LV10041B - Microcapsules and method of producing thereof - Google Patents
Microcapsules and method of producing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LV10041B LV10041B LVP-92-582A LV920582A LV10041B LV 10041 B LV10041 B LV 10041B LV 920582 A LV920582 A LV 920582A LV 10041 B LV10041 B LV 10041B
- Authority
- LV
- Latvia
- Prior art keywords
- microcapsules
- polypeptide
- molecular weight
- drug
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
MIKROKAPSULAS, MIKROKAPSULU IEGŪŠANAS METODE
APRAKSTS
Izgudrojuma sfēra
Izgudrojums attiecas uz mikrokapsulām, kas paredzētas fizioloģiski aktīva peptīda ilgstošai atbrīvošanai.
Izgudrojuma priekšnosacījumi
Preparātiem, kurus paraksta ilgstošam laika periodam, piedāvā dažādas to dozēšanas formas. Starp tām, piemēram, nopublicētais, ekspertīzi neizgājušais Japānas pieteikums /Toku-kai Sbo 57-118 512 un tam atbilstošais EP-A-0 o52 51o/ atklāj, ka mikrokapsulas pagatavo ar fāzu separācijas metodi, izmantojot koicervējošu aģentu, tādu kā minerāleļļa vai augu eļļa. Toku-kai Sho 60-I00 516 /atbilstošie ASV patenti 4 652 441 un 4 711 782/, 62-2ol 816 /atbilstošais EP-A-0 19o 833/ un 63-41416 atklāj mikrokapsulu pagatavošanas metodes ar izžāvēšanu ūdenī. Saskaņā ar šīm metodēm zāles var ieslēgt mikrokapsulas ar mazāku to atbrīvošanos sākuma stadijā.
Ja zāles paraksta slimniekam mikrokapsulu formā, prasības attiecībā uz mikrokapsulām, kas ir ļoti atkarīgas no savstarpējā sakara ar dzīvā organisma funkcijām, var sadalīt fāzu rindā. Tā kā tas ir saistīts ar medicīnu, tad ir vajadzīgas mikrokapsulas, kas varētu pēc iespējas apmierināt šīs dažādās prasības.
Ir daudz literatūras avotu par mikrokapsulām, kur ūdenī šķīstošās zāles ir ietvertas,·izmantojot bioloģiski noārdāmu polimēru. Taču, izmantojot ūdenī šķīstošas zāles, it īpaši fizioloģiski aktīvu peptīdu ar relatīvi lielu molekulsvaru, tādā veidā polimērā ieslēgto zāļu difūzija ir zema, tāpēc sākuma stadijā zāles neatbrīvojas līdz tam brīdim, kamēr nesākas polimēra sadalīšanās vai piesūcināšanās, un otrādi, atkarībā no sagatavošanas veida, grūti ir izvairīties no lielas zāļu izmešanas” sākuma stadijā, tādējādi, bieži rodas praktiskas grūtības zāļu lietošanā. Starp citu, farmaceitiskajām kompozīcijām ar ilgstošu zāļu atbrīvošanu ilgā laika periodā, konstanta zāļu izdalīšanās ar lielu precizitāti ir svarīga prasība, taču mikrokapsulas, kas apmierinātu šo prasību, nebija zināmas.
Izgudrojuma mērķi ’
Ņemot vērā šos apstākļus, izgudrotāji sāka nodarboties ar intensīviem pētījumiem, lai izstrādātu tādas farmaceitiskās kompozīcijas, kuras būtu derīgas fizioloģiski aktīva peptīda ilgstošai atbrīvošanai ilgā laika periodā. Rezultātā noskaidrojās, ka mikrokapsulām, kur izmanto īpaši izraudzītu polipienskābi ar. ierobežotu molekulsvaru vai pienskābes-glikolskābes maisījumu attiecībā loo/o8o/2o, piemīt laba ilgstošas zāļu atbrīvošanas spēja ilgā laika periodā. Turpmākais pētnieciskais darbs pie šī atklājuma ļāva pabeigt šo izgudrojumu.
šī izgudrojuma galvenais mērķis — radīt mikrokapsulu, kas paredzēta fizioloģiski aktīva polipeptīda atbrīvošanai praktiski līdz nulles līmenim vismaz divu mēnešu laikā, kuru gatavo, iegūstot emulsiju ūdens/eļļa (Ū/E), kas ietver iekšējo ūdens fāzi, kura satur apmēram 2o-7o svara% minēto polipeptīdu, un eļļas fāzi, kura satur kopolimēru vai homopolimēru ar vidējās masas molekulmasu no 7ooo līdz 3o ooo, sastāv no pienskābes/glikolskābes attiecībā 8o/2o-loo/o, un pēc tam minēto emulsiju 0/E pakļaujot mikrokapsulācijai.
Izgudrojuma būtība
Saskaņā ar šo izgudrojumu iegūst mikrokapsulas, kas paredzētas, lai atbrīvotu līdz nulles līmenim fizioloģiski aktīvu polipeptīdu vismaz divu mēnešu laikā.
Izgudrojuma detalizēts apraksts
Fizioloģiski aktīvie peptīdi, kurus lieto šī izgudrojuma praksē, ietver peptīdus, kas sastāv no divām vai vairākām aminoskābju paliekām un ir ar molekulsvaru no 2oo līdz loo ooo.
Starp minētajiem peptīdiem var būt hormons, kas izdala luteinizējošo hormonu (LH-KH) un tā analogi, piemēram, vielas ar līdzīgu aktivitāti kā IH-RH /ASV patenti Nr.
853 837, 4 008 2o9, 3 972 859 un 4 234. 571. Lielbritānijas patents Nr. 1 423 083. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, vol. 78, pp. 65o9-65l2 (1981)/ un IH-RH antagonisti (ASV patenti Nr. 4 086 219,
124 577, 4 253 997 un 4 317 815/. Vēl jāmin prolaktīns, adrenokortikotropais hormons (AOTH), melanocitostimulējošais hormons (MSH), tireotropīnu izdalošais hormons (TRH), to sāļi un atvasinājumi /Toku-kai Sho 5o-121 273, 31-116 465/j tireostimulējošais hormons (TSH), luteinizējošais hormons (IK), hormons, kas stimulē follikulas (FSH), vazopresīns, vazopresīna atvasinājumi (desmopresīns u.tml.), oksitocīns, kalcitonīns, para-vairogdziedzera hormons (PTH) un tā atvasinājumi /Toķu-kai Sho 62-28 799/, glukagons, gastrīns, vazoaktīvs zarnu pepticīds (VIP), lipokortīns, vazokortīns, atriāls (nātri)diurētisks peptīds, endotelīts, sekretīns, pankreozimīns, holecistokinīns, angiotenzīns, cilvēka placentas laktogēns, cilvēka horio;niskais gonadotropīns (HCG), enkefalīns, enkefalīna atvasinājumi /ASV patents Nr. 4 382 923, EP pieteikums Nr. 31567), endorfīns, kio.torfīns, insulīns, somatostatīns, somatostatīņa atvasinājumi /ASV patenti Nr. 4 o87 39θ, 4 °93 574-, loo 117 un 4 253 998/, augšanas hormoni, dažādu šūnu proliferācijas diferencēšanās faktori (piemēram, insulīnam līdzīgais epiderm^s augšanas faktors), fibroblasta augšanas faktors, augšanas faktors, kas iegūts no trombocītiem, nervu audu augšanas faktors, transformētās augšanas faktors, kaulu morfogēnais faktors, vaskularizāoijas faktors, vaskularizācijas aizkavēšanas faktors, fibroniktīns, laminīns Uotmlo, interferoni (,'·*·, un γ- ), interleikīni (I, II,
III, IV, V, VI un VII), taftstīns, timopoietīns, timozīns, timostimulīns, aizkrūts dziedzera humorālais faktors (THF), aizkrāts dziedzera seruma faktors (RIS) un tā atvasinājumi /ASV patents Nr<> 4 229 438/, citi aizkrūts dziedzera faktori /Pro ceedings of the National Academy of Sciences of the USA, vol. 78, pp. 1162-1166 (1981)/, audzēju nekrozes faktors (TNP), koloniju sitmulējošais faktors (GSR), motilīns, eritropoietīns, dinorfīns, bombezīns, neirotenzīns, ceruleīns, bradikinīns, urokināze, prourokināze, plazminogēnais audu aktivators un tā atvasinājumi /Therapeutic peptides and proteins. Gold.Spring Harbor Laboratory, NewYork, 1989, pp. 69-74/, streptokināze, asparagināze, kallikreīns, viela P, asins koagulācijas faktori VIII un IX, lizocima hlorīds, polimiksīns B, kolistīns, gramicidīns, bacitracīns u.tml.
Mikrokapsulā, kas satur kā fizioloģiski aktīvu polipeptīdu LH-RH analogu, kurš ir ūdenī šķīstošs un ar molekulmasu looo vai lielāku, piemēram TAP-144, ar formulu (Pyr ) Glu-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2Iķ vai LH-RH antagonistu, ar formulu (Pyr) Glu-His-Trp-Ser-d?yr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly NHGgH^ nepārtraukta ilgstoša peptīda atbrīvošana realizējas ilgā laika periodā.
- 5 8os fizioloģiski aktīvos peptīdus pielieto daudzumos, kas izvēlēti atkarībā no peptīda tipa, vēlamās farmakologiskās iedarbības, šīs iedarbības ilguma un daudzumos no o,ol mg līdz 5 g, vislabāk no o,l līdz 2 g mikrokapsulu dozēšanai. Koncentrācija mikrokapsulā atkarīga no zāļu fizikāli-ķīmiskajām īpašībām, un to izvēlas robežās apmēram o,ol-5o svara#, vēlamāk o,l-3o svara#.
Koncentrācija mikrokapsulas iekšējā fāzē ir apmēram 2o-7o svara#, vēlamāk 25-65 svara#, visvēlamāk 35-6o svara'#, tā ir atkarīga no fizikāli-ķīmiskajām īpašībām, piemēram, no šķīdības ūdenī. ,
Polimēri, ko -izmanto kā vielu, kas kontrolē zāļu atbrīvošanos, var būt kopolimēri vai homopolimēri no pienskābes/glikolskābes, kuri satur molekulā skābes grupu, ir vāji šķīstoši vai nešķīstoši ūdenī un ir bioloģiski savienojami. Skābju attiecība ir atkarīga no ilgstošās zāļu atbrīvošanās termiņa, un to izvēlas robežās no loo/o līdz 8o/2o, vēlamāk no loo/o līdz 9o/lo, visvēlamāk loo/o. Kā pienskābi var lietot L-, D- un D,L-pienskābi, konkrēti, kopolimēru vai homopolimēru, kas iegūts, polimerizējot D,L-pienskābes monomēru vai oligomēru.
Kā kopolimēru vai homopolimēru, kas sastāv no D,Lpienskābes/glikolskābes, labi izmantot tādus polimērus, kuri praktiski nesatur katalizatoru, kuri iegūti polimerizācijas procesā, bez katalizatora /Toku-kai Sho 61-285 215/. Vislabākie ir polimēri ar dispersijas pakāpi (koeficients, kas izsaka attiecību 1— vidējās masas molekulmasa/vidējā skaita molekulmasa) no 1,5 līdz 3,o, it īpaši no
1,5 līdz 2,5.
Šī izgudrojuma mikrokapsulu nepārtrauktas prolongē‘tas zāļu atbrīvošanas perioda ilgums lielā mērā ir atkarīgs no polimēra molekulmasas un pienskābes/glikolskābes savstarpējās attiecības polimēra sastāvā. Ja, piemēram, pagatavo mikrokapsulas ar nepārtrauktu zāļu atbrīvošanu līdz nulles līmenim vismaz triju mēnešu laikā, tad, ja pienskābes/glikolskābes savstarpējā attiecība polimēra sastāvā ir loo/o, ieteicams, lai polimēra vidējā molekulmasa svārstītos robežās no 7°oo līdz 25 ooo, ja 9o/lo — robežās no 7ooo līdz 3o ooo un, ja 8o/2o — robežās no lo ooo līdz 3o ooo.
Šajā aprakstā vidējā molekulmasa un dispersijas pakāpe apzīmē lielumus, kurus nosaka ar gēlfiltrējošās hromatogrāfijas palīdzību, izmantojot komerciāli pieejamu polistirolu ar standarta molekulmasu.
Pagatavojot mikrokapsulu, polimēra koncentrāciju eļļas fāzē izvēlas robežās no o,5 līdz 9o svara%, visieteicamāk 2-6o svara%.
Šķīdums (eļļas fāze), kas satur iepriekš minēto polimēru, ir polimērs, kas izšķīdināts organiskā šķīdinātājā.
šis organiskais šķīdinātājs var būt jebkurš organiskais šķīdinātājs ar viršanas punktu ne augstāku par 12o°0, un kas slikti sajaucas ar ūdeni. Konkrēti, tie var būt halogenalkāni, piemēram, dihlormatāns, hloroforms, hlorētāns, trihloretāns, tetrahlorogleklis u.tml. etilacetāts, dietilēteris, benzols, toluols u.tml. Tos. var lietot kā divu vai vairāku komponentu maisījumu.
šajā izgudrojumā vajadzīgās mikrokapsulas, kas mazāk atbrīvotu zāles'sākuma stadijā, var pagatavot, nepievienojot vielu, kura noturētu zāles, bet, atkarībā no situācijas, to var arī pievienot. Viela, kas notur zāles, ir savienojums, kas piešķir iekšējai ūdens fāzei paaugstinātu viskozitāti vai veicina sacietēšanu, ievedot attiecīgos temperatūras režīmos jonu vai savienojumu ar pamata grupu ar protona lādiņu, kas sadarbojas ar polimēru un palielina emulsijas Ū/B viskozitāti.
Minētā viela, kas notur zākes, var būt želatīns, agars, algīnskābe, polivinilspirts, vai arī pamata aminoskābe, tāda kā arginīns, lizīns u.tml., polipeptīds, kas satur pamata aminoskābi, organiska bāze, tāda kā N-mstilglukamīns un dabiskais vai sintētiskais bāzes polimērs.
Šos savienojumus var pielietot katru atsevišķi vai
- 7 arī kā divu vai vairāku šo savienojumu maisījumu. Kaut arī pielietojamo savienojumu daudzums ir atkarīgs no to tipa, vēlama ir to koncentrācija iekšējā ūdens fāzē no o,o5 līdz 9o svara%, vislabāk no o,l līdz 8o svara%.
Kā tradicionālas metodes zāļu atbrīvošanas kontrolei no šīm mikrokapsulām minēta hidrolizēs ātruma izmaiņas metode /Biomaterials, vol. 5» PP· 237-24o (1984)/ un metode, pēc kuras mikrokapsulu matricā ievada ūdenī šķīstošu savienojumu, lai radītu ūdens kanālus zāļu atbrīvošanai. Taču jāatzīmē, ka pirmās metodes trūkums ir tendence saīsināt zāļu atbrīvošanās ilgumu, bet otrā metode stimulē tikai zāļu ''izmešanu sākuma stadijā, tādējādi, diezin vai iespējams sasniegt zāļu atbrīvošanos līdz nulles līmenim /Chem.Pharm.Bull., vol. 3θ> N 4, pp. 15o2-15o7 (1988)/. Pēdējā gadījumā arī rodas briesmas, ka var parādīties nevēlama zāļu blakus iedarbība sakarā ar zāļu daudzuma palielināšanos asinīs sākuma stadijā. Bez tam, eksistē arī zināma metode /Toku-kai Sho 57-l5o 609/, kas ietver noteiktu ņienskābes/glikolskābes savstarpējo attiecību polimerizācijā, lai tādā veidā palielinātu zāļu atbrīvošanās laiku. Šī metode tomēr ir virzīta uz polimēra noārdīšanās ātruma palielināšanu, kas, dabiski, saīsina zāļu atbrīvošanās ilgumu, un tas ir ierobežojums, lai realizētu nepārtrauktu zāļu atbrīvošanos ilgā laika periodā.
Mikrokapsulas ar prolongētu zāļu atbrīvošanos saskaņā ar šo izgudrojumu gatavo, piemēram, sekojošā veidā.
Sākumā fizioloģiski aktīvo peptīdu pievieno ūdenim tādā daudzumā, kāds nepieciešams minētajai koncentrācijai, tad nepieciešamības gadījumā pievieno vielu, kas notur zāles, piemēram, kā iepriekš minētais želatīns vai pamata aminoskābe, lai šķīdumam vai suspensijai būtu vajadzīgā koncentrācija iekšējās ūdens fāzes iegūšanai.
šai iekšējai ūdens fāzei var pievienot pH-regulējošu aģentu fizioloģiski aktīvā peptīda stabilitātes vai šķīdības uzturēšanai, tādu kā ogļskābe, etiķskābe, skābeņskābe, citronskābe, sālsskābe, nātrija hidroksīds, arginīns, lizīns un to sāļi. Kā fizioloģiski aktīvā peptīda stabilizatoru vēl var pievienot olbaltumvielu, želatīnu, citronskābi, etilēndiamīna nātrija tetraacetātu, dekstrīnu, nātrija hidrogensulfītu vai poliglikolus, piemēram, polietilēnglikolu, kā konservantu var pievienot parasti lietojamas vielas, tādas kā para-oksibenzoskābes esteri (piemēram, metilparabēns, propilparabēns), benzilspirts, hlorbutanols vai timerozals.
Tādā veidā iegūto iekšējo ūdens fāzi pievieno polimēru saturošajam šķīdumam (eļļas fāze), kam seko emulgēšanas procedūra, lai iegūtu 0/E tipa emulsiju. Emulgēšanas procedūrai izmanto zināmos paņēmienus dispersijas iegūšanai, piemēram, intermitējošas kratīšanas metodi, kur kā mikseri lieto propellerveida maisītāju, turbīnveida maisītāju u.tml., koloīdu dzirnavas, homogenizācijas metodi vai ultraskaņas metodi.
Tādā veidā sagatavoto emulsiju Ū/E tālāk pakļauj mikrokapsulēšanai. Kā līdzekli mikrokapsulēšanai var izmantot metodi ar izžāvēšanu ūdenī vai fāzu separācijas metodi.
Ja mikrokapsulas pagatavo ar izžāvēšanu ūdenī, tad minēto emulsiju Ū/E tālāk pievieno trešajai— ūdens fāzei, lai iegūtu trīskāršu emulsiju Ū/E/Ū, un pēc tam šķīdinātāju eļļas fāzē iztveicē tik ilgi, kamēr iegūst mikrokapsulas.
Ārējai ūdens fāzei var pievienot emulgējošu aģentu. Kā tādu var lietot jebkuru vielu, kas spēj veidot stabilu emulsiju 0/E, konkrēti -tā var būt anjona virsmas aktīva' viela, piemēram, nātrija oleāts, nātrija stearāts, nātrija laurilsulfāts u.tml., nejonu virsmas aktīva viela, piemēram, polioksietilēnu absorbējis taukskābes esteris (Tween 8o, Tween 6o, firmas Ātlas Powder Co.” produkti), rīcineļļas polioksietilēna atvasinājumi (HCO6o, HC0-5o, firmas Nikko Chemicals produkti) u.tml., polivinilpirrolidons, polivinilspirts, karboksimetilce^luloze, lecitīns vai želatīns., šādus emulgatorus var izmantot katrus atsevišķi vai kombinācijā. Emulgējošā aģenta koncentrāciju izvēlas robežās o,ol-2o%, vislabāk o,o5-lo%.
