CN101431984A - 生物可吸收性的控释组合物 - Google Patents

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Abstract

一种用于制备高致密且至少部分、优选为全部或几乎全部水合的陶瓷的新方法，所述陶瓷用于制备显著控释一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质的药物组合物。该方法包含对生物可吸收性且可水合的陶瓷、例如硫酸钙的水合和致密化的伴随步骤。本发明还涉及包含所述高致密陶瓷的组合物。所述药物组合物在定向和控制活性物质、例如抗癌剂的局部延长释放方面是有益的，由此由于优化局部浓度－时间分布，使副作用的范围和严重性最小化。

Description

生物可吸收性的控释组合物
发明领域
本发明涉及一种用于制备高致密且至少部分、优选为全部或几乎全部水合的陶瓷的新方法，所述陶瓷用于制备显著控释一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质的药物组合物。本发明包含对生物可吸收性且可水合的陶瓷的水合和致密化的伴随步骤。本发明还涉及包含所述高致密陶瓷的组合物。所述药物组合物在定向和控制活性物质、例如抗癌剂的局部延长释放方面是有益的，由此通过优化局部浓度-时间分布，使副作用的范围和严重性最小化。
发明背景
在过去，已经发展了用于局部、可控和/或定向递送治疗的多种递送系统。许多是基于生物可吸收性(或生物可降解的)聚合物、生物可吸收性陶瓷和/或水凝胶(类)，作为在治疗上活性物质的载体。常用的生物可降解的聚合物是聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸共聚物。已经描述多种以钙盐为基础的陶瓷，例如磷酸钙或硫酸钙系统，或羟基磷灰石以珠、颗粒、支架或可塑膏剂的形式存在，而且其以活性和无活性形式携带并释放药物到周围组织，所述药物例如激素、抗生素、抗病毒剂、抗癌剂、止痛剂、抗凝剂和骨骼生长因子。由于这些陶瓷能与水发生化学反应而形成水合物，所以它们通常被称为可水合(hydratable)的或吸水陶瓷(hydrating)。请参考例如Royer US6,391,336，US 6,630,486，US 2003/0170307。
当使用生物可吸收性(或生物可降解的)和可水合的陶瓷载体时，在经水合固化后，释放机制取决于可水合的陶瓷材料固有的特性。例如，硫酸钙以其半水合物的形式迅速结合更多的水，并形成硫酸钙的二水合物。当陶瓷粉末和活性药物的混合物暴露于水和水合物时，所述活性药物或前药结合到水合材料的基质/载体中。由于组合因素，例如在水合反应中可能结合有限量的水，限制形成水合物相的可能量而填充粉末颗粒间的空隙以及需要至少运输一些水用于进行水合，在水合后仍然保持一定程度的孔隙率。作为正常水合的结果所形成的孔隙率经常被称为残余微孔隙率。在硫酸钙半水合物正常水合后，孔隙率组成约占30-50体积％。在体内的情况下，通过涉及例如经微孔系统扩散和/或载体材料的浸蚀等机制，使活性药物或前药从载体释放进入周围。
陶瓷物质例如硫酸钙已经被提出作为用于控制活性物质释放的植入材料(请参考例如Royer US 6,391,336，US 6,630,486，US2003/0170307)。为了获得活性物质从陶瓷中缓慢和可控释放，Royer使用络合剂，其为与活性物质形成络合物的聚合物物质，并由此获得药物缓慢释放。
与聚合物相比，生物可吸收性陶瓷对于药物配方在控释应用方面有许多有益的特性，例如生物相容性和生物可降解性。一般而言，生物可吸收性陶瓷是无毒的，并且是基于哺乳动物活组织中正常出现的分子之上。由于硫酸钙是可吸收且生物相容性材料，即它随着时间消失，因此它特别具有吸引力。
但是，已证明治疗物质从陶瓷载体中的释放速率是很难控制的。对于基于磷酸钙和硫酸钙的陶瓷系统而言，在长期药物递送系统中释放率过高。此外，在某些情况下，期望配方制剂能提供即时和/或快速增强性的治疗剂量与在延长的时间期内缓慢且控制释放剂量相结合的组合。
PCT申请WO05/039537公开了包含生物可吸收性且可水合的陶瓷、吸附的含水介质和活性物质的药物组合物。在所描述的组合物中，通过封闭孔隙率控制释放速率。
在使用生物可吸收性且可水合的陶瓷作为治疗药剂的载体时，本发明提供减少和控制所述陶瓷的药物释放速率的技术。通过本发明还获得了在同样的药物配方中更快速释放和较慢释放特征的组合。
发明概述
在第一个方面，本发明提供一种用于制备高致密且至少部分水合的陶瓷的方法。在具体的实施方案中，通过所述的方法获得的陶瓷是全部或几乎全部水合的。本方法包括使一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷经历涉及在外部压力下使陶瓷水合的过程。水合是一个化学过程，例如就硫酸钙而言，所述水合将硫酸钙半水合物转化为硫酸钙二水合物。所述过程一般通过向粉末或晶体形式的陶瓷中加入最多一摩尔当量的水开始(特别是以任选地包含一种或多种添加剂的含水介质的形式)。但是，如在此处所描述的，向含水介质中加入添加剂可延缓水合过程的开始和/或水合历程的持续时间，并且相应地延缓固化陶瓷的时间。在使陶瓷经历外部压力处理之前(例如直到几个小时之前)或即将处理之前，或如果设备这样设计的话可在应用外部压力期间加入水，这取决于提供外部压力所采用的装置。
可水合的陶瓷具有结合水和形成富水晶体的能力。当向可水合的陶瓷的粉末中加入水时，粉末颗粒在水中可转化成为更多的新结晶。所述水合反应是重结晶，通常导致粉末-水的混合物固化成为固体材料。水合的速率和水的吸收能力随着水合陶瓷的类型以及系统参数例如粒径、温度、pH值等变化。原料陶瓷是无水的或半水合的形式。一些陶瓷形成介乎于无水和完全水合形式之间的中间体水合物。对于每一种可水合的陶瓷而言，还有一个确定的不能结合更多水的完全水合形式。对于特别感兴趣的硫酸钙实例而言，存在着不含水的无水形式，即每单位硫酸钙含0.5单位的水的中间体水合物，以及每单位硫酸钙含有2单位水的完全水合的硫酸钙二水合物。
在另一个方面，本发明涉及包含一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷以及治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质的药物组合物，其中所述一种或多种所述活性物质至少部分存在于高致密且至少部分水合的陶瓷中。
根据本发明，所述药物组合物意在延长的时间期间、特别是在至少3天或更多例如至少5天、至少1周、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、至少3个月或至少6个月的时间期间释放活性物质。
发明详述
本发明人已经发现，可以通过使包含活性物质的陶瓷经历在几个步骤中的致密化和水合处理，从而调整和减少基于陶瓷载体的药物组合物的药物释放速率。在应用压力期间，通过使陶瓷组合物经历外部压力获得陶瓷致密化，并且通过至少部分水合，即与水反应形成硫酸钙二水合物(在硫酸钙作为陶瓷的情况下)，可以任选地进一步优化致密化。在具体的实施方案中，在致密化步骤期间达到了几乎完全水合。就延缓活性物质释放而言，在致密化期间的水合是有优势的，参见本文实施例。控制压力的致密化和水合均有助于高致密结构的形成，其能更好的截留一种或多种活性物质，从而减少药物释放速率。
控释的药物组合物
在一个方面，本发明涉及包含一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷和一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质的药物组合物，其中至少部分活性物质存在于高致密且至少部分水合的陶瓷中。
根据术语“高致密的陶瓷”是指已经经受压力，即外部应用的压力，例如压制，任选地在外部压力下与至少部分水合相结合处理的陶瓷，从而使至少部分水合的陶瓷的孔径和孔隙率减少而产生高致密结构的陶瓷。根据本方法。在陶瓷发生水合的同时实施致密化，其目的是获得高致密结构。所获得的高致密结构(例举了硫酸钙)的特征在于典型的孔径最多约为100nm，例如最多约为75nm、最多约为50nm、最多约为10nm；并且孔隙率最多约为10％，例如最多约为5％、最多约为3％、最多约为2％、最多约为1％。例如在至少为100MPa，优选为200MPa或更多所应用的压力下水合，降低孔隙率至10％以下并减少孔径至100nm以下。
根据本发明，使用了几项应用外部压力的技术，例如单轴向加压或等静压成型(热和冷)。已经发现应用于包含所选的活性成分的硫酸钙预成型体(preformed body)的冷等静压成型(CIP)是产生高致密均质体的有效方法。在增压期间，为了优化致密化，所述陶瓷体可能包覆例如胶囊(例如弹性的囊)。一般所应用的压力应至少为50MPa，例如至少为100MPa、至少约为200MPa、优选地为300MPa或以上。但是，所需的压力取决于所使用的加压装置。因此，上述压力适合于在CIP的情况下使用，而在例如均匀单轴向加压的情况下，所应用的压力通常更高，例如最多约为200MPa、优选地约为300MPa或更高、约为400MPa或更高，或约为500MPa或更高。
在本发明的一个实施方案中，高致密的陶瓷已经经受外部压力或压制处理。合适的压力至少为100MPa且优选地至少为200MPa或以上，例如至少为300MPa。
如在本文实施例中所见，高致密且至少部分水合的陶瓷在使用外部压力期间和/或在致密化期间部分水合的情况下可能部分或完全水合，在使用外部压力后，它可能经历完全或几乎完全地水合。
在本文上下文中，术语“水合”指将例如硫酸钙半水合物转化为二水硫酸钙的化学过程。水合过程典型地是通过在硫酸钙半水合物中加入含水介质开始的，并且取决于加入水的量和硫酸钙半水合物的量，水合可以是部分或全部的。在本文上下文中，术语“部分水合”意指，其中加入的含水介质的量相当于使一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷水合所需化学计算量的至少约20％的陶瓷，而术语“完全水合的”意指其中加入的含水介质的量相当于使一种或多种可水合和可吸收性陶瓷水合所必需的化学计算量的至少90％、至少95％或至少99％、特别是100％的陶瓷。
在本文上下文中，术语“生物可吸收性”意指在体液或器官能被溶解和/或降解或其它能被人体消除的材料。
在一个实施方案中，一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷，例如当经受外部压力至少为100MPa时，孔隙率最多约为10％例如最多约为5％、最多约为3％、最多约为2％或最多约为1％。
术语孔隙率或微孔率是指分布在材料内微米大小的孔。例如通过比较某种小体与理想致密小体密度之间的差异，或测量由已知比重的介质经孔渗入所引起的密度增加，或通过使用例如Hg孔隙率测量方法(例如Micromeritics AutoPore III 9410)或通过使用显微镜检查，可以测量这种类型的孔隙率。
本发明人已经发现将外部压力应用于陶瓷粉末、活性物质和吸附的含水介质的混合物能产生更有利的微结构，其特征在于低孔隙率和在其范围内较狭窄的微孔网络。可选择地，陶瓷粉末和活性物质的混合物可经历使用较低的压制、例如20MPa进行压制的第一步，随后在较高压力下的第二步、例如至少100MPa。在应用较高的压力期间(例如通常不是在较低压力进行压制的期间)，典型地发生水合。较低的孔隙率降低包埋在高致密的微结构中的活性和/或前药物质的药物释放率。认为致密结构中发生的药物释放主要是通过全部的药物组合物的浸蚀和/或再吸收/溶解，而不是通过植入孔隙率浸出的观点是可信的。孔径越小并且降低的孔隙率越多，通过活性和前药物质从陶瓷载体中的扩散可预期出现活性物质的释放越少。高致密陶瓷(例举了硫酸钙)的特征在于典型孔径最多约为100nm，例如最多约为75nm、最多约为50nm或最多约为10nm；并且孔隙率最多约为10％，例如最多约为5％、最多约为3％、最多约为2％或最多约为1％。例如在至少100MPa，优选地200MPa或更高所应用的压力下水合，降低孔隙率至10％以下和减少孔径至100nm以下。预期取决于所讨论的陶瓷，上述数字的偏差可能是有关联的。
根据本发明，可以从几种生物可吸收性且生物相容的可水合的陶瓷中选择一种或多种生物可吸收性且可水合的陶瓷，所述陶瓷可以是非水合的、水合的，即完全水合的、半水合的或部分水合的。根据本发明，在组合物中使用合适的可水合的陶瓷可选自硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙、硫酸钙半水合物、硫酸钙二水合物、磷酸钙、碳酸钙、氟化钙、硅酸钙、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁、氟化镁、硅酸镁、硫酸钡、磷酸钡、碳酸钡、氟化钡和硅酸钡，及其混合物。这些陶瓷的任何组合均与本发明相关。
在本发明的优选的实施方案中，一种或多种生物可吸收性且可水合的陶瓷是非水合的、水合的、半水合的或部分水合的硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙、或硫酸钙半水合物或硫酸钙二水合物。
此外，正如将在下述所描述的使生物可吸收性且可水合的陶瓷致密的方法和详细实施例中出现的，可通过几个合理的方法进一步提高致密化和因此降低药物释放速率。例如，如果原料陶瓷粉末具有细微的粒径，优选地低于10微米，例如最多约为8μm、最多约为7μm、最多约为6μm或最多约为4μm，那么能改善压力作用。
相应地，在本发明一个优选的实施方案中，在致密化前用于制备高致密陶瓷的生物可吸收性且可水合的陶瓷是磨碎的，产生最多10μm的平均粒径。在本发明的另一个优选的实施方案中，用于制备高致密陶瓷部分的生物可吸收性且可水合的陶瓷是磨碎的和颗粒状的，例如通过冷冻制粒方法。其它适合使用的制粒方法是例如湿法制粒或干法制粒。
根据本发明，用于使一种或多种陶瓷水合的水的总量优选地相当于使一种或多种生物可吸收性且可水合的陶瓷完全或几乎完全水合所需的化学计算量。
可选择地，在高致密的一种或多种陶瓷中的水的总量相当于使一种或多种可水合的和生物可吸收性陶瓷水合所需化学计算量的至少约50％，例如至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％。
但是，本发明人已经令人惊讶地发现通过在第一和第二步操作中加入含水介质获得了第一或第二步水合反应，并进一步改善了致密化。所述第一步操作包括在致密化前加入含水介质，而所述第二步操作典型地包括在致密化之前或期间加入一部分含水介质，并且在加压步骤后加入另一部分，从而进一步改善致密化。相应地，通过对例如低于含水介质的化学计算量的硫酸钙(例如低于在理想的完全水合中所结合的水量)的预成形体加压，达到最佳致密化的作用。在除去压力后，在后水合步骤中，有利地加入剩余的含水介质。假设超过化学计算量或甚至化学计算量的例如水，产生游离且非键合水的袋，所述水不参加防止理想致密化的水合。在本发明的具体的实施方案中，在致密化前或期间加入到陶瓷中的水介质的量低于化学计算量，并且在开始致密化使得完全水合后的后水合步骤中加入剩余的含水介质。在本文上下文中，术语“后吸水”用于描述在致密化步骤后加入水，即在高压致密化操作后发生进一步水合。
在本发明的具体实施方案中，用于制造生物可吸收性且可水合的陶瓷的原始材料是硫酸钙半水合物，并且所吸附的含水介质的总量最多为1.5±0.015当量的水。硫酸钙半水合物结晶为每1.0mol硫酸钙含0.5mol水，对于完全水合而言，例如形成硫酸钙二水合物，则因此需要额外的1.5mol水。
本发明的组合物可以棒、圆柱、片、珠形式或特殊形式存在。在一些具体实施方案中，组合物意在给药前与含水介质混合。在体内给药后这种组合物可以设计为在原位固化。
一种或多种在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质可以分散(包括均匀的分散)在高致密且至少部分水合的陶瓷中，或所述陶瓷可以完全或至少部分包裹一种或多种在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质。
根据本发明，在药物组合物中的一种或多种在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质均匀分散在高致密的陶瓷中。在致密的陶瓷中，所述活性物质的药物装载量最多约为50％(w/w)，例如最多约为40％(w/w)、最多约为35％(w/w)、最多约为25％(w/w)、最多约为20％(w/w)。
如现有技术所描述的，疏水特性的药物添加剂能部分封闭微孔。本发明发明人已经令人惊讶地发现，含于本发明组合物中的一种或多种药物物质就其本身而言可以减少它自身的释放速率。如从以下实施例可见，增加药物装载量产生令人惊讶地较低的释放速率。对于这种作用的合理假设可能是药物物质起疏水剂的作用而部分封闭了微孔。例如，通过将活性物质的量从每g硫酸钙半水合物(5w/w％)含50mg2-羟基氟他胺改变为每g硫酸钙半水合物(10w/w％)含100mg 2-羟基氟他胺，在一个更长的时间期控制释放速率。相应地，在本发明的优选实施方案中，一种或多种在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质的药物装载量最多约为50％(w/w)，例如最多为40％(w/w)、最多为35％(w/w)、最多为25％(w/w)、最多为20％(w/w)。
根据本发明的药物组合物与任何治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质共同应用，所述活性物质是需要控释、特别是延长控释的活性物质。适当的药理类实施例是例如抗癌剂。关于抗癌剂，即抗肿瘤的药剂，本发明可用于激素、抗激素、化学疗法和/或其它的药理的药剂的定向和可控的局部释放。
在本发明的优选实施方案中，在高致密的陶瓷中的一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质适合在前列腺相关疾病或病症中使用。此外，在本发明更具体的实施方案中，活性物质是雄激素或其衍生物、抗雄激素或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素或其衍生物、孕激素或其衍生物、抗孕激素或其衍生物、寡核苷酸、结合孕激素或其衍生物、促性腺激素释放激素或类似物或其衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和/或前列腺酶抑制剂、膜外排和/或膜转运蛋白、免疫系统调节剂、血管生成抑制剂，或其组合。
本发明的组合物还可包括应用于软组织或器官的局部或全身持续药物释放的任何其它合适的活性物质。本发明的持续药物释放组合物还可研究用于其它的治疗，例如疼痛、神经疾病(阿尔茨海默病、帕金森病)、自身免疫疾病、免疫性疾病和对免疫和免疫调节治疗(肝炎、多发性硬化、肿瘤)有应答的疾病、感染、炎症、代谢疾病、肥胖、泌尿生殖道疾病、心血管疾病(包括血压)、造血的、抗凝剂、凝血激酶和抗血小板疾病、寄生虫感染的化学治疗、微生物疾病和肿瘤疾病、高胆固醇血症、血脂异常、造血的疾病、呼吸疾病(哮喘、慢性肺梗阻)、肾病、胃肠道疾病、肝病、激素紊乱、置换和取代、维生素置换和取代等疾病。目前临床背景的所应用的来源于多种药理类的活性物质的实施例包括，例如抗菌剂、抗组胺药剂和减充血剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、局部麻醉剂、抗真菌剂、杀阿米巴虫或杀毛滴虫剂、止痛剂、抗焦虑剂、抗凝血剂、抗关节炎剂、抗哮喘剂、抗凝血剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗青光眼剂、抗疟剂、抗微生物剂、抗肿瘤剂、减肥剂、抗精神病剂、抗高血压剂、自身免疫障碍药剂、抗阳萎剂、抗帕金森病剂、抗阿尔茨海默病剂、解热剂、抗胆碱剂、抗溃疡剂、减食欲剂、β-阻滞剂、β-2激动剂、α-受体拮抗剂和激动剂、血糖降低剂、支气管扩张剂、作用于中枢神经系统的药剂、心血管药剂、认知增强药剂、避孕药、胆固醇降低剂、抗血脂异常剂、细胞抑制剂、利尿剂、杀菌剂、H-2阻滞剂、激素药剂、抗激素剂、催眠剂、正性肌力剂、肌肉松弛剂、肌肉收缩剂、身体增强剂、镇静剂、拟交感神经剂、血管扩张剂、血管收缩剂、安神剂、电解质补充剂、维生素、排尿酸剂、强心甙类药剂、膜外排抑制剂、膜转运蛋白抑制剂、祛痰剂、通便剂、造影剂、放射性药剂、显象剂、肽类、酶类、生长因子、疫苗、矿物痕量元素等。
在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质还可以其可药用盐、溶剂化物或络合物的形式或任何适合的结晶或无定形的形式或前药的形式存在。
在具体的实施方案中，活性物质是一种或多种细胞抑制剂，例如一种或多种烷化剂、一种或多种抗代谢药、一种或多种抗有丝分裂药、一种或多种拓扑异构酶抑制剂、一种或多种生物细胞调节剂、一种或多种激素或抗激素等。
更具体地，一种或多种活性物质可以是烷化剂，例如别嘌醇、白消安、卡铂、顺铂、环磷酰胺、甲氮咪唑胺、苯丁酸氮芥、洛莫司汀、卡铂、替莫唑胺、曲奥舒凡；抗代谢药，例如培美曲塞、阿糖胞苷、硫唑嘌呤、磷酸氟达拉滨、氟脲嘧啶(fluoruracil)、羟基脲、克拉屈滨、密都锭、替加氟、尿嘧啶、卡培他滨；抗有丝分裂药，例如长春瑞滨、长春西醇、紫杉醇、多西他赛、长春碱；拓扑异构酶抑制剂，例如多柔比星、amsakrin、伊立替康、柔红霉素、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、托泊替康、丝裂霉素、米托蒽醌；生物细胞调节剂，例如博来霉素；激素或抗激素，例如聚磷酸雌二醇、雌二醇、阿那曲唑、依西美坦、氟维司群、来曲唑、他莫昔芬、醋酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮、奥曲肽、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林；门冬酰胺酶、酪氨酸激酶抑制剂，像例如伊马替尼；其它药剂，例如米托坦、塞来昔布、来格司亭、干扰素γ-1b、干扰素α-2b、培非司亭、非格司亭、阿地白介素、贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿仑珠单抗、利妥昔单抗、硼替佐米、替莫泊芬、甲氨基乙酰丙酸盐、阿那格雷、磷酸雌二醇氮芥。
在优选的方面，所述活性物质适合用于治疗包括那些在下文中提到的前列腺相关疾病或病症。
在特别重要的具体实施例中，本发明的组合物适合在前列腺疾病治疗中使用，更具体地，良性前列腺增生症、前列腺癌和/或前列腺炎。对于前列腺相关疾病的治疗而言，使用抗癌剂、例如特异性抗雄激素药是特别有益的。在本发明的更优选的实施方案中，一种或多种在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是氟他胺、羟基氟他胺、环丙孕酮、尼鲁米特或比卡鲁胺等。此外，在某些情况下，使用抗雄激素和促性腺激素释放激素或其类似物的组合是有益的。
包含活性物质的本发明的组合物可通过最低限度的侵入性技术局部应用，并且在延长的时间期获得药物持续的(可控的)局部释放的分布。这种活性物质的局部和持续递送优化了所述活性物质的局部浓度-时间分布和它们的局部药理作用，而且使全身暴露最小化，因此减少了副作用并增加了活性物质和含活性物质的药物组合物的安全性和实用性。此外，还提高了治疗的依从性。
在本发明的另一个实施方案中，在高致密的陶瓷中的治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是雄激素或其衍生物、抗激素或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素或其衍生物、孕激素或其衍生物、抗孕激素或其衍生物、寡核苷酸、结合孕激素或其衍生物、促性腺激素释放激素或类似物或其衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和/或前列腺酶抑制剂、膜外排和/或膜转运蛋白、免疫系统调节剂、血管生成抑制剂，或其组合。
本发明人还发现可以单独使用高致密的陶瓷用于控释目的，或与第二部分结合使用。通过在第二部分中包埋高致密的陶瓷，有可能进一步改善并减少释放。相应地，根据发明的药物组合物可任选地进一步包含第二部分，所述第二部分包含一种或多种可药用赋形剂、在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质(可与在高致密的陶瓷中所包含的相同或不同)、一种或多种生物可吸收性陶瓷(可与在高致密的陶瓷中所包含的相同或不同，或可是不同陶瓷的混合物)、或一种或多种致密的或高致密的陶瓷，例如包含不同活性物质和/或与所述第一部分相比具有不同的释放特性。如果第二部分包含生物可吸收性陶瓷，那么它可以非水合的、半水合的、部分水合的或完全水合的形式存在。选择取决于特定的用途。在某些情况下，例如为了进一步延缓所述活性物质的释放使用可水合的形式是合适的，而在其它情况使用水合形式是恰当的。此外，第二部分中包含的活性物质实质上是用于即时释放。因此，本发明提供灵活的递送系统，其中全部或它们中的一些包含一种或多种、相同或不同活性物质的部分致密、高致密和非致密的陶瓷可进行组合以获得理想的释放速率和释放时间。
在通过使含生物可吸收性且可水合的陶瓷的第二部分水合获得直接可用产物的情况下，将含有羧酸官能团的有机酸混合到组合物内或将它加入到用于启动水合的水中都是有益的。据认为这样的化合物延缓了水合过程，从而确保在它固化前在具体的时间期间给予随时可用的产物(即没有必要在随时可用的产物制备后立即给药)。
此外，第二部分可包含胶凝剂、溶胀剂或第二种生物可吸收性且可水合的陶瓷，其至少部分包裹高致密的陶瓷。如在此处使用的术语“至少部分包裹”是用于描述例如覆盖所述致密部分的第二部分的包衣层，或其中致密部分被包埋的基质，或用于所述致密部分给药的载体。第二部分还可是凝胶或膏或粘稠的介质。
合适的胶凝剂或溶胀剂可选自海藻酸、藻酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、聚克立林钾、聚丙烯酸、聚卡波菲、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠(Explotab)和淀粉，及其混合物。
当根据本发明的药物组合物任选的第二部分包含第二种生物可吸收性且可水合的陶瓷时，它还含第二种吸附的含水介质。优选地，所述第二种吸附的含水介质是水。所述第二种可吸收的和可水合的陶瓷是选自任何合适的可水合的陶瓷，例如非水合的、水合的、半水合的或部分水合的陶瓷，选自硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙、硫酸钙半水合物、磷酸钙、碳酸钙、氟化钙、硅酸钙、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁、氟化镁、硅酸镁、硫酸钡、磷酸钡、碳酸钡、氟化钡和硅酸钡，及其混合物。在本发明的优选实施方案中，第二种生物可吸收性且可水合的陶瓷是非水合的、水合的、半水合的或部分水合的硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙或硫酸钙半水合物，或其混合物。根据本发明的第二种生物可吸收性且可水合的陶瓷如在药物组合物中所公认的使用，或可选择地，如上述就高致密的陶瓷所描述的进行致密。
包含第二部分的根据本发明的药物组合物还包含在所述的第二部分中的一种或多种在治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质。这些活性物质可以与高致密陶瓷中所加入的一种或多种活性物质相同或不同。
根据本发明，在药物组合物中高致密的陶瓷碎裂成更小的碎片/颗粒(通常为50-500μm)，并且将这些碎片/颗粒加入到第二部分。由此所提供的药物组合物可作为在体内固化的注射膏使用，或可选择地，在体外制模和固化并在体内作为预固化体放置。在第二个陶瓷中包埋高致密的陶瓷、例如硫酸钙半水合物是特别有益的。通过包埋含活性药物的高致密的陶瓷能达到改善和/或降低药物释放速率目的的假设，可通过在致密部分的表面和裂隙中更多的硫酸钙二水合物沉淀得以解释。相应地，在本发明的实施方案中，高致密的陶瓷的碎片被包埋到第二部分中。这种高致密的陶瓷的碎片可另外包覆有陶瓷或聚合层。
但是，产生含高致密部分和第二部分的控释药物组合物的另一个方式是用第二层包覆预致密体和水合体，所述预致密体和水合体例如颗粒状、棒状、片状或其它几何形状，所述第二层例如第二种可吸收且可水合的陶瓷层，而且当与预致密体紧密接触时能使所述层水合。由此所获得的水合层有助于封闭高致密的陶瓷。
通过将含活性物质的高致密陶瓷与另外含有相同或不同活性物质的第二部分组合，可能获得特征在于两步释放模式的药物组合物。在第二部分中所包含的活性物质可以产生增强释放，而加入到高致密陶瓷中的活性物质则产生延长的控释。
根据本发明，在几种不同的实施方案中使用以半固体或固体形式存在的药物组合物用于例如非肠道使用，即例如：
a)作为高致密的陶瓷，以例如片、珠、钉、棒、颗粒、针等形式存在，其放置在活体的合适位置；
b)作为高致密的陶瓷，以例如片、珠、钉、棒、颗粒等形式存在，包覆涂层或包埋于第二部分中，其通过与致密部分接触而水合从而提供进一步的封闭；
c)作为高致密的陶瓷，被加工为例如粒状或颗粒，其放置在身体中，例如通过与液体载体一起注射，并因此在组织中分散；
d)作为高致密的陶瓷，被加工为例如粒状或颗粒，其与含合适的凝胶剂或溶胀剂或第二种生物可吸收性且可水合的陶瓷的第二部分混合，任选地与第二种含水介质一起形成膏，其在水合前或水合后放置在体内，即它在体外或体内固化。
根据本发明，药物组合物可还包含其它添加剂或其它药物赋形剂以改善微结构和释放速率，例如疏水的改性剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁(钠)、水凝胶、生物可吸收性聚合物或其它聚合的化合物，其还能降低孔隙率以及改善从载体的释放速率。
任选地，本发明的药物组合物还可包含非可水合的陶瓷和金属添加剂。这种附加成分的目的是增加射线不透性，提高机械强度或固化率控制。确定的射线不透性的添加剂是钡盐或金属，例如金、锆、钽和它们的氧化物。此外，通过合适的添加剂可以控制水合过程和其中水合材料的特性。例如，可以引导例如非固化膏的流变学、固化率和所述固化材料的机械特性等性质最为有益的用于药物组合物的医学目的。
根据发明制备组合物的方法
本发明的另一方面涉及根据本发明制备组合物的方法，所述方法的主要特征是同时致密化和水合，由此获得高致密的陶瓷。本方法包括以下步骤：
i)将一种或多种生物可吸收且可水合的陶瓷与一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质混合；和
ii)通过应用外部压力使在步骤i)中获得的混合物致密化，和
iii)在步骤ii)的致密化期间的通过向步骤i)中所产生的混合物加入相当于使所述一种或多种陶瓷完全水合所需的化学计算量的约20％到约110％的量的水，水合所述陶瓷，由此获得了孔隙率最多为10％的高致密且至少部分水合的陶瓷。
在致密化期间，通过在步骤ii)之前或期间加水，所述可水合的陶瓷发生了水合或部分水合。如前面所描述的，本发明人已经发现，在第一或二步操作中可以进行加水(例如以含水介质的形式)以获得第一或二步水合，从而进一步改善了致密化。第一步操作包含在致密化前加入含水介质，而第二步操作典型包含在致密化之前或期间加入部分含水介质，并且在加压步骤后加入另一部分，从而可进一步改善致密化。相应地，通过对例如低于含水介质的化学计算量(例如比理想的完全水合中所键合的水更少的水)的硫酸钙预成型体加压可获得最佳的致密化作用。在除去压力后，在后水合步骤中有利地加入剩余的水介质。
为了获得高度紧密的材料，步骤ii)中的压力至少保持约10分钟，例如至少约15分钟、至少约20分钟、至少约30分钟、至少约45分钟，其目的是在致密化下完成水合或部分水合。
任选地，有机酸包含羧酸基团，例如乙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸等等，在步骤ii)中致密化之前向可水合的陶瓷中加入所述有机酸以延缓在可水合的陶瓷和含水介质之间的化学反应，即延缓陶瓷的固化。
使用了几项应用于外部压力的技术，例如，单轴向压制或等静压成型(热和冷)。已经发现应用于含所选活性成分的硫酸钙预成型体的冷等静压成型(CIP)是产生高致密体和均质体的有效方法。为了优化致密化，在增压期间陶瓷体可能包覆例如胶囊(例如弹性的囊)。所应用的压力应至少为100MPa，例如至少约为200MPa、优选地为300MPa或以上。但是，所需的压力取决于所使用的加压装置。因此，上述压力适合在CIP的情况下使用，而在例如均匀单轴向压制的情况下，通常应用的压力更高，例如最多约为200MPa，优选地约为300MPa或更高，约为400MPa或更高，或约为500MPa或更高。
任选地，水合陶瓷的崩解(破碎)能获得适合在制造药物组合物(例如双重或多重组合物)中使用的微粒材料，并可用于例如制造注射膏，所述注射膏在体内固化或选择地在体外制模和固化，并在体内作为预固化体放置。崩解的水合材料还可与一种或多种可药用赋形剂混合。
根据本发明，在本发明方法的实施方案中，作为后水合步骤iii)进行所述水合。在优选的实施方案中，作为在步骤i)中含水介质的混合物进行所述水合，并且在更优选的实施方案中，作为在步骤i)中的含水介质与后水合步骤iii)一起进行所述水合。
在根据本发明方法中，在步骤ii)中所应用的外部压力至少为50MPa，例如至少为100MPa、至少为200MPa或至少为300MPa。
如上所述，取决于商业购买的生物可吸收性且可水合的陶瓷的粒径，本方法还包含在步骤i)之前对一种或多种生物可吸收性且可水合的陶瓷的研磨步骤，或任选地在步骤i)之前对一种或多种生物可吸收性且可水合的陶瓷的研磨和颗粒化步骤，以便进一步提高致密化。通过将陶瓷分散在有机溶剂中进行研磨，所述有机溶剂例如酒精，像乙醇或异丙醇。在这种情况下，活性物质可在同样的溶剂中溶解，并在研磨过程期间或之后加入，其目的是确保活性物质在陶瓷中合适的均匀分布。在一些实施方案中，例如通过将活性物质与部分陶瓷混合，并使该混合物经历部分水合处理，然后加入剩余部分的陶瓷的过程使活性物质包裹在陶瓷中。在本发明的优选实施方案中，在步骤i)中所使用的一种或多种生物可吸收性且可水合的陶瓷的平均粒径最多约为10μM。在步骤ii)中所获得的高致密陶瓷的孔隙率优选地最多约为5％。
如上所述，可以单独使用高致密的陶瓷用于控释目的，或它可与第二部分组合使用。因此，在本发明的另一个实施方案中，所述的高致密的陶瓷包埋在第二部分中，并且根据本发明方法相应地还包含iv)将高致密的陶瓷与如上定义的第二部分混合。
本发明的第三方面涉及包含给予患者根据本发明的药物组合物的治疗疾病的方法。在所述方法的优选实施方案中，所述疾病是癌症，并且在更优选的实施方案中，所述疾病是前列腺相关疾病，例如良性前列腺增生、前列腺癌或前列腺炎。药物组合物可经非肠道或植入给药。
此外，本发明提供如附加权利要求中所定义的用于制备根据本发明组合物的试剂盒。
在本发明主要方面的所有内容和细节还应用于本发明所有其它方面。
附图简述
图1(a)非紧密的水合硫酸钙和(b)紧密的水合硫酸钙的微结构。
图2三种类型的硫酸钙/2-羟基氟他胺组合物K、L和M相对于时间的体外释放率。
图3不同紧密的硫酸钙/2-羟基氟他胺组合物(i)(ii)和(iii)相对于时间的体外释放率。
图4对四支犬单次静脉推注25mg的2-羟基氟他胺后(H1、H2、H3和H4)，2-羟基氟他胺的个体血浆浓度-时间分布图。
图5在四支犬的前列腺单次给予不同剂量的2-羟基氟他胺控释植入物后(H1-对照、H2-60mgF-OH、H3-30mgF-OH和H4-120mgF-OH)，2-羟基氟他胺(F-OH)的个体血浆浓度-时间分布图。
图6在公羊的前列腺分别单次给予500mg(3)和250mg(1和2)的2-羟基氟他胺控释植入物后，2-羟基氟给予他胺的个体血浆浓度-时间分布图的选择的实施例。
图7三种类型的硫酸钙/2-羟基氟他胺组合物/微结构：X、Y和Z的体外累积释放-时间分布图。
下列实施例是用于说明而不限制本发明。
实施例
实施例1
本实施例说明压力对于硫酸钙体的孔隙率的作用。三个样品(标记为A、B和C)由购自Sigma-Aldrich公司(目录号30766-1)的硫酸钙半水合物粉末和去离子水制造：
A：将1.0g原样(as received)的(未加工的)硫酸钙半水合物粉末与2.0g水混合成膏。使用模具将膏制成直径为12mm和高为3mm的圆柱，并放置固化。在图1a中提供了类型A的样品断裂面的扫描电子显微图像。
B：将1.0g原样的硫酸钙半水合物粉末在100MPa干燥状态下在直径12mm的圆柱冲模中轴向压制。将压制的片剂浸泡在水中，然后放置固化。
C：将1.0g原样的硫酸钙半水合物粉末在200MPa干燥状态下在直径12mm的圆柱冲模中向轴向压制。将压制的片剂浸泡在水中，然后放置固化。
通过称量片剂并且与完全紧密的硫酸钙二水合物的表列的理论全密度值，即2.32g/ml进行比较，测量下列孔隙率。
表1 孔隙率值
 
样品 孔隙率，体积％
A 50±10体积％
B 25±4体积％
C 21±1体积％
实施例2
本实施例说明水合技术对水合和压制的硫酸钙孔隙率的作用。本实施例显示在应用压力下部分水合能增加可获得所述药用材料的密度。在本实施例中，使用的粉末在压制前是研磨过的。购自Sigma-Aldrich公司(目录号30766-1)的硫酸钙半水合物在球磨机中研磨1小时。样品D-F由此粉末制成。
研磨过程如下：将100g硫酸钙粉末与55.8g的异丙醇混合，并且在500ml聚乙烯圆柱状容器中与500g直径为16mm的氧化铝研磨球以100rpm进行旋转。需要在无水的介质、例如酒精中进行研磨。
粒径用沉降图进行分析。结果如表2所提供。对于原样的粉末而言，50％的颗粒直径低于10.5μm，即d50＝10.5μm。在研磨1小时之后，粒径的特征在于d50＝5.5μm；在研磨2个小时后粉末的特征在于d50＝2.7μm。请参考表2。
表2 作为研磨时间的函数的粒径
 
研磨条件 粉末粒径，d50
原样的 10.5μm
研磨1小时 5.5μm
研磨2小时 2.7μm
产生三种样品(标记为D、E、F)：
D：将1.0g硫酸钙半水合粉末在200MPa的轴向压力下在直径为12mm圆柱形模具中单轴向压制。在压制后在片剂中加入0.19g去离子水。用干燥的陶瓷吸水。0.186g水是在水合过程中1.0g硫酸钙半水合物可吸收的最佳化学计算量，原因是根据下式它可完全形成二水合物：
CaSO4·0.5H2O(s)+H2O(I)→Ca2++SO4 2-(溶液)→CaSO4·2H2O(s)
E：在与样品D同样200MPa的压力下，以相同量的硫酸钙半水合物粉末和去离子水产生片剂，但是现在通过先向粉末中加入水并一起搅拌，然后把浸湿的粉末压制成片剂。在此之后不加水。在应用外部压力期间固化片剂。在图1b中为类型E的样品断裂面的扫描电子显微图像。
F：通过先向粉末中加入总量一半的水(0.093)并混合，产生同样量的硫酸钙半水合物的片剂和去离子水，然后单轴向压制片剂。在压实之后，在后水合步骤中向所述片剂加入另一半量的水。
通过对片剂称重，并且与完全紧密的硫酸钙二水合物的表列的理论全密度值，即2.32g/ml进行比较，测量下列孔隙率。
表3 孔隙率值
 
样品 孔隙率，体积％
D 20-22体积％
E 10-15体积％
F 5-7体积％
本实施例说明，与预压制材料的水合相比，在应用压力下的水合可产生更高终密度的材料。但是，在压制前加入全部的水并不是最佳的。而在压力下部分水发生水合，并且在压力后加入更多的水能更高效地生产致密材料。
假设通过在紧密的样品中仅存在有限量的水可解释上述结果，其原因是由于通过应用压力所述样品被压制了，因此可用于所述水合反应。并且由于在应用压力下进行水合，所以剩余的水产生残余孔隙率。
实施例3
本实施例说明，通过使用冷等静压成型代替单轴向压制以及在水合期间保持压力，经研磨两个小时的粉末可获得孔隙率，从而得到较高程度的压制材料。本实施例还说明使用冷冻制粒可产生干燥和颗粒化的粉末，并向组合物中加入脂肪有机添加剂(硬脂酸)。为本实施例制备了四种样品类型，标记为G、H、I、J。
G：在200MPa使用Loomis压力机通过等静压成型生产这些样品。每个样品片剂由1.0g购自Sigma-Aldrich公司(目录号30766-1)标准硫酸钙半水合物粉末制成。首先，使用单轴向压制(约20MPa)形成松散压制的直径为12mm和约2mm厚的片剂。由此制备的片剂用0.186g去离子水浸湿并在密封囊中单独放置。在应用水后立即将样品放置在压力机中，然后在室温(20℃)暴露于200MPa的等静压力下。保持压力30分钟。因此，在等静压力下样品进行水合。等静压力明显降低样品的直径和厚度。
H：经与样品G相似的操作，通过等静压制，但是应用如实施例2中所描述的研磨技术从研磨1个小时的粉末中生产样品，并且在等静压成型循环期间仅加入半量的水(0.93g)。在增压后通过向放置在天平上的片剂滴水的方式，向片剂中准确加入剩余的水。
I：如样品G和H一样，再次使用等静压成型，但如在实施例2中所描述的，从研磨2个小时的粉末并在等静压增压期间仅加入半量的水(0.93g)产生这些样品。此外，在增压前使用冷冻制粒技术使粉末颗粒化。在等静压成型后通过向放置在天平上的片剂滴水的方式，向片剂中加入剩余的水。
如下进行冷冻制粒过程：将粉末混合物与异丙醇的悬浮液用液氮经空气喷射到容器。粉末悬浮液滴进入液氮后立即冻结，形成均匀组合物的颗粒。在随后的冷冻干燥步骤中，通过在真空室升华除去冰而不使所述颗粒的微结构分离。结果是形成含原料粉末混合物的组合物的球形细粒。
J：如样品I生产这些样品，但是向原料粉末中加入0.5％或1.0％的硬脂酸。
与硫酸钙二水合物的表列的理论全密度值进行比较，测量下列孔隙率。
表4 孔隙率值
 
样品 孔隙率，体积％
G 16-17体积％
H 6.0-7.0体积％
I 4.5-5.0体积％
J 4.0-5.0体积％
本实施例说明在此通过研磨而获得粉末粒径的减少对致密材料可达到的低孔隙率方面的积极作用。但是，从与实施例2和3的对比可见，尽管在没有研磨和研磨1个小时之间有明显差异(经沉降图测量)，但是在1个小时和2个小时研磨之间没有可以测量的差异。
本实施例还说明使用冷冻制粒技术的可能性。这在产生与无颗粒粉末相比流动性更好的粉末时是有利的。但是它对于材料密度的作用很小。该实施例还显示如硬脂酸的脂肪添加剂可加入到组合物中。但是在这些试验中它对于孔隙率的作用很小。而添加剂增加了受试样品的疏水性。
实施例4
通过应用更精确的孔径测量方法对所选的样本进行额外测量，本实施例用于证实上述实施例的孔隙率值。
应用Hg孔隙率测量方法(Micromeritics AutoPore III 9410)测量所选样品的微孔结构。所述方法定量全部孔隙率和微孔尺寸。
采用水银方法，来自实施例2的样品F的孔隙率是4.8％，来自实施例3的样品H的孔隙率是4.0％，且来自实施例3的样品I的孔隙率是2.8％，请参考表5。
这证实了从样品尺寸和理论全密度中所测量的孔隙率值数量级。
表5 Hg法的孔隙率值
 
样品 孔隙率(Hg)体积％ 孔隙率加权体积％
F 4.8 5.0-7.0
H 4.0 6.0-7.0
I 2.8 4.5-5.0
实施例5
这个实施例说明如何实现向致密的硫酸钙材料中加入2-羟基氟他胺，即氟他胺的药理活性代谢产物。2-羟基氟他胺是本发明所特别关注的。本实施例还提供在体外模型中所获得的这种组合物的典型的药物释放率数据。
样品制备
在硫酸钙基质/载体中制备三种不同类型的含2-羟基氟他胺的样品，标记为K、L和M，并且对其就在体外/体内药物释放和体内药代动力学进行评价。
-K：这些样品是含有2-羟基氟他胺的非压制的完全水合的硫酸钙样品。对于每一个样品而言，将4.5mg结晶的2-羟基氟他胺以细微的颗粒状粉末的形式加入到0.5g的硫酸钙半水合物的原样粉末中并混合。加入1.0g无菌水(重量比2:1)以形成膏，并模压成直径为12mm的片剂然后放置固化。
-L：这些样品是均匀压制的片剂，每个样品含有如在本实施例中K样品相同量的2-羟基氟他胺。
为了生产所述样品，使用如在实施例3中所描述的方法研磨原样粉末2个小时。
将2-羟基氟他胺溶解在异丙醇中(购自Merck公司，目录6-63-0)。将研磨的硫酸钙半水合物粉末加入到所述溶液中。使用超声波浴(ElmaTrans-sonic T700)使粉末减少解聚。
用类型Buchi Rotavapor R110蒸发器使悬浮液干燥以形成含2-羟基氟他胺沉淀的硫酸钙半水合物粉末。比例是4.5mg的2-羟基氟他胺对0.5g硫酸钙粉末。(此外成功评价了冷冻制粒可产生硫酸钙半水合物和2-羟基氟他胺的混合物)。
在约20MPa使用单轴向压制能在低压力形成0.5g直径约为12mm和厚度为2mm的硫酸钙半水合物的松散压制的片剂。为了使样品致密化，用0.046g无菌水使其浸湿，并单独放置在囊中。样品在浸湿后立即暴露于200MPa的等静压力之下基于油的压力设备中(Loomis等静压成型)。保持该压力30分钟。样品因此在等静压力下水合。等静压力显著减少样品的直径和厚度。再加入0.046g的无菌水然后达到完全水合。
-M：将L类型的样品压碎(用Fritsch Pulverisette type 1)并过筛(Retsch的网筛)大小为100-500μm的碎颗粒。
为了产生包含致密颗粒的硫酸钙的膏，按照1:2的重量比将颗粒与非水合且原样的硫酸钙半水合物粉末混合。所述粉末的膏用于样品模压，并在非紧密且水合的硫酸钙的基质中产生含2-羟基氟他胺的水合且紧密颗粒的两相组合物。制备含4.5mg的2-羟基氟他胺(即0.5g的紧密颗粒)的受试样品用于体外释放测试。
体外药物释放试验
将已经制备的含4.5mg的2-羟基氟他胺的0.5g片剂与在非紧密的基质中含碎颗粒的模压样品放置在含有60ml无菌NaCl盐水溶液(9mg/ml)的玻璃容器中，并在37℃水浴温育。
在收集每个样品时，收集4ml盐水，并用4ml的新鲜无菌盐水替换。在取回样品前轻轻摇动体外释放容器。
样品储存在塑料胶囊中并在收集后直接冷冻，一直储存在-20℃直到分析。使用LC-MS-MS色谱对液态样品的2-羟基氟他胺的浓度进行分析。
体外药物释放结果
重新计算体外药物释放速率的数据，并且以相对于配方制剂中2-羟基氟他胺总量随时间所释放和溶解的2-羟基氟他胺的百分比来表示。数据如图2中所示。
-在约10天内非紧密配方制剂释放超过90％的2-羟基氟他胺(样品K)。
-紧密片剂(L)在最初10-15天以相似的高速率释放2-羟基氟他胺，随后释放速率降低。在40天后，约2-羟基氟他胺总量的约70％从配方制剂中释放(样品L)。
-在非致密的基质中致密颗粒的M样品在第一天提供非常快的释放，但是随后释放速率低于其它样品。在40天后释放已达到约40％，明显低于L配方制剂。
实施例6
本实施例说明应用外部压力对不同紧密的硫酸钙体的2-羟基氟他胺释放速率的作用。本实施例还说明如何实现向致密的硫酸钙材料中加入2-羟基氟他胺，即氟他胺的药理活性代谢物。对2-羟基氟他胺有特别的关注。本实施例提供在体外模型中所获得的这种组合物的典型药物释放速率数据。
三种不同样品(标记为i、ii和iii)由购自Sigma-Aldrich公司(目录号30766-1)的硫酸钙半水合物粉末、无菌水以及2-羟基氟他胺制造。制造过程如下：
在异丙醇中(购自Merck公司，目录号6-63-0)使用陶瓷研磨球研磨购自Sigma-Aldrich公司(目录号30766-1)的硫酸钙半水合物粉末48小时，使得粒径降低(通过在1.0升塑料容器中翻转)以得到相当于50％的粒径低于3微米和80％的粒径低于6微米的粒径。原始粉末为50％的粒径低于10微米。
将10g的2-羟基氟他胺完全溶解于75g的异丙醇中。通过超声波浴(Elma Trans-sonic T700)加速溶解作用。将100g研磨的硫酸钙半水合物加入到2-羟基氟他胺-异丙醇溶液中，并一直搅拌直到形成均匀的浆状物。使用超声波浴使粉末解聚。用蒸发器(类型BuchiRotavapor R110)使悬浮液干燥以形成含2-羟基氟他胺沉淀的硫酸钙半水合物粉末。干燥的粉末混合物经过355微米的筛以获得解聚且易流动的粉末。
评价形成硫酸钙半水合物和2-羟基氟他胺混合物的备选方法。成功评价了冷冻制粒作为备选方法可产生硫酸钙半水合物和2-羟基氟他胺混合物。成功评价了作为第二备选方案的干燥混合。结晶的2-羟基氟他胺经干燥的20微米的筛网形成细微的颗粒粉末，其能直接与硫酸钙半水合物混合。但是，蒸发适用于2-羟基氟他胺的溶剂(不含水，例如异丙醇)似乎是实用的生产过程。
使用由此获得的粉末混合物通过单轴向压制产生三种类型的样品。在含有8×60mm腔大小的不锈钢压制工具中，压制重10g的棒状物。取决于施加的压力，棒状物高约为8-10mm。通过0.75kN和10kN的负荷；相当于1.5MPa和20MPa使棒状物致密化。
在1.5和20MPa(样品(i)和(ii)，相应的)压制的棒状物用1.5g水浸湿，在Petri-disk lid下放置过夜。用移液器加水，在棒状物的每一个长边加入0.375mg。从水合的棒状物中切0.1g的片。如下进一步所描述的，这些小片用于体外释放试验。
为了制造样品(iii)探索了第二个压制步骤。对在20MPa预压制的棒状物在浸湿后在第二步中更高的压力下进行处理。棒状物以如上述的同样方式用总共1.5g水浸湿，但是在浸湿后立即将棒状物包裹入囊中，并使用来自Jemtab AB的基于油的冷等静压机，于300MPa的外部等静压力下暴露30分钟。在室温下进行所有压制过程。
经外部等静压力形成的高致密材料以小颗粒形式进行试验。为了产生颗粒和小颗粒，使用Retsch的超速粉碎机压碎致密的棒状物。在压碎后通过过筛选择大小为125-500μm的颗粒。筛过的颗粒与最初未研磨的购自Sigma-Aldrich公司(目录号30766-1)硫酸钙半水合物粉末以1:2的重量比混合，从而形成可水合的粉末混合物。
由该粉末混合物，模压和固化用于体外释放试验的样品。为了模压样品，将4.0g粉末与2.5g包含1.0重量％的乙酸和1.0重量％的甲基纤维素的溶液混合并形成平滑的膏。使用注射器形成1.0g的用于试验的膏块。模压的膏块放置过夜使其水合，并形成用于释放试验固体小片。
对于用作含基于水的稀释液的具有活性剂的致密且同时水合的陶瓷载体的小颗粒形式的膏剂特别关注，并且在消毒后已经对其评价。粉末混合物经γ-射线照射和在高压灭菌器中使含水稀释液加热进行消毒。
对样品(i)、(ii)和(iii)关于在体外模型中的释放率进行评价。通过将受试小片放置在含100ml的灭菌NaCl盐水溶液(9mg/ml)的玻璃容器中并在37℃温育进行释放试验。在预定的间隔取盐水溶液样品，并使用LC-MS-MS色谱就它们的2-羟基氟他胺的浓度进行分析。在收集每一个样品时，收集20ml盐水，并用20ml新鲜的灭菌盐水替换。在取回样品前轻轻摇动体外释放容器。样品储存在塑料胶囊中并在收集后直接冷冻，一直储存在-20℃直到分析。
释放结果在图3中呈现。在1.5和20MPa一步压制而产生的样品(i)和(ii)在体外模型中在大约10天后释放大部分所包囊的2-羟基氟他胺。基于致密且水合材料的受试样品在300MPa释放2-羟基氟他胺超过大约60天。
本实施例说明在应用外部压力下水合对活性剂从陶瓷材料的、可水合且可吸收的基质中的释放率的作用。本实施例还说明一种感兴趣的致密且水合的陶瓷组合物产品化替代物，如含致密小颗粒的注射膏。
实施例7
生产过程描述
根据本发明高致密的陶瓷
材料                                          过程中的控制
Figure A200780015467D00371
材料控制
在生产过程中所使用的异丙醇(含量>99.8％，水含量<0.1％)和用于注射的水符合相关的欧洲药典专著。
组分制备
称重2-羟基氟他胺粉末并溶解在异丙醇中。
称重硫酸钙半水合物粉末，与异丙醇混合并在粉末研磨机中研磨成细微的颗粒。蒸发异丙醇并使干燥粉末过筛。
混合和干燥
以1.0g的硫酸钙粉末对0.1g溶解在异丙醇的2-羟基氟他胺的比率，将细微研磨且干燥的硫酸钙半水合物粉末加入到2-羟基氟他胺溶液中。
在超声波浴中使粉末解聚。混合物在蒸发器中干燥，然后使所述干燥的粉末过筛。
棒状物的制备
从干燥的混合物中经干燥压制制备重约10g，测量约为60×8×10mm的棒状物。
在压力下水合
用于注射的约1.5g水以滴加的方式加入到每一个棒状物，并使其浸入到多孔的棒状物中。从加入水开始的一分钟内，浸湿的棒状物用铝箔包住并包裹入囊中，并浸入到压制机的油浴中经历300MPa的压力。维持所述300MPa的压力30分钟。
除去囊，使棒状物放置干燥。
颗粒化
将硬棒状物压碎成细微的小颗粒并通过两个具有相当于所需的粒径范围的上限和下限筛目大小的筛子。废弃经过较小筛目(125微米)的材料。废弃的材料占总量的约50％。每次大约同时制备、水合和压制两个棒状物，并且重复操作直到全部材料已经压制并形成颗粒。
分装到小瓶
使用配有打印机的天平，按每瓶1.33g手工分装小颗粒到小瓶。还在每个小瓶中加入2.66g重的原样硫酸钙半水合物(重量比1:2)。
塞住小瓶并加盖。通过摇动小瓶使小颗粒与硫酸钙半水合物混合。
贴标签
给小瓶贴标签。取出三个小瓶用于生物负荷量试验。
消毒
Liproca粉末经γ-射线消毒。
包装
取回样品用于消毒试验，并且在与Liproca Diluent MC(例如含甲基纤维素的水)和Liproca Diluent HAc(例如含乙酸的水)一起在盒中包装之前，对小瓶进行目测检查。
实施例8
本实施例说明，如在动物模型(体内)中所评价的，通过硫酸钙的致密化能获得降低的药物释放率。应用两种不同动物模型(雄性拉布拉多犬和雄性绵羊)评价基于含2-羟基氟他胺的控释植入物的硫酸钙体内药物释放特征。
静脉内推注给药
首先，在哥德堡大学动物伦理委员会的批准下，对4只性成熟的年龄为1岁的拉布拉多犬进行动物实验。
最初雄性犬(拉布拉多)接受2-羟基氟他胺的单次静脉推注给药或在30秒内每只动物25mg(10ml溶液)。静脉溶液的组成是54％的无菌盐水、46％的无菌聚乙二醇400和6％的乙醇(95％)。
在颈静脉注射后，在10小时期间的预定时间点取血样。
2-羟基氟他胺在静脉推注给药后快速消除，消除半衰期是1.75±0.2小时。每只犬的2-羟基氟他胺的血浆浓度-时间分布图在图4中给出。在约10小时后2-羟基氟他胺的血浆浓度低于检测限。
在犬中作为载体的非紧密硫酸钙
一周后，经2-羟基氟他胺静脉给药的相同的动物在前列腺组织给予作为控释植入物的2-羟基氟他胺与非紧密的硫酸钙半水合物的混合物。2-羟基氟他胺剂量是0(对照)、30、60和120mg，并且均与硫酸钙一起作为单次植入物经直肠途径注射。给予对照动物不含2-羟基氟他胺的硫酸钙植入物。
为了制备植入物，硫酸钙半水合物粉末与无菌水和活性剂混合形成膏。消毒的硫酸钙半水合物粉末与水的比例是1:2，并且活性剂的剂量与总共0.8ml的膏混合。膏注射到前列腺并在体内固化。所述植入物组合物具有体外释放的分布，所述分布等于在图2中的释放分布图K。
通过应用针和超声引导经直肠将植入物药物递送系统插入到前列腺组织。在插入操作期间动物全身麻醉。经直肠和腹壁将针(长15cm且外部直径0.9mm)插入准备好的直肠并应用超声引导置于前列腺中。植入物是长约12mm且直径为1-2mm的两条细线，并放置在前列腺组织中。每只动物给予抗生素一周。
第一周每天取血液样品，而在后两周每隔一天取样。经HPLC-MS-MS方法确定2-羟基氟他胺的血浆浓度的量。
在主管药剂师的监督下制备制剂。基于无菌陶瓷的植入物向前列腺组织内的插入和给药由泌尿科医生完成。
结果-非紧密的硫酸钙
非紧密样品的个体2-羟基氟他胺血浆时间分布在图5中说明。对于使用的组合物而言，在向前列腺中给予控释植入物九天后2-羟基氟他胺的血浆浓度低于检测限(LOQ)。这可以解释为在向前列腺给药之后九天，药物至少几乎完全释放。这意谓着体外药物释放分布对于体内药物释放分布的预测是相当精确的。它还说明发展用于这种植入物方法的体外释放方法在开发这些植入物制剂方面是有益的。
进一步得出结论：
-通过确定的外科技术，例如针和超声引导成功地在前列腺组织植入持续释放的植入物。
-与给予安慰剂或单次低植入剂量(30mg)的动物相比，对于两个较高的单次植入剂量(60和120mg)而言，组织重量降低。前列腺组织也比对照动物和接受低剂量植入的动物更柔软。
-它还显示硫酸钙延长了活性药物的释放，并且血浆浓度很低，在植入剂给药后，没有监测到急性全身介导的副作用，例如腹泻。与在静脉推注给药后相应的药代动力学变量比较，经延长的2-羟基氟他胺血浆半衰期判断，体内2-羟基氟他胺的释放率延长了40-45倍。
-组织病理学显示植入物耐受良好，且操作没有引起任何感染。陶瓷植入物在前列腺组织引起极轻的炎症反应。
在雄性绵羊中作为控释植入物的紧密硫酸钙
其次，通过紧密的硫酸钙对15只年龄为1岁至6岁之间的雄性绵羊(公羊)进行体内动物实验。实验经瑞典乌普萨拉地方动物伦理委员会的批准。
15只性成熟的雄性绵羊分为三个单独组。两组向前列腺组织经局部植入剂递送系统给予2-羟基氟他胺。每一只动物接受一次给药并追踪观察2个月。在这两个处理组中的每一只绵羊接受单次剂量为250mg或500mg的2-羟基氟他胺前列腺植入物。五只动物的对照组接受不含2-羟基氟他胺的基于陶瓷的植入物。通过使用针和超声引导经直肠将植入物药物递送系统插入到前列腺组织的某一位置。在插入操作期间动物全身麻醉。经直肠和腹壁将针(长15cm且规格为13大小)插入准备好的直肠，并放置在前列腺组织中。植入物给至为每一个前列腺中约为2-4ml的限定体积的前列腺。
为了生产植入物组合物，使用冷等静压成型使粉末与2-羟基氟他胺一起致密化。硫酸钙半水合物先在低压下单轴向压制成松散制压的棒状样品。浸湿样品并放置在囊中，立即暴露于200MPa的等静压力下30分钟。进一步加入无菌水，然后达到完全水合。对于每克硫酸盐而言，总共使用总量为0.19g的水。制备在1.0g硫酸钙中含(50和)100mg的2-羟基氟他胺的样品。
使用Fritsch Pulverisette类型1使紧密的样品压碎成大小为125-500μm的颗粒，并按照重量比1:2与非水合且研磨的硫酸钙粉末混合。为了动物实验，制备了几个批次包括2.5g碎颗粒和5.0g非紧密的硫酸钙半水合物的粉末。
将粉末与无菌水的含水液体混合，并且制备了1％的甲基纤维素和1％的乙酸。每一个这样批次的粉末与3.5ml的含水液体混合并混合成膏。
经验证的HPLC-MS-MS色谱方法定量2-羟基氟他胺的血浆浓度。
结果-紧密的硫酸钙
对于紧密的样品而言，图6中说明了血浆中作为时间的函数的2-羟基氟他胺的浓度。对于所使用的组合物而言，2-羟基氟他胺的量是减少的。
当降低的血浆浓度的半衰期是xx天时，很明显致密配方制剂的药物的释放速率进一步降低。与在犬中使用的非致密配方制剂相比，体内药物释放延长5倍。从药代动力学模型来看这是近似的，即在第25天已经释放约40％的剂量，因此将开始局部药物释放，并且产生能引起药理学和临床效应的局部浓度。明显地，体外释放方法还能高度精确地预测体内药物释放分布。
在50天后动物实验终止后，植入物几乎完全消失。
还很明显的是在给予含有药理活性的2-羟基氟他胺的控释植入物的雄性绵羊体内，前列腺组织的体积显著减少。给予雄性绵羊不含药理活性的2-羟基氟他胺的制剂，对其前列腺体积没有影响。2-羟基氟他胺的血浆浓度很低，相应地没有观察到与活性药物有关的副作用。
实施例9
本实施例进一步说明，压实对来自基于硫酸钙的制剂的2-羟基氟他胺释放速率的作用。本实施例呈现含有截留2-羟基氟他胺的紧密的高密度硫酸钙颗粒的结构。
图7显示每g硫酸钙半水合物的原始粉末含100mg或50mg的2-羟基氟他胺的紧密颗粒的释放速率。将颗粒掺入到固化的硫酸钙-水膏中(X、Y)，或在基于水的体外释放试验装置中单独检验颗粒(Z)。
如实施例6中在200MPa使用等静态压成型生产紧密的颗粒，然后将致密的材料压碎。同样如在实施例6中，对颗粒过筛的大小跨度为125-500微米，并且它们含有每克硫酸钙半水合物含50mg或100mg的2-羟基氟他胺。
制备了含有2.5g碎颗粒(50或100mg/g的2-羟基氟他胺)和5.0g非紧密硫酸钙半水合物(不含2-羟基氟他胺)批次的粉末。将粉末与含1％的乙酸和1％的甲基纤维素的3.5ml水混合，并形成膏，然后将其分成5个分离的单元，并放置固化。因此每一个样品含有0.5g致密颗粒和1.0g非致密硫酸钙。由含100mg/g的2-羟基氟他胺颗粒制备所述样品因此含有共50mg的2-羟基氟他胺；并且用含50mg/g颗粒制备的样品具有共25mg的2-羟基氟他胺。
选择用于释放试验的样品是：
X：含在水合的硫酸钙膏基质中的50mg/g的2-羟基氟他胺的致密硫酸钙颗粒。
Y：含在水合的硫酸钙膏基质中的100mg/g的2-羟基氟他胺的致密硫酸钙颗粒。
Z：含100mg/g的2-羟基氟他胺(单独分析，而没有包埋在陶瓷基质中)的致密颗粒。共测试了0.5g颗粒(因此含50mg的2-羟基氟他胺)。
对于体外释放试验而言，将样品放置在含100ml的无菌NaCl盐水溶液(9mg/ml)的玻璃容器中，在37℃水浴温育一直到第30天。在预定的间隔收集4ml溶液，并用4ml新鲜无菌盐水替换。
使用分析的LC-MS-MS色谱方法，对盐水样品中的2-羟基氟他胺浓度定量。
结果
在图7中可见，所有样品以开始较高并在最初15-20天后降到较低水平的速率释放2-羟基氟他胺。在30天后还有相当部分2-羟基氟他胺仍然存在于所述陶瓷载体中。尽管截留较高浓度2-羟基氟他胺的样品已经释放总载药量的一少部分，但是对于这两个两相样品而言释放速率的特征是大致相似的。在最初的5-10天游离颗粒开始以较高的速率释放，随后速率是约等于复合样品的释放速率并一直到约第30天。因此，它说明在最初约10天并且也可能期望超过30天后，包裹着致密颗粒的固化基质降低释放速率。

Claims (77)

1.一种方法，其包括以下步骤：
i)将一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷与一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质混合，
ii)通过应用外部压力使在i)中获得的混合物致密化，
iii)在步骤ii)的致密化期间通过向步骤i)中所产生的混合物中加入相当于使所述的一种或多种陶瓷完全水合所需的化学计算量的约20％到约120％的量的水，水合所述陶瓷，由此获得了孔隙率最多为10％的高致密且至少部分水合的陶瓷。
2.根据权利要求1的方法，其中在致密化前加入所述水。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤ii)中的致密化前所述一种或多种陶瓷最多是部分水合的。
4.根据前述的权利要求任一项的方法，其中在步骤ii)中的致密化期间加入所述水。
5.根据前述的权利要求任一项的方法，其中加入的所述水量相应于相当于使一种或多种陶瓷完全水合所需的化学计算量的量的最多约105％，例如最多约100％或最多约110％。
6.根据前述的权利要求任一项的方法，其中加入的所述水量相应于相当于使一种或多种陶瓷完全水合所必需的化学计算量的量的至少约30％，例如至少约40％，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约85％。
7.根据前述的权利要求任一项的方法，其中加入的所述水量的范围相应于相当于使一种或多种陶瓷完全水合所需的化学计算量的量的90％至110％。
8.根据前述的权利要求任一项的方法，其中在步骤ii)中加入的所述水被包含在含水介质内。
9.根据权利要求8的方法，其中所述含水介质包含含有羧酸基团的有机酸。
10.根据权利要求8或9任一项的方法，其中所述含水介质延缓所述一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷的固化。
11.根据前述的权利要求任一项的方法，其中步骤i)中的所述混合物和/或步骤iii)中的所述水包含其它活性物质、添加剂或其它可药用赋性剂以改变微结构和释放速率。
12.根据前述的权利要求任一项的方法，其中在致密化前最多2小时例如在最多约1.5小时、在最多约1小时、在最多约30分钟、在最多约20分钟、在最多约15分钟、在最多约10分钟、在最多约5分钟、在最多约2分钟、在最多约1分钟、在最多约30秒、在最多约15秒、在最多约10秒或在最多约5秒加入所述水。
13.根据前述的权利要求任一项的方法，其中通过单轴向压制和/或等静压成型提供所述外部压力。
14.根据前述的权利要求任一项的方法，其中在步骤ii)中所应用的所述外部压力至少为20MPa，例如至少为50MPa、至少为80MPa、至少为100MPa、至少为150MPa、至少为200MPa、至少为250MPa或至少为300MPa。
15.根据前述的权利要求任一项的方法，其中应用所述外部压力的时间期是至少10分钟，例如至少15分钟、至少20分钟、至少25分钟、至少30分钟或至少45分钟。
16.根据前述的权利要求任一项的方法，还包含使致密且至少部分水合的陶瓷后水合的步骤iv)。
17.根据权利要求16的方法，其中用于使一种或多种所述陶瓷水合的所述水的总量基本上相当于使一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷完全水合所需的化学计算量±10％。
18.根据前述的权利要求任一项的方法，包含在步骤i)之前使可水合且生物可吸收性陶瓷的平均粒径减小的步骤。
19.根据权利要求18的方法，其中所述可水合且生物可吸收性陶瓷的平均粒径减少到至多约为10μm，例如至多约为8μm、至多约为7μm、至多约为6μm或至多约为4μm。
20.根据权利要求18或19的方法，其中所述粒径的减少是通过研磨一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷完成的。
21.根据前述的权利要求任一项的方法，还包含在步骤i)之前使一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷粒化的步骤。
22.根据前述的权利要求任一项的方法，还包含通过在使所述混合物经历步骤ii)之前例如模压、粒化或加压使在步骤i)中获得的所述混合物成型的步骤。
23.根据权利要求22的方法，其中将在步骤i)中获得的所述混合物粒化，例如通过冷冻制粒、湿法制粒、干法制粒等。
24.根据前述的权利要求任一项的方法，其中在步骤i)中加入一种或多种可药用赋形剂。
25.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所获得的高致密且至少部分水合的陶瓷具有的孔隙率最多约为10％，例如最多约为5％、最多约为3％、最多约为2％或最多约为1％。
26.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所获得的高致密且至少部分水合的陶瓷具有的孔径最多约为100nm，例如最多约为75nm、最多约为50nm或最多约为10nm。
27.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷是非水合的、水合的、半水合的或部分水合的陶瓷，选自硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙、硫酸钙半水合物、磷酸钙、碳酸钙、氟化钙、硅酸钙、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁、氟化镁、硅酸镁、硫酸钡、磷酸钡、碳酸钡、氟化钡和硅酸钡，以及其混合物。
28.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷是非水合的、水合的、半水合的或部分水合的硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙；硫酸钙半水合物或其混合物。
29.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述可水合且生物可吸收性陶瓷是硫酸钙半水合物，并且在使用所述外部压力期间和/或之后用于使所述陶瓷水合的水的总量为最多1.5±0.015摩尔当量的水。
30.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述可水合且生物可吸收性陶瓷是硫酸钙半水合物，并且在步骤iii)中所使用的水的总量为最多1.5摩尔当量的水，例如从约0.5至1.5摩尔当量、从约0.75至1.5摩尔当量，从约1至约1.5摩尔当量。
31.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质分散在高致密且至少部分水合的陶瓷中。
32.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质均匀地分散在高致密且至少部分水合的陶瓷中。
33.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种高致密且至少部分水合的陶瓷完全或至少部分包裹所述一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质。
34.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质在步骤ii)和iii)之前吸附在所述一种或多种可水合且生物可吸收性陶瓷上。
35.根据前述的权利要求任一项的方法，其中在步骤i)中所使用的所述一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是适合在前列腺相关疾病或病症中使用的活性物质。
36.根据权利要求35的方法，其中所述活性物质是雄激素或其衍生物、抗雄激素或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素或其衍生物、孕激素或其衍生物、抗孕激素或其衍生物、寡核苷酸、结合孕激素或其衍生物、促性腺激素释放激素或其类似物或衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和/或前列腺酶抑制剂、膜外排和/或膜转运蛋白、免疫系统调节剂、血管生成抑制剂，或其组合。
37.根据权利要求36的方法，其中所述抗雄激素是氟他胺、羟基氟他胺、环丙孕酮、尼鲁米特或比卡鲁胺或类似物。
38.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述活性物质是抗雄激素和促性腺激素释放激素或其类似物的组合。
39.根据前述的权利要求任一项的方法，其中所述治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是氟他胺或羟基氟他胺。
40.药物组合物的制备方法，所述方法包括将权利要求1-39任一项中定义所获得的高致密且至少部分水合的陶瓷与一种或多种可药用赋性剂进行混合。
41.药物组合物，其包含通过权利要求1-40任一项定义的方法可获得的高致密且至少部分水合的陶瓷。
42.药物组合物，其包含权利要求1-40任一项定义的高致密且至少部分水合的陶瓷。
43.根据权利要求41或42的药物组合物，其中包含至少部分所述活性物质的高致密且至少部分水合的陶瓷以棒状、圆柱、片状、珠状形式或颗粒形式存在。
44.根据权利要求41-43任一项的药物组合物，其中在高致密且至少部分水合的陶瓷中的所述活性物质的载药量最多约为50％w/w，例如最多约为40％w/w、最多约为35％w/w、最多约为30％w/w、最多约为25％w/w或最多约为20％w/w。
45.根据权利要求41-44任一项的药物组合物，其中在高致密且至少部分水合的陶瓷中所含的所述一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是适合在前列腺相关疾病或病症中使用的活性物质。
46.根据权利要求45的药物组合物，其中所述活性物质是雄激素或其衍生物、抗雄激素或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素或其衍生物、孕激素或其衍生物、抗孕激素或其衍生物、寡核苷酸、结合孕激素或其衍生物、促性腺激素释放激素或其类似物或衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和/或前列腺酶抑制剂、膜外排和/或膜转运蛋白、免疫系统调节剂、血管生成抑制剂，或其组合。
47.根据权利要求46的药物组合物，其中所述抗雄激素是氟他胺、羟基氟他胺、环丙孕酮、尼鲁米特或比卡鲁胺或类似物。
48.根据权利要求41-47任一项的药物组合物，其中所述活性物质是抗雄激素和促性腺激素释放激素或其类似物的组合。
49.根据权利要求41-48任一项的药物组合物，其中在高致密且至少部分水合的陶瓷中的所述治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质是氟他胺或羟基氟他胺。
50.根据权利要求41-49任一项的药物组合物，其中所述组合物还包含第二部分，所述第二部分包含至少部分包裹高致密且至少部分水合的陶瓷的生物可吸收性陶瓷。
51.根据权利要求41-50任一项的药物组合物，其中所述组合物还包含第二部分，所述第二部分包含至少部分包裹高致密且至少部分水合的陶瓷的胶凝剂或溶胀剂。
52.根据权利要求41-51任一项的药物组合物，其中所述组合物还包含第二部分，所述第二部分包含至少部分包裹高致密且至少部分水合的陶瓷的可水合且生物可吸收性陶瓷和胶凝剂或溶胀剂的组合。
53.根据权利要求50-52任一项的药物组合物，其中所述第二部分以包衣或薄膜形式存在。
54.根据权利要求50-53任一项的药物组合物，其中所述第二部分以包裹一单元或多单元的高致密且至少部分水合的陶瓷的基质形式存在。
55.根据权利要求50-54的药物组合物，其中所述第二部分还含有含水介质。
56.根据权利要求51-55任一项的药物组合物，其中所述胶凝剂或溶胀剂选自海藻酸、藻酸盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)、交聚维酮、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、微晶纤维素、聚克立林钾、聚丙烯酸、聚卡波菲、聚乙二醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠(Explotab)和淀粉、右旋糖酐、透明质酸，及其混合物。
57.根据权利要求50-56任一项的药物组合物，其中所述第二部分包含含有羧酸基团的有机酸。
58.根据权利要求55的药物组合物，其中所述含水介质包含含有羧酸基团的有机酸。
59.根据权利要求50-58的药物组合物，其中所述生物可吸收性陶瓷是非水合的、水合的或半水合的陶瓷，选自硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙、硫酸钙半水合物、磷酸钙；碳酸钙、氟化钙、硅酸钙、硫酸镁、磷酸镁、碳酸镁、氟化镁、硅酸镁、硫酸钡、磷酸钡、碳酸钡、氟化钡和硅酸钡，及其混合物。
60.根据权利要求59的药物组合物，其中所述生物可吸收性陶瓷是非水合的、水合的、半水合的或部分水合的硫酸钙，例如α-硫酸钙、β-硫酸钙或硫酸钙半水合物，或其混合物。
61.根据权利要求50-60任一项的药物组合物，其中所述第二部分还包含一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质。
62.根据权利要求50-61任一项的药物组合物，其中所述高致密且至少部分水合的陶瓷以在所述第二部分中被包埋的颗粒形式存在。
63.根据权利要求50-62任一项的药物组合物，其中所述高致密且至少部分水合的陶瓷以第二部分的薄膜或包衣包覆的颗粒形式存在。
64.根据权利要求41-63任一项的药物组合物，其中所述高致密且至少部分水合的陶瓷覆盖有包含一种或多种治疗上、预防上和/或诊断上的活性物质的包衣或薄膜。
65.根据权利要求41-64任一项的药物组合物，其以半固体或固体形式存在。
66.根据权利要求41-65任一项的药物组合物，其用于非肠道使用。
67.用于治疗疾病或病症的方法，其包含给予有此需要的患者权利要求41-66任一项所定义的药物组合物。
68.根据权利要求67的方法，其中所述病症或疾病与前列腺相关。
69.根据权利要求68的方法，其中所述疾病是良性前列腺增生症、前列腺癌和/或前列腺炎。
70.根据权利要求67-69任一项的方法，其中所述药物组合物经非肠道给药。
71.包含两个或更多个组分的试剂盒，其中第一个组分包含通过权利要求1-40中任一项所定义的方法获得的高致密且生物可吸收性陶瓷，并且第二个组分包含水。
72.根据权利要求71的试剂盒，其中所述水包含在含水介质之中，其包含含有羧酸基团的有机酸。
73.根据权利要求71或72的试剂盒，其中所述水包含在含水介质之中，其包含胶凝剂或溶胀剂。
74.根据权利要求71-73任一项的试剂盒，还包含使用说明。
75.根据权利要求74的试剂盒，包含三个组分，其中第一个组分包含通过权利要求1-40中任一项所定义的方法获得的高致密且生物可吸收性陶瓷，第二个组分包含第一含水介质，其任选地包含含有羧酸基团的有机酸，并且第三个组分任选包含在所述第二含水介质中的胶凝剂或溶胀剂。
76.根据权利要求71-75任一项的试剂盒，用于制备包含权利要求41-66任一项中所定义的组合物的随时可用的产品。
77.根据权利要求76的试剂盒，还包含用于应用随时可用的产品的装置。
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