CN101400363A - 具有增强的稳定性的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了有效用作肽试剂受控释放递送系统的稳定的生物可降解聚合组合物。本发明的组合物包括：a)与强酸一起形成的肽试剂的有益盐，其最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物之间的相互作用/反应；b)生物可降解聚合物；c)药用有机溶剂；和d)任选地一种或多种赋形剂。本发明还涉及对其进行制备的方法和对其进行使用的方法。

Description

具有增强的稳定性的药物组合物
发明背景
近年来，发现了大量多样的肽试剂如肽、寡肽、多肽和蛋白质，且它们作为药物候选者得到了大量关注。然而，许多肽试剂不稳定，因为它们容易被酶在体内水解或降解，从而导致非常短的循环半衰期。因此，大多数肽药物一直通过注射，典型地每日多次地进行施用。
然而，注射施用是疼痛的，非常昂贵并且不方便。通常，患者的顺从性是非常具有挑战性的。对于许多肽试剂，特别是激素，需要以受控的速率长期连续递送药物，并且因此受控的释放递送系统是理想的。所述系统能够通过将肽试剂引入到生物可降解和生物相容的聚合物基质中而获得。在一种方法中，将该聚合物溶解于有机溶剂中，并然后与肽试剂混合，通过去除有机溶剂将所述肽试剂制成微胶囊、微颗粒或可移植杆的形式。将所述肽试剂封于聚合物基质中。通过利用处于微粒和固体杆植入物形式的生物可降解聚合物，成功地开发了若干产品，如醋酸亮丙瑞林、诺雷德、曲普瑞林等。尽管这些产品看起来是有效的，但是它们具有缺点和局限性，如微粒混悬液的巨大体积或固体植入物的外科插入。这些产品对患者不是非常友好的。另外，生产无菌且可复制产品的制造过程很复杂，从而引起制造的高成本。能够容易地制造和使用组合物是非常理想的。
在另一种方法中，将生物可降解聚合物和肽试剂溶解在生物相容有机溶剂中，从而提供液体组合物。当将该液体组合物注射到体内时，溶剂逸出到周围的水性环境中，且该聚合物形成固体或胶体长效制剂，从所述长效制剂中长期释放生物活性剂。认为下列参考文献美国专利号6,565,874；6,528,080；RE37，950；6,461,631；6,395,293；6,355,657；6,261,583；6,143,314；5,990,194；5,945,115；5,792,469；5,780,044；5,759,563；5,744,153；5,739,176；5,736,152；5,733,950；5,702,716；5,681,873；5,599,552；5,487,897；5,340,849；5,324,519；5,278,202；5,278,201；和4,938,763在该领域中是具有代表性的，并将它们引入本文作为参考。虽然存在一些成功，但是那些方法对于通过该方法能够有效递送的大量肽试剂而言不是完全令人满意的。
本领域中公认含有碱性官能团的生物活性剂与生物可降解聚合物相互作用，从而催化(或加速)聚合物的降解，并与聚合物和/或其降解产物形成缀合物。碱性生物活性剂和聚合物载体间的相互作用/反应能够发生：1)在当将该碱性生物活性剂引入到聚合物载体中的配制过程中，诸如微囊包封、注射成型、挤压成型、与有机溶剂中的聚合物溶液混合，等；2)在保存过程中和3)在生物降解和生物活性剂体内释放的过程中。
众所周知，典型地，肽试剂和生物可降解聚合物的降解，以及这二者间的反应在溶液中比在干燥的固体状态中发生得快得多。公开了利用溶剂挥发/提取方法的微粒成形过程中，在生物活性剂和聚合物溶解于/分散于非极性有机溶剂中的情况下，含有碱性官能团，即胺的生物活性剂与聚合物之间的相互作用/反应[Krishnan M和Flanagan DR.，控制释放杂志(JControl Release.)2000年11月3日；69(2)：273-81]。形成了显著量的酰胺部分。清楚地显示出普遍用于制造生物可降解聚合物药物递送系统的溶剂可以容许生物活性剂和聚合物之间的快速反应。在另一篇公开文献中，报告了由极性质子有机溶剂(例如，甲醇)中有机胺引起的加快的聚合物降解[Lin WJ，Flanagan DR，Linhardt RJ.药物研究(Pharm Res.)1994年7月；11(7)：1030-4]。