Šķīdinātāja iztvaicēšanai no eļļas fāzes'pielieto jebkuru no tradicionālajām metodēm. Metodi realizē tādā veidā, ka pakāpeniski pazemina spiedienu, vienlaicīgi maisot ar propellerveida vai magnētisko maisītāju, vai arī 'izmanto rotējošo ietvaicētāju ar vakuuma pakāpes regulēšanas iespēju. Šajā gadījumā var samazināt nepieciešamo laiku, pakāpeniski sasildot emulsiju Ū/E/Ū pēo polimēra sacietēšanas līdz zināmai pakāpei, lai pilnīgāk dabūtu projām šķīdinātāju.
Tādā veidā iegūtās mikrokapsulas savāc ar centrifūgā šanu vai filtrāciju, vairākas reizes izmazgā ar destilētu ūdeni, lai aizskalotu projām nesaistīto fizioloģiski aktīvo peptīdu, vielu, kas notur zāles, un pie mikrokapsulu virsmas pielipušo emulgējošo aģentu. Pēc tam seko iegūtās vielas dispergēšana destilētā ūdenī un izžāvē šana pie temperatūras zemākas par o°G, nepieciešamības gadījumā sasildot pie pazemināta spiediena, lai pilnīgāk dabūtu projām mitrumu no mikrokapsulām un šķīdinātāju no mikrokapsulu sieniņām.
Ja mikrokapsulu pagatavošanu veic ar fāzu separācijas metodi, koacervācijas aģentu maisot lēnām pievieno pie minētās emulsijas Ū/E, lai ļautu polimēram nosēsties un sacietēt.
Kā koacervācijas aģents var būt jebkurš polimērs savienojums, kas spēj sajaukties ar šķīdinātāju, minerāleļļas vai augu eļļas atvasinājumi, piemēram, silikonu eļļa, sezameļļa, sojas eļļa, kukurūzas eļļa, kokvilnas eļļa, kokosriekstu eļļa, lineļļa, minerāloļļas, n-heksāns, nheptāns u.tml. Tos var arī lietot kā divu vai vairāku vielu maisījumu.
Iegūtās mikrokapsulas savāc filtrējot un atkārtoti izmazgā, piemēram, ar heptānu, lai dabūtu projām polimērā palikušo šķīdinātāju. Pēc tam nesaistīto zāļu aizvākšanu un šķīdinātāja atdalīšanu veic tāpat kā pēc metodes ar izžāvēšanu ūdenī. Lai novērstu mikrokapsulu salipšanu savā starpā skalošanas laikā, var pievienot aģentu. *
Šī izgudrojuma mikrokapsulām, kas paredzētas ilgstošai zāļu atbrīvošanai, kas iegūtas ar iepriekš minēto metodi ar izžāvēšanu ūdenī, piemīt labākas un stabilākas zāļu ilgstošas atbrīvošanās īpašības ilgākā laika periodā.
šī izgudrojuma mikrokapsulas paraksta slimniekiem injekciju, implantāciju veidā, kā arī tādu aģentu veidā, kurus uzsūc taisnās zarnas vai dzemdes gļotāda. .
Nepieciešamības gadījumā mikrokapsulas pēc nelielas sasmalcināšanas izsijā, lai no tām atdalītu pārāk lielas. Mikrokapsulu granulu vidējais izmērs ir no o,5 līdz looo vēlamāks un labāks ir no 2 līdz 5ooyit· Ja mikrokapsulas izmanto injekcijām suspensijas formā, granulu izmēram jābūt pietiekoši lielam, kā arī jāapmierina dispersitātes un iešļircināšanas prasības, piemēram, tas var būt robežās no 2-I00 .
Mikrokapsulām, kas iegūtas ar šī izgudrojuma metodēm, ir daudz priekšrocību. Tā, piemēram, tās gandrīz nav pakļautas salipšanai izgatavošanas laikā. Var izgatavot mikrokapsulas, kuras var būt sfēriskas pēc formas un dažāda izmēra. Stadiju, kur šķīdinātāju aizvāc no eļļas fāzes, viegli izkontrolēt, tātad var arī kontrolēt mikrokapsulu virsmas struktūru, kas ir noteicošais zāļu atbrīvošanas ātruma faktors.
Mikrokapsulas, kas iegūtas ar šī izgudrojuma metodi, droši var parakstīt slimniekiem injekciju veidā un implantēt, intramuskulāri, zemādas, intravenozi vai orgānā, locītavas dobuma vai bojājuma, tādā kā audzējs. Tās var parakstīt slimniekiem dažādās devās, un, tādējādi, tās izmantot kā materiālu šādu devu formu pagatavošanai.
'Piemēram, pagatavojot mikrokapsulas pēc šī izgudrojuLV 10041
-Ilma metodes injekcijām, tās dispergē ūdens vidē kopa ar dispergējošo aģentu (piemēram, Tween 8o, HCO-60, karboksimetilcelulozi, nātrija alginātu u.tml.), konservantu (piemēram, metilparabēnu, propilparabēnu u.tml.), izotonējošu aģentu (piemēram, nātrija hlorīdu, mannītu, sorbītu, glikozi u.tml.) vai suspendē ūdens vidē kopā ar augu eļļu, piemēram, sēžama eļļu vai kukurūzas- eļļu. Tādu dispersiju vai suspensiju izveido kā praktiski pielietojamu prolongētas darbības injekciju šķīdumu.
Bez tam, mikrokapsulēto injekciju šķīdumu ar prolongētu darbību var pārvērst par stabilāku injekciju šķīdumu, pievienojot papildus pildvielu (piemēram, mannītu, sorbītu, laktozi, glikozi utt.), iegūto maisījumu.atkārtoti dispergējot un pēc tam cietinot ar žāvēšanu pie temperatūras, zemākas par 0°0, vai ar žāvēšanu ar izsmidzināšanu, pievienojot destilētu ūdeni injekcijām vai jebkuru piemērotu dispergējošu aģentu.
Prolongētas darbības preparāta deva, saskaņā ar šo izgudrojumu, var mainīties atkarībā no aktīvā ingredienta — fizioloģiski aktīvā peptīda tipa un daudzuma, dozēšanas formas, zāļu atbrīvošanas ilguma, dzīvnieka-recipienta (piemēram, siltasiņu dzīvnieki, tādi kā pele, žurka, trusis, aita, cūka, govs, zirgs, cilvēks) un zāļu parakstīšanas mērķa, bet tai jābūt minētā aktīvā ingredienta efektīvās devas robažās. Piemēram, mikrokapsulu vienreizēju devu konkrētajam dzīvniekam var adekvāti izvēlēties robežās no o,l mg līdz loo mg uz ķermeņa svara kilogramu, vislabāk no o,2 mg līdz 5o mg uz ķermeņa svara kilogramu.
Tādējādi, iegūta farmaceitiskā kompozīcija, kas pagatavota mikrokapsulu formā, kuras ietver efektīvu, bet lielāku fizioloģiski aktīva peptīda daudzumu, salīdzinājumā ar parasto vienreizējo devu, un bioloģiski savienojamu polimēru, un kas spēj atbrīvot zāles nepārtraukti ilgstošā laika periodā.
Saskaņā ar šo izgudrojumu iegūta prolongētas darbības preparātu, citu starpā, var raksturot sekojoši:
- 12 1) Fizioloģiski aktīva peptīda nepārtraukta atbrīvošanās tiek sasniegta ar dažādām dozēšanas formām. Piemēram, tur, kur nepieciešama ilgstoša ārstēšana ar injekcijām, preparāta stabilas darbības gadījumā vēlamos terapeitiskos efektus var sasniegt, injicējot preparātu vienu reizi triju mēnešu laikā vai vienu reizi sešu mēnešu laikā, tā vietā, lai to parakstītu slimniekam katru dienu. Tādējādi, ar minēto preparātu panāk zāļu ilgstošu atbrīvošanos ilgākā laika periodā salīdzinājumā ar parastajiem tādas darbības preparātiem.
. 2) Ja preparātu, kurā izmantots bioloģiski noārdāms polimērs, paraksta slimniekam injekciju veidā, atkrīt nepieciešamība pēc tādas ķirurģiskas operācijas kā implantācija, un preparātu var parakstīt slimniekam zemādas, intramuskulāri vai tieši kādā orgānā vai bojātā ķermeņa daļā tikpat droši kā parastās suspensiju injekcijās. Nav arī nepieciešamības aizvākt matricu no ķermeņa pēc zāļu atbrīvošanās pabeigšanas.
Sekojošais Standarta Piemērs un Piemēri sīkāk ilustrē šo izgudrojumu.
Standarta·Piemērs
Četrkaklu kolbā, kas apgādāta ar termometru, dzesinātā ju. un slāpekļa ievadīšanas cauruli, iepildīja 16o g 85% D,L-pienskābes ūdens šķīduma, šķīdumu karsēja pie pazemināta spiediena 6 stundas slāpekļa plūsmā pie reakcijas vides temperatūras un spiediena robežas no lo5°C un 35o mm Hg līdz l5o°C un 3° 111111 Hg, lai tādā veidā atdestilētu ūdeni. Reakciju turpināja pie 175°C 9o stundas pie pazemināta spiediena no 3 līdz 5 mm Hg, pēc tam reakcijas masu atdzesēja līdz istabas temperatūrai un ieguva 98 g praktiski bezkrāsas blīva polimēra. Šo polimēru izšķīdināja tetrahidrofurānā, tad noteica vidējās masas molekulmasu un dispersijas pakāpi ar gēlfiltrējošo hromatogrāfiju, izmantojot komerciāli pieejamu polistirolu ar stanLV 10041
- 13 darta molekulmasu un dispersitāti attiecīgi 17 2oo un 1,89. ·
1. Piemērs ·
4oo mg TAP-144 izšķīdināja o,5 ml destilēta ūdens, lai iegūtu ūdens fāzi. Šo ūdens šķīdumu pievienoja 4 g poli-D,L-pienskābes šķīduma (Lot Nr. 87o 818, vidējās masas molekulmasa 18 ooo, mikrokapsula Lot Nr. 244, 245;
Lot Nr. 88o 622, vidējās masas molekulmasa 18 2oo, dispersitāte 1,76, mikrokapsula Lot Nr. 248) 7,5 ml dihlormetāna. Reakcijas maisījumu sajauca neliela izmēra homogenizatorā (Polytron, Šveices firmas “Kinematica” produkts) apmēram 6o sekundes, lai iegūtu emulsiju Ū/E. šo emulsiju atdzesēja līdz 15°C, pēc tam ielēja looo ml o,25% polivinilspirta (PVS) ūdens šķīduma (pirms tam atdzesētu līdz 15°C) un maisīja ar nelielu homogenizatoru, lai iegūtu emulsiju Ū/E/Ū. Tad, maisot emulsiju Ū/E/Ū, iztvaicēja no tās dihlormetānu, lai tādā veidā sacietinātu iekšējo emulsiju Ū/E un varētu pēc tam savākt šādu sacietējušu materiālu ar centrifugēšanas palīdzību.
Materiālu no jauna dispergēja destilētā ūdenī, pēc tam centrifūgāja, lai aizskalotu nesaistītā veidā palikušās zāles un dispergējošo aģentu. ·
Tādā veidā savāktās mikrokapsulas žāvēja pie temperatūras zemākas par 0°C, lai dabūtu projām šķīdinātāju,'materiālu pilnīgāk atūdeņotu un iegūtu pulverveida produktu. Zāļu saturs, kas ietverts mikrokapsulās (Lot Nr. 244, 245, 248), tika uzrādīts kā 9% un ietveršanas koeficients sastādīja loo% vai vairāk.
šīs mikrokapsulas nozīmēja žurkām (n = 5) zemādas injekciju veidā, pēc tam TAP-144 daudzumu, kas saglabājās mikrokapsulās, noteica kvantitatīvi injekcijas ievadīšanas vietā, lai izmērītu in vivo” zāļu atbrīvošanās ātrumu. Rezultāti doti 1.Tabulā.
1. Tabula
Zāļu atbrīvošanās ātrums ”in vivo (n = 5)
Lot | Zāļu daudzums, kas saglabājas mikrokapsulas, tās ievadot zenādas, % | ||||
1 diena | 2 nedē- 4 nedē- | 8 nedēļas | 14 ηΛεļas | ||
1as | ļas | ||||
Nr. 244 | lo2,2 | 89,o | 7o, 2 | 44,o | 9,5 |
Nr. 245 | lo5,9 | 82,4 | 69,4 | 52,1 | 9.8 |
Nr. 248 | lo4,l | 75,4 | 72,8 | 43,7 | 11,6 |
šīs mikrokapsulas neuzrāda zāļu izmešanu” sākuma stadijā, bet TAP-144 ilgstošu atbrīvošanos novēroja 14 nedēļu laikā, t.i., vairāk kā 3 mēnešus ar labu eksperimenta atkārtojamību.
2. Piemērs
4oo mg TAP-144 izšķīdināja o,5 ml destilēta ūdens, lai iegūtu ūdens fāzi. 4 g poli-D,L-pienskābes (Lot Nr. 87o 3o4, vidējās masas molekulmasa 84oo, mikrokapsula Lot Nr. 312) izšķīdināja 5 ml dihlormetāņa, lai iegūtu eļļas fāzi. Ūdens fāzi un eļļas fāzi sajauca kopā kā iepriekš aprakstīts, lai iegūtu emulsiju Ū/E.
šo emulsiju atdzesēja līdz 23°C, ielēja looo ml o,25i& polivinilspirta (PVS) ūdens šķīduma. Maisījumu apstrādāja tādā pat veidā kā iepriekš aprakstīts, lai iegūtu emulsiju Ū/E/Ū, no kuras pagatavoja mikrokapsulas.
Tālāk 55o mg TAP-144 izšķīdināja 1 ml destilēta ūdens. No otras puses, 4 g no katra no trijiem poli-D,L-pienskābes paraugiem (Lot Nr. 89o 717, vidējās masas molekulmasa 14 loo, dispersitāte 2,oo, mikrokapsula Lot Nr. 4o2j Lot Nr. 89o 72o, vidējās masas molekulmasa 17 2oo, dispersitāte 1,89, mikrokapsula Lot Nr. 4o5j Lot Nr. 89o 721, vidējās masas molekulmasa 17 5oo, dispersitāte 1,87, mikrokapsula Lot Nr. 4o6) izšķīdināja katru 7,5 ml dihlormetāna. Minēto ūdens šķīdumu pievienoja katram no triju paLV 10041
- 15 raugu šķīdumiem dihlormetānā un pēc tam apstrādāja tādā pat veidā kā iepriekš, lai iegūtu emulsijas Ū/E trīs paraugus. Iegūtās emulsijas katru no trijiem paraugiem ielēja looo ml o,25% polivinilspirta (PVS) ūdens šķīduma, kas pirms tam bija atdzesēts līdz 15°0 (pirmais) un līdz 18°C (otrais un trešais), kurus pēc tam apstrādāja tādā pat veidā kā iepriekš, lai iegūtu mikrokapsulas. Zāļu ietveršanas koeficienti bija attiecīgi lol%, 113% un lo3%.
2. Tabulā atspoguļoti zāļu atbrīvošanās ātrumi attiecīgajās uzdotajās mikrokapsulās, kas izmērīti tādā pašā veidā, kā minēts iepriekš.
2. Tabula
Zāļu atbrīvošanās ātrums in vivo
Lot | n | Zāļu daudzums, kas saglabājas mikrokapsulās, tās ievadot zem ādas, % | ||||
1 diena 1 ne dēļa | 2 nedēļas | 8 ne- 12 ne- | 14 ne dē ļas | |||
dēļas | dēļas | |||||
Nr. 312 | 5 | 86,3 82,2 | 41,2 | 9,8 | - | |
Nr. 4o2 | 3 | 98,o 78,2 | 64,9 | 38,4 | 2o, 0 | - . |
Nr. 4o5 | 5 | 88,8 79,4 | 52,2 | 33,8 | - | 21,3 |
Nr. 4o6 | 5 | 85,5 76,2 | 56,7 | 38,8 | MM» | ‘23,1 |
Zāļu atbrīvošanās pēc nelielas devas izmešanas sākuma stadijā norit kā nepārtraukta ilgstoša atbrīvošanās vairāk kā divu mēnešu laikā. Zāļu atbrīvošanās termiņš bija atkarīgs no izmantojamā augstmolekulārā polimēra hidrolizēs ātruma.
3. Piemērs
Mikrokapsulas gatavoja tāpat kā 1.Piemērā: ūdens fāzi ieguva, izšķīdinot 4oo mg TAP-144 o,5 ml destilēta ūdens, un eļļas fāzi ieguva, izšķīdinot 4 g polipienskābes-glikolskābes maisījuma attiecībā 9o/lo (Lot Nr. 87o 32o, vidējās masas molekulmasa 19 000, mikrokapsula Lot Nr. 315 j
- 16 Lot Nr. 891o2o, vidējās masas molekulmasa 13 800, mikrokapsula Lot Nr. 41o) 7>5 ml dihlormatāna. Kas attiecas uz mikrokapsulu Lot Nr. 41o, tad ūdens šķīdumu gatavoja, izšķīdinot 55o mg TAP-144 1 ml destilēta ūdens, un to izmantoja kā iekšējo ūdens fāzi. Emulsijas Ū/E un ārējās fāzes temperatūru uzturēja attiecīgi 15°0 un 18°G. Zāļu ietveršanas koeficienti šajās mikrokapsulas bija attiecīgi lo6% un loo%.
Šīs mikrokapsulas ievadīja žurkām zemādas injekciju veidā kā iepriekš aprakstīts, un novērtēja zāļu atbrīvošanās ātrumus in vivo. 3· Tabulā parādīta šo mikrokapsulu darbība ar ilgstošu zāļu atbrīvošanos nepārtraukta perioda (vairāk kā divu mēnešu) laikā.
3· Tabula
Zāļu atbrīvošanās ātrums in vivo (n = 5)
Lot | Zāļu daudzums, kas saglabājas mikrokapsulās, tās ievadot zem ādas, % |
1 diena 1 ne- 2 ne- 4 ne- 6 ne- 8 ņe- lo nedēļa dēļas dēļas dēļas dēļas dēļas | |
Nr. 315 Nr. 41o | 77.4 76,0 59,2 51,6 41,1 25,8 93.5 88,3 64,1 52,5 33,1 32,7 15,4 |
4. Piemērs
Mikrokapsulas gatavoja analoģiski kā 1. Piemērā no ūdens fāzes, ko ieguva, izšķīdinot 28o mg tireotropīnu atbrīvojošo hormonu (TfiH) (brīvā veidā) o,25 ml destilēta ūdens, un eļļas fāzes, ko ieguva, izšķīdinot 6 ml dihlormetāna 2. Piemērā izmantojamo poli-D,L-pienskābi (vidējās masas molekulmasa 17 2oo, dispersitāte 1,89), un pēc tam novedot emulsijas Ū/E un arējās ūdens fāzes temperatūru līdz 15°G. Zāļu ietveršanas koeficients iegūtajās mikrokapsulas Lot Nr. P-I03 sastādīja 85,8%.
4. Tabulas dati parāda, ka šādās mikrokapsulas zāļu atbrīvošanās periods sastādīja apmēram 3 mēnešus.
- 17 4. Tabula
Zāļu atbrīvošanās ātrums ”in vivo” (n = 5)
Lot | Zaļu daudzums, kas saglabājas mikrokapsulās, tās ievadot zem ādas, % |
1 diena 2 ne- 4 ne- 8 ne- 12 nedēdēļas dēļas dēļas ļas | |
Nr. P-lo3 | 98,3 8o,o 61,8 3o,6 6,7 |
Claims (5)
- IZGUDROJUMA F 0 R M U I» A1. Metode polipeptīda mikrokapsulas;iegūšanai, kas paredzēta fizioloģiski aktīva polipeptīda atbrīvošanai līdz nulles līmenim vismaz divu mēnešu ilgā laikā, atšķiras ar to, ka ietver ūdens/eļļā tipa emulsijas dispergēšanu ūdens vidē ar sekojošu izžāvēšanu, pie tam emulsiju ūdens/eļļā iegūst, sajaucot ūdens fāzi, kura satur aptuveni 2o-7o% (svara) polipeptīda un iespējams arī polivinilspirtu, ar eļļas fāzi, kura satur pienskābes un glikolskābeš kopolimēru vai homopolimēru ar vidējo molekulmasu 7000-30000, pie kam pienskābes un glikolskābes savstarpējā attiecība sastāda (80:2o)(loo:o).
- 2. Metode kā l.p., atšķiras ar to, ka iepriekš minētais polipeptīds ir polipeptīds, kas satur divas vai vairākas aminoskābju paliekas, ar molekulsvaru aptuveni 2oo-loo 000, luteinizējošais hormons vai tā analogs, kurš šķīst ūdenī un ir ar molekulsvaru looo un vairāk, polipeptīds ar formulu (Pyr) Glu-His-^rp-Ser-Tyr-D-Leu~Leu-Arg-Rro vai hormons, kas atbrīvo tireotropīnu.
- 3. Metode kā l.p., atšķiras ar to, ka iepriekš minētais kopolimērs ir pienskābes un glikolskābes kopoliraērs ar savstarpējo attiecību (9o:lo)-(loo:o).
- 4. Metode kā l.p., atšķiras ar to, ka iepriekš minētais homopolimērs ir polipienskābe ar molekulsvaru no 7ooo līdz 25 oooo
- 5. Metode ka l.p., atšķiras ar to, ka iepriekš minētā ūdens fāze satur no 25 līdz (svara) vai no 35 līdz 60% (svara) polipeptīda.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3313390 | 1990-02-13 | ||
JP889691 | 1991-01-29 | ||
JP3032302A JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1991-01-31 | 長期徐放型マイクロカプセル |
CN91101017A CN1055618C (zh) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | 缓释微胶囊的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
LV10041A LV10041A (lv) | 1994-05-10 |
LV10041B true LV10041B (en) | 1994-10-20 |
Family
ID=36754781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
LVP-92-582A LV10041B (en) | 1990-02-13 | 1992-12-30 | Microcapsules and method of producing thereof |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0442671B1 (lv) |
JP (1) | JP2653255B2 (lv) |
CN (1) | CN1055618C (lv) |
AT (1) | ATE123413T1 (lv) |
AU (1) | AU645108B2 (lv) |
BR (1) | BR9103553A (lv) |
CA (1) | CA2036089C (lv) |
DE (1) | DE69110150T2 (lv) |
DK (1) | DK0442671T3 (lv) |
ES (1) | ES2073117T3 (lv) |
FI (1) | FI96278C (lv) |
HK (1) | HK188095A (lv) |
HU (2) | HU206986B (lv) |
IE (1) | IE68436B1 (lv) |
LT (1) | LT3278B (lv) |
LV (1) | LV10041B (lv) |
MX (1) | MX9100721A (lv) |
NO (1) | NO301405B1 (lv) |
NZ (1) | NZ239381A (lv) |
PT (1) | PT96727B (lv) |
RU (2) | RU2018306C1 (lv) |
UY (1) | UY23276A1 (lv) |
Families Citing this family (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
WO1995011010A1 (en) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
US5800808A (en) * | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
JPH10511095A (ja) * | 1994-12-19 | 1998-10-27 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 |
CN1069827C (zh) * | 1995-06-09 | 2001-08-22 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法 |
TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
DK0839525T3 (da) | 1996-10-31 | 2004-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Præparat med forlænget frigivelse |
ES2205481T3 (es) * | 1997-04-17 | 2004-05-01 | Amgen Inc. | Microparticulas biodegradables para la liberacion sostenida de farmacos terapeuticos. |
TW577758B (en) | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
AU1384199A (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Chiron Corporation | Method for producing igf-1 sustained-release formulations |
EP1049458B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lyophilization method for sustained-release preparations |
US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
GB9810236D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
AU2275700A (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-20 | White Spot Ag | Sustained release composition comprising insuline like growth factor |
US6998393B2 (en) * | 2000-06-23 | 2006-02-14 | Biopharm Solutions, Inc. | Aquespheres, their preparation and uses thereof |
WO2002002144A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
KR100521526B1 (ko) | 2001-07-10 | 2005-10-13 | 캐논 가부시끼가이샤 | 폴리하이드록시알카노에이트로 이루어진 입상 구조체 및그 제조방법 |
US7812044B2 (en) | 2001-11-13 | 2010-10-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Anticancer agents |
ES2292655T3 (es) | 2002-03-15 | 2008-03-16 | Alrise Biosystems Gmbh | Microparticulas y procedimiento para su preparacion. |
US6884432B2 (en) | 2002-04-25 | 2005-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery |
CN1938040A (zh) * | 2003-03-05 | 2007-03-28 | Pr药品有限公司 | 缩宫素控释制剂及其应用方法 |
JP2004331750A (ja) | 2003-05-02 | 2004-11-25 | Canon Inc | ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途 |
TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
EP1716847B1 (en) * | 2005-04-28 | 2008-01-02 | Nipro Corporation | Bioabsorbable pharmaceutical formulation comprising a PLGA copolymer |
CA2621786A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Tuo Jin | Polysaccharide microparticles containing biological agents: there preparation and applications |
TWI481424B (zh) | 2006-12-18 | 2015-04-21 | Takeda Pharmaceutical | 緩釋性組成物及其製法 |
US20090022805A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-22 | Joram Slager | Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses |
ES2319054B1 (es) * | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
KR100845009B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2008-07-08 | 한국생명공학연구원 | 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 |
WO2010053492A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Colgate-Palmolive Company | Shelf stable capsules |
US20100310726A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Kraft Foods Global Brands Llc | Novel Preparation of an Enteric Release System |
US9968564B2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-15 | Intercontinental Great Brands Llc | Delivery of functional compounds |
US8859003B2 (en) | 2009-06-05 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Preparation of an enteric release system |
RU2488395C1 (ru) * | 2012-01-10 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах |
RU2496483C1 (ru) * | 2012-03-20 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул |
RU2482849C1 (ru) * | 2012-04-09 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире |
RU2502510C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде |
RU2500403C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом |
RU2491939C1 (ru) * | 2012-05-10 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе |
RU2525158C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле |
RU2522267C2 (ru) * | 2012-08-28 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ инкапсуляции фенбендазола |
US8859005B2 (en) | 2012-12-03 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications |
RU2522229C1 (ru) * | 2013-03-26 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ инкапсуляции фенбендазола |
RU2540479C2 (ru) * | 2013-05-24 | 2015-02-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции фенбендазола |
RU2546516C2 (ru) * | 2013-07-08 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане |
RU2545742C2 (ru) * | 2013-07-23 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции лактобифадола |
RU2555782C1 (ru) * | 2014-03-03 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане |
RU2556202C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия |
RU2555055C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди |
RU2558084C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане |
RU2563118C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-09-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
RU2557941C1 (ru) * | 2014-03-20 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
RU2557900C1 (ru) * | 2014-03-25 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов |
RU2557903C1 (ru) * | 2014-03-26 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине |
RU2565408C1 (ru) * | 2014-04-02 | 2015-10-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия |
RU2554759C1 (ru) * | 2014-04-07 | 2015-06-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лозартана калия |
RU2558856C1 (ru) * | 2014-04-15 | 2015-08-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди |
RU2568832C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-11-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов |
RU2569735C1 (ru) * | 2014-07-17 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди |
RU2569736C1 (ru) * | 2014-07-28 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия |
RU2573502C1 (ru) * | 2014-09-18 | 2016-01-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия |
RU2619329C2 (ru) * | 2014-10-06 | 2017-05-15 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
RU2605850C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2016-12-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул танина |
CN104473904B (zh) * | 2014-11-10 | 2018-06-05 | 苏州蔻美新材料有限公司 | 缓释微胶囊及其应用 |
RU2578411C1 (ru) * | 2015-03-11 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул рибофлавина |
RU2590666C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием |
RU2592202C1 (ru) * | 2015-05-29 | 2016-07-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ получения нанокапсул креатина |
RU2590693C1 (ru) * | 2015-06-02 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине |
RU2599841C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
JP5938762B1 (ja) * | 2015-09-01 | 2016-06-22 | 日揮株式会社 | マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
RU2624533C1 (ru) * | 2016-03-18 | 2017-07-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане |
RU2615366C1 (ru) * | 2016-05-10 | 2017-04-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия |
RU2641188C1 (ru) * | 2016-06-21 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
RU2642230C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-24 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане |
RU2640499C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
RU2640489C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция |
RU2637629C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2017-12-05 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди |
RU2641190C1 (ru) * | 2017-02-03 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине |
RU2654229C1 (ru) * | 2017-02-16 | 2018-05-17 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов в пектине |
RU2655877C1 (ru) * | 2017-03-24 | 2018-05-29 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане |
US20220133632A1 (en) | 2019-03-14 | 2022-05-05 | M. Technique Co., Ltd. | Plga microparticles, a sustained release formulation thereof and a production method thereof |
JP6792900B1 (ja) | 2020-05-08 | 2020-12-02 | エム・テクニック株式会社 | 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤 |
CN114174385B (zh) | 2020-05-08 | 2023-03-14 | M技术株式会社 | 主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂 |
KR20220163416A (ko) | 2020-05-08 | 2022-12-09 | 엠. 테크닉 가부시키가이샤 | 생리 활성 물질이 균일하게 분산된 마이크로스피어 및 그것을 함유하는 서방성 제제 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO139560C (no) | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
JPS528375B2 (lv) | 1973-07-02 | 1977-03-09 | ||
FR2238700B1 (lv) | 1973-07-24 | 1977-10-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
JPS5726506B2 (lv) | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
AT347054B (de) | 1973-09-29 | 1978-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten |
CH583404A5 (lv) | 1975-03-18 | 1976-12-31 | Patelhold Patentverwertung | |
DE2649146A1 (de) | 1975-10-29 | 1977-05-12 | Parke Davis & Co | Nonapeptide |
US4087390A (en) | 1977-02-02 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
US4124577A (en) | 1977-06-13 | 1978-11-07 | Warner-Lambert | Nonapeptides and methods for their production |
US4234571A (en) | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4317815A (en) | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
US4253997A (en) | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
JPS5692846A (en) | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
JPS5772950A (en) | 1980-10-24 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent |
PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
ATE61935T1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
JPS6228799A (ja) | 1985-07-31 | 1987-02-06 | 富士通株式会社 | 音声分析装置 |
JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
JPS6341416A (ja) * | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
JPS63201816A (ja) * | 1987-02-18 | 1988-08-19 | Hitachi Ltd | カ−ソル表示装置 |
JP2827287B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP3032302A patent/JP2653255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 ES ES91301053T patent/ES2073117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 CA CA002036089A patent/CA2036089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 AT AT91301053T patent/ATE123413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 PT PT96727A patent/PT96727B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 EP EP91301053A patent/EP0442671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 DE DE69110150T patent/DE69110150T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 DK DK91301053.4T patent/DK0442671T3/da active
- 1991-02-12 FI FI910674A patent/FI96278C/fi active
- 1991-02-12 CN CN91101017A patent/CN1055618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 IE IE47491A patent/IE68436B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 RU SU4894792/14A patent/RU2018306C1/ru active
- 1991-02-12 NO NO910555A patent/NO301405B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-02-13 HU HU91475A patent/HU206986B/hu unknown
- 1991-08-12 AU AU81794/91A patent/AU645108B2/en not_active Expired
- 1991-08-13 NZ NZ239381A patent/NZ239381A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 UY UY23276A patent/UY23276A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 MX MX9100721A patent/MX9100721A/es unknown
- 1991-08-19 BR BR919103553A patent/BR9103553A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-582A patent/LV10041B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-19 LT LTIP441A patent/LT3278B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 RU RU93034781/14A patent/RU2098121C1/ru active
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00464P patent/HU211586A9/hu unknown
- 1995-12-14 HK HK188095A patent/HK188095A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
LV10041B (en) | Microcapsules and method of producing thereof | |
CA2316159C (en) | Prolonged release microcapsules | |
CA2433037C (en) | Sustained-release preparation | |
EP0946169B1 (en) | Method of producing a sustained-release preparation | |
US20090142399A1 (en) | Dispersant agent for sustained-release preparations | |
JP5160005B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
JPH01121222A (ja) | 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物 | |
SK143494A3 (en) | Salts of peptides with carboxy-group terminated polyesters and method of their preparation | |
CN101400363A (zh) | 具有增强的稳定性的药物组合物 | |
JP4683319B2 (ja) | 徐放性製剤用の分散剤 | |
JPH02710A (ja) | コントロールリリース製剤 |