NO301405B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler med forlenget frigjöring - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler med forlenget frigjöring Download PDFInfo
- Publication number
- NO301405B1 NO301405B1 NO910555A NO910555A NO301405B1 NO 301405 B1 NO301405 B1 NO 301405B1 NO 910555 A NO910555 A NO 910555A NO 910555 A NO910555 A NO 910555A NO 301405 B1 NO301405 B1 NO 301405B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- polypeptide
- aqueous phase
- microcapsules
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 30
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 16
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 22
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 14
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 8
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 5
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical group NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 5
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- -1 etc) Chemical compound 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000008307 w/o/w-emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNCC(O)C(O)C(O)C(O)CO MBBZMMPHUWSWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N Di-Me ester-(2R, 3E)-Phytochromobilin Natural products NC(N)=NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N Glu-His-Trp Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]cn1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O ZGKXAUIVGIBISK-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N Tyr-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 108010049819 vasocortin Proteins 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler som er utformet for vedvarende frigjøring av fysiologisk aktivt peptid.
Forskjellige doseringsformer har blitt foreslått for medikamenter som det er nødvendig å administrere over lengre perioder. Blant disse er japansk patentsøknad (Toku-Kai Sho) 57-118512 og dens korresponderende EP-A-0052510 som beskriver fremstilling av mikrokapsler ved en faseseparasjonsmetode som anvender et opphopningsmiddel slik som en mineralolje eller en vegetabilsk olje. Toku-Kai Sho 60-100516 (de korresponderende US-patent nr. 4652441 og 4711782), 62-201816 (korresponderende EP-A-0190833) og 63-41416 beskriver metoder for fremstilling av mikrokapsler ved hjelp av tørkingi vann. Ifølge disse metodene kan medikamenter bli effektivt inkorporert i mikrokapsler for å gi ønskede mikrokapsler der den initielle frigjøring er redusert.
I det tilfelle man administrerer et medikament i form av mikrokapsler, blir kravene til mikrokapsler som har høy avhengighet av interaksjon det levende legeme delt i en lang rekke faser. Siden det dreier seg om medisiner, har mikrokapsler som har evne til å tilfredsstille de forskjellige kravene så langt som mulig vært ønskelig.
Det er mange rapporter om mikrokapsler som omfatter et vann-oppløselig medikament som anvender en bionedbrytbar polymer. I det tilfellet man anvender et vann-oppløselig medikament, særlig et fysiologisk aktivt peptid som har en relativt høy molekylvekt, er imidlertid diffusjonen av medikamentet som blir innkapslet i polymeren lav. Derfor blir medikamentet ikke frigjort i det initielle trinnet inntil dekomponeringen eller impregneringen av polymeren foregår. Særlig med sammensetninger med vedvarende frigjøring av farmasøytiske midler over en lengre tidsperiode, er konstant frigjøring av medikamentet med høy nøyaktighet et viktig krav, men det er ikke kjent noen mikrokapsler som tilfredsstiller disse kravene.
I lys av disse omstendighetene har foreliggende oppfinnelse gjennomført intensive studier med det formål å utvikle farmasøytiske sammensetninger som er utformet for vedvarende frigjøring av et fysiologisk aktivt peptid over en lengre tidsperiode. Som et resultat har foreliggende oppfinnelse funnet ved fremstilling av mikrokapsler som anvender passende poly-melkesyre av en begrenset molekylvekt eller melkesyreglykolsyre (100/0 til 80/20), mikrokapsler som har kontinuer-lige ypperlige frigjørende evner over en lang tidsperiode, ble oppnådd. Videre forskningsarbeid basert på disse funnene har nå ført til fullføring av foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en mikrokapsel utformet for O.te ordens frigjøring av et fysiologisk aktivt polypeptid valgt fra luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LH-RH) og analoge substanser av LH-RH i løpet av en periode på minst to måneder, kjennetegnet ved at den omfatter fremstilling av en vann-i-oljeemulsjon som omfatter en indre vandig fase inneholdende 20 til 70$
(w/w) av nevnte polypeptid og en oljefase som inneholder en kopolymer eller homopolymer som har en vektsmidlere molekylvekt fra 7000 til 30 000, sammensetningsforholdet av melkesyre/glykolsyre er 90/10 til 100/0, og deretter utsette nevnte vann-i-oljeemulsjon for tørking i vann.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir det fremskaffet mikrokapsler som er utformet for nulte ordens frigjøring av et fysiologisk aktivt polypeptid i løpet av en periode på minst to måneder.
De fysiologisk aktive peptidene som kan benyttes i denne oppfinnelsen inkluderer de som består av to eller flere aminosyreresidier og som har en molekylvekt fra 200 til 100 000.
Eksempler på nevnte peptider inkluderer luteniserende hormon-frigjørende hormon (LH-RH) og dens analoger, f.eks. substanser som har LH-RH-liknende aktivitet (kfr. US-patent nr. 3.853.837, 4.008.209, 3.972.859 og 4.234.571, britisk patent nr. 1.423.083, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, volum 78, side 6509-6512 (1981)) og LH-RH-antagonister (kfr. US-patent nr. 4.086.219, 4.124.577, 4.253.997 og 4.317.815). Det kan videre nevnes prolaktin, adrenokortikatropisk hormon (ACTH), melanocytt-stimulerende hormon (MSH), thyrotropin-frigjørende hormon (TRH), salter og derivater derav (kfr. Toku-Kai Sho 50-121273, 51-116465), thyroid-stimulerende hormon (TSH), luteniserende hormon (LH), follikel-stimulerende hormon (FSH), vasopressin, vasopressinderivater (desmopressin, etc), oksytocin, kalcitonin, parathyroid-hormon (PTH) og dens derivater (kfr. Toku-Kai Sho 62-28799), glukagon, gastrin, vasoaktivt intestinalt peptid (VIP), lipocortin, vasocortin, atrial natriuretisk peptid (ANP), endothelin, secretin, pancreozymin, kolecystokinin, angiotensin, humant placentalt laktogen, humant chorionisk gonadotropin (HCG), enkefalin, enkefalinderivater (kfr. US-patent nr. 4.382.923, E.P. søknad publikasjonsnr.31.567), endorfin, kyotorfin, insulin, smatostatin, somatostatinderivater (kfr. US-patent nr. 4.087.390, 4.093.574, 4.100.117 og 4253.998), vekst-hormoner og forskjellige celleproliferasjonsdifferensierings-faktorer (f.eks. insulinliknende vekstfaktor (IGF), epi-dermisk vekstfaktor (EGF), fibroblastvekstfaktor (FGF), plate-avledet vekstfaktor (PDGF), nervevekstfaktor (NGF), hepatisk cellevekstfaktor (HGF), transformert vekstfaktor (TGH-p), benmorfagenisk faktor (BMF), vaskulariseringsfaktor, vaskulariseringshemmende faktor, fibronektin, laminin, etc), interferoner (a-, p- og"y-typen), interleukiner (I, II, III, IV, V, VI og VII), tuftsin, thymopoietin, thymosin, thymo-stimulin, thymisk humoral faktor (THF), serum thymisk faktor (FTS) og derivater derav (kfr. US-patent nr. 4.229.438) og andre thymiske faktorer (kfr. Proe Nati. Acad. Sei. U.S.A., vol 78, side 1162-1166 (1984)), tumor nekrosefaktor (TNF), kolonistimulerende faktor (CSF), motilin, erythropoietin (EPO), dynorfin, bombesin, neurotensin, cerulein, bradykinin, urokinase, prourokinase, vevsplasminogenaktivator (t-Pa) og derivater derav (kfr. "Therapeutic Peptides and Proteins". Cold Spring Harbor Laboratory, New York, side 69-74, 1989), streptokinase, asparaginase, kallikrein, substans P., blodkoaguleringsfaktorer VII og IX, lysozymklorid, polymiksin B, colistin, gramicidin, bacitracin, etc.
I en mikrokapsel som omfatter, som det fysiologisk aktive polypeptidet, en analog av LH-RH, som er vann-oppløselig og har en molekylvekt fra 1000 eller mer (f.eks. TÅP-144 uttrykt ved (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5, eller LHRH-antagonist uttrykt ved (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-GlyNHC2H5), blir kontinuerlig vedvarende frigjøring utført særlig fordelaktig over en forlenget tidsperiode.
Disse fysiologisk aktive peptidene blir anvendt i mengder som i stor grad velges avhengig av typen peptid, ønskede farmakologiske effekter og varighet av effektene, blant annet, og mengdene er i området fra 0,01 mg til 5 g, fortrinnsvis fra 0,1 mg til 2 g, som doseringen av mikrokapsler. Konsentrasjonen av en mikrokapsel avhenger av de fysikalske-kjemikalske egenskapene til medikamentet, og den blir valgt i området fra 0,01$ til 50$ (w/w), fortrinnsvis i området fra 0, 1% til 30$ (w/w).
Konsentrasjonen av nevnte polypeptid i den indre vandige fasen til en mikrokapsel er i området fra 20$ til 70% (w/w), fortrinnsvis 25 til 65$ (w/w), mer å foretrekke 35 til 60%
(w/w) selv om det avhenger av dens fysikalske-kjemiske egenskaper slik som oppløselighet i vann.
Eksempler på polymer som blir anvendt som en frigjørende-regulerende substans inkluderer kopolymerer eller homopoly-merer av melkesyrer/glukolsyre som har en syrerest i molekylet, er vanskelig oppløselig eller uoppløselig i vann og er bioforlikelig. Forholdet av disse avhenger av perioden som er nødvendig for vedvarende frigjøring, og blir valgt i området fra 100/0 til 80/20, fortrinnsvis 100/0 til 90/10, mest å foretrekke 100/0.
Som melkesyre, kan L-, D- og DL-melkesyre bli anvendt, særlig kopolymer eller homopolymer fremstilt ved polymerisering av monomer eller oligomer av DL-melkesyre blir fordelaktig utnyttet.
Ved at kopolymeren eller homopolymeren som består av DL-melkesyre/glykolsyre, blir slike polymerer som hovedsakelig ikke inneholder noe katalysator oppnådd ved polymerisering i fravær av katalysator (kfr. Toku-Kai Sho 61-285215). Polymerer som har en dispersjonsgrad (forhold mellom vektmidlere molekylvekt til antallsmidlere molekylvekt) fra 1,5 til 3,0, særlig 1,5 til 2,5 er fordelaktige.
Lengden på perioden med kontinuerlig vedvarende frigjøring av mikrokapsler i denne oppfinnelsen avhenger i stor grad av molekylvekten til polymeren og sammensetningsforholdet mellom melkesyre/glykolsyre.
I foreliggende beskrivelse blir verdiene av vektsmidlere molekylvekt og graden av dispersjon, bestemt ved hjelp av gel-inntrengingskromatografi som anvender kommersielt tilgjengelig polystyren av standardmolekyler.
Konsentrasjonen av en polymer i oljefasen når man fremstiller mikrokapsler blir valgt i området fra 0,5 til 90% (w/w), fortrinnsvis i området fra 2 til 60% (w/w).
Oppløsningen (oljefase) som inneholder den ovenfor nevnte polymeren er at polymeren er oppløst i et organisk oppløs-ningsmiddel.
Nevnte organiske oppløsningsmiddel kan være et hvilket som helst organisk oppløsningsmiddel som har et kokepunkt som ikke er høyere enn ca. 120°C og vanskelig blandbart med vann. Eksempler er halogenerte alkaner (f.eks. diklormetan, kloroform, kloretan, trikloretan, karbontetraklorid, etc), etylacetat, etyleter, benzen, toluen, etc. Disse kan bli anvendt i blandinger med to eller flere.
I foreliggende oppfinnelse kan ønskede mikrokapsler som viser mindre initiell frigjøring bli fremstilt uten tilsetning av en viskositetsøkende substans som forsinker frigjøringen. Den viskositetsøkende substansen som nevnt over er en forbindelse som gir øket viskositet i den indre vandige fasen og størkner under virkning av temperatur, tilsetning av ion, eller en forbindelse som har en basisk restgruppe som har protonisk ladning, som har interaksjon med en polymer for å øke viskositeten til W/O-emulsjon.
Eksempler på nevnte viskositetsøkende substans inkluderer gelatin, agar, algininsyre, polyvinylalkohol eller en basisk aminosyre slik som arginin, lysin, etc, polypeptid som inneholder en basisk aminosyre, en organisk base slik som N-metylglykamin og en naturlig eller syntetisk basisk polymer.
Disse forbindelsene kan bli anvendt alene eller som en blanding av to eller flere. Selv om mengden av disse forbindelsene som blir anvendt avhenger av typen, er det fordelaktig å ha konsentrasjonen i den indre vandige fasen valgt fra mengder i området fra 0,05$ til 90% (w/w), fortrinnsvis fra 0, 1% til 80% (w/w).
Som konvensjonelle metoder for regulering av frigjørbarheten til disse mikrokapslene, kan det nevnes en metode for endring av hydrolysehastigheten (Biomaterials Vol. 5, 237-240
(1984)). En annen metode omfatter inkorporering av en vann-oppløselig forbindelse inn i matriks til mikrokapslene for å skape vandige kanaler for frigjøring av medikamentet. Den førstnevnte har tendens til å innby til forkortelse av en lang-tidsfrigjøring, og den sistnevnte induserer bare en initiell brist, således kan man vanskelig forvente en tilnærmet nulte-ordensfrigjøring, (Chem. Pharm. Bull. Vol. 36(4) 1502-1507 (1988)). I det sistnevnte tilfellet er det en fare for forekomst av uønskede sideeffekter på grunn av økningen av medikament i blodet ved det begynnende trinnet. Det er også videre kjent en metode (Toku-Kai Sho 57-150609), som omfatter at man har et polymeriseringsforhold mellom melkesyre/glykolsyre av PLGA for å forbedre tiden med suspendering av det frigjorte. Denne metoden er imidlertid rettet mot økningen av hastigheten på dekomponeringen av polymeren, som naturligvis forkorter varigheten av frigjør-ingsperioden.
Mikrokapslene med vedvarende frigjøring i fremgangsmåten i oppfinnelsen blir f.eks. fremstilt med følgende metode.
I fremgangsmåten starter man først med tilsetning av et fysiologisk aktivt peptid til vann i en mengde for å realisere den ovenfor nevnte konsentrasjonen. Til dette blir det ytterligere tilsatt når det er nødvendig, en viskositets-økende substans slik som den ovenfor nevnte gelatin eller basiske aminosyre for å lage en oppløsning eller en suspensjon som har den ovenfor nevnte konsentrasjonen, for å fremstille den indre vandige fasen.
Til denne indre vandige fasen kan det bli tilsatt et pH-justerende middel for å opprettholde stabiliteten eller oppløseligheten til det fysiologisk aktive peptidet, slik som karbonsyre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre, fosforsyre, saltsyre, natriumhydroksid, arginin, lysin og deres salter. Det kan også ytterligere bli tilsatt som en stabilisator for det fysiologisk aktive peptidet, albumin, gelatin, sitronsyre, natriumetylendiamintetraacetat, dekstrin, natrium-hydrogensulfitt eller en polyolforbindelse slik som poly-etylenglykol. Som preservering kan det bli tilsatt konven- sjonelt utnyttbare typer, slik som en para-hydroksyb-enzosyreester (f.eks. metylparaben, propylparaben), benzyl-alkohol, klorbutanol eller thimerosal.
Den således oppnådde indre vandige fasen blir tilsatt til en polymer-inneholdende oppløsning (oljefase), etterfulgt av en emulgeringsprosedyre for å gi en W/O-type-emulsjon.
For nevnte emulgeringsprosedyre, blir en kjent metode for å gjennomføre dispersjonen benyttet. Som en nevnt metode er f.eks. en uregelmessig ristemetode, metoden anvender en blander slik som en propellformet rører, en turbin-formet rører eller liknende, kolloidmalemetoden, homogenisator-metoden eller ultrasonifikeringsmetoden.
Den således fremstilte W/O-emulsjonen blir deretter gjenstand for mikroinnkapsling. En tørking i vann eller faseseparasjonsmetode kan bli benyttet som et middel for mikroinnkapsling. I det tilfellet med fremstilling av mikrokapsler med tørking i vann, blir nevnte W/O-emulsjon ytterligere tilsatt til en tredje vandig fase for å gi en W/O/W-ternær emulsjon, og deretter blir oppløsningsmidlet i oljefasen dampet av for å gi mikrokapsler.
Til den eksterne vandige fasen, kan det bli tilsatt et emulgeringsmiddel. Som emulgeringsmidlet kan det bli anvendt en hvilken som helst som har evne til å danne generelt en stabil O/W-emulsjon, f.eks. et anionisk overflateaktivt stoff (f.eks. natriumoleat, natriumstearat, natriumlaurylsulfat, etc), et ikke-ionisk overf lateaktivt stoff (f.eks. polyoksy-etylensorbitanfettsyreester (Tween 80, TVeen 60, produkter fra Atlas Powder Co.), et polyoksyetylenkastoroljederivat (HCO-60, HCO-50, produkter fra Nikko Chemicals), etc), polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, karboksymetylcellulose, lecitin eller gelatin. Slike emulgeringsmidler kan bli anvendt enten alene eller i kombinasjon. Emulgeringsmiddel- konsentrasjonen kan hensiktsmessig bli valgt i området fra 0,01$ til 20%, fortrinnsvis i området fra 0, 05% til 10%.
For inndamping av oppløsningsmidlet fra oljefasen, kan en hvilken som helst vanlig metode med generell anvendelse bli benyttet. Metoden blir f.eks. gjennomført ved gradvis redusering av trykket under omrøring med en propell-formet rører eller en magnetisk rører, eller ved anvendelse av en rotasjonsinndamper under justering av vakuumgraden.
De således fremstilte mikrokapslene blir oppsamlet ved sentrifugering eller filtrering, skylt flere ganger med destillert vann.
I det tilfellet med fremstilling av mikrokapsler ved fase-separasjonsmetoden, blir et opphopningsmiddel gradvis tilsatt til nevnte W/O-emulsjon under omrøring for å tillate at polymeren feller ut og størkner.
Et opphopningsmiddel kan være en hvilket som helst oppløs-ningsmiddel-blandbar polymere, mineralolje eller vegetabilske oljeforbindelser som f.eks. silikonolje, sesamolje, soya-bønneolje, maisolje, bomullsfrøolje, kokosnøttolje, linse-frøolje, mineralolje, n-hetan, n-heptan etc. Disse kan bli anvendt som en blanding av to eller flere av dem.
Mikrokapslene som blir oppnådd over blir oppsamlet ved filtrering og vasket gjentagende ganger med f.eks. heptan. Videre blir fjerningen av det frie medikamentet og separasjon av oppløsningsmidlet gjennomført på en måte som tilsvarer tørkeprosessen i vann. For å forhindre aggregering av mikrokapsler til hverandre under vaskingen, kan et middel som forhindrer aggregering bli tilsatt.
Mikrokapslene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse som er utformet for vedvarende frigjøring og fremstilt ved den ovenfor nevnte tørkeprosessen i vann utviser fortrinnsvis en mer stabil vedvarende frigjøring over en lengre tidsperiode.
Doseringsformer for administrering av mikrokapsler fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse inkluderer injeksjoner, implanteringer og midler absorbert gjennom mucous-membranen i rektum eller uterus.
Mikrokapslene som blir fremstilt i fremgangsmåten over blir siktet. Den gjennomsnittlige kornstørrelsen på mikrokapslene er i området fra 0,5 til 1000 pm, ønskelig og fortrinnsvis i området fra 2 til 500 pm. Når mikrokapslene blir anvendt som injeksjoner i form av suspensjon, må kornstørrelsen tilfredsstille kravene til dispergerbarhet og injiserbarhet, f.eks. ønskelig i området fra 2 til 100 pm.
Mikrokapslene som blir fremstilt ved metodene ifølge oppfinnelsen har mange fordeler. Det kan bli oppnådd mikrokapsler som er tilfredsstillende sfæriske i form og som har en valgfri størrelse. Trinnet med å fjerne oppløsnings-midlet fra oljefasen er enkelt å kontrollere, hvorved overflatestrukturen til mikrokapslene, som er avgjørende for hastigheten av medikamentfrigjøringen, kan bli kontrolleret.
Mikrokapslene som blir fremstilt ved metoden i denne oppfinnelsen kan enkelt bli administrert som injeksjoner og implantert intramuskulært, subkutant, intravenøst, eller ved et organ, ledd eller ved en skade slik som tumorer. De kan også bli administrert i forskjellige doseringsformer og kan således bli anvendt som materialer i fremstilling av slike doseringsformer.
Ved laging av mikrokapslene ifølge oppfinnelsen for en injeksjon, kan f.eks. mikrokapsler ifølge oppfinnelsen bli dispergert i et vandig medium sammen med et dispergerings-middel (f.eks. Tween 80, HCO-60, karboksymetylcellulose, natr iumalginat, etc), et preservativ (f.eks. metylparaben, propylparaben, etc.)»et isotoneringsmiddel (f.eks. natrium-klorid, mannitol, sorbitol, glukose, etc), eller suspendert i et vandig medium sammen med en vegetabilsk olje slik som sesamolje eller maisolje.
Den mikroinnkapslede preparatinjeksjonen kan videre bli omdannet til en mer stabil injeksjon ved tilsetning av en ytterligere eksipient (f.eks. mannitol, sorbitol, laktose, glukose, etc), redispergere den resulterende blandingen og gjennomføre størkning ved fryse-tørking eller spraytørking med tilsetning av destillert vann for injeksjon eller noen passende dispergeringsmidler.
Dosen til preparatet kan variere avhengig av typen og mengden fysiologisk aktivt peptid, som er den aktive ingrediens, doseringsform, varighet eller medikamentfri-gjøring, mottakende dyr (f.eks. varm-blodige dyr slik som mus, rotte, kanin, sau, gris, ku, hest, menneske), og administreringsformål, men må være innenfor området med effektiv dose av nevnte aktive ingrediens. F.eks. kan en enkelt dose pr. nevnte dyr med mikrokapsler hensiktsmessig bli valgt innenfor området 0,1 mg til 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,2 mg til 50 mg/kg kroppsvekt.
På denne måten blir det oppnådd en farmasøytisk sammensetning fremstilt i form av mikrokapsler som omfatter en effektiv, men større mengde av det fysiologisk aktive peptidet sammenlignet med ordinære enkle doseringer og en bioforlikelig polymer som har evne til å frigjøre medikamentet kontinuerlig over en forlenget tidsperiode.
Fremgangsmåten for fremstillingen ifølge foreliggende oppfinnelse har følgende karaktertrekk blant andre: (1) Kontinuerlig og vedvarende frigjøring av det fysiologisk aktive peptidet kan bli oppnådd i varierende doseringsformer. Spesielt der en langtidsbehandling med en injeksjon er nødvendig, kan de ønskede terapeutiske effektene bli oppnådd på en stabil måte ved injeksjon av preparatet med en gang pr. 3. måned, eller en gang pr. 6. måned i stedet for daglig administrering. Nevnte preparat kan således oppnå en vedvarende medikamentfrigjøring over en lang periode sammenlignet med konvensjonelle vedvarende-frigjørende fremstillinger. (2) Når preparatet der en bionedbrytbar polymer blir anvendt blir administrert i form av en injeksjon, er kirurgisk operering som implantering ikke lengre krevet.
Det følgende referanseeksempel og eksempler illustrerer oppfinnelsen i ytterligere detalj.
Referanseeksempel 1
En fire-halset flaske utstyrt med et termometer, en konden-sator og et innløp med nitrogen ble fylt med 160 g av en 85% vandig oppløsning med DL-melkesyre. Oppløsningen ble oppvarmet under redusert trykk i 6 timer i nitrogenstrøm ved indre temperaturer og trykk som var i området fra 105 "C og 350 mmHg til 150" C og 30 mmHg for å fjerne vann som ble destillert. Reaksjonen fikk anledning til å gå videre ved 175°C i 90 minutter under redusert trykk fra 3 til 5 mmHg, som deretter ble avkjølt til romtemperatur for å gi 98 g av en hovedsakelig fargeløs massiv polymer. Denne polymeren ble oppløst i tetrahydrofuran og den vektsmidlere molekylvekten og graden av dispersjon ble bestemt ved hjelp av gel-inntrengningskromatografi ved å anvende kommersielt tilgjengelig polystyren med standard molekylvekt og man fant henholdsvis 17 200 og 1,89.
Eksempel 1
TAP-144 (400 mg) ble oppløst i 0,5 ml destillert vann og ga en vandig fase. Den vandige oppløsningen ble tilsatt til en oppløsning med 4 g poly-DL-melkesyre (Lot nr. 870818, vektsmidlere molekylvekt 18 000 (mikrokapsel Lot nr. 244, 245 ) og Lot nr. 880622, vektsmidlere molekylvekt 18 200, dispersitet 1,76 (mikrokapsel Lot nr. 248)) i 7,5 ml diklormetan. Blandingen ble omrørt i en homogenisator med liten størrelse (Polytron, produkt fra Kinematica, Sveits) i ca. 60 sekunder for å gi en W/O-emulsjon. Denne emulsjonen ble avkjølt til 15°C. Denne emulsjonen ble deretter tømt i 1000 ml med en 0,25$ vandig oppløsning (tidligere avkjølt til 15°C) med polyvinylalkohol (PVA) som ble omrørt ved å anvende en homogenisator med liten størrelse for å gi en W/O/W-emulsjon. Deretter ble diklormetan dampet av, under omrøring av w/O/W-emulsjonen, for dermed å størkne den indre W/0-emulsjonen, etterfulgt av oppsamling av det således størknede materialet ved sentrifugering.
Materialet ble dispergert igjen i destillert vann, som var gjenstand for sentrifugering, etterfulgt av vasking av medikamentet, og dispergeringsmidlet ble deretter frigjort.
Mikrokapsler oppsamlet på den måten var gjenstand for fryse-tørking for å fjerne oppløsningsmidlet og for å dehydratisere mer fullstendig for å gi et pulveraktig produkt. Innholdet av medikamentet som skulle bli tatt opp i mikrokapslene (Lot 244, 245, 248) ble bestemt som 996, og det inneholdte forholdet var 100$ eller mer.
Disse mikrokapslene ble administrert til rotter (n=5) subkutant, deretter ble TAP-144 som var gjenværende i mikrokapslene på injeksjonsstedet bestemt kvantitativt for å måle in vivo-frigjøringshastigheten av medikamentet. Resultatene er vist i tabell 1.
Disse mikrokapslene viser ingen begynnende brist, og kontinuerlig frigjøring av TAP-144 ble observert i 14 uker, dvs. lenger enn 3 måneder, med hovedsakelig god reproduserbarhet.
Eksempel 2
På tilsvarende måte ble TAP-144 (400 mg) oppløst i 0,5 ml destillert vann for å gi en vandig fase. 4 g poly-DL-melkesyre som har en vektsmidlere molekylvekt på 8400 (Lot 870304, mikrokapsel Lot 312) ble oppløst i 5 ml diklormetan for å gi en oljefase. Den vandige fasen og oljefasen ble blandet på samme måte som beskrevet over for å gi en W/0-emulsjon.
Denne emulsjonen ble avkjølt til 13°C, og tømt i 1000 ml med en 0, 25% vandig oppløsning polyvinylalkohol (PVA). Blandingen ble bearbeidet på samme måte som beskrevet over for å gi en W/O/W-emulsjon, som ble fremstilt til mikrokapsler.
Videre ble 550 mg TAP-144 oppløst i 1 ml destillert vann. På den annen side ble 4 g hver av tre prøver poly-DL-melkesyre (Lot nr. 890717, molekylvekt 14 100, dispersitet 2,00 mikrokapsel Lot 402; Lot nr. 890720, molekylvekt 17 200, dispersitet 1,89, mikrokapsel Lot nr. 405; Lot nr. 890721, molekylvekt: 17 500, dispersitet: 1,87, mikrokapsel Lot nr. 406) hver oppløst i 7,5 ml diklormetan. Den vandige oppløs-ningen over ble tilsatt til hver av de tre prøvene og oppløst i diklormetan etterfulgt av bearbeiding på samme måte som over for å gi tre prøver med W/O-emulsjon. De respektive emulsjonene ble hver tømt i 1000 ml med tre prøver med 0, 25% vandig oppløsning med polyvinylalkohol som tidligere var avkjølt til 15° C (den første) og ved 18° C (den andre og tredje), som respektivt ble bearbeidet på samme måte som beskrevet i det foregående for å oppnå mikrokapsler. De inneholdte forhold med medikament var henholdsvis 101$, 113$ og 103$.
Frigjøring av medikamentet, etter små mengder av begynnende frigjøring, viser kontinuerlig lang frigjøring over mer enn to måneder. Begrepet frigjøring er avhengig av hydrolysehastigheten til høymolekylpolymeren som der benyttes.
Eksempel 3
Mikrokapsler blir fremstilt på samme måte som i eksempel 1, fra en vandig fase fremstilt ved oppløsning av 400 mg TAP-144 i 0,5 ml destillert vann og en oljefase fremstilt ved oppløsning av 4 g polymelkesyre-glykolsyre (90/10) (Lot nr. 870320 (vektsmidlere molekylvekt: 19 000), mikrokapsel Lot nr. 315, Lot nr. 891020 (vektsmidlere molekylvekt: 13 000), mikrokapsel Lot nr. 410). Ved å referere til mikrokapsel Lot. nr. 410, bli en vandig oppløsning fremstilt ved oppløsning av 550 mg TAP-144 i 1 ml destillert vann som ble anvendt som den indre vandige fasen, og temperaturen av W/O-emulsjonen og den eksterne fasen ble justert til henholdsvis 15° C og 18°C. De inneholdte forholdene av medikament i disse mikrokapslene var henholdsvis 10695 og 100$.
Disse mikrokapslene ble administrert til rotter subkutant på samme måte som beskrevet over, og deres in vivo-frigjørings-hastigheter av medikament ble evaluert. Tabell 3 viser at det ble oppnådd kapsler med vedvarende frigjøring i perioder over mer enn to måneder.
Eksempel 4
Mikrokapsler ble fremstilt på samme måte som eksempel 1. Fra en vandig fase fremstilt ved oppløsning av 280 mg TRH (fri form) i 0,25 ml destillert vann og en oljefase fremstilt ved oppløsning, i 6 ml diklormetan, poly-DL-melkesyre (gjennom-snittlig molekylvekt 17 000, dispersitet 1,89) som ble benyttet i eksempel 2, og ved justering av temperaturen til W/O-emulsjonen og ekstern vandig fase ved 15°C. Det inneholdte forhold av medikament i mikrokapslene som var oppnådd på den måten (Lot nr. R-103) var 85,8$.
Tabell 4 viser at frigjøring av medikament i således oppnådde mikrokapsler var langtidsvarende og dekket ca. 3 måneder.
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en mikrokapsel utformet for O.te ordens frigjøring av et fysiologisk aktivt polypeptid valgt fra luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LH-RH) og analoge substanser av LH-RH i løpet av en periode på minst to måneder.karakterisert vedat den omfatter fremstilling av en vann-i-oljeemulsjon som omfatter en indre vandig fase inneholdende 20 til 70$ (w/w) av nevnte polypeptid og en oljefase som inneholder en kopolymer eller homopolymer som har en vektsmidlere molekylvekt fra 7000 til 30 000, sammensetningsforholdet av melkesyre/glykolsyre er 90/10 til 100/0, og deretter utsette nevnte vann-i-oljeemulsjon for tørking i vann.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte vann-i-oljeemulsjon blir dispergert i en vandig fase og deretter utsette den resulterende vann/olje/- vann-ternære emulsjonen for tørking i vann.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte vann-i-oljeemulsjon blir dispergert i en vandig fase som inneholder polyvinylalkohol som et emulgeringsmiddel .
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte polypeptid omfatter aminosyreresidier fra to og mer ved en vektsmidlere molekylvekt fra 200 til 100 000.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte polypeptid er luteniserende hormon-
frigjørende hormon (LH-RH) og en analog substans av LH-RH som er vann-oppløselig og har en molekylvekt på 1000 eller mer.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte polypeptid er (pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5(TAP-144).
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte polypeptid er thyrotropin-frigjørende hormon (TRH).
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte homopolymer er en poly-melkesyre som har en vektsmidlere molekylvekt fra 7000 til 25 000.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte indre vandige fase inneholder 25 til 65$ (w/w) av nevnte polypeptid.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte indre vandige fase inneholder 35 til 60$ (w/w) av nevnte polypeptid.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at nevnte indre vandige fase blir fremstilt uten tilsetning av en viskositetsøkende substans.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3313390 | 1990-02-13 | ||
| JP889691 | 1991-01-29 | ||
| JP3032302A JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1991-01-31 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| CN91101017A CN1055618C (zh) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | 缓释微胶囊的制备方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO910555D0 NO910555D0 (no) | 1991-02-12 |
| NO910555L NO910555L (no) | 1991-08-14 |
| NO301405B1 true NO301405B1 (no) | 1997-10-27 |
Family
ID=36754781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO910555A NO301405B1 (no) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler med forlenget frigjöring |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0442671B1 (no) |
| JP (1) | JP2653255B2 (no) |
| CN (1) | CN1055618C (no) |
| AT (1) | ATE123413T1 (no) |
| AU (1) | AU645108B2 (no) |
| BR (1) | BR9103553A (no) |
| CA (1) | CA2036089C (no) |
| DE (1) | DE69110150T2 (no) |
| DK (1) | DK0442671T3 (no) |
| ES (1) | ES2073117T3 (no) |
| FI (1) | FI96278C (no) |
| HK (1) | HK188095A (no) |
| HU (2) | HU206986B (no) |
| IE (1) | IE68436B1 (no) |
| LT (1) | LT3278B (no) |
| LV (1) | LV10041B (no) |
| MX (1) | MX9100721A (no) |
| NO (1) | NO301405B1 (no) |
| NZ (1) | NZ239381A (no) |
| PT (1) | PT96727B (no) |
| RU (2) | RU2018306C1 (no) |
| UY (1) | UY23276A1 (no) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
| WO1995011010A1 (en) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5800808A (en) * | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
| AU4472896A (en) * | 1994-12-19 | 1996-07-10 | Beth Israel Hospital Association, The | Continuous low-dose administration of parathyroid hormone or its agonist |
| CN1069827C (zh) * | 1995-06-09 | 2001-08-22 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法 |
| TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
| ATE272394T1 (de) | 1996-10-31 | 2004-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freisetzung |
| JP2002514215A (ja) * | 1997-04-17 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 治療薬の徐放送達のための生分解性微粒子 |
| TW577758B (en) * | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| US6573238B2 (en) | 1997-11-07 | 2003-06-03 | Chiron Corporation | Method for producing sustained-release formulations |
| KR100595340B1 (ko) | 1998-01-21 | 2006-07-03 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 서방형 제제의 동결 건조법 |
| US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| GB9810236D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| WO2001058426A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | White Spot Ag | Sustained release composition comprising insuline like growth factor |
| US6998393B2 (en) * | 2000-06-23 | 2006-02-14 | Biopharm Solutions, Inc. | Aquespheres, their preparation and uses thereof |
| WO2002002144A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| KR100521526B1 (ko) | 2001-07-10 | 2005-10-13 | 캐논 가부시끼가이샤 | 폴리하이드록시알카노에이트로 이루어진 입상 구조체 및그 제조방법 |
| WO2003041739A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Anticaner agents |
| ATE374598T1 (de) | 2002-03-15 | 2007-10-15 | Alrise Biosystems Gmbh | Mikropartikel und verfahren zur deren herstellung |
| US6884432B2 (en) | 2002-04-25 | 2005-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery |
| CA2516098A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Paul S. Hudnut | Oxytocin controlled release formulations and methods of using same |
| JP2004331750A (ja) | 2003-05-02 | 2004-11-25 | Canon Inc | ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途 |
| TW200529890A (en) | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
| FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
| DE602006000381T2 (de) * | 2005-04-28 | 2008-12-18 | Nipro Corp., Osaka | Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer |
| EP1931311A4 (en) | 2005-08-29 | 2010-12-08 | Tuo Jin | POLYSACCHARIDE MICRO PARTICLES WITH BIOLOGICAL AGENTS: THEIR PREPARATION AND USES |
| CL2007003658A1 (es) | 2006-12-18 | 2008-05-09 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion sostenida que comprende un peptido; procedimiento para preparar dicha composicion; agente profilactico o terapeutico para cancer de prostata, hiperplasia prostatica, endometriosis, fibroide uterino, fibroma uterino, pubertad |
| US20090022805A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-22 | Joram Slager | Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses |
| ES2319054B1 (es) * | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
| KR100845009B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2008-07-08 | 한국생명공학연구원 | 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 |
| BRPI0823242A2 (pt) | 2008-11-10 | 2015-06-16 | Colgate Palmolive Co | Pasta fluida de cápsula, composição de dentifrício, e, método para reduzir vazamento de cápsulas coacervadas |
| US20100310726A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Kraft Foods Global Brands Llc | Novel Preparation of an Enteric Release System |
| US8859003B2 (en) | 2009-06-05 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Preparation of an enteric release system |
| US9968564B2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-15 | Intercontinental Great Brands Llc | Delivery of functional compounds |
| RU2488395C1 (ru) * | 2012-01-10 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах |
| RU2496483C1 (ru) * | 2012-03-20 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул |
| RU2482849C1 (ru) * | 2012-04-09 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире |
| RU2502510C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде |
| RU2500403C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом |
| RU2491939C1 (ru) * | 2012-05-10 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе |
| RU2525158C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле |
| RU2522267C2 (ru) * | 2012-08-28 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| US8859005B2 (en) | 2012-12-03 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications |
| RU2522229C1 (ru) * | 2013-03-26 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| RU2540479C2 (ru) * | 2013-05-24 | 2015-02-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| RU2546516C2 (ru) * | 2013-07-08 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане |
| RU2545742C2 (ru) * | 2013-07-23 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции лактобифадола |
| RU2555782C1 (ru) * | 2014-03-03 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане |
| RU2555055C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди |
| RU2563118C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-09-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
| RU2558084C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане |
| RU2556202C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия |
| RU2557941C1 (ru) * | 2014-03-20 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
| RU2557900C1 (ru) * | 2014-03-25 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов |
| RU2557903C1 (ru) * | 2014-03-26 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине |
| RU2565408C1 (ru) * | 2014-04-02 | 2015-10-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия |
| RU2554759C1 (ru) * | 2014-04-07 | 2015-06-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лозартана калия |
| RU2558856C1 (ru) * | 2014-04-15 | 2015-08-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди |
| RU2568832C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-11-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов |
| RU2569735C1 (ru) * | 2014-07-17 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди |
| RU2569736C1 (ru) * | 2014-07-28 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия |
| RU2573502C1 (ru) * | 2014-09-18 | 2016-01-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия |
| RU2619329C2 (ru) * | 2014-10-06 | 2017-05-15 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
| RU2605850C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2016-12-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул танина |
| CN104473904B (zh) * | 2014-11-10 | 2018-06-05 | 苏州蔻美新材料有限公司 | 缓释微胶囊及其应用 |
| RU2578411C1 (ru) * | 2015-03-11 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул рибофлавина |
| RU2590666C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием |
| RU2592202C1 (ru) * | 2015-05-29 | 2016-07-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ получения нанокапсул креатина |
| RU2590693C1 (ru) * | 2015-06-02 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине |
| RU2599841C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
| RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
| JP5938762B1 (ja) | 2015-09-01 | 2016-06-22 | 日揮株式会社 | マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| RU2624533C1 (ru) * | 2016-03-18 | 2017-07-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане |
| RU2615366C1 (ru) * | 2016-05-10 | 2017-04-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия |
| RU2641188C1 (ru) * | 2016-06-21 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
| RU2642230C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-24 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане |
| RU2640499C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
| RU2637629C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2017-12-05 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди |
| RU2640489C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция |
| RU2641190C1 (ru) * | 2017-02-03 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине |
| RU2654229C1 (ru) * | 2017-02-16 | 2018-05-17 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов в пектине |
| RU2655877C1 (ru) * | 2017-03-24 | 2018-05-29 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане |
| EP3939575A4 (en) | 2019-03-14 | 2022-10-26 | M. Technique Co., Ltd. | PLGA MICROPARTICLES, SUSTAINED RELEASE FORMULATION THEREOF AND METHOD FOR MAKING THEM |
| WO2021224999A1 (ja) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | エム・テクニック株式会社 | 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤 |
| JP6852943B1 (ja) | 2020-05-08 | 2021-03-31 | エム・テクニック株式会社 | 主剤が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤 |
| KR20220163416A (ko) | 2020-05-08 | 2022-12-09 | 엠. 테크닉 가부시키가이샤 | 생리 활성 물질이 균일하게 분산된 마이크로스피어 및 그것을 함유하는 서방성 제제 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO139560C (no) | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| JPS528375B2 (no) | 1973-07-02 | 1977-03-09 | ||
| FR2238700B1 (no) | 1973-07-24 | 1977-10-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| JPS5726506B2 (no) | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
| AT347054B (de) | 1973-09-29 | 1978-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten |
| CH583404A5 (no) | 1975-03-18 | 1976-12-31 | Patelhold Patentverwertung | |
| DE2649146A1 (de) | 1975-10-29 | 1977-05-12 | Parke Davis & Co | Nonapeptide |
| US4087390A (en) | 1977-02-02 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4124577A (en) | 1977-06-13 | 1978-11-07 | Warner-Lambert | Nonapeptides and methods for their production |
| US4234571A (en) | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4317815A (en) | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4253997A (en) | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| JPS5692846A (en) | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
| JPS5772950A (en) | 1980-10-24 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ATE61935T1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| JPS6228799A (ja) | 1985-07-31 | 1987-02-06 | 富士通株式会社 | 音声分析装置 |
| JPS6341416A (ja) * | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
| JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
| JPS63201816A (ja) * | 1987-02-18 | 1988-08-19 | Hitachi Ltd | カ−ソル表示装置 |
| JP2827287B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP3032302A patent/JP2653255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 DE DE69110150T patent/DE69110150T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 EP EP91301053A patent/EP0442671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 PT PT96727A patent/PT96727B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 CA CA002036089A patent/CA2036089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 ES ES91301053T patent/ES2073117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 AT AT91301053T patent/ATE123413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 DK DK91301053.4T patent/DK0442671T3/da active
- 1991-02-12 IE IE47491A patent/IE68436B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 FI FI910674A patent/FI96278C/fi active
- 1991-02-12 RU SU4894792/14A patent/RU2018306C1/ru active
- 1991-02-12 NO NO910555A patent/NO301405B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 CN CN91101017A patent/CN1055618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-13 HU HU91475A patent/HU206986B/hu unknown
- 1991-08-12 AU AU81794/91A patent/AU645108B2/en not_active Expired
- 1991-08-13 NZ NZ239381A patent/NZ239381A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 UY UY23276A patent/UY23276A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 BR BR919103553A patent/BR9103553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-19 MX MX9100721A patent/MX9100721A/es unknown
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-582A patent/LV10041B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-19 LT LTIP441A patent/LT3278B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 RU RU93034781/14A patent/RU2098121C1/ru active
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00464P patent/HU211586A9/hu unknown
- 1995-12-14 HK HK188095A patent/HK188095A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO301405B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av mikrokapsler med forlenget frigjöring | |
| US5814342A (en) | Prolonged release microcapsules | |
| EP0946169B1 (en) | Method of producing a sustained-release preparation | |
| DE69730093T2 (de) | Zubereitung mit verzögerter Freisetzung | |
| RU2103005C1 (ru) | Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения | |
| DE69322917T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Wirkstoffabgabe | |
| RU2403017C2 (ru) | Способ получения микросфер с длительным высвобождением, имеющих улучшенную дисперсность и проходимость через иглу шприца | |
| EP0781548B1 (en) | Production of sustained-release preparation for injection | |
| US20090142399A1 (en) | Dispersant agent for sustained-release preparations | |
| CH690491A5 (de) | Mikroteilchen zur Injektion und ihre Herstellungsverfahren. | |
| CA2435415A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| JP3765338B2 (ja) | 注射用徐放性製剤の製造法 | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |