FR2650182A1 - Procede de preparation d'une composition pharmaceutique sous forme de microparticules - Google Patents
Procede de preparation d'une composition pharmaceutique sous forme de microparticules Download PDFInfo
- Publication number
- FR2650182A1 FR2650182A1 FR9009333A FR9009333A FR2650182A1 FR 2650182 A1 FR2650182 A1 FR 2650182A1 FR 9009333 A FR9009333 A FR 9009333A FR 9009333 A FR9009333 A FR 9009333A FR 2650182 A1 FR2650182 A1 FR 2650182A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- trp
- cys
- thr
- phe
- tyr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 19
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 14
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims abstract description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims abstract 3
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims abstract 3
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
On prépare une composition pharmaceutique se présentant sous forme de microparticules d'un copolymère d'acide lactique et glycolique incorporant à titre de substance active un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un peptide naturel ou synthétique comprenant de 3 à 45 acides aminés, tels que le LH-RH, la somatostatine, le GH-RH ou la calcitonine ou de l'un de leurs analogues ou homologues synthétiques. La préparation comprend le mélange à sec des ingrédients, sous forme pulvérulente, la précompression et le préchauffage du mélange suivis d'une extrusion du mélange précomprimé et préchauffé. Le produit résultant de l'extrusion est ensuite pulvérisé et finalement tamisé. La composition s'utilise pour la préparation de suspension injectables.
Description
Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique sous forme de
microparticules L'invention a pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique se présentant sous forme de microparticules, la composition ainsi obtenue et son utilisation pour la préparation de suspensions
injectables.
L'invention a plus précisément pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée de substance médicamenteuse, se présentant sous forme de microparticules de copolymère d'acide lactique et glycolique incorporant à titre de substance active un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un peptide naturel ou sythétique, plus particulièrement un peptide
comprenant de 3 à 45 acides aminés.
Diverses solutions ont été proposées à ce jour pour la préparation de compositions à libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses, mettant en oeuvre la fabrication d'implants biodégradables, la microencapsulation ou la préparation de matrices poreuses biodégradables se présentant, par exemple, sous forme de microparticules de dimensions diverses. On peut citer à ce propos EP-A0052510 pour la microencapsulation et EP-A-005848i ou US-A-3.976.071 pour la préparation d'implants ou de matrices poreuses biodégradables. Ces techniques font toutes appel à la dissolution préalable dans un solvant organique, du polymère ou copolymère biodégradable utilisé comme support, le cas échéant à la dissolution de la substance médicamenteuse elle-même. Si, dans de tels cas, la dispersion de la substance active au sein de la masse biodégradable est satisfaisante, on rencontre toujours le problème des traces de solvant résiduel qui peuvent compromettre l'utilisation de telles compositions à titre thérapeutique. Le choix de solvants peu toxiques ou l'élimination poussée de traces de solvant peut être parfois complexe et coûteux, et peut entraîner une
baisse de pureté inacceptable du produit.
Il a été également proposé le mélange à sec, c'est à dire sans solvant, d' une substance protéique (Bovine Serum Albumine) et d'un copolymère biodégradable d'acide lactique et glycolique sous forme pulvérulente, suivi de la compression à la température de fusion du mélange obtenu (J.D. Gresser et al., Biopolymeric Controlled Release System Vol. II, p. 136). Cette technique ne s'est pas avérée satisfaisante, notamment quant à 1' homogénéité de la distribution de la substance protéique
(BSA) au sein de la masse.
Contre toute attente, il a été trouvé que l'on pouvait parvenir à surmonter ces divers obstacles bien que partant du même type de polymères ou copolymères biodégradables et de peptides naturels ou synthétiques, tels des octa-, nona-, ou décapeptides, plus généralement de peptides comportant de 3 à 45 acides
aminés, par la mise en oeuvre du procédé de l'invention.
Le procédé, objet de l'invention est défini à la
revendication 1.
Selon l'invention, on utilise les peptides naturels ou synthétiques sous forme de sels, plus précisément sous forme de pamoates, tannates, stéarates
ou palmitates, le pamoate étant utilisé de préférence.
On peut noter à ce propos que ces sels de peptides sont
insolubles dans l'eau.
265O182
Les sels susmentionnés, tout comme les copolymères d'acide lactique (L- ou D,L- lactique) et d'acide glycolique, sont utilisés sous forme pulvérulente, en fait sous forme de microparticules de dimensions moyennes inférieures à 200 microns environ. De bons résultats on été obtenus avec des microparticules de copolymère de l'ordre de 180 microns ou moins, le sel peptidique pouvant être d'une granulométrie encore plus réduite. Le mélange de ces matières s'effectue à sec dans tout appareil approprié, par exemple un moulin à boules, à la température ambiante (env. 25 C) voire à une température inférieure, par exemple 5 à 10 C. Les proportions des constituants pulvérulents peuvent varier de façon étendue, par exemple de 0,1 à 15% en poids de sel peptidique, en fonction des effets thérapeutiques recherchés. Selon l'invention, un fois le mélange déterminé dûment homogénéisé, celui-ci est soumis à une compression progressive et, simultanément, à un chauffage progressif avant d'être extrudé. Ces deux opérations, de même que le transport du mélange vers la zone de précompression et de préchauffage peuvent être avantageusement réalisées à l'aide d'une vis sans fin, convenablement dimensionnée. Le taux de compression peut varier en fonction de nombreux facteurs tels que la géométrie de l'appareillage ou la granulométrie du mélange pulvérulent. Plus déterminant à maîtriser est le préchauffage et son évolution du fur et à mesure de l'avancement du mélange: fonction de la nature des produits à traiter (copolymère, peptide) on s'efforce de maintenir un gradient de température dont le maximum est de l'ordre de 80 C. La température initiale à laquelle est soumise le mélange pulvérulent peut être de 25 C,
soit plus soit moins selon les cas.
Le mélange ainsi précomprimé et préchauffé est alors soumis à extrusion, à une température le plus généralement comprise entre env. 80 et 100 C, la limite supérieure de cet intervalle étant dictée par la nature de la substance médicamenteuse (peptide) qu'il convient de ne pas détériorer. L'extrusion peut s'opérer à une pression variant fortement, de 50 à 500 kg/cm2, l'essentiel étant de faire jouer température et pression d'extrusion avec la viscosité du produit. Pression et température adéquates favorisent bien entendu la parfaite homogénéisation des ingrédients, en particulier la distribution régulière du sel peptidique au sein de
la masse de copolymère.
L'extrusion proprement dite s'effectue à l'aide
d'une buse de forme et dimensions standard, placée er.
fin de course de la vis sans fin mentionnée plus haut.
Le refroidissement du produit extrudé est effectué à l'aide de tout moyen approprié, air ou gaz stérile
refroidi ou par simple déperdition de chaleur.
Selon l'invention, le produit d'extrusion convenablement refroidi est alors pulvérisé à basse température, de préférence à une température inféreure à 0 C, voire nettement plus inférieure, -10 ou -30 C par exemple. On utilise avantageusement la pulvérisation cryogénique, une technique en soi connue. Le produit ainsi pulvérisé est ensuite soumis à un tri des microparticules en fonction de leurs dimensions moyennes, celles de dimension inférieure à 200 microns, de préférence inférieure ou égale à 180 microns étant
alors retenues, conformément au procédé de l'inventioh.
Ce tri des microparticules peut être, par exemple, effectué par tamisage. Les microparticules triées et
rassemblées sont alors prêtes à l'emploi.
Conformément au procédé de l'invention, les étapes décrites ci-dessus se déroulent successivement, sans temps mort excessif d'une phase à l'autre. L'avantage de ce procédé c'est qu'il peut aussi bien se dérouler en continu toutes les opérations s'enchaînant l'une après
l'autre, par simple transfert du mélange traité.
Selon l'invention, à titre de copolymère d'acide lactique et glycolique, on utilise tout type de copolymère biodégradable constitué sur cette base là, de préférence un copolymère d'acide L- ou D,L- lactique contenant de 45 à 90 % (mole) de motifs acide lactique respectivement de 55 à 10% (mole) de motifs acide glycolique. De tels polymères sont aisément préparés conformément à la littérature citée précédemment ou
peuvent être obtenus auprès du commerce spécialisé.
Les sels de peptides, naturels ou synthétiques, ainsi incorporés au sein de la masse de copolymère sont de préférence des sels de peptides comprenant de 3 à 45 acides aminés, plus particulièrement des sels de LHRH (Luteinizing Hormone - Releasing Hormone), de somatostatine, de GH-RH (Growth Hormone - Releasing Hormone) ou de calcitonine, ou de leurs homologues ou
analogues synthétiques.
Plus particulièrement', ce sont des pamoates de LH-
RH, ou de somatostatine ou de l'un de leurs homologues ou analogues choisis parmi I i D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-DTrp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2,. 1I D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, -6
I I
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, r 1 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-ValCys-Trp-NH2, 1I AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, I AcPhe-Cys-TyrD-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHR1, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (pyro) Glu-HisTrp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-PheLeu-Arg-Pro-Gly-NH2 (R1 = alkyle inférieur), cette énumération n'étant pas limitative. Les microparticules obtenues conformément au procédé de l'invention à partir des ingrédients susmentionnés sont alors utilisées, après une stérilisation adéquate, pour la préparation de
suspensions injectables.
Les exemples ci-après illustrent l'invention de
façon plus détaillée sans pour autant la limiter.
Exemple 1
20 g de copolymère 50:50 (mole %) d'acide D,L-
lactique et glycolique sous forme de granules de l'ordre de 3 à 5 mm de diamètre ont été premièrement broyés à basse température et tamisés jusqu'à l'obtention de microparticules de dimension moyenne de 180 microns ou
moins.
A cette masse pulvérulente on a ajouté 0,490 g de pamoate de D-Trp6-LH-RH (formule du peptide: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) finement pulvérisé. Le produit se présente sous forme de microparticules de dimension de 10 microns environ et de structure amorphe. Le mélange résultant a été
homogénéisé à température ambiante, dans un moulin.
Le mélange homogénéisé a ensuite été placé dans un appareil muni d'une vis sans fin accouplée à une buse d'extrusion conventionnelle. La vis sans fin peut avoir une longueur de 25 cm environ et un diamètre de 1,5 cm
environ. Elle comporte une première zone servant exclu-
sivement au déplacement du mélange, voisine d'une secon-
de zone réservée à la compression et au préchauffage.
TOut au long de son parcours, le mélange est porté de 25 à environ 80 C, la vitesse de déplacement étant adaptée pour que cette phase soit de l'ordre de 5 min. environ. L'extrusion proprement dite a lieu à 98 C, la buse d'extrusion comportant un orifice de l'ordre de 1,5
mm de diamètre.
Les filaments ainsi obtenus sont ensuite laissés à
refroidir à température ambiante, coupés en petites por-
tions et finalement broyés à -30 C. Après tamisage, on receuille les microparticules de dimension moyenne de
180 microns ou moins.
L'analyse chimique effectuée sur des échantillons
de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogé-
- néité de la dispersion de la substance active au sein de
la masse de copolymère.
8- Les microparticules obtenues ci-dessus ont été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises ensuite en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de testostérone sanguin chez des souches de rats mâles)
confirment la libération régulière de la substance acti-
ve sur au moins 25 jours, ce qui se traduit par un effondrement du taux de testostérone à des valeurs de castration.
Exemple 2
On a procédé conformément à l'exemple 1, pour pré-
parer des microparticules de copolymère d'acide D,L-
lactique-glycolique 50:50 (mole %) contenant, à un dosa-
ge comparable un pamoate de l'un des décapeptides sui-
vants: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) GluHis-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1, ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-DTrp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (R1 = éthyle)
Les tests d'activité in vivo confirment une libé-
ration régulière de la substance active sur plusieurs semaines.
Exemple 3
13.85 g.de copolymère 75:25 (mole %) d'acide D,L-
lactique et glycolique sous forme de granules de l'ordre de 3 à 5 mm de diamètre ont été premièrement broyés à
basse température et tamisés jusqu'à obtention de micro-
particules de dimension moyenne de 180 microns ou moins.
-9- A cette masse pulvérulente, on a ajouté 1.15 g de pamoate de D-Trp6LH-RH (formule du peptide: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-ProGly-NH2) finement pulvérisé. Le produit se présente sous forme de microparticules de dimension de 10 microns environs et
de structure amorphe. Le mélange résultant a été homogé-
néisé à température ambiante, dans un moulin et
finalement soumis au traitement décrit à l'Exemple 1.
Après cryopulvérisation, tamisage et finalement stérilisation par rayons gamma, les microparticules ont été mises en suspension dans un véhicule stérile
approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de testos-
térone sanguin chez des souches de rats mâles) confir-
ment la libération régulière de la substance active sur au moins 40 jours, ce qui se traduit par un effondrement
du taux de testostérone à des valeurs de castration.
Exemple 4
On a procédé conformément à l'Exemple 1, partant
de 18 g de copolymère 50:50 (mole %) d'acide D,L -
lactique et glycolique et 2,85 g de pamoate d'un ana-
logue de la somatostatine - formule du peptide: ! l D-Phe-Cys-Tyr-D-TrpLys-Val-Cys-Trp-NH2
pour obtenir des microparticules présentant la granu-
lométrie souhaitée.
- 10 -
L'analyse chimique effectuée sur des échantillons
de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogé-
néité de la dispersion de la substance active au sein de
la masse copolymère.
Les tests in vivo, en outre, confirment la libé-
ration contrôlée de la substance active (analogue de so-
matostatine) sur une période d'au moins 7 jours.
Exemple 5 On a répété le procédé de l'Exemple 4, partant cette fois-ci de 13.50 g de copolymère 75:25 d'acide D,L- lactique-glycolique et de 1.50 g du pamoate
d'analogue de somatostatine identifié ci-dessus.
Les microparticules ainsi obtenues, une fois stérilisées au moyen de rayons gamma ont été finalement
mises en suspension dans un véhicule stérile approprié.
Les tests in vivo (dosage de la quantité d'analogue de somatostatine dans le sérum sanguin de rats ayant subi une injection unique à to) indiquent une libération contrôlée de la substance active sur un minimum de 15
jours.
Exemple 6
On a procédé comme à l'exemple 4, pour obtenir des
microparticules de cooplymère d'acide D,L- lactique-
glycolique 50:50 (mole %) contenant à un dosage comparable un pamoate de l'un des octapeptides suivants:
2650 182
- 11 -
PeCsPe -TpL.- Ih D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,
I' I
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2,
I_ I
D-Trp Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2, AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-LysVal-:ys-Trp-NH2. L'analyse chimique effectuée sur des échantillons
de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogé-
néité de la dispersion de la substance active au sein de
la masse de copolymère.
* * * * * * * * *
Au cours des expérimentations décrites ci-dessus, il a été observé que les filaments extrudés, une fois coupés en bâtonnets de longueur appropriée, pouvaient
être directement utilisés comme implants, après stérili-
sation. De tels implants assurent également la libéra-
tion prolongée et contrôlée de la substance active.
- 12 -
Claims (11)
1. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la libération prolongée et contrôlée de substance médicamenteuse, se présentant sous forme de microparticules de copolymère d'acide lactique et glycolique incorporant à titre de substance active un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate d'un peptide 'naturel ou synthétique, caractérisé en ce que a) on mélange à sec le copolymère et la substance active choisis, présents tous deux sous forme de microparticules de dimension moyenne inférieure à environ 200 microns;
b) on comprime progressivement et chauffe progressi-
vement jusqu'à environ 80 C le mélange pulvérulent obtenu; c) on soumet le mélange précomprimé et préchauffé à extrusion à une température comprise entre environ 80 et 100 C;
d) on pulvérise à basse température le produit ré-
sultant de l'extrusion, puis on sélectionne et
finalement recueille les microparticules présen-
tant une dimension inférieure à 200 microns envi-
ron.
2. Procédé selon la revendication 1, caracté-
risé en ce que le microparticules de copolymère présen-
tent une dimension moyenne inférieure ou égale à 180 mi-
crons.
26S0182
- 13 -
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, carac-
térisé en ce que la précompression et le préchauffage du mélange s'effectuent simultanément, à l'aide d'une vis
sans fin.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3,
caractérisé en ce que l'extrusion s'effectue à une
pression comprise entre 50 et 500 kg/cm2.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,
caractérisé en ce que la pulvérisation du produit résul-
tant de l'extrusion est une pulvérisation cryogénique.
6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5,
caractérisé en ce que la sélection des microparticules
résultant de la pulvérisation s'effectue par tamisage.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6,
caractérisé en ce que le copolymère d'acide lactique et-
glycolique est un copolymère d'acide L- ou D, L- lactique contenant de 45 à 90% (mole %) de motifs acide lactique,
respectivement de 55 à 10 % (mole) de motifs acide glyco-
lique.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7,
caractérisé en ce que la substance active est un pamoate, tannate, stéàrate ou palmitate d'un peptide naturel ou synthétique comprenant de 3 à 45 acides aminés, notamment de LH-RH, de somatostatine, de GH-RH ou de calcitonine ou
de leur analogues ou homologues synthétiques.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la substance active est un pamoate de LH-RH, de somatostatine ou de l'un de leurs analogues ou homologues synthétiques choisis parmi
- 14 -
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysTrp-NH2, D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-LysVal-Cys-Thr-NH2, t I D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, AcPhe-CysPhe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
I I
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-TrpLeu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1, ou (pyro) Glu-HisTrp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1
(R1 = alkyle inférieur).
10. Composition pharmaceutique sous forme de mi-
croparticules obtenues au moyen du procédé selon l'une
des revendications 1 à 9.
11. Utilisation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 10 pour la préparation de
suspension injectables.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH2829/89A CH679207A5 (fr) | 1989-07-28 | 1989-07-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2650182A1 true FR2650182A1 (fr) | 1991-02-01 |
FR2650182B1 FR2650182B1 (fr) | 1992-05-15 |
Family
ID=4242536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR909009333A Expired - Lifetime FR2650182B1 (fr) | 1989-07-28 | 1990-07-20 | Procede de preparation d'une composition pharmaceutique sous forme de microparticules |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5134122A (fr) |
JP (1) | JPH0662427B2 (fr) |
AT (1) | AT397197B (fr) |
AU (1) | AU619996B2 (fr) |
BE (1) | BE1003093A3 (fr) |
CA (1) | CA2021767C (fr) |
CH (1) | CH679207A5 (fr) |
DE (1) | DE4023134C2 (fr) |
DK (1) | DK175495B1 (fr) |
ES (1) | ES2020890A6 (fr) |
FI (1) | FI97688C (fr) |
FR (1) | FR2650182B1 (fr) |
GB (1) | GB2234169B (fr) |
GR (1) | GR1001215B (fr) |
IE (1) | IE65397B1 (fr) |
IL (1) | IL95120A (fr) |
IT (1) | IT1243357B (fr) |
LU (1) | LU87772A1 (fr) |
NL (1) | NL194858C (fr) |
NO (1) | NO300304B1 (fr) |
PT (1) | PT94842B (fr) |
SE (1) | SE504279C2 (fr) |
ZA (1) | ZA905654B (fr) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2050070A1 (es) * | 1991-07-22 | 1994-05-01 | Asta Medica Ag | Procedimiento para la preparacion de una composicion destinada a la liberacion prolongada y controlada de una substancia peptidica. |
FR2865938A1 (fr) * | 2004-02-05 | 2005-08-12 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
CN101677959B (zh) * | 2007-06-06 | 2014-02-26 | 德比欧药物研究制造有限公司 | 由微粒制成的缓释药物组合物 |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
CH681425A5 (fr) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
ATE226091T1 (de) * | 1990-05-16 | 2002-11-15 | Southern Res Inst | Mikrokapseln mit gesteuerter freigabe sowie deren verwendung zur stimulierung des nervenfaserwachstums |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
WO1993015722A1 (fr) * | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Liberation controlee de produits pharmaceutiques a partir de microparticules poreuses preformees |
US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
CA2178592C (fr) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Suspensions pour injection a action prolongee et procede de preparation |
US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
US5569468A (en) * | 1994-02-17 | 1996-10-29 | Modi; Pankaj | Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres |
US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
FR2748205A1 (fr) | 1996-05-06 | 1997-11-07 | Debio Rech Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles |
US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
WO1998015263A2 (fr) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de production d'une microparticule |
AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
WO1999024061A1 (fr) | 1997-11-07 | 1999-05-20 | Chiron Corporation | Procede de production de formulations d'igf-1 a liberation echelonnee |
IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
CN1195497C (zh) * | 1998-12-16 | 2005-04-06 | 阿温蒂斯药物公司 | 生物可降解聚合物包封的5-羟色胺受体拮抗剂及其制备方法 |
US6455526B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
AU2875700A (en) | 1999-02-26 | 2000-09-14 | Chiron Corporation | Microemulsions with adsorbed macromoelecules and microparticles |
US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
KR20040005936A (ko) * | 2001-04-26 | 2004-01-16 | 컨트롤 딜리버리 시스템즈 인코포레이티드 | 공동약물을 함유하는 서방 약물 전달 시스템 |
US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
DE50210646D1 (de) * | 2001-05-23 | 2007-09-20 | Hexal Ag | Verfahren zur herstellung von implantaten mittels lösungsmittelfreier herstellung eines homogenisats |
EP1408876A4 (fr) | 2001-06-22 | 2004-09-22 | Durect Corp | Implants coaxiaux a liberation prolongee d'ordre 0 |
IN2014DN10834A (fr) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
CA2490351C (fr) * | 2002-06-25 | 2011-11-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procede de production d'une composition a liberation prolongee |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
SI1594517T1 (sl) | 2003-01-28 | 2007-10-31 | Microbia Inc | Sestavki za zdravljenje gastrointestinalnih motenj |
GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
EP1617859A1 (fr) * | 2003-04-30 | 2006-01-25 | Debiopharm S.A. | Methodes et compositions mettant en oeuvre la gonadoliberine |
WO2005020933A2 (fr) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | University Of South Florida | Nanoparticules pour apport de medicament |
EP1682537B1 (fr) | 2003-11-05 | 2012-03-28 | SARcode Bioscience Inc. | Modulateurs de l'adhesion cellulaire |
WO2005063276A1 (fr) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Debiopharm S.A. | Procedes et compositions faisant appel a la gonadoliberine |
CA2575988C (fr) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Procede de production de systemes d'administration, et systemes d'administration |
JP2008511420A (ja) | 2004-08-30 | 2008-04-17 | スピネオベイションズ・インコポレーテッド | 脊髄の椎間板内障害の治療の方法 |
EP1674082A1 (fr) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Procédé pour la manufacture des suspensions ou lyophilisates steriles des complexes mal-soluble de peptides basic, des formulations pharmaceutiques avec ces complexes et leur utilisation comme medicament |
ES2614080T3 (es) * | 2005-05-17 | 2017-05-29 | Sarcode Bioscience Inc. | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares |
KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
EP2170930B3 (fr) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistes de guanylase cyclase utiles pour le traitement de troubles gastro-intestinaux, d'inflammation, de cancer et d'autres troubles |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
EP3797775A1 (fr) | 2007-10-19 | 2021-03-31 | Novartis AG | Compositions et procédés pour le traitement de la rétinopathie diabétique |
US8728528B2 (en) | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
US8469961B2 (en) * | 2008-03-05 | 2013-06-25 | Neville Alleyne | Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints |
US20100010549A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-01-14 | Neville Alleyne | device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries |
JP2011516607A (ja) * | 2008-04-15 | 2011-05-26 | サーコード コーポレイション | 胃腸系へのlfa−1アンタゴニストの送達 |
WO2009139817A2 (fr) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Produit pharmaceutique cristallin et ses procédés de préparation et d'utilisation |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
JP2012524779A (ja) * | 2009-04-23 | 2012-10-18 | サステインド ナノ システムズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 制御放出分配デバイス |
WO2011050175A1 (fr) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Agent pharmaceutique cristallin et procédés de préparation et utilisation de celui-ci |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
KR101411349B1 (ko) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
AU2012250776B2 (en) | 2011-05-04 | 2017-06-15 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
EP2630964A1 (fr) | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Procédé et médicament pour traiter des patients souffrant de prédiabète et diabètes de type 2 |
IN2014DN09621A (fr) * | 2012-05-14 | 2015-07-31 | Teijin Ltd | |
CN104797574B (zh) | 2012-07-25 | 2019-11-22 | 原生质生物科学股份有限公司 | Lfa-1抑制剂及其多晶型物 |
EP2958577A2 (fr) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistes du recepteur de la guanylate cyclase pour l'utilisation dans l'irrigation du colon |
CA2905435A1 (fr) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions utiles pour le traitement de troubles gastro-intestinaux |
WO2014151206A1 (fr) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistes de la guanylate cyclase et leurs utilisations |
MX2016004444A (es) * | 2013-10-08 | 2016-11-10 | Ferring Bv | Microparticulas que comprenden gnrh hechas mediante pgss. |
MY176976A (en) | 2013-10-10 | 2020-08-28 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
AU2016206507B2 (en) | 2015-01-16 | 2020-12-17 | Spineovations, Inc. | Method of treating spinal disk |
WO2017123634A1 (fr) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations et méthodes pour traiter la rectocolite hémorragique |
BR112020000504A2 (pt) | 2017-07-11 | 2020-07-14 | Sustained Nano Systems Llc | esterilização por radiação de formas de dosagem de polímeros hipercomprimidos |
MX2020000376A (es) | 2017-07-11 | 2020-07-14 | Sustained Nano Systems Llc | Formulaciones farmaceuticas hipercomprimidas. |
BR112020006136A2 (pt) | 2017-09-26 | 2020-10-06 | Nanomi B.V. | método para a preparação de micropartículas pela técnica de dupla emulsão |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
FR2620621A1 (fr) * | 1987-09-21 | 1989-03-24 | Bpd Biopharm Dev Ltd | Composition pharmaceutique pour la liberation soutenue et controlee de polypeptides insolubles dans l'eau |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
US4483807A (en) * | 1981-01-27 | 1984-11-20 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for producing a slow release composite |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ(グルコ−ル酸/l−乳酸)複合体の製造方法 |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
-
1989
- 1989-07-28 CH CH2829/89A patent/CH679207A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-16 IE IE259290A patent/IE65397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 GB GB9015722A patent/GB2234169B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-18 AU AU59103/90A patent/AU619996B2/en not_active Expired
- 1990-07-18 BE BE9000729A patent/BE1003093A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 IL IL9512090A patent/IL95120A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 ZA ZA905654A patent/ZA905654B/xx unknown
- 1990-07-19 FI FI903643A patent/FI97688C/fi active IP Right Grant
- 1990-07-19 NL NL9001646A patent/NL194858C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 US US07/555,973 patent/US5134122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DE DE4023134A patent/DE4023134C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 FR FR909009333A patent/FR2650182B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 CA CA002021767A patent/CA2021767C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 ES ES9001976A patent/ES2020890A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 AT AT0154590A patent/AT397197B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 NO NO903264A patent/NO300304B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 IT IT02101990A patent/IT1243357B/it active IP Right Grant
- 1990-07-25 GR GR900100568A patent/GR1001215B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 LU LU87772A patent/LU87772A1/fr unknown
- 1990-07-27 SE SE9002522A patent/SE504279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 DK DK199001807A patent/DK175495B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 PT PT94842A patent/PT94842B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 JP JP2201063A patent/JPH0662427B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
FR2620621A1 (fr) * | 1987-09-21 | 1989-03-24 | Bpd Biopharm Dev Ltd | Composition pharmaceutique pour la liberation soutenue et controlee de polypeptides insolubles dans l'eau |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PROC. NATL. ACAD. SCI, USA, vol. 85, août 1988, pages 5688-5692, Washington, US; M. MASON-GARCIA et al.: "Radioimmunoassay for octapeptide analogs of somatostatin: Measurement of serum levels after administration of long-acting microcapsule formulations" * |
WPIL, FILE SUPPLIER, accession no. 85-267444 [43], Derwent Publications Ltd, Londres, GB; & JP-A-60 181 029 (TOYO JOZO K.K., BIOMATERIAL UNIVERSE K.K.) 14-09-1985 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2050070A1 (es) * | 1991-07-22 | 1994-05-01 | Asta Medica Ag | Procedimiento para la preparacion de una composicion destinada a la liberacion prolongada y controlada de una substancia peptidica. |
FR2865938A1 (fr) * | 2004-02-05 | 2005-08-12 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
WO2005082418A1 (fr) | 2004-02-05 | 2005-09-09 | Societe De Conseils De Recherche Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Formulation retard solide comprenant de l’acetate de triporeline |
CN101677959B (zh) * | 2007-06-06 | 2014-02-26 | 德比欧药物研究制造有限公司 | 由微粒制成的缓释药物组合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR2650182A1 (fr) | Procede de preparation d'une composition pharmaceutique sous forme de microparticules | |
US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
US4837381A (en) | Compositions for parenteral administration and their use | |
AU630105B2 (en) | Stabilization of somatotropins by modification of cysteine residues utilizing site directed mutagenesis of chemical derivatization | |
JP2966564B2 (ja) | 非経口投与用の安定な組成物とその製法 | |
IL105553A (en) | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water | |
IL163218A (en) | Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH | |
JP2000505429A (ja) | 揮発性塩を用いた可溶性デリバリーシステムの製造方法 | |
WO1991005548A1 (fr) | Composition a liberation entretenue pour proteines macromoleculaires | |
HU203662B (en) | Process for producing microspheric compositions containing growth hormone and parenteral growth hormone compositions for enhancing productivity in milk and weight of animals and for raising level of growth hormone in the blood | |
EP0621777A1 (fr) | Corps solides renfermant une matiere active, a structure composee de macromolecules hydrophiles, et leur procede de fabrication. | |
JP2002514215A (ja) | 治療薬の徐放送達のための生分解性微粒子 | |
BE1004923A5 (fr) | Procede de preparation d'une composition pharmaceutique. | |
CH685285A5 (fr) | Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant des sels de peptides. | |
CA2247877A1 (fr) | Systemes d'administration par solubilisation et methode de fabrication | |
Péan et al. | from PLGA Biodegradable |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TP | Transmission of property | ||
TP | Transmission of property |