NO300304B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler Download PDF

Info

Publication number
NO300304B1
NO300304B1 NO903264A NO903264A NO300304B1 NO 300304 B1 NO300304 B1 NO 300304B1 NO 903264 A NO903264 A NO 903264A NO 903264 A NO903264 A NO 903264A NO 300304 B1 NO300304 B1 NO 300304B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
microparticles
stated
copolymer
trp
active substance
Prior art date
Application number
NO903264A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903264L (no
NO903264D0 (no
Inventor
Piero Orsolini
Original Assignee
Debiopharm Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debiopharm Sa filed Critical Debiopharm Sa
Publication of NO903264D0 publication Critical patent/NO903264D0/no
Publication of NO903264L publication Critical patent/NO903264L/no
Publication of NO300304B1 publication Critical patent/NO300304B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat i form av mikropartikler.
Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av injiserbare suspensjoner.
Mer detaljert er formålet for den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som tilsikter tilveiebringelse av en forlenget og styrt frigivelse av en medikamentsubstans, og som oppnås i form av mikropartikler av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre og som aktiv substans innlemmer et pamoat, tannat, stearat eller palmitat av et naturlig eller et syntetisk peptid, og mer spesielt et peptid omfattende 3-45 aminosyrer.
Forskjellige løsninger er hittil foreslått for fremstilling av preparater som sikrer en forlenget og styrt frigivelse av medikamentsubstanser og som er basert på fremstilling av bionedbrytbare implantater, mikroinnkapsling eller fremstilling av porøse bionedbrytbare matrikser, f. eks i form av mikropartikler av forskjellig kornstørrelse. I dette henseende kan nevnes EP-A-0052510 for mikroinnkapsling og EP-A-0058481 eller US-A-3.976.071 for fremstilling av implantater eller porøse bionedbrytbare matrikser. Alle disse metoder gjør bruk av en forutgående oppløsning i et organisk løs-ningsmiddel av den bionedbrytbare polymer eller kopolymer anvendt som bærer og, om nødvendig, oppløsning av selve medikamentsubstansen. Selv om dispersjonen av den aktive substans i den bionedbrytbare masse er tilfredsstillende i slike tilfeller, støter man bestandig på problemer med spormengder av restløsningsmidler som kan være hindrende for bruk av slike preparater ved terapeutiske anvendelser. Seleksjonen av løsningsmidler med en lav giftighet eller den grundige fjernelse av spor av løsningsmidler kan noen ganger være komplisert og dyr, eller kan resultere i et uakseptabelt tap av renhet av produktet.
Det er også foreslått å tørrblan.de - dvs uten noe løsnings-middel - en proteinsubstans (Bovin serumalbumin) og en bionedbrytbar kopolymer av melkesyre og glykolsyre i form av pulvere, og deretter å gjennomføre en kompresjon ved smelte-temperaturen av den således oppnådde blanding (J.D. Gresser et al, Biopolymeric Controlled Release System Vol. II,
p. 136). Denne metode viste seg ikke tilfredsstillende, særlig med hensyn til homogeniteten av fordelingen av den proteinholdige substans (BSA) i hele massen.
Mot alle forventninger ble det funnet at disse forskjellige problemer kunne overvinnes selv når det som utgangsmaterial ble anvendt den samme type av bionedbrytbare polymerer eller kopolymerer og naturlig eller syntetiske peptider, slik som okta-, nona- eller decapeptider, og mer generelt peptider omfattende 3-45 aminosyrer, ved utøvelse av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som tilsikter tilveiebringelse av en forlenget og styrt frigivelse av en medikamentsubstans, oppnådd i form av mikropartikler av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre, og som innlemmer pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitåtet av et naturlig eller syntetisk peptid som aktiv substans, som er kjennetegnet ved at: a) den valgte kopolymer og aktive substans, begge til stede 1 form av mikropartikler med gjennomsnittlig kornstør-relse under 200 jim, tørrblandes i relative mengder slik at den aktive substans er tilstede i en mengde på
0,1 - 15 vekt%,
b) den således oppnådde pulveriserte blanding komprimeres og oppvarmes til omtrent 80°C, c) den forkomprimerte og forvarmede blanding underkastes en ekstrudering ved en temperatur mellom 80 og 100°C, og d) produktet fra ekstruderingen pulveriseres ved lav temperatur og mikropartiklene med en kornstørrelse under
2 00 ^m selekteres og samles.
I samsvar med oppfinnelsen anvendes naturlige eller syntetiske peptider i form av salter, mer nøyaktig som pamoater, tannater, stearater eller palmitater, og foretrukket som pamoater. Det kan i dette henseende bemerkes at disse salter av peptider er uoppløselige i vann.
De ovennevnte salter, så vel som kopolymerene av melkesyre (L- eller D,L-melkesyre) og av glykolsyre anvendes i form av et pulver, og mer spesielt i form av mikropartikler med en gjennomsnittlig kornstørrelse under 200 Jim. Gode resultater ble oppnådd med mikropartikler av kopolymerer med en korn-størrelse 180 Jim eller mindre, idet peptidsaltene er i stand til å ha enda mindre kornstørrelse. Blandingen av disse materialer gjennomføres ved tørrblanding i et hvilket som helst passende apparat, f.eks. i en kulemølle, og ved romtemperatur (omtrent 25°C) eller endog ved en lavere temperatur, f.eks. 5 - 10°C. Mengdeandelen av de pulveriserte komponenter kan variere innenfor vide grenser, f.eks. 0,1 - 15 vekt% for peptidsaltet, i avhengighet av de nødvendige terapeutiske virkninger.
I samsvar med oppfinnelsen, når en gitt blanding er full-stendig homogenisert, underkastes den en progressiv kompresjon og samtidig en progressiv oppvarming før den ekstru-deres. Disse to operasjoner så vel som transporten av blandingen til forkompresjon og forvarmingssonen kan fordelaktig gjennomføres under anvendelse av en passende dimensjonert endeløs skrue. Kompresjonsforholdet kan variere i avhengighet av tallrike faktorer, slik som geometrien av apparatet eller kornstørrelsen av den pulveriserte blanding. Kon-trollen av forvarmingen og endringen i denne som foregår ettersom blandingen beveger seg fremover i apparatet er mer kritisk: i avhengighet av naturen av de produkter som skal behandles (kopolymer, peptid) gjøres alle anstrengelser for å opprettholde en temperaturgradient som ikke overstiger omtrent 80°C. Den initiale temperatur som den pulveriserte blanding underkastes kan være 25°C, lavere eller høyere, alt etter forholdene.
Den således forkomprimerte og forvarmede blanding blir så underkastet en ekstrudering ved en temperatur mest generelt mellom 80 og 100°C, idet den øvre grense for dette område dikteres av arten av medikamentsubstansen (peptidet) og som ikke skal undergå nedbrytning. Ekstruderingen kan gjennom-føres ved et trykk som kan variere betraktelig i området fra 50 - 500 kg/cm<2>, idet det vesentlige punkt er at ekstrude-ringstemperaturen og ekstruderingstrykket tilpasses i samsvar med viskositeten av produktet. Ganske opplagt fremmer et passende trykk og en passende temperatur den perfekte homogenisering av bestanddelene og særlig den jevne fordeling av peptidsaltet i hele massen av kopolymer.
Selve ekstruderingen gjennomføres ved hjelp av en dyse med standard form og dimensjoner, anbragt ved nedstrømsenden av den ovennevnte endeløse skrue. Avkjølingen av det ekstruderte produkt oppnås ved hjelp av hvilket som helst passende middel, som f.eks. kald steril luft eller gass eller enkelt ved naturlig varmetap.
I samsvar med oppfinnelsen blir det ekstruderte produkt etter den passende avkjøling pulverisert ved lav temperatur, foretrukket ved en temperatur under 0°C, eller enda mye lavere som f. eks -10 eller -30°C. Det er fordelaktig å anvende kryogen pulverisering, en i og for seg kjent teknikk. Produktet pulverisert på denne måte blir så underkastet en størrelsesgradering av mikropartiklene alt etter deres gjennomsnittlige kornstørrelse, slik at partikkelstørrelsene under 200 Jim og foretrukket under eller lik 180 \ im beholdes, i samsvar med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen. Graderingen av mikropartiklene kan gjennomføres f.eks. ved sikting. De graderte mikropartikler samles og er da ferdig for bruk.
I samsvar med fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen foregår de ovenfor beskrevne trinn i rekkefølge, uten noen for stor forsinkelse mellom to påfølgende trinn. En fordel ved denne fremgangsmåte er at den også kan gjennomføres som en kontinuerlig prosess, med alle operasjonene foretatt i rekkefølge, ganske enkelt ved å overføre den behandlede blanding.
I samsvar med oppfinnelsen kan man som kopolymer av melkesyre og glykolsyre anvende en hvilken som helst type bionedbrytbar kopolymer omfattende en slik base, og foretrukket en kopolymer av L- eller D,L-melkesyre inneholdende henholdsvis fra 45 - 90 mol% melkesyreenheter og 55 - 10 mol% glykolsyreenheter. Slike polymerer kan lett fremstilles som beskrevet i den ovennevnte litteratur eller kan oppnås fra spesia-liserte firmaer.
Saltene av peptidene, uansett om disse er naturlige eller syntetiske, innlemmet på denne måte i kopolymermassen, er foretrukket salter av peptider omfattende fra 3-45 aminosyrer og mer spesielt salter av LH-RH (luteiniserende hormon - frigivende hormon) av somatostatin, GH-RH (veksthormon - frigivende hormon) eller av kalsitonin, eller deres syntetiske homologer eller analoger.
Mer spesielt er pamoatet av LH-RH, av somatostatin eller en av deres homologer eller analoger valgt fra
(R<1> = lavere alkyl), men denne liste er ikke begrensende.
De mikropartikler som oppnås ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fra de ovennevnte bestanddeler kan så etter en passende sterilisering anvendes for fremstilling av injiserbare suspens j oner.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljert.
EKSEMPEL 1
20 g av en 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre og glykolsyre i form av granuler med diameter i området fra omtrent 3-5 mm ble først malt ved lav temperatur og siktet til å gi mikropartikler med gjennomsnittlig kornstørrelse på 180 fim eller derunder. Til denne pulveriserte masse ble det tilsatt 0,490 g findelt pulverisert pamoat av D-Trp<6->LH-RH (formel for peptidet: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) .
Produktet består av mikropartikler med kornstørrelse omtrent 10 fim og har en amorf struktur. Den resulterende blanding ble homogenisert i en mølle ved romtemperatur.
Den homogeniserte blanding ble så anbragt inne i et apparat forsynt med en endeløs skrue koblet til en konvensjonell ekstruderingsdyse. Den endeløse skrue kan ha en lengde på omtrent 2 5 cm og en diameter på omtrent 1,5 cm. Den inklu-derer en første sone med utelukkende det formål å bevege blandingen og som ligger inntil en andre sone konstruert for kompresjonen og forvarmingen.
Ettersom blandingen beveger seg blir den oppvarmet fra 25 til omtrent 80°C, idet bevegelseshastigheten innstilles slik at denne fase varer minst fem minutter. Selve ekstruderingen foregår ved 98°C gjennom en ekstruderingdyse med en åpning med en diameter på omtrent 1,5 mm. De således oppnådde filamenter blir så overlatt for avkjøling til romtemperatur, oppkuttet til korte porsjoner og til slutt malt ved -3 0°C. Etter sikting oppnås mikropartikler med en gjennomsnittlig kornstørrelse på 180 fim eller mindre. Den kjemiske analyse, gjennomført på -prøver av produktet etter ekstrudering og maling, bekrefter den perfekte homogenitet av dispersjonen av den aktive substans i hele massen av polymer.
De oppnådde mikropartikler ble underkastet en sterilisering med gammastråler og de ble så suspendert i en passende steril bærer. In vivo tester (bestemmelse av nivået av blodtestosteron i stammer av hannrotter) bekrefter den regelmessige frigivelse av den aktive substans under minst 25 døgn, og dette resulterer i et fall av testosteron til kastrasjons-nivåer.
EKSEMPEL 2
Mikropartikler av en 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre-glykolsyre ble fremstilt i samsvar med prosedyren i eksempel 1, til å inkludere et sammenlignbart nivå av pamoat av et av de følgende dekapeptider:
(pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2,
(pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR<1> eller (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR<1>
(R<1> = etyl).
Aktivitetstester gjennomført in vivo bekrefter en regelmessig frigivelse av den aktive substans i løpet av flere uker.
EKSEMPEL 3
13,85 g 75:25 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre og glykolsyre i form av granuler med en diameter omtrent 3-5 mm ble først malt ved lav temperatur og siktet til å oppnå mikropartikler med gjennomsnittlig kornstørrelse på 180 \ im eller mindre.
Til denne pulveriserte masse ble det tilsatt 1,15 g finpulve-risert pamoat av D-Trp<6->LH-RH (formelen av peptidet: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2) •
Produktet består av mikrokapsler med en kornstørrelse på omtrent 10 (im og det har en amorf struktur. Den resulterende blanding ble homogenisert ved romtemperatur i en mølle og til slutt underkastet behandlingen beskrevet i eksempel 1.
Etter kryopulverisering, sikting og til slutt sterilisering med gammastråler ble mikropartiklene suspendert i en passende steril bærer. In vivo tester (bestemmelse av nivået av blodtestosteron i stammer av hannrotter) bekrefter den regelmessige frigivelse av den aktive substans under minst 40 døgn, som resulterer i et fall av testosteron til kastra-sjonsnivåer.
EKSEMPEL 4
Prosedyren i eksempel 1 ble fulgt ved å gå ut fra 18 g av 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre og glykolsyre og fra 2,85 g pamoat av en analog av somatostatin - formel for peptidet er:
og dette førte til mikropartikler med den den ønskede kornstørrelse.
Den kjemiske analyse gjennomført på prøver av produktet etter ekstrudering og maling bekrefter den perfekte homogenitet av dispersjonen av den aktive substans i hele massen av kopolymer .
In vivo tester bekrefter ytterligere den kontrollerte frigivelse av den aktive substans (analog av somatostatin) i løpet av en periode på minst syv døgn.
EKSEMPEL 5
Prosedyren i eksempel 4 ble gjentatt ved denne gang å gå ut fra 13,50 g av en 75:25 kopolymer av D,L-melkesyre-glykolsyre og fra 1,50 g pamoat av den ovennevnte analog av somatostatin.
Mikropartiklene oppnådd på denne måte, først sterilisert ved hjelp av gammastråler, ble til slutt suspendert i en passende steril bærer. In vivo tester (bestemmelse av nivået av analog av somatostatin i blodserum av rotter underkastet en enkel injeksjon ved t0) indikerer en styrt frigivelse av den aktive substans under minst 15 døgn.
EKSEMPEL 6
Prosedyren i eksempel 4 ble anvendt til å gi mikropartikler av en 50:50 (mol%) kopolymer av D,L-melkesyre-glykolsyre, inneholdende en lignende mengde pamoat av et av de følgende oktapeptider:
Den kjemiske analyse gjennomført med prøver av produktet etter ekstrudering og maling bekrefter den perfekte homogenitet av dispersjonen av den aktive substans i hele massen av kopolymer.
De ekstruderte filamenter, når de var oppkuttet til korte staver av passende lengde, kunne anvendes direkte som implantater etter sterilisering. Slike implantater sikrer også en forlenget og styrt frigivelse av den aktive substans.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som tilsikter tilveiebringelse av en forlenget og styrt frigivelse av en medikamentsubstans, oppnådd i form av mikropartikler av en kopolymer av melkesyre og glykolsyre, og som innlemmer pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitåtet av et naturlig eller syntetisk peptid som aktiv substans, karakterisert ved at: a) den valgte kopolymer og aktive substans, begge til stede i form av mikropartikler med gjennomsnittlig kornstør-relse under 200 (.lm, tørrblandes i relative mengder slik at den aktive substans er tilstede i en mengde på 0,1 - 15 vekt%, b) den således oppnådde pulveriserte blanding komprimeres og oppvarmes til omtrent 80°C, c) den forkomprimerte og forvarmede blanding underkastes en ekstrudering ved en temperatur mellom 80 og 100°C, og d) produktet fra ekstruderingen pulveriseres ved lav temperatur og mikropartiklene med en kornstørrelse under 200 |Xm selekteres og samles.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at mikropartiklene av kopolymer har en gjennomsnittlig kornstørrelse under eller lik 180 ^m.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at forkomprimeringen og forvarmingen av blandingen utføres samtidig ved hjelp av en endeløs skrue.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at ekstruderingen utføres ved et trykk i området fra 50 - 500 kg/cm<2>.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at pulveriseringen av produktet fra ekstruderingen er en kryogen pulverisering.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at seleksjonen av mikropartiklene fra pulveriseringen utføres ved sikting.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at kopolymeren av melkesyre og glykolsyre er en kopolymer av L- eller D,L-melkesyre inneholdende henholdsvis 45-90 mol% melkesyreenheter og 55 - 10 mol% glykolsyreenheter.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at den aktive substans er pamoatet, tannatet, stearatet eller palmitåtet av et naturlig eller syntetisk peptid omfattende 3-45 aminosyrer, og inkluderende LH-RH, somatostatin, GH-RH, kalsitonin eller en av deres syntetiske analoger eller homologer.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at den aktive substans er et pamoat av LH-RH, av somatostatin eller av en av deres analoger eller homologer valgt fra (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR<1> eller (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR<1 >(R<1>= lavere alkyl).
NO903264A 1989-07-28 1990-07-23 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler NO300304B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2829/89A CH679207A5 (no) 1989-07-28 1989-07-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO903264D0 NO903264D0 (no) 1990-07-23
NO903264L NO903264L (no) 1991-01-29
NO300304B1 true NO300304B1 (no) 1997-05-12

Family

ID=4242536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903264A NO300304B1 (no) 1989-07-28 1990-07-23 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5134122A (no)
JP (1) JPH0662427B2 (no)
AT (1) AT397197B (no)
AU (1) AU619996B2 (no)
BE (1) BE1003093A3 (no)
CA (1) CA2021767C (no)
CH (1) CH679207A5 (no)
DE (1) DE4023134C2 (no)
DK (1) DK175495B1 (no)
ES (1) ES2020890A6 (no)
FI (1) FI97688C (no)
FR (1) FR2650182B1 (no)
GB (1) GB2234169B (no)
GR (1) GR1001215B (no)
IE (1) IE65397B1 (no)
IL (1) IL95120A (no)
IT (1) IT1243357B (no)
LU (1) LU87772A1 (no)
NL (1) NL194858C (no)
NO (1) NO300304B1 (no)
PT (1) PT94842B (no)
SE (1) SE504279C2 (no)
ZA (1) ZA905654B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538739A (en) * 1989-07-07 1996-07-23 Sandoz Ltd. Sustained release formulations of water soluble peptides
PH30995A (en) * 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
CH681425A5 (no) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
ATE226091T1 (de) * 1990-05-16 2002-11-15 Southern Res Inst Mikrokapseln mit gesteuerter freigabe sowie deren verwendung zur stimulierung des nervenfaserwachstums
US6517859B1 (en) 1990-05-16 2003-02-11 Southern Research Institute Microcapsules for administration of neuroactive agents
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
WO1993015722A1 (en) * 1992-02-07 1993-08-19 Syntex (Usa) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles
US6013853A (en) * 1992-02-14 2000-01-11 The University Of Texas System Continuous release polymeric implant carrier
US5876452A (en) * 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
GB9211268D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
US5456917A (en) * 1993-04-12 1995-10-10 Cambridge Scientific, Inc. Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method
CA2178592C (en) * 1993-12-09 2009-07-28 Jurgen Engel Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
US5417982A (en) * 1994-02-17 1995-05-23 Modi; Pankaj Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres
US5569468A (en) * 1994-02-17 1996-10-29 Modi; Pankaj Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5595760A (en) * 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
FR2748205A1 (fr) 1996-05-06 1997-11-07 Debio Rech Pharma Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles
US5945128A (en) * 1996-09-04 1999-08-31 Romano Deghenghi Process to manufacture implants containing bioactive peptides
WO1998015263A2 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method for producing a microparticle
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
AU1384199A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
EA004502B1 (ru) * 1998-12-16 2004-04-29 Авентис Фармасьютикалз Инк. Фармацевтическая композиция антагониста рецептора серотонина и способ ее получения
US6455526B1 (en) 1998-12-16 2002-09-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same
US8206749B1 (en) 1999-02-26 2012-06-26 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
US7713739B1 (en) 2000-11-17 2010-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6362308B1 (en) 2000-08-10 2002-03-26 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content
US20040022853A1 (en) * 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
BR0209198A (pt) * 2001-04-26 2004-06-08 Control Delivery Sys Inc Métodos de sìntese de compostos contendo fenol
US8501056B2 (en) * 2001-05-23 2013-08-06 Hexal Ag Homogenized product for implants and microparticles
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
IN2014DN10834A (no) * 2001-09-17 2015-09-04 Psivida Inc
DK1532985T3 (en) * 2002-06-25 2016-12-05 Takeda Pharmaceuticals Co PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE
SG192300A1 (en) 2003-01-28 2013-08-30 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
EP1617859A1 (en) * 2003-04-30 2006-01-25 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
US9149440B2 (en) * 2003-09-02 2015-10-06 University Of South Florida Nanoparticles for drug-delivery
EP1682537B1 (en) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
WO2005063276A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Debiopharm S.A. Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone
FR2865938B1 (fr) * 2004-02-05 2006-06-02 Sod Conseils Rech Applic Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
CA2578113A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-09 Spineovations, Inc. Method of treating spinal internal disk derangement
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DK2444079T3 (en) * 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
KR100722607B1 (ko) * 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
KR101631475B1 (ko) 2007-06-06 2016-06-20 데비오팜 리서치 ＆ 매뉴팩처링 에스아 마이크로 입자로 구성되는 저속 방출 약학 조성물
US20090155176A1 (en) 2007-10-19 2009-06-18 Sarcode Corporation Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
EP2222281B1 (en) 2007-12-20 2018-12-05 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US20100010549A1 (en) * 2008-03-05 2010-01-14 Neville Alleyne device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries
US8469961B2 (en) * 2008-03-05 2013-06-25 Neville Alleyne Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010123563A2 (en) * 2009-04-23 2010-10-28 Sustained Nano Systems Llc Controlled release dispensing device
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101411349B1 (ko) 2010-12-24 2014-06-25 주식회사 삼양바이오팜 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
AU2012250776B2 (en) 2011-05-04 2017-06-15 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
EP2630964A1 (en) * 2012-02-22 2013-08-28 Immundiagnostik AG Method and medicament for treating patients in risk of prediabetes and type-2 diabetes
IN2014DN09621A (no) * 2012-05-14 2015-07-31 Teijin Ltd
KR102157608B1 (ko) 2012-07-25 2020-09-18 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2926358A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Ferring B.V. Microparticles comprising gnrh made by pgss
US20160220630A1 (en) 2013-10-10 2016-08-04 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
JP2018505726A (ja) 2015-01-16 2018-03-01 スピネオベイションズ・インコーポレーテッド 脊椎円板を処置する方法
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
EP3651800B1 (en) 2017-07-11 2024-04-10 Sustained Nano Systems LLC Hypercompressed pharmaceutical formulations
EP3651771B1 (en) 2017-07-11 2023-08-30 Sustained Nano Systems LLC Radiation sterilization of hypercompressed polymer dosage forms
WO2019066649A1 (en) 2017-09-26 2019-04-04 Nanomi B.V. PROCESS FOR THE PREPARATION OF MICROPARTICLES BY A DOUBLE EMULSION TECHNIQUE

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US3978203A (en) * 1974-07-12 1976-08-31 Dynatech Corporation Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4349530A (en) * 1980-12-11 1982-09-14 The Ohio State University Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal
US4483807A (en) * 1981-01-27 1984-11-20 Japan Atomic Energy Research Institute Process for producing a slow release composite
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60181029A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Toyo Jozo Co Ltd 徐放性製剤の製法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JPS63218632A (ja) * 1987-03-06 1988-09-12 Japan Atom Energy Res Inst ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
DE3734223A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-20 Boehringer Ingelheim Kg Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem

Also Published As

Publication number Publication date
FI97688C (fi) 1997-02-10
US5134122A (en) 1992-07-28
FR2650182A1 (fr) 1991-02-01
AU619996B2 (en) 1992-02-06
GR1001215B (el) 1993-06-21
GB2234169B (en) 1993-02-10
IL95120A0 (en) 1991-06-10
SE9002522L (sv) 1991-01-29
SE9002522D0 (sv) 1990-07-27
DE4023134C2 (de) 1997-04-17
IE902592A1 (en) 1991-02-27
NO903264L (no) 1991-01-29
NO903264D0 (no) 1990-07-23
PT94842A (pt) 1991-03-20
CH679207A5 (no) 1992-01-15
ATA154590A (de) 1993-07-15
LU87772A1 (fr) 1990-12-11
AT397197B (de) 1994-02-25
DK175495B1 (da) 2004-11-08
FR2650182B1 (fr) 1992-05-15
IE65397B1 (en) 1995-10-18
IT1243357B (it) 1994-06-10
AU5910390A (en) 1991-01-31
NL9001646A (nl) 1991-02-18
JPH0366625A (ja) 1991-03-22
NL194858B (nl) 2003-01-06
GB9015722D0 (en) 1990-09-05
FI97688B (fi) 1996-10-31
IT9021019A0 (it) 1990-07-23
CA2021767A1 (en) 1991-01-29
SE504279C2 (sv) 1996-12-23
GB2234169A (en) 1991-01-30
PT94842B (pt) 1997-04-30
DK180790D0 (da) 1990-07-27
IL95120A (en) 1994-10-07
ZA905654B (en) 1991-05-29
IT9021019A1 (it) 1992-01-23
NL194858C (nl) 2003-05-06
DK180790A (da) 1991-01-29
JPH0662427B2 (ja) 1994-08-17
ES2020890A6 (es) 1991-10-01
DE4023134A1 (de) 1991-01-31
FI903643A0 (fi) 1990-07-19
GR900100568A (en) 1991-12-10
CA2021767C (en) 1996-10-22
BE1003093A3 (fr) 1991-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO300304B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat i form av mikropartikler
US5225205A (en) Pharmaceutical composition in the form of microparticles
US5439688A (en) Process for preparing a pharmaceutical composition
EP2015737B1 (en) A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability
US4675189A (en) Microencapsulation of water soluble active polypeptides
DE69728371T2 (de) Verfahren zur herstellung von implantaten, die leuprolid enthalten
CA2317411C (en) Controlled release delivery of peptide or protein
JP2594560B2 (ja) 巨大分子ポリペプチドの放出速度調節
NO167752B (no) Biologisk nedbrytbare amfipatiske kopolymerer som er selv-dispergerbare, samt fremgangsmaate for fremstilling av slike kopolymerer.
NO301405B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler med forlenget frigjöring
JPH01121222A (ja) 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物
NO180149B (no) Framgangsmåte for framstilling av en blanding for systemisk administrering gjennom slimhinner
NO326928B1 (no) Stabile komplekser av tungt loselige forbindelser
IL163218A (en) Polymer-based preparations for prolonged release of the hormone FSH
CZ286199B6 (cs) Injikovatelná galenická formulace s retardovaným účinkem
AU710539B2 (en) Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles
JPH04288021A (ja) 薬用組成物の製造方法
KR20020063853A (ko) 단백질 분체의 제조 방법
WO2002030391A2 (en) Method for determining the release of a peptide from a sustained release polylactide formulation
NO175135B (no) Frossen, vandig dispersjon for farmasöytisk eller veterinærmedisinsk bruk som bærer

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired