 hora, como máximo 1 hora, como máximo 30 minutos, como máximo 20 minutos, como máximo 15 minutos, como máximo 10 minutos, como máximo 5 minutos, como máximo 2 minutos, como máximo 1 minuto, como máximo 30 segundos, como máximo 15 segundos, como máximo 10 segundos o como máximo 5 segundos.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la presión externa se proporciona mediante presión uniaxial y/o isostática.

12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la presión externa aplicada en la etapa ii) es de al menos 20 MPa, tal como al menos 50 MPa, al menos 80 MPa, al menos 100 MPa, al menos 150 MPa, 200 MPa, al menos 250 MPa o al menos 300 MPa.

13. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la presión externa se aplica durante un periodo de tiempo de al menos 10 minutos, tales como, por ejemplo al menos 15 minutos, al menos 20 minutos, al menos 25 minutos, al menos 30 minutos o al menos 45 minutos.

14. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende una etapa iv) de post-hidratación de la cerámica densificada e hidratada al menos parcialmente.

15. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una etapa i) de reducción del tamaño de partícula medio de la cerámica hidratable y bioreabsorbible.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el tamaño de partícula medio de la cerámica hidratable y bioreabsorbible se reduce a, como máximo, aproximadamente 10 \mum, tal como, como máximo, aproximadamente 8 \mum, como máximo aproximadamente 7 \mum, como máximo aproximadamente 6 \mum o como máximo aproximadamente 4 \mum.

17. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende una etapa de granulación de la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles antes de la etapa i).

18. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende una etapa de dar forma a la mezcla obtenida en la etapa i) mediante, por ejemplo, moldeo, granulación, incluida la granulación en frío, granulación en húmedo, granulación en seco, presurización, antes de someter la mezcla a la etapa ii).

19. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se añaden en la etapa i).

20. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada obtenida tiene una porosidad de, como máximo 10%, tal como, por ejemplo, como máximo 5%, como máximo 3%, como máximo 2% o como máximo 1%.

21. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada obtenida tiene un tamaño de poro de, como máximo, aproximadamente 100 nm, tal como, por ejemplo, como máximo aproximadamente 75 nm, como máximo aproximadamente 50 nm o como máximo de aproximadamente 10 nm.

22. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles son una cerámica no hidratada, hidratada, semihidratado o parcialmente hidratada seleccionada del grupo constituido por sulfato de calcio, tal como, por ejemplo, sulfato de calcio-\alpha, sulfato de calcio-\beta; sulfato de calcio hemihidrato; fosfato de calcio; carbonato de calcio; fluoruro de calcio; silicato de calcio; sulfato de magnesio; fosfato de magnesio; carbonato de magnesio; fluoruro de magnesio; silicato de magnesio; sulfato de bario; fosfato de bario; carbonato de bario; fluoruro de bario; y silicato de bario; y mezclas de los mismos.

23. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles son sulfato de calcio no hidratado, hidratado, semihidratado o parcialmente hidratado, tal como sulfato de calcio-\alpha, sulfato de calcio-\beta o sulfato de calcio hemihidrato o mezclas de los mismos.

24. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cerámica hidratable y bioreabsorbible es sulfato de calcio hemihidrato y la cantidad total de agua empleada en la etapa iii) es, como máximo, 1,5 equivalentes molares de agua, tal como, por ejemplo, de 0,5 a 1,5 equivalentes molares, de 0,75 a 1,5 equivalentes molares, de 1 a 1,5 equivalentes molares.

25. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas están dispersas u homogéneamente dispersas en la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada, o la una o más cerámicas altamente densificadas y al menos parcialmente hidratadas encapsulan completa o al menos parcialmente la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas.

26. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas están absorbidas en la una o más cerámicas hidratables y bioreabsorbibles antes de la etapa ii) y iii).

27. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas empleadas en la etapa i) son una sustancia activa adecuada para usar en una enfermedad o afección relacionada con la próstata.

28. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que la sustancia activa es un andrógeno o un derivado del mismo, un anti-andrógeno o un derivado del mismo, un estrógeno o un derivado del mismo, un antiestrógeno o un derivado del mismo, un anti-estrógeno o un derivado del mismo, un gestágeno o un derivado del mismo, un antigestágeno o un derivado del mismo, un oligonucleótido, un progestágeno o un derivado del mismo, una hormona liberadora de gonadotropina o un análogo o derivado de la misma, un inhibidor de la gonadotropina o un derivado de la misma, un inhibidor enzimático suprarrenal y/o prostático, una proteína de eflujo membrana y/o transportadora de membrana, un modulador del sistema inmunitario, un inhibidor de la angiogénesis, o combinaciones de los mismos.

29. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el antiandrógeno es flutamida, hidroxiflutamida, ciproterón, nilutamida o bicalutamida, o una combinación de un antiandrógeno y una hormona liberadora de gonadotropina o un análogo de los mismos.

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30. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa es hidroxiflutamida.

31. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar una cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada obtenida como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-30 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

32. Una composición farmacéutica que comprende una cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada obtenible mediante el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31.

33. Una composición farmacéutica que comprende una cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31. 33

34. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 32 ó 33, en la que la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada, que contiene al menos una parte de las sustancias activas, está en forma de barras, cilindros, comprimidos, perlas o en una forma particulada.

35. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, en la que la carga de fármaco de la sustancia activa en la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada es, como máximo 50% p/p, tal como, como máximo, 40% p/p, como máximo 35% p/p, como máximo 30% p/p, como máximo 25% p/p o como máximo 20% p/p.

36. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, en la que la una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activa activas contenidas en la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 27-30.

37. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-36, en la que la composición además contiene una segunda parte que comprende una cerámica bioreabsorbible, que rodea, al menos parcialmente, la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada.

38. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-37, en la que la composición además contiene una segunda parte que comprende un agente de gelificación o de esponjamiento, que rodea, al menos parcialmente, la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada.

39. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-38, en la que la composición además contiene una segunda parte que comprende una combinación de una cerámica hidratable y bioreabsorbible y un agente de gelificación o de esponjamiento, que rodea, al menos parcialmente, la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada.

40. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-39, en la que la segunda parte está en forma de un recubrimiento o película o la segunda parte está en forma de matriz, que rodea a una o más unidades múltiples de la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada.

41. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 37-40, en la que la segunda parte contiene además un medio acuoso.

42. Una composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 38-41, en la que el agente de gelificación o de esponjamiento se selecciona del grupo constituido por ácido algínico, alginatos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), celulosa microcristalina, polacrilina potásica, ácido poliacrílico, policarbofilo, polietilenglicol, polivinilacetato, polivinilpirrolidona, plasdona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio (Explotab) y almidones, dextrano, ácido hialurónico y mezclas de los mismos.

43. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-42, en la que la segunda parte comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico.

44. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 41, en el que el medio acuoso comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico.

45. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-44, en la que la cerámica bioreabsorbible es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 22-23.

46. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-45, en la que la segunda parte comprende además una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas.

47. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-46, en la que la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada está en forma particulada, que está incluida en la segunda parte o está recubierta con una película o recubrimiento de la segunda parte.

48. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-47, en la que la cerámica altamente densificada y al menos parcialmente hidratada está cubierta con un recubrimiento o película que comprende una o más sustancias terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activas.

49. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-48 en forma semisólida o sólida.

50. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-49 para uso parenteral.

51. Un kit que comprende dos o más componentes, en el que un primer componente comprende una cerámica altamente densificada y bioreabsorbible como se ha obtenido mediante el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31, y el segundo componente comprende agua, en el que el agua opcionalmente está

i): comprendida en un medio acuoso, que comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico, o

ii): comprendida en un medio acuoso, que comprende un agente de gelificación o de esponjamiento.

52. Un kit de acuerdo con la reivindicación 51, que comprende tres componentes e instrucciones de uso, en el que un primer componente comprende una cerámica altamente densificada y bioreabsorbible como se ha obtenido mediante el procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-31, el segundo componente comprende un primer medio acuoso que opcionalmente comprende un ácido orgánico que comprende un grupo de ácido carboxílico y el tercer componente comprende un agente de gelificación o de esponjamiento opcionalmente en un segundo medio acuoso.

53. Un kit de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 51-52 para la preparación de un producto listo para usar, que comprende una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 32-50.

54. Un kit de acuerdo con la reivindicación 53, que además comprende un dispositivo para la aplicación del producto listo para usar.