JPH0662427B2 - 微粒子状の薬剤組成物、その調製方法およびこの薬剤組成物より調製した懸濁剤 - Google Patents

微粒子状の薬剤組成物、その調製方法およびこの薬剤組成物より調製した懸濁剤

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JPH0662427B2
JPH0662427B2 JP2201063A JP20106390A JPH0662427B2 JP H0662427 B2 JPH0662427 B2 JP H0662427B2 JP 2201063 A JP2201063 A JP 2201063A JP 20106390 A JP20106390 A JP 20106390A JP H0662427 B2 JPH0662427 B2 JP H0662427B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、微粒子状の薬剤組成物を調製するための方
法、この方法により調製した薬剤組成物、およびこの薬
剤組成物を用いて調製した注射可能な懸濁剤に関するも
のである。
より具体的に言えば、この発明の目的とするところは、
治療用物質の長期にわたる調節した放出を可能にするよ
うな薬剤組成物の調製方法を見い出すことにある。
この薬剤組成物は乳酸とグリコール酸とのコポリマーの
微粒子として得られるものであり、活性物質として、天
然のペプチド、合成のペプチド、より具体的に言えば３
〜45のアミノ酸を含んでいるペプチドのパモエート、タ
ンニン酸塩、ステアリン酸塩もしくはパルミチン酸塩を
含有している。
今日まで、生物分解性のインプラントの製造や、マイク
ロカプセル化や、もしくは有孔の生物分解性マトリック
ス（例えば、様々の粒度の微粒子状のもの）の製造など
にみられるように、治療用物質の放出を長期にわたって
調節することのできる様々な薬剤組成物の製造方法が、
開発されてきた。例えば、ヨーロッパ特許明細書第 525
10号はマイクロカプセル化について記載しているし、ま
た、ヨーロッパ特許明細書第 58481号や米国特許明細書
第3976071 号はインプラントの製造や有孔の生物分解性
マトリックスについて開示している。これらの文献に記
載された方法は、いずれも、媒体として用いる生物分解
性のポリマーもしくはコポリマーを有機溶媒に予め溶解
させておくか、もしくは必要に応じて治療用物質それ自
体を溶解しておく、というものであるが、このような方
法を用いると、活性物質が生物分解性物質の魂の中に適
切に分散したとしても、極微量の残留溶媒が常に残るた
め、薬剤組成物の治療への使用を不可能にするおそれが
ある。
毒性の低い溶媒の使用や、極微量残留溶媒の完全な除去
は、コスト高を招くだけでなく複雑な作業を必要とする
ことが多く、また生成物（製品）の純度を容認しがたい
レベルまで低下させてしまう場合もある。
これ以外にも、プロテイン物質（Bovine Serum Albumin
e ）と粉末状の、乳酸とグリコール酸の生物分解性コポ
リマーとを乾燥混合（dry-mix 、つまり溶媒を使わな
い）し、その混合物の融解温度で圧縮するという方法が
提案されている（J.D.Gresser その他、Biopolymeric C
ontrolled Release System Vol. II. p.136 ）。しか
し、この方法では、特にプロテイン物質（ BSA）の生物
分解性物質塊中での分散度の均一性に関して、十分な結
果が得られないということがすでに判明している。
ところが、この発明の方法を用いれば、大方の予想に反
して、同一タイプの生物分解性ポリマーやコポリマーお
よび天然もしくは合成ペプチドを出発物質として採用し
た場合でさえも、上記の如き問題の克服が可能であるこ
とが判明したのである。ここで言うペプチドとは、例え
ばオクタペプチド、ノナペプチドであり、より一般的に
は、３〜45のアミノ酸を有するペプチドである。この発
明の方法は、特許請求の範囲第１項に記載の通りであ
る。
この発明では、天然もしくは合成ペプチドは、塩の形態
で用いている。より正確に言えばパモエート（pamoate
s）、タンニン酸塩（tannates）、ステアリン酸塩（ st
earates）もしくはパルミチン酸塩（palmitates）であ
り、好ましいのはパモエートである。ところで、これら
ペプチドの塩は水溶性であることに注意をうながしてお
く。
上記の塩類は、乳酸（Ｌ−もしくはＤ，Ｌ−乳酸）やグ
リコール酸のコポリマーと共に、粉末状で用いられる。
より仔細に言えば、平均粒度が約 200ミクロンより小さ
い微粒子状で用いられる。粒度が 180ミクロンかそれ以
下のオーダーのときに好結果が得られ、ペプチド塩はそ
れよりさらに小さな粒度のものでもよかった。これらの
物質の混合物を、適当な装置を用いて、例えばボールミ
ル中で、室温（約25℃）であるいはより一層低い温度で
（例えば５〜10℃で）、乾燥混合（dry-mixing）する。
粉末成分の比率は広い範囲で変化してもよく、例えば、
求められる治療効果に応じて、当該ペプチド塩について
は０．１〜15重量％の範囲で変化してもよい。
この発明においては、所定の混合物を、一旦適切に均質
化したあと、押し出しする前に連続的に加圧すると同時
に連続的に加熱する。この二つの操作および混合物を予
加圧・予加熱部へと送る操作は、適当な大きさのエンド
レススクリューを用いて、実行すればよい。圧縮比（加
圧比）は、装置のジオメトリーとか粉末混合物の粒度と
かといった数多くの因子に応じて、変化してもよい。重
要なのは、予加熱と、混合物が前進するにつれて混合物
が蒙むる変化とを制御することである。つまり、処理し
ようとする生成物（コポリマー、ペプチド）の性質に応
じて、約80℃を起えない温度勾配を維持するべく配慮す
る必要がある。粉末混合物に加えられる初期温度は25℃
でよく、場合に応じて、それ以上でもそれ以下でもよ
い。
このように予加圧し予加熱された混合物を次に、通常約
80℃〜 100℃の間の温度で押し出し操作に付す。この温
度範囲の上限は、劣化させてはならない治療用物質（ペ
プチド）の特性いかんにより、決定される。押し出し
は、50〜500kg／m2の範囲において大きく変化する圧力
で実行することができるが、肝心なのは押し出しの温度
と圧力を生成物の粘度に応じて選択することである。ま
た言うまでもなく、適切な圧力と温度を選択することに
より、成分の完全な均質化、特に、コポリマーの塊の中
でのペプチド塩のむらのない分散化を促進することがで
きる。
いわゆる押し出し操作は、標準的な形状寸法を有するノ
ズルを用いて実行するが、このノズルは上記エンドレス
スクリューのストロークの終端に置かれる。押し出され
た生成物は、何らかの適切な手段、例えば無菌の冷気も
しくは冷却ガスを用いて、あるいは自然な熱損失によっ
て冷却される。
適切に冷却した押し出し生成物は、次に、低温で、好ま
しくは０℃以下の温度で、あるいはより一層低い、例え
ば−10℃もしくは−30℃で粉砕する。このとき、公知技
術の極低温粉砕法を利用すれば効果的である。このよう
に粉砕された生成物は、続いて、その平均粒度に応じて
えり分られ、 200ミクロン未満、好ましくは 180ミクロ
ンもしくはそれ未満の微粒子をこの発明の方法に従って
保持する。この微粒子の選別は、例えば、篩分けにより
実行してもよい。選別され集められた微粒子は、そのま
まで使用可能な状態にある。
この発明の方法においては、上記の各工程は連続的に実
行され、各工程間に余計なデッドタイムはない。このよ
うな方法の利点は、処理混合物を移動させるだけで、各
工程を順次、連続的に実行できるという点にある。
この発明では、乳酸とグリコール酸のコポリマーとして
は、生物分解性コポリマーであればどのようなタイプの
ものでも使用でき、好ましくは、それぞれ45％〜90％
（モル）の乳酸単位と55％〜10％（モル）のグリコール
酸単位とを含有するＬ−もしくはＤ，Ｌ−乳酸のコポリ
マーを用いるのが望ましい。このようなポリマーは、上
記引用文献に記載されているようにたやすく調製できる
し、あるいは専門の業者を通じて手に入れることができ
る。
コポリマーの塊の内に入れられるペプチド塩は、天然の
ものであれ合成されたものであれ、３〜45のアミノ酸を
含んだペプチド塩であるのが望ましく、中でも LH-RH
（黄体形成ホルモン−放出ホルモン）の塩、ソマトスタ
チンの塩、カルシトニンの塩、 GH-RH（成長ホルモン−
放出ホルモン）の塩もしくはそれらの合成同族体あるい
は合成類似体の塩であるのがよい。
より詳しく言えば、 LH-RHのパモエートもしくはソマト
スタチンのパモエートもしくは以下のものより選択した
これらの同族体あるいは類似体のパモエートである。
もしくは (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 ただし、Ｒ１＝低級アルキルであり、またこのリストは
限定的なものではない。
この発明の方法を用いて上記の成分より得られた微粒子
を、適当な方法で殺菌したあと、注射可能な懸濁剤の調
製に用いる。
以下に記す実施例は、この発明をより詳細に例解するも
のであるが、この発明の範囲を限定するものではない。
実施例１ Ｄ，Ｌ−乳酸およびグリコール酸、50：50（％モル）か
ら成り、直径約３〜５mmの粒体であるコポリマー20ｇ
を、まず低温で粉砕し、篩分けて平均粒度が 180ミクロ
ンもしくはそれ未満の微粒子を得る。
この粉末塊に、微細に粉砕したD-Trp6-LH-RH（ペプチド
の式：(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-
Gly-NH2）のパモエート0.490ｇを加える。
この生成物は粒度約10ミクロンの微粒子から成り、アモ
ルファスな構造を備えている。生じた混合物を、粉砕器
に入れて室温で均質化させた。
均質化した混合物を、次に、押し出しノズルに連結する
エンドレススクリューを備えた装置の中に入れる。この
エンドレススクリューは、長さ約25cmで直径約１．５cm
のものであってもよい。このエンドレススクリューは、
混合物を移動させることのみを目的とする第１部分と、
この第１部分に続く第２部分とを備え、第２部分におい
て、混合物の圧縮と予加熱が行なわれる。
混合物は移動するにつれて、25℃から約80℃まで加熱さ
れる。混合物の移動スピードは、この工程が約５分間続
くように調節されている。実際の押し出し操作は、押し
出しノズルを介して、98℃で行なわれる。押し出しノズ
ルには、直径約１．５mmの開口部が設けられている。
このようにして得られた線状体を、室温で放冷し、小部
分に切断し、そして−30℃で粉砕する。篩分けを行なっ
たあと、平均粒度 180ミクロンもしくはそれ未満の微粒
子を集める。
押し出し操作に付し粉砕した後の生成物をサンプルに取
って化学的分析を行なったところ、活性物質がポリマー
塊の中に完全にむらなく分散していることが確認され
た。
上で得られた微粒子をガンマ線によって殺菌し、そのあ
と適当な無菌の賦形剤中に懸濁させる。試験官内実験
（雄のラットの系（strains）において血液テストステ
ロンのレベルを測定）により、少なくとも25日間にわた
る活性物質の規則的な放出が確認された。これは、つま
り、テストステロンが去勢レベルへ降下したことを意味
する。
実施例２ 実施例１での手順に従って、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール
酸50：50（％モル）の微粒子を、以下のデカペプチドの
いずれか一つのパモエートが同等量含有されるように調
製する。
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH
2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 もしくは (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 （ただし、Ｒ１＝エチル） 試験管内で実行した活性度テストにより、数週間にわた
る活性物質の規則的な放出が確認された。
実施例３ 直径が３〜５mmのオーダーの粒状の、Ｄ，Ｌ−乳酸とグ
リコール酸75：25（％モル）のコポリマー 13.85ｇを、
低温で粉砕し、つぎに篩分けて、平均粒度が 180ミクロ
ンもしくはそれ未満の微粒子を得る。
この粉末塊に、D-Trp6-LH-RH（ペプチドの式：(pyro)Gl
u-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）の微
細粉砕したパモエート1.15gを加える。その生成物は、
粒度約10ミクロンの微粒子から成り、アモルファスな構
造を有していた。生成した混合物は、粉砕器に入れて室
温で均質化し、そして、実施例１に記載するごとき処理
工程に付す。
極低温粉砕を施し、篩分けし、そしてガンマ線で殺菌し
た後、微粒子を適当な無菌の賦形剤中に懸濁させる。試
験管内でのテスト（雄のラットの系における血液テスト
ステロンのレベルの測定）により、少なくとも40日間に
わたる活性物質の規則的な放出が確認された。これは、
テストステロンが去勢レベルまで降下したことを意味す
る。
実施例４ 出発物質として、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸50：50
（％モル）のコポリマー18ｇとソマトスタチン 2.85ｇを取り、実施例１での手順に従って、所望の粒度
を備えた微粒子を得る。
押し出し操作と粉砕処理を施した後、生成物のサンプル
に対して化学分析を行なうと、コポリマー塊の中で活性
物質の分散が完全に均一に生じていることが確認され
た。
また、試験管内でのテストにより、少なくとも一週間に
わたって活性物質（ソマトスタチンの類似体）の調節さ
れた放出が確認された。
実施例５ Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコール酸75：25のコポリマー 13.50
ｇと上記ソマトスタチンの類似体のパモエート1.50ｇを
出発物質として、実施例４に記載の処理を繰返した。
得られた微粒子を、ガンマ線で殺菌した後、適当な無菌
の賦形剤中に懸濁させた。試験管内テスト（ｔ０でラッ
トに一回注射して、ラットの血液血清中でのソマトスタ
チンの類似体のレベルを測定した）により、少なくとも
15日間にわたって活性物質の調節された放出があったこ
とが示された。
実施例６ 実施例４に記載の手順に従って、Ｄ，Ｌ−乳酸とグリコ
ール酸50：50（％モル）のコポリマーの微粒子を得る。
このコポリマーは、以下のオクタペプチドのいずれか一
つのパモエートを類似量だけ含有している。
押し出し操作と粉砕処理を施したあと、この生成物のサ
ンプルを化学分析すると、コポリマー塊の中に活性物質
が完全に均等に分散していることが確認された。
以上の実験においては、押し出された線状体は、適当な
長さの短い棒状体に切断した後、殺菌すればそのままイ
ンプラントとして使用することができたことを、特記し
ておく。このインプラントによっても、活性物質の長期
にわたる調節された放出が可能となる。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】治療用物質の長期にわたる調節された放出
    を可能にし、乳酸とグリコール酸のコポリマーの微粒子
    として得られ、活性物質として天然もしくは合成ペプチ
    ドのパモエート、タンニン酸塩、ステアリン酸塩もしく
    はパルミチン酸塩を含有する薬剤組成物の調製方法にお
    いて、 ａ）平均粒度が２００ミクロン以下の、微粒子状のコポ
    リマーと活性物質とを乾燥混合し、 ｂ）得られた粉末混合物を連続的に加圧し、かつ８０℃
    まで連続的に加熱し、 ｃ）このように予加圧と予加熱を施した混合物を８０℃
    〜１００℃の間の温度で、押し出し操作に付し ｄ）押し出し操作により得られた生成物を低温で粉砕
    し、そして、粒度が２００ミクロンもしくはそれ未満の
    微粒子を選び出して集めることを特徴とする薬剤組成物
    の調製方法。
  2. 【請求項２】コポリマーの微粒子の平均粒度が１８０ミ
    クロン以下であることを特徴とする請求項１記載の薬剤
    組成物の調製方法。
  3. 【請求項３】混合物の予加圧と予加熱をエンドレススク
    リューを用いて同時に実施することを特徴とする請求項
    １もしくは２記載の薬剤組成物の調製方法。
  4. 【請求項４】押し出し操作を５０〜５００kg／m2の範囲
    内の圧力下で実施することを特徴とする請求項１ないし
    ３のいずれかに記載の薬剤組成物の調製方法。
  5. 【請求項５】押し出し操作により得られた生成物の粉砕
    を極低温粉砕法により実施することを特徴とする請求項
    １ないし４のいずれかに記載の薬剤組成物の調製方法。
  6. 【請求項６】粉砕により得られた微粒子の選別を篩分け
    により実施することを特徴とする請求項１ないし５のい
    ずれかに記載の薬剤組成物の調製方法。
  7. 【請求項７】乳酸とグリコール酸のコポリマーが、４５
    〜９０％（モル）の乳酸単位と５５〜１０％（モル）の
    グリコール酸単位を含有するＬ−もしくはＤ、Ｌ−乳酸
    のコポリマーであることを特徴とする請求項１ないし６
    のいずれかに記載の薬剤組成物の調製方法。
  8. 【請求項８】活性物質が、３〜４５のアミノ酸を含有す
    る天然もしくは合成のペプチドであるLH-RH 、ソマトス
    タチン、GH-RH 、カルシトニンあるいはこれらの合成類
    似体もしくは合成同族体のパモエート、タンニン酸塩、
    ステアリン酸塩あるいはパルミチン酸塩であることを特
    徴とする請求項１ないし７のいずれかに記載の薬剤組成
    物の調製方法。
  9. 【請求項９】活性物質が、LH-RH のパモエート、ソマト
    スタチンのパモエート、もしくは もしくは (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1， （ただしＲ１は低級アルキル）から選択したそれらの類
    似体もしくは同族体のパモエートであることを特徴とす
    る請求項８記載の薬剤組成物の調製方法。
  10. 【請求項１０】請求項１ないし９のいずれかに記載の方
    法により得られる微粒子状の薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】請求項10記載の薬剤組成物を用いて調整
    された注射可能な懸濁剤。
JP2201063A 1989-07-28 1990-07-27 微粒子状の薬剤組成物、その調製方法およびこの薬剤組成物より調製した懸濁剤 Expired - Lifetime JPH0662427B2 (ja)

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CH2829/89-2 1989-07-28
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JPH0366625A JPH0366625A (ja) 1991-03-22
JPH0662427B2 true JPH0662427B2 (ja) 1994-08-17

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2201063A Expired - Lifetime JPH0662427B2 (ja) 1989-07-28 1990-07-27 微粒子状の薬剤組成物、その調製方法およびこの薬剤組成物より調製した懸濁剤

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JP (1) JPH0662427B2 (ja)
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BE (1) BE1003093A3 (ja)
CA (1) CA2021767C (ja)
CH (1) CH679207A5 (ja)
DE (1) DE4023134C2 (ja)
DK (1) DK175495B1 (ja)
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GB (1) GB2234169B (ja)
GR (1) GR1001215B (ja)
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