NL9001646A - Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9001646A NL9001646A NL9001646A NL9001646A NL9001646A NL 9001646 A NL9001646 A NL 9001646A NL 9001646 A NL9001646 A NL 9001646A NL 9001646 A NL9001646 A NL 9001646A NL 9001646 A NL9001646 A NL 9001646A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- trp
- cys
- phe
- microparticles
- tyr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 25
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 7
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 2
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 GH- RH Chemical compound 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N Glu-His-Trp Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijzevoor het bereiden van een farmaceutisch preparaat in devorm van microdeeltjes, op het zo verkregen preparaat en opde toepassing ervan voor de bereiding van voor injectiegeschikte suspensies.
In het bijzonder heeft de uitvinding ten doel tevoorzien in een werkwijze voor de bereiding van een farma¬ceutisch preparaat dat bestemd is voor het voorzien in eenlangdurige en beheerste afgifte van een als geneesmiddeldienende stof, welk preparaat wordt verkregen in de vormvan microdeeltjes van een copolymeer van melkzuur en vanglycolzuur en dat als actieve stof het pamoaat, tannaat,stearaat of palmitaat bevat van een natuurlijk of synthe¬tisch peptide en in het bijzonder van een peptide met 3 tot45 aminozuren.
Tot nu toe zijn verschillende oplossingen voorge¬steld voor de bereiding van preparaten die een langdurigeen beheerste afgifte waarborgen van als geneesmiddeldienende stoffen, en die zijn gebaseerd op de bereiding vanbiologisch afbreekbare implantaten, op het inkapselen inmicrocapsules of op de bereiding van poreuze biologischafbreekbare matrices, bijvoorbeeld in de vorm microdeeltjesmet uiteenlopende korrelgrootten. In dit opzicht wordengenoemd EP-A-0052510 voor het inkapselen in microcapsulesen EP-A-0058481 of ÜS-A- 3.976.071 voor de bereiding vanimplantaten of van poreuze biologisch afbreekbare matrices.Al deze technieken maken gebruik van voorafgaand oplossenin een organisch oplosmiddel van het biologisch afbreekbarepolymeer of copolymeer dat als drager wordt gebruikt en,zonodig, het oplossen van de als geneesmiddel dienende stof(fen) zelf. Zelfs al wordt in dergelijke gevallen eenbevredigende dispergering van de actieve stof(fen) in debiologische afbreekbare massa verkregen, er worden tochaltijd problemen ondervonden met sporenhoeveelheden reste¬rend oplosmiddel die het gebruik van dergelijke preparatenvoor therapeutische toepassingen in gevaar kunnen brengen.De keuze van oplosmiddelen met een geringe giftigheid ofhet grondig verwijderen van de laatste sporen oplosmiddelenkan soms erg ingewikkeld en duur zijn of het kan leiden toteen onaanvaardbaar verlies aan zuiverheid van het produkt.
Er is ook reeds voorgesteld om een eiwitachtigestof (runderserumalbumine) en een biologisch afbreekbaarcopolymeer van melkzuur en glycolzuur in de vorm vanpoeders droog -dat wil zeggen zonder enig oplosmiddel- temengen en daarna het zo verkregen mengsel bij de smelttem-peratuur van het mengsel te comprimeren (J.D. Gresser c.s.,Biopolymeric Controlled Release System Vol. II, blz. 136).Deze techniek bleek niet bevredigend te zijn, in hetbijzonder voor wat betreft de homogeniteit van de verdelingvan de eiwitachtige stof (BSA) in de massa.
Tegen alle verwachtingen in werd nu gevonden datdeze verschillende problemen kunnen worden ondervangen,zelfs bij gebruik als uitgangsmateriaal van dezelfde typenbiologisch afbreekbare polymeren of copolymeren en natuur¬lijke of synthetische peptiden, zoals octa-, nona- ofdecapeptiden en meer algemeen peptiden met 3 tot 45 amino-zuurresten, door de werkwijze volgens de uitvinding toe tepassen.
Volgens de uitvinding worden natuurlijke ofsynthetische peptiden gebruikt in de vorm van zouten,nauwkeuriger gezegd in de vorm van pamoaten, tannaten,stearaten of palmitaten en bij voorkeur in de vorm vanpamoaten. In dit verband kan worden opgemerkt dat dezezouten van peptiden onoplosbaar zijn in water.
De bovengenoemde zouten, alsmede de copolymerenvan melkzuur (L- of D,L-melkzuur) en van glycolzuur wordengebruikt in de vorm van een poeder en in het bijzonder in de vorm van microdeeltjes met een gemiddelde korrelgroottevan minder dan ongeveer 200 μπι. Er werden goede resultatenverkregen met microdeeltjes van copolymeer met een korrel¬grootte in de orde van 180 μιη of minder waarbij het pepti-dezout zelfs nog een kleinere korrelgrootte kan hebben. Hetmengen van deze materialen vindt plaats door droog temengen in een daarvoor geschikt apparaat, bijvoorbeeld ineen kogelmolen en wel bij kamertemperatuur (ongeveer 25°C)of zelfs nog bij een lagere temperatuur, bijvoorbeeld 5 tot10 °C. De relatieve hoeveelheid van de poedervormige com¬ponenten kan variëren binnen een wijd traject, bijvoorbeeldvan 0,1 tot 15 gew.% voor het peptidezout, afhankelijk vanhet therapeutische effect dat gewenst wordt.
Volgens de uitvinding wordt als een gegevenmengsel eenmaal goed is gehomogeniseerd, dit onderworpenaan een geleidelijke compressie en tegelijkertijd aan eengeleidelijke verwarming voordat het wordt geextrudeerd.Deze twee bewerkingen, alsmede het transport van hetmengsel naar de voorcomprimeer- en voorverwarmingszone kanmet voordeel worden uitgevoerd onder toepassing van eengoed gedimensioneerde schroef zonder einde. De compressie-verhouding kan variëren, afhankelijk van talrijke factoren,zoals de geometrie van het apparaat of de korrelgrootte vanhet poedervormige mengsel. De regeling van de voorver-warming en van de verandering die het ondergaat als hetmengsel voort wordt gestuwd en wordt gecomprimeerd iskritischer: afhankelijk van de aard van de te behandelenprodukten (copolymeer, peptide) wordt zo zorgvuldig moge¬lijk getracht een temperatuursgradiënt te handhaven dieniet boven ongeveer 80°C komt. De begintemperatuur waaraanhet poedervormige mengsel wordt onderworpen kan 25eC oflager of hoger zijn, afhankelijk van de omstandigheden. Hetzo voorgecomprimeerde en voorverwarmde mengsel wordt daarnaonderworpen aan een extrusie bij een temperatuur die in hetalgemeen ligt tussen ongeveer 80 en 100°C, waarbij debovengrens voor dit traject wordt gedicteerd door de aardvan de als geneesmiddel dienende stof(fen) (peptiden) die niet mag ontleden. De extrusie kan worden uitgevoerd ondereen druk die aanzienlijk kan variëren binnen het trajectvan 50 tot 500 kg/cm2 , waarbij het belangrijkste punt isdat de extrusietemperatuur en druk worden aangepast afhan¬kelijk van de viscositeit van het produkt. Uiteraardbevorderen een geschikte druk en een juiste temperatuur hetperfect homogeniseren van de bestanddelen en, in hetbijzonder, de regelmatige verdeling van het peptidezout inde massa van het copolymeer.
De eigenlijke extrusie wordt uitgevoerd doormiddel van een extrusiemondstuk met standaard vorm enafmetingen dat aan het benedenstroomse uiteinde van debovengenoemde schroef zonder einde is geplaatst. Afkoelenvan het geextrudeerde produkt wordt bewerkstelligd doorwillekeurige daarvoor geschikte middelen zoals blazen metkoude steriele lucht of gas of eenvoudig door natuurlijkwarmteverlies naar de omgeving.
Volgens de uitvinding wordt het goed afgekoeldegeextrudeerde produkt vervolgens bij lage temperatuurverpoederd, bij voorkeur bij een temperatuur van minder dan0°C of zelfs nog lager, bijvoorbeeld -10°C è -30°C. Het isgunstig om cryogeen verpoederen toe te passen, een techniekdie op zichzelf bekend is. Het zo verpoederde produkt wordtdaarna onderworpen aan een klassificatie van de microdeel-tjes volgens hun gemiddelde korrelgrootte, waarbij dedeeltjes met een korrelgrootte van minder dan 200 μιη en bijvoorkeur kleiner dan of gelijk aan 180 μιη, volgens dewerkwijze van de uitvinding worden opgevangen. Het klassi-ficeren van de microdeeltjes kan bijvoorbeeld plaatsvindendoor zeven. De geklassificeerde microdeeltjes worden-verzameld en ze zijn dan geschikt voor gebruik.
Volgens de werkwijze van de uitvinding vinden dehiervoor beschreven stappen achtereenvolgens plaats, zondereen al te lang uitstel tussen twee opeenvolgende trappen.Een voordeel van deze werkwijze is dat hij ook kan wordenuitgevoerd als een continue werkwijze waarbij alle bewer¬kingen achtereenvolgens plaatsvinden, eenvoudig door het behandelde mengsel verder te voeren naar de volgende stap.
Volgens de uitvinding kan men als copolymeer vanmelkzuur en glycolzuur elk type biologisch afbreekbaarcopolymeer toepassen dat bestaat uit een dergelijke basisen bij voorkeur een copolymeer van L- of D,L-melkzuur datrespectievelijk 45 tot 90 (mol)% melkzuureenheden en 55 tot10 (mol)% glycolzuureenheden bevat. Dergelijke polymerenworden gemakkelijk bereid in de hiervoor genoemde litera¬tuur beschreven wijze of ze kunnen worden betrokken vangespecialiseerde firma's.
De zouten van peptiden, hetzij natuurlijke ofsynthetische (zouten) die zo in de massa van het copolymeerworden opgenomen, zijn bij voorkeur zouten van peptiden met3 tot 45 aminozuren en in het bijzonder zouten van LH-RH(luteiniserend hormoon -vrijmakend hormoon), van somatosta-tine, van GH-RH (groeihormoon-vrijmakend hormoon) of vancalcitonine, of hun synthetische homologen of analogen. Inhet bijzonder van belang zijn het pamoaat van LH-RH, vansomatostatine of van één van hun homologen of analogen,zoals
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 of(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 Λ (waarin R een lageralkylgroep voorstelt). Opgemerkt wordtdat de hiervoor gegeven opsomming van homologen en analogeneen niet beperkende opsomming is.
De volgens de werkwijze van de uitvinding uit debovengenoemde bestanddelen verkregen microdeeltjes wordendan , na een geschikte sterilisatie, gebruikt voor debereiding van injecteerbare suspensies.
De volgende voorbeelden illustreren de uitvindingop een meer gedetailleerde wijze, maar houden ook geenenkele beperking van het kader van de uitvinding in.
Voorbeeld 1 20g Van een 50:50 (mol%) copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur in de vorm van korreltjes met eendiameter variërend van ongeveer 3 tot 5 mm werden eerst bijlage temperatuur gemalen en gezeefd zodat microdeeltjeswerden verkregen met een gemiddelde korrelgrootte van 180μπι of minder.
Aan deze poedervormige massa werden toegevoegd0,490 g fijn gepoederd pamoaat van D-Trp6-LH-RH (formulevan het peptide: (pyro)Glu-His-Trp“Ser-Tyr-D-Trp-Leu“Arg-Pro-Gly-NH2) .
Het produkt bestond uit microdeeltjes met eenkorrelgrootte van ongeveer 10 μπι en het had een amorfestructuur. Het verkregen mengsel werd in een molen bijkamertemperatuur gehomogeniseerd.
Het gehomogeniseerde mengsel werd daarna in eenapparaat gebracht dat was voorzien van een schroef zondereinde die was verbonden met een conventioneel extrusiemond-stuk. De schroef zonder einde kan een lengte hebben vanongeveer 25 cm en een diameter van ongeveer 1,5 cm. Hetbetreffende apparaat omvatte een eerste zone waarvan hetdoel uitsluitend was om het mengsel voort te stuwen en diegrensde aan een tweede zone die was ontworpen voor hetcomprimeren en voorverwarmen van het mengsel.
Terwijl het mengsel door de inrichting werdvoortbewogen werd het van 25 tot ongeveer 80°C verwarmd, waarbij de voortstuwsnelheid werd ingesteld zodanig datdeze fase ongeveer 5 minuten duurde. De werkelijke extrusievond plaats bij 98 °C door een extrusiemondstuk met eenopening met een diameter van ongeveer 1,5 mm.
De zo verkregen filamenten liet men vervolgens bijkamertemperatuur afkoelen, waarna ze in korte stukjeswerden gesneden en tenslotte bij -30°C werden gemalen. Nazeven werden de microdeeltjes met een gemiddelde korrel-grootte van 180 μιη of minder verzameld.
De chemische analyse die werd uitgevoerd aanmonsters van het produkt na het extruderen en malen, beves¬tigt de voortreffelijke homogeniteit van de dispersie vande actieve stof in de massa van het polymeer.
De op de boven beschreven wijze verkregen micro¬deelt jes werden onderworpen aan een sterilisatiebehandelingmet gammastralen en werden gesuspendeerd in een geschiktsteriel verhicel. In vivo proeven (bepaling van het gehalteaan bloedtestosteron in mannelijke ratten van bepaaldestammen) bevestigen het regelmatig vrijkomen van de actievestof gedurende tenminste 25 dagen, wat leidde tot eendaling van het testosterongehalte tot de gehalten dieoptreden na castratie.
Voorbeeld 2
Microdeeltjes van een 50:50(mol%) copolymeer vanD,L-melkzuur en glycolzuur werden bereid volgens de werk¬wijze van voorbeeld 1 en daarin werd een vergelijkbarehoeveelheid pamoaat van één van de volgende decapeptidenopgenomen: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 of(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1(R1 = ethyl).
Proeven ter bepaling van de activiteit in vivobevestigden het regelmatig vrijkomen van de actieve stofgedurende een periode van enkele weken.
Voorbeeld 3 13,85 g Van een 75:25 (mol%) copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur in de vorm van korreltjes met eendiameter van de orde van 3 tot 5 mm werden eerst bij lagetemperatuur gemalen en gezeefd om microdeeltjes te verkrij¬gen met een gemiddelde korrelgrootte van 180 μια of minder.Aan deze poedervormige massa werden 1,15 g fijn gepoederdpamoaat van D-Trp6-LH-RH (formule van het peptide: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2), toegevoegd. Het produkt bestond uit microcapsules met eenkorrelgrootte van ongeveer 10 μιη en het had een amorfestructuur. Het verkregen mengsel werd bij kamertemperatuurin een molen gehomogeniseerd en tenslotte onderworpen aande behandeling die is beschreven in voorbeeld 1.
Na cryogeen verpoederen, zeven en tenslottesteriliseren met gammastralen, werden de microdeeltjesgesuspendeerd in een geschikt steriel verhicel. In vivoproeven (bepaling van het bloedtestosterongehalte vanmannelijke ratten van bepaalde stammen) bevestigden hetregelmatig afgeven van de actieve stof gedurende eenperiode van tenminste 40 dagen, wat leidde tot daling vanhet testosterongehalte tot het gehalte na castratie.
Voorbeeld 4.
De werkwijze van voorbeeld 1 werd gevolgd, waarbijwerd uitgegaan van 18g van het 50:50 (mol%) copolymeer vanD,L-melkzuur en glycolzuur en van 2,85 g pamoaat van eenverbinding die analoog is aan somatostatine (formule vanhet peptide:
waarmee microdeeltjes werden bereid met de gewenste korrel¬grootte .
De chemische analyse uitgevoerd aan monsters vanhet produkt na extruderen en malen bevestigde de voortref¬felijke homogeniteit van de dispersie van de actieve stof in de massa van het copolymeer.
In vivo proeven bevestigden verder dat de actievestof (verbinding analoog aan somatostatine) beheerst werdafgegeven gedurende een periode van tenminste 7 dagen.
Voorbeeld 5
De werkwijze van voorbeeld 4 werd herhaald waarbijdit keer werd uitgegaan van 13,50 g van 75:25 (mol%)copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur en van 1,50 gpamoaat van de bovengenoemde analoge verbinding van somato¬statine.
De zo verkregen microdeeltjes werden, na te zijngesteriliseerd door middel van gammastralen, tenslottegesuspendeerd in een geschikt steriel verhicel. In vivoproeven (bepaling van het gehalte van de verbinding dieanaloog is met somatostatine in het bloedserum van rattendie waren onderworpen aan een enkele injectie op hettijdstip tQ) leerden dat een beheerste afgifte van deactieve stof plaatsvond gedurende tenminste 15 dagen.
Voorbeeld 6
De werkwijze van voorbeeld 4 werd toegepast ommicrodeeltjes te bereiden uit een 50:50 (mol%) copolymeervan D,L-melkzuur en glycolzuur dat een soortgelijke hoe¬veelheid pamoaat van één van de volgende octapeptidenbevatte:
De chemische analyse uitgevoerd aan monsters vanhet produkt na extruderen en malen bevestigde de voortref¬felijke homogeniteit van de dispersie van de actieve stofin de massa van het copolymeer.
Gedurende de hiervoor beschreven experimenten werdvastgesteld dat de geëxtrudeerde filamenten nadat er kortestaafjes van een geschikte lengte van waren gesneden, nasterilisatie ook rechtstreeks konden worden toegepast alsimplantaten. Dergelijke implantaten waarborgen ook eenlangdurige en beheerste afgifte van de actieve stof.
Claims (12)
1. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceu¬tisch preparaat dat bestemd is voor het bewerkstelligen vaneen langdurige en beheerste afgifte van een als geneesmid¬del dienende stof, welk preparaat wordt verkregen in devorm van microdeeltjes van een copolymeer van melkzuur envan glycolzuur waarin als actieve stof wordt opgenomen hetpamoaat, tannaat, stearaat of palmitaat van een natuurlijkof synthetisch peptide, met het kenmerk, dat a) het gekozen copolymeer en de gekozen actievestof, die beide aanwezig zijn in de vorm van microdeeltjesmet een gemiddelde korrelgrootte van minder dan 200 μιιιdroog worden gemengd, b) het zo verkregen poedervormige mengsel geleide¬lijk wordt gecomprimeerd en geleidelijk wordt verwarmd totongeveer 80°C, c) het voorgecomprimeerde en voorverwarmde mengselwordt onderworpen aan extruderen bij een temperatuur tussenongeveer 80 en 100°C, d) het bij het extruderen verkregen produkt bijlage temperatuur wordt verpoederd en daarna de microdeel¬tjes met een korrelgrootte van minder dan 200 μιη wordenuitgeselecteerd en tenslotte verzameld.
2. Werkwijze volgens conclusie l met het kenmerkdat de microdeeltjes van copolymeer een gemiddelde korrel¬grootte hebben van minder dan of gelijk aan 180 μιη.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 met hetkenmerk dat het voorcomprimeren en het voorverwarmen vanhet mengsel tegelijkertijd plaatsvindt door middel van eenschroef zonder einde.
4. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 3met het kenmerk dat het extruderen wordt uitgevoerd ondereen druk in het traject van 50 tot 500 kg/cm2.
5. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 4met het kenmerk dat het bij het extruderen verkregenprodukt wordt verpoederd door cryogeen verpoederen.
6. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 5met het kenmerk dat het selecteren van de bij het verpoe-deren verkregen microdeeltjes gebeurt door zeven.
7. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 6met het kenmerk dat het copolymeer van melkzuur en glycol-zuur een copolymeer is van L- of D,L-melkzuur dat respec¬tievelijk 45 tot 90 (mol%) melkzuureenheden en 55 tot 10(mol%) glycolzuureenheden bevat.
8. Werkwijze volgens een der conclusies 1 tot 7met het kenmerk dat de actieve stof het pamoaat, tannaat,stearaat of palmitaat is van een natuurlijk of synthetischpeptide met 3 tot 45 aminozuur (resten), in het bijzondervan LH-RH, somatostatine, GH-RH, calcitonine of synthe¬tische analoga of homologen daarvan.
9. Werkwijze volgens conclusie 8 met het kenmerkdat de actieve stof een pamoaat is van LH-RH, van somato¬statine of van één van de analoga of homologen daarvanbehorend tot de groep van D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys“Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 of(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 waarin R1 = lager alkyl).
10. Farmaceutisch preparaat in de vorm van micro-deeltjes, verkregen met de werkwijze volgens een derconclusies 1 tot 9.
11. Toepassing van een farmaceutisch preparaatvolgens conclusie 10 voor de bereiding van injecteerbaresuspensies.
12. Injecteerbare suspensie, verkregen met dewerkwijze volgens conclusie 11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH2829/89A CH679207A5 (nl) | 1989-07-28 | 1989-07-28 | |
| CH282989 | 1989-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001646A true NL9001646A (nl) | 1991-02-18 |
| NL194858B NL194858B (nl) | 2003-01-06 |
| NL194858C NL194858C (nl) | 2003-05-06 |
Family
ID=4242536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001646A NL194858C (nl) | 1989-07-28 | 1990-07-19 | Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes, en een werkwijze voor de bereiding van farmaceutisch preparaat in de vorm van een injecteerbare suspentie van microdeeltjes. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5134122A (nl) |
| JP (1) | JPH0662427B2 (nl) |
| AT (1) | AT397197B (nl) |
| AU (1) | AU619996B2 (nl) |
| BE (1) | BE1003093A3 (nl) |
| CA (1) | CA2021767C (nl) |
| CH (1) | CH679207A5 (nl) |
| DE (1) | DE4023134C2 (nl) |
| DK (1) | DK175495B1 (nl) |
| ES (1) | ES2020890A6 (nl) |
| FI (1) | FI97688C (nl) |
| FR (1) | FR2650182B1 (nl) |
| GB (1) | GB2234169B (nl) |
| GR (1) | GR1001215B (nl) |
| IE (1) | IE65397B1 (nl) |
| IL (1) | IL95120A (nl) |
| IT (1) | IT1243357B (nl) |
| LU (1) | LU87772A1 (nl) |
| NL (1) | NL194858C (nl) |
| NO (1) | NO300304B1 (nl) |
| PT (1) | PT94842B (nl) |
| SE (1) | SE504279C2 (nl) |
| ZA (1) | ZA905654B (nl) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| CH681425A5 (nl) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| EP0528978B1 (en) * | 1990-05-16 | 2002-10-16 | Southern Research Institute | Mikrocaspules for controlled release and their use to stimulate nerve fiber growth |
| US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| US5470582A (en) * | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
| US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
| US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5569468A (en) * | 1994-02-17 | 1996-10-29 | Modi; Pankaj | Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres |
| US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
| US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| FR2748205A1 (fr) | 1996-05-06 | 1997-11-07 | Debio Rech Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| CA2267930A1 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Nobuyuki Takechi | A method for producing a microparticle |
| WO1998032423A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
| US6573238B2 (en) | 1997-11-07 | 2003-06-03 | Chiron Corporation | Method for producing sustained-release formulations |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| CN1195497C (zh) * | 1998-12-16 | 2005-04-06 | 阿温蒂斯药物公司 | 生物可降解聚合物包封的5－羟色胺受体拮抗剂及其制备方法 |
| US6455526B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
| US8206749B1 (en) | 1999-02-26 | 2012-06-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles |
| US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
| ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
| US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
| BR0209198A (pt) * | 2001-04-26 | 2004-06-08 | Control Delivery Sys Inc | Métodos de sìntese de compostos contendo fenol |
| DK1392248T3 (da) * | 2001-05-23 | 2007-11-12 | Hexal Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af implantater ved oplösningsmiddelfri fremstilling af et homogenisat |
| EP1408876A4 (en) | 2001-06-22 | 2004-09-22 | Durect Corp | ZERO ORDER COAXIAL IMPLANTS WITH EXTENDED RELEASE |
| IN2014DN10834A (nl) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
| PT1532985T (pt) * | 2002-06-25 | 2017-01-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Processo de produção de uma composição de libertação sustentada |
| BR122018074353B8 (pt) | 2003-01-28 | 2023-05-02 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | composição farmacêutica, polipeptídeo e métodos para a produção dos mesmos |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
| CN1780634A (zh) * | 2003-04-30 | 2006-05-31 | 德比奥法姆股份有限公司 | 应用促性腺激素释放激素的组合物和方法 |
| US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
| AU2004287875B2 (en) | 2003-11-05 | 2011-06-02 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Modulators of cellular adhesion |
| WO2005063276A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
| FR2865938B1 (fr) * | 2004-02-05 | 2006-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
| AU2005325213B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-10-07 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| AU2005279772A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Spineovations, Inc. | Method of treating spinal internal disk derangement |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2985444C (en) | 2005-05-17 | 2019-03-12 | Sarcode Bioscience Inc. | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| HUE031550T2 (en) * | 2007-06-06 | 2017-07-28 | Debiopharm Res & Mfg Sa | Slow release drug formulation from microparticles |
| ES2830024T3 (es) | 2007-10-19 | 2021-06-02 | Novartis Ag | Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular |
| EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US20100010549A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-01-14 | Neville Alleyne | device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries |
| US8469961B2 (en) * | 2008-03-05 | 2013-06-25 | Neville Alleyne | Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints |
| EP2276508A4 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-28 | Sarcode Bioscience Inc | RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM |
| WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| AU2009256157B2 (en) | 2008-06-04 | 2014-12-18 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010123563A2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Sustained Nano Systems Llc | Controlled release dispensing device |
| WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR101411349B1 (ko) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| EP2705013B1 (en) | 2011-05-04 | 2016-03-30 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
| EP2630964A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Method and medicament for treating patients in risk of prediabetes and type-2 diabetes |
| CN104284673B (zh) * | 2012-05-14 | 2018-02-13 | 帝人株式会社 | 灭菌组合物 |
| BR112015001608B1 (pt) | 2012-07-25 | 2022-08-23 | Novartis Ag | Métodos para purificação e síntese de um composto inibidor lfa-1, mistura reacional e composições compreendendo o dito composto e composto isolado inibidor lfa-1 |
| CA2902348C (en) | 2013-02-25 | 2021-11-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| RU2016114805A (ru) * | 2013-10-08 | 2017-11-15 | Ферринг Бв | Микрочастицы, содержащие GnRH, изготовленные посредством PGSS (образования частиц в насыщенных газом растворах) |
| MY176976A (en) | 2013-10-10 | 2020-08-28 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| SG10201906601TA (en) | 2015-01-16 | 2019-09-27 | Spineovations Inc | Method of treating spinal disk |
| WO2017123634A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| CN111032054A (zh) | 2017-07-11 | 2020-04-17 | 持续纳米系统有限责任公司 | 超压缩聚合物剂型的辐射灭菌 |
| WO2019014280A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Sustained Nano Systems Llc | HYDRO-PRESSED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS |
| US11052046B2 (en) | 2017-09-26 | 2021-07-06 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
| US4483807A (en) * | 1981-01-27 | 1984-11-20 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for producing a slow release composite |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法 |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
-
1989
- 1989-07-28 CH CH2829/89A patent/CH679207A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-16 IE IE259290A patent/IE65397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 GB GB9015722A patent/GB2234169B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-18 AU AU59103/90A patent/AU619996B2/en not_active Expired
- 1990-07-18 BE BE9000729A patent/BE1003093A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 IL IL9512090A patent/IL95120A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 ZA ZA905654A patent/ZA905654B/xx unknown
- 1990-07-19 NL NL9001646A patent/NL194858C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 FI FI903643A patent/FI97688C/fi active IP Right Grant
- 1990-07-20 US US07/555,973 patent/US5134122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 FR FR909009333A patent/FR2650182B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DE DE4023134A patent/DE4023134C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 NO NO903264A patent/NO300304B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 ES ES9001976A patent/ES2020890A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 AT AT0154590A patent/AT397197B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 CA CA002021767A patent/CA2021767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 IT IT02101990A patent/IT1243357B/it active IP Right Grant
- 1990-07-25 GR GR900100568A patent/GR1001215B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 LU LU87772A patent/LU87772A1/fr unknown
- 1990-07-27 DK DK199001807A patent/DK175495B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 PT PT94842A patent/PT94842B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 SE SE9002522A patent/SE504279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 JP JP2201063A patent/JPH0662427B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9001646A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat in de vorm van microdeeltjes. | |
| US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
| KR101173144B1 (ko) | 뼈 복원용 조성물 및 이의 제조 및 사용방법 | |
| DE60026982T2 (de) | Verfahren zur bildung von feinem pulver | |
| JP2842736B2 (ja) | 生分解性高分子物質の微小球の製造方法 | |
| US5540937A (en) | Process for preparing microspheres for the prolonged release of the LHRH hormone and its analogues, microspheres and formulations obtained | |
| HU188234B (en) | Method for producing solid shaped product | |
| JP2004516262A (ja) | 親水性活性剤を含有するマイクロ粒子の製造のための誘発相転移法 | |
| CN1118143A (zh) | 运用赋形剂对有机溶剂处理的多肽的稳定化方法 | |
| BG64642B1 (bg) | Фармацевтичен състав с продължително освобождаване на лекарствени средства, капсулирани в микрочастици на хиалуронова киселина | |
| JP2000509403A (ja) | 不溶性活性成分の持続放出のための製薬組成物 | |
| EP0265457A1 (en) | Vaccine and implant | |
| FI112915B (fi) | Menetelmä kuivakäsiteltyjen partikkelien valmistamiseksi | |
| NL9101877A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat. | |
| JP5513745B2 (ja) | 生物学的分子および担体ポリマーを含む粒子の調製方法 | |
| CH685285A5 (fr) | Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique contenant des sels de peptides. | |
| Péan et al. | from PLGA Biodegradable |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| NP1 | Patent granted (not automatically) | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20100719 |