由于该受控的释放递送系统通常通过这样的步骤制备，所述步骤涉及将肽试剂溶解/分散到有机溶剂中的生物可降解聚合物溶液中，所以在该步骤中，组合物中全部成分的稳定性形成了非常显著的配制问题。已经用于克服制备的问题和肽试剂和生物可降解聚合物在溶液或混悬液中保存稳定性的一种常用方法是将该肽试剂和聚合物溶液保存在两个单独的容器中，并在即将使用前混合它们。这假设在肽试剂和聚合物溶液混合后，有机溶剂能够通过扩散、提取或挥发快速地从聚合基质中分离出来。美国专利6,565,874和6,773,714中公开了一个实例，其描述了与用于治疗前列腺癌的商业产品
Figure A200780008933D00091
相关的聚合递送制剂，即醋酸亮丙立德。为了维持该制剂的稳定性，以单独的注射器提供该产品，并且在即将使用前混合注射器中的内容物。然而，因为聚合物制剂的粘性本性，终端用户通常很难将处于两个单独注射器中的内容物混合在一起。由终端用户制备的制剂的一致性可以显著不同，而还可能发生污染且治疗质量会受到显著的损害。另外，该方法不会阻止肽试剂和聚合物在混合和施用过程中的相互作用。如US20060034923 A1中所公开地，当在NMP中将醋酸奥曲肽与聚交酯-共-glicolide溶液相组合时，在5小时内酰化了超过40％的奥曲肽。该肽修饰能够导致活性的显著丧失或免疫原性的显著改变。在相同的时期内，聚合物的分子量也显著减小。肽和聚合物的这一快速降解会改变肽的释放分布，并导致受损的治疗效果。因此，对于制备过程和时间的精确控制十分关键，并且这显著地增高了对于末端用户的难度。此外，从可注射的聚合组合物到植入物的体内形成不是即时的。典型地，依赖于所使用的溶剂，溶剂散逸过程可以进行几小时到数天。在该过程中，有机溶剂的存在也能够促进肽试剂和聚合物之间的相互作用/反应。因此，存在着对开发最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物相互作用/反应的药物组合物的需要。还存在着对开发处于可立即使用产品形式的具有令人满意的保存期的药物组合物的需要。
发明概述
令人惊讶地，发现包含处于与强酸(例如，盐酸)一起形成的盐形式的肽试剂的可注射生物可降解聚合组合物表现出比处于与弱酸(例如，醋酸)一起形成的盐形式或处于游离碱形式的那些高得多的稳定性。所述肽试剂的有益盐能够通过肽试剂的任何碱性基团与强酸的中和作用形成。当将所述与强酸一起形成的肽试剂有益盐配制到可注射生物可降解聚合组合物中时，最小化或阻止肽试剂和聚合物之间的相互作用/反应。使用与强酸一起形成的肽试剂的有益盐容许稳定化的可注射组合物的制备，该组合物以可立即使用(ready to use)的形式，以令人满意的保存稳定性预填充在单一注射器中。现有技术没有预料到与本发明的强酸一起形成的肽试剂盐的使用会增强可注射聚合组合物的稳定性。
因此，本发明提供了稳定的可注射生物可降解聚合组合物，从而为肽试剂形成经济、实用且有效的受控释放递送系统。本发明还提供对其进行制备的方法和使用的方法。按照本发明，该药物递送系统容易地产生并方便地向受试者，诸如哺乳动物或人递送。该组合物在所需的长时期内，优选地从数周到一年，递送治疗量的肽试剂。该组合物是生物相容的和生物可降解的，并且在递送肽试剂剂量后无害地消失。
按照本发明的组合物包含a)与强酸一起形成的肽试剂有益盐，其最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物的相互作用/反应；b)生物可降解聚合物；c)药用有机溶剂。按照本发明，药物组合物能够任选地包含赋形剂，以实现肽试剂的最佳递送。药物组合物可以是粘性或非粘性的液体，凝胶或半固体，其可以如流体一样移动，从而可以利用注射器对其进行注射。可将药物组合物预填充到一个注射器中，从而形成处于可立即使用形式的产品。
本发明的肽试剂含有至少一个碱性基团。该肽试剂可以是任何的肽、寡肽、多肽或蛋白质，其能够在动物或人体内提供生物学、生理学或治疗效果。该肽试剂可以是本文引用的任意文献中公认的或否则在本领域中公认的任何一种或多种已知的生物活性肽、寡肽、多肽或蛋白质。肽试剂还能够刺激或抑制动物或人体内所需的生物学或生理学活性，包括但不限于，刺激免疫原性或免疫学反应。
按照本发明的一个实施方案，肽试剂具有不是伯胺的N末端(例如，LHRH激动剂如亮丙瑞林、戈舍瑞林，LHRH拮抗剂诸如西曲瑞克、恩夫韦地(enfuvirtide)、胸腺素α1、阿巴瑞克，等)。在本发明的另一个实施方案中，肽试剂具有用亲水和/或亲脂部分共价修饰的N末端伯胺或侧链伯胺基团，其能够通过聚乙二醇化、酰基化等产生。此外，肽试剂的N末端伯胺和侧链伯胺基团还能够通过聚乙二醇化、酰基化等被亲水和/或亲脂部分同时共价修饰。
所述强酸可以是水中pKa小于3的任何酸，所述pKa优选地，小于0，更优选地，小于-3。例如，强酸可以选自，但不限于，由下列各项组成的组：盐酸、氢溴酸、硫酸、有机硫酸、1-40碳的烷基硫酸、硝酸、铬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、有机磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸、磷酸、碘化氢，等。
生物可降解聚合物可以是任何的生物相容的和药用聚合物。生物可降解聚合物可以是热塑性的，其随着加热融化并在冷却后固化。本发明的生物可降解聚合物基本上不溶于水性流体或体液中，但是能够基本上溶解于或分散于与水混溶的有机溶剂中，从而形成溶液或混悬液。在与水性流体接触后，可与水混溶的有机溶剂从具有本发明的组合物中扩散/逸出，从而导致聚合物的凝结，以形成包封肽试剂的凝胶或固体基质。适合于本发明的组合物的聚合物的实例包括，但不限于，聚交酯、聚乙交酯、聚已酸内酯、聚酐、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮二噁烷酮(polydioxanones)、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(马来酐)，和其共聚物、三元共聚物，或其组合或混合物。基于乳酸的聚合物和乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)，包括聚(D，L-交酯-共-乙交酯)和聚(L-交酯-共-乙交酯)，优选地用于本发明中。在一些实施方案中，PLGA聚合物具有的重均分子量为约2,000-约100,000和具有的乳酸：乙醇酸的单体比为约50∶50-约100∶0。
所述药用有机溶剂可以选自由下列各项组成的组：N-甲基-2-吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、聚乙二醇酯、糖糠醛(glycofurol)、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、三醋精、甘油二乙酸酯、三丁精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、乳酸乙酯、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮，及其组合。
按照本发明，可以将一种或多种赋形剂引入到本发明的组合物中，以实现肽试剂的最佳递送。合适的赋形剂可以包括释放率调节剂、裂解作用减少材料、缓冲物质、抗氧化剂，等。
按照本发明，合适的释放率调节剂包括，但不限于，两亲性化合物或共聚物，如链烷羧酸、油酸、烷基醇、极性脂质、表面活性剂、聚乙二醇和聚交酯的共聚物或聚(交酯-共-乙交酯)，泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯等；单、双和三羧酸酯，如2-乙氧基乙酸乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油三乙酸酯、二(正丁基)癸二酸酯(sebecate)等；聚羟基醇，如聚乙二醇、山梨醇等；脂肪酸；甘油的三酯，如甘油三酯、中链甘油三酯如MIGLYOL810，812，818，829，840等。速率调节剂的混合物也可以用于本发明的聚合物系统中。
按照本发明，合适的缓冲剂包括，但不限于，无机和有机盐，包括碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蔻酸钙；油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌，肉豆蔻酸锌、油酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌，及其组合。
按照本发明，合适的抗氧化剂包括，但不限于，d-α乙酸生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化hydroxyanidole、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮(trihydroxybutylrophenone)、维生素E、聚乙二醇化的维生素E或维生素E-TPGS，等。
本发明还提供制备和使用所述组合物的方法。例如，制备所述组合物的方法，包括中和肽试剂的碱性胺基团以形成有益盐，从而最小化或阻止碱性胺基团与聚合物的相互作用/反应；和使有益盐与其他成分及任选地一种或多种赋形剂相组合。优选地，肽试剂的有益盐首先形成，并且然后与溶于有机溶剂中的聚合物相组合。该组合物在受控递送系统制备过程，如微粒形成或其他可植入基质形成，之前和其过程中是物理-化学上稳定的。优选地，该可注射组合物在制备、保存和后继的向受试者施用过程中是物理-化学上稳定的，且在向组织位点施用后，形成一致和受控的释放植入物。
本发明还提供用于施用所述可注射组合物以形成一致和受控的释放长效制剂系统的试剂盒，该试剂盒包括：溶解于药用溶剂中的生物可降解聚合物；包含至少一种碱性胺基团的肽试剂与溶解于或分散于聚合载体中的强酸一起形成的有益盐；和任选地，一种或多种赋形剂。将全部成分的均匀混合物包装在一个容器中。优选地，所述容器是注射器。因此，本发明还提供包含以下步骤的方法：用组合物填充注射器，从而形成可立即使用形式的稳定产品。
本发明还提供用于在受试者体内原位形成能够起肽试剂受控释放递送系统作用的植入物的方法。优选地，将肽试剂引入到原位形成的植入物中，并随继随着聚合物的降解，释放到周围组织液中和相关体组织或器官中。该方法包括：通过施用液体的任何合适方法，如例如通过注射器、针头、套管、导管、压力施用器等，向植入位点施用本发明的可注射组合物。
附图简述
图1.在4℃，制剂中LA在16个月后的稳定性。
图2.在4℃，制剂中PLGA在16个月后的分子量。
图3.PLGA的类型和浓度对亮丙立德释放的影响。
图4.维生素E对LA从可注射组合物中释放的影响。
图5.Miglyol 812对LA从可注射组合物中释放的影响。
图6.在大鼠中施用SC后，LA从可注射聚合组合物中释放的分布图。
发明详述
本发明提供稳定的可注射生物可降解聚合组合物，从而为肽试剂形成经济实用且有效的受控释放递送系统。本发明还提供对其进行制备和使用的方法。
本发明的组合物包含a)肽试剂与强酸一起形成的有益盐，其最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物的相互作用/反应；b)生物可降解聚合物；c)药用有机溶剂。按照本发明，药物组合物能够任选地包含一种或多种赋形剂，以实现肽试剂的最佳递送。本发明的可注射聚合组合物可以是粘性或非粘性的液体，凝胶或半固体，其如流体一样移动，从而可以利用注射器对其进行注射。可将该可注射聚合组合物预填充到一个注射器中，从而形成处于可立即使用形式的产品试剂盒。
可以将本发明的受控释放递送系统形成为体外可植入聚合基质，或备选地，可将其原位形成为凝胶或固体植入物的形式。当向受试者施用时，依赖于植入物的组成，可以在所需的时期内维持肽试剂的受控释放。随着生物可降解聚合物和其他成分的选择，维持肽试剂释放的时期可以被控制在数周到一年的时期内。
用于本文时，术语“一个(a)”，“一种(an)”，和“一个(one)”意指“一个/种或更多”和“至少一个/种”。
用于本文时，术语“稳定的”指在可注射聚合组合物中成分的稳定性的显著改善，其对于达到开发实用的产品所需的稳定态是必要的。用于本文时，术语“稳定化的可注射聚合组合物”意指该组合物中这样的成分，所述成分例如聚合物和肽试剂，在制备过程中和在适当条件下长期，例如数月至数年，优选地超过12个月保存后，保持其原始分子量、结构和/或生物活性的至少80％，优选地至少90％。
术语“受控释放递送”，如本文所定义地，意指施用后，在所需的长时期，优选地至少数周-一年内，在体内递送肽试剂。
术语“肽试剂”用于本文时，在一般意义上包括通常一般称为“肽”、“寡肽”和“多肽”或“蛋白质”的聚(氨基酸)，它们在本文中可交替使用。该术语还包括肽试剂类似物、衍生物、酰化衍生物、糖基化衍生物，聚乙二醇化的衍生物、融合蛋白等。“碱性肽试剂”是本质上碱性的肽，其由碱性氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸的存在而产生，或由肽试剂的N末端而产生；或者仅是包含至少一个碱性基团的肽试剂，任选地，在一个或更多酸性氨基酸基团的存在下。该术语还包括肽的合成类似物、具有碱性官能性的非自然氨基酸，或所引入碱度的任何其他形式。
术语“肽试剂”意指包括任何具有诊断和/或治疗特性的肽试剂，所述特性包括，但不限于，抗新陈代谢的、抗真菌的、消炎的、抗肿瘤的、抗感染的、抗生素的、营养的、激动剂和拮抗剂特性的。
特别地，本发明的肽试剂可以是任何能够与强酸形成有益盐的肽，具体地，指含有电子给体碱性基团，如碱性氮原子，例如胺、亚胺或环形氮的肽试剂。肽试剂优选地含有一个或更多暴露的可质子化的胺功能性。在制备本发明组合物中有效的肽试剂包括，但不限于，催产素、血管升压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促乳素、黄体生成素、促性腺素释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、生长激素(包括人、猪和牛的)、生长激素释放因子、胰岛素、促红细胞生成素(包括所有具有红细胞生成活性的蛋白)、促生长素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素(其包括IL-2、IL-11、IL-12等)、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、甲状旁腺激素(PTH)、神经生长因子(NGF)、粒细胞-集落形成刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管内皮生长因子(VEG-F)、骨形态发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、exenatide、肽YY(PYY)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多黏菌素、黏菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢素(其包括合成的类似物及其药物活性片段)、酶、细胞因子、抗体、疫苗、抗生素、抗体、糖蛋白、促卵泡激素、高托尔芬、taftsin、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、集落刺激因子、促胃动素、铃蟾肽、dinorphin、神经降压肽、蛙皮素(cerulein)、尿激酶、激肽释放酶、P物质类似物和拮抗剂、血管紧张素II、凝血因子VII和IX、短杆菌肽、促黑激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、促胰酶素、缩胆囊素、人胎盘催乳激素、人绒毛膜促性腺激素、蛋白合成刺激肽、肠抑胃肽、血管活性肠肽、血小板衍生生长因子、以及它们的合成类似物和修饰物和药物活性片段。
本文中所使用的优选的肽试剂包括N末端不是伯胺的肽试剂。例如，肽试剂的N末端可以是焦谷氨酸，例如LHRH和LHRH激动剂，诸如亮丙瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、组氨瑞林、黄体瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、曲普瑞林等。备选地，N末端胺基团可以是加帽的或酰化的，例如西曲瑞克、恩夫韦地、胸腺素α1、阿巴瑞克等。
本文中所使用的优选的肽试剂还包括N末端伯胺是被亲水和/或亲脂部分诸如通过聚乙二醇化、酰化等共价修饰的肽试剂。本文中所使用的肽试剂还包括侧链伯胺是被亲水和/或亲脂部分诸如通过聚乙二醇化、酰化等共价修饰的肽试剂。本文中所使用的优选的肽试剂还包括N末端伯胺和侧链伯胺是同时被亲水和/或亲脂部分诸如通过聚乙二醇化、酰化等共价修饰的肽试剂。
术语“亲水部分”指任何水溶性直链或支链低聚物或聚合物，其包括但不限于，聚乙二醇和聚丙二醇及类似的直链和支链聚合物。优选地，该聚合物的分子量在约500道尔顿-50,000道尔顿的范围内。用于本发明的亲水性聚合物可以具有为了通过胺、羧基、羟基或硫醇基团与目的肽试剂连接而引入的反应基团。
本文中所使用的术语“聚乙二醇化”指可溶性聚乙二醇与肽试剂的共价缀合。可以按照标准方案制备聚乙二醇，如用甲氧基基团对其一个末端加帽，并活化另一个末端从而容易地与肽试剂上的活性基团缀合。例如，多种制备聚乙二醇的方法以及它们用于聚乙二醇化的应用记述在本领域中：[例如，Roberts MJ，Bentley MD，Harris JM，肽和蛋白质聚乙二醇化的化学(Chemistry for peptide and protein PEGylation).药物递送进展综述(Adv Drug Deliv Rev).2002年6月17日；54(4)：459-76.Veronese FM.肽和蛋白质聚乙二醇化：问题和解决的综述(Peptide and protein PEGylation：a review of problems and solutions).生物材料(Biomaterials).2001年3月；22(5)：405-17和美国专利号6,113,906；5,446,090；5,880,255]，将其全部引入作为参考。
术语“亲脂部分”指任何在20℃时具有水中溶解度小于5mg/ml，优选地，小于0.5mg/ml，更优选地，小于0.1mg/mL的分子。所述亲脂部分优选地选自C2-39-烷基，C2-39-链烯基，C2-39-链二烯基和类固醇残基。术语“C2-39-烷基，C2-39-链烯基，C2-39-链二烯基”意欲包括直链的和支链的，优选地，2-39个碳原子的直链饱和、单不饱和及双不饱和烃。
共价引入肽试剂的亲脂部分导致亲脂性修饰的肽，该肽与天然分子相比，能够具有改进的治疗效果。典型地，这可以通过使肽试剂中的胺基团与酸或亲脂分子中的其他反应基团反应而实现。备选地，肽试剂和亲脂分子间的缀合是通过另外的部分，诸如桥接、间隔臂或连接部分而完成的，所述另外的部分可以是可降解的或不可降解的。现有技术中公开了一些实例，[例如，Hashimoto，M.，等，药物研究(Pharmaceutical Research)，6：171-176(1989)，和Lindsay，D.G.，等，生物化学杂志(Biochemical J.)121：737-745(1971)，美国专利号5,693,609，WO95/07931，美国专利号5,750,497，和WO96/29342.WO98/08871，WO98/08872，和WO99/43708]。将这些公开文献明确地引入本文作为参考，从而描述亲脂性修饰的肽并能够对其进行制备。
术语“强酸”，如本文所定义地，意欲包括pKa小于3，优选地，小于0，和更优选地，小于-3的任何酸。适合于本发明的强酸可以选自，但不限于，由下列各项组成的组：盐酸、氢溴酸、硝酸、铬酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、双羟萘酸(pamoic acid)、高氯酸、磷酸、碘化氢，等。
本发明的“强酸”还包括任何有机硫酸，诸如1-40个碳的，优选地，少于18个碳的，和更优选地，少于6个碳的烷基、芳基或烷芳基硫酸；和有机磺酸，诸如1-40个碳的，优选地，少于18个碳的，和更优选地，少于6个碳的烷、芳烷、芳烃或烯磺酸。
术语“肽试剂的有益盐”，如本文所定义地，意欲包括肽试剂与强酸一起形成的任何盐。肽试剂的有益盐可以通过简单的酸和碱的滴定或中和作用制备。有益的肽试剂盐可以在其合成和纯化过程中制备。备选地，它们可以从处于游离碱形式的肽试剂制备而来。将该游离碱溶解于合适的液体介质中。将这种肽试剂溶液与强酸溶液混合，从而通过合适的方法，诸如过滤法或冻干法去除溶剂，而形成有益盐。如果肽试剂处于其通常的商购形式，即与弱酸(即，pKa>3)形成的盐，则可以通过常用离子交换方法，诸如冻干法、沉淀法或本领域已知的其他方法，用强酸替代弱酸。例如，将醋酸亮丙立德溶解于合适的液体介质，例如水中。将该肽试剂溶液与强酸，诸如盐酸的水性溶液相混合。当醋酸肽和强酸诸如盐酸溶于水中时，随着较强的酸HCl替代较弱的羧乙酸，肽倾向于与氯离子缔合。在真空条件下，可以去除溶剂和被释放了的乙酸(或其他弱但挥发性羧酸)。因此，冷冻干燥该混合物溶液，从而去除水和较弱的酸，以形成有益盐。如果肽试剂在低pH条件下不稳定，则肽试剂的有益盐可以通过针对非常低浓度的强酸的大量透析而制备。
本发明的可注射聚合组合物可以含有在0.01-40重量％范围内的肽试剂。通常，最佳药物负荷依赖于所需释放时期和肽试剂的功效。显然地，对于低功效和更长时期释放的肽试剂，可能需要较高水平的结合。
术语“生物可降解的”指逐渐分解、溶解、水解和/或原位腐蚀的材料。通常，本文中“生物可降解的聚合物”是主要通过水解和/或酶解作用引起的原位可水解和/或生物腐蚀的聚合物。
术语“生物可降解聚合物”，用于本文中时，意欲包括任何生物相容的和/或生物可降解的可以在体内使用的合成和天然的聚合物，只要该聚合物在水性介质或体液中至少基本不可溶。术语“基本不可溶”，用于本文时，指聚合物的不溶性必须足以导致聚合物在水性介质或体液中沉淀。优选地，聚合物的溶解度小于1重量％，和更优选地，小于0.1重量％。当将处于可与水混溶或分散的有机溶剂中的聚合物溶液与水溶液相混合时，聚合物随着有机溶剂的逸出会沉淀，从而形成固体或凝胶的基质。公开了合适的生物可降解聚合物，例如在美国专利号4,938,763；5,278,201；5,278，2012；5,324,519；5,702,716；5,744,153；5,990,194；和6,773,714中。聚合物的一些非限制性实例是聚交酯、聚乙交酯、聚已酸内酯、聚二噁烷酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚酐、聚酯酰胺、聚氨基甲酸酯、聚缩醛、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、和聚原酸酯，和其共聚物、嵌段共聚物、支链共聚物、三元共聚物以及它们的组合和混合物。
嵌段共聚物包括A-B-A嵌段共聚物，B-A-B嵌段共聚物，和/或A-B嵌段共聚物和/或支链共聚物。优选的嵌段共聚物是这些，其中A段包括疏水性聚合物，且B段包括亲水性聚合物。特别地，当使用前述嵌段共聚物之一时，将最优选的聚合基质定义为其中A嵌段是选自由下列各项组成的组的生物可降解聚合物：聚交酯、聚乙交酯、聚(交酯-共-乙交酯)、聚酐、聚(原酸酯)、聚醚酯、聚己酸内酯、聚酯酰胺、聚(ε-己内酯)、聚(羟基丁酸)，及其掺合物和共聚物；且B嵌段是聚乙二醇或单官能衍生的聚乙二醇，诸如甲氧基聚乙二醇。这样的组合中的许多能够形成可用的热量可逆凝胶。
对于聚合物合适的分子量可以由本领域中普通技术人员确定。当确定分子量时可能要考虑的因素包括所需的聚合物降解率、机械强度和聚合物在有机溶剂中的溶解率。典型地，聚合物重均分子量的合适范围是约2,000道尔顿-约100,000道尔顿，其中除了其他因素外，依赖于所选用的是哪种聚合物而具有1.1-2.5的多分散性。
本发明的可注射聚合组合物可以包含10重量％-70重量％范围内的生物可降解聚合物。本发明的可注射组合物的粘度由所用的聚合物和有机溶剂的分子量决定。典型地，当使用相同的溶剂时，聚合物的分子量和浓度越高，粘度就越高。优选地，组合物中聚合物的浓度低于70重量％。更优选地，组合物中聚合物的浓度在30-60重量％之间。
聚(乳酸)，及乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA)，包括聚(D，L-交酯-共-乙交酯)和聚(L-交酯-共-乙交酯)，优选地用于本发明中。聚合物(或热塑性聚酯)具有乳酸：乙醇酸的单体比约50∶50-约100∶0和重均分子量约2,000-约100,000。利用本领域已知的方法，例如缩聚作用和开环聚合可以制备生物可降解热塑性聚酯(例如，美国专利号4,443,340；5,242,910；5,310,865，将其全部引入作为参考)。根据聚合的方法，聚(DL-交酯-共-乙交酯)的末端基团可以是羟基、羧酸或酯。合适的聚合物可以包括单官能醇或多元醇残基，且可以不具有羧酸末端。单官能醇的实例是甲醇、乙醇或1-十二烷醇。多元醇可以是二元醇、三元醇、四元醇(tetraol)、五元醇(pentaol)和六元醇(hexaol)，包括乙二醇、1，6-已二醇、聚乙二醇、甘油、糖类、还原糖类诸如山梨醇，等。
许多合适的PLGA可以商购，且按照现有技术可以容易地制备具体组成的PLGA。多种单体比和分子量的PLGA可以获自勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)(彼得斯堡(Petersburg)，Va，美国)，湖岸生物材料(Lakeshore Biomaterials)(伯明翰(Birmingham)，AL，美国)，DURECT公司(Pelham，AL)。
组合物中存在的生物可降解聚合物类型、分子量和量可以影响肽试剂从受控释放植入物中释放的时间长度。通过简单的试验可以确定对组合物中存在的生物可降解聚合物的类型、分子量和量的选择，从而获得所需的受控释放植入物特性。
在本发明的一个优选的实施方案中，液体组合物可以用于配制盐酸亮丙立德的受控释放递送系统。在该实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯可以优选地是含有羟基末端基团和月桂基酯末端的85/15聚(DL-交酯-共-乙交酯)；可以以组合物的约30重量％-约60重量％存在；且可以具有约15,000-约50,000的平均分子量。
在本发明的另一个优选的实施方案中，液体组合物可以用于配制盐酸亮丙立德的受控释放递送系统。在该实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯可以优选地是含有两个羟基末端基团的85/15聚(DL-交酯-共-乙交酯)；可以以组合物的约30重量％-约60重量％存在；且可以具有约15,000-约50,000的平均分子量。
在本发明的另一个优选的实施方案中，液体组合物可以用于配制盐酸亮丙立德的受控释放递送系统。在该实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯可以优选地是含有羧酸末端基团的85/15聚(DL-交酯-共-乙交酯)；可以以组合物的约30重量％-约60重量％存在；且可以具有约15,000-约50,000的平均分子量。
在本发明的另一个优选的实施方案中，组合物可以用于配制亮丙立德的受控释放递送系统。在该实施方案中，生物可降解的聚合物可以优选地是具有/不具有羧酸末端基团的100/0聚(DL-交酯)；可以以组合物的约40重量％-60重量％存在；且可以具有约8,000-约50,000的平均分子量。
术语“药用有机溶剂”意欲包括可混溶或可分散在水性流体或体液中的任何生物相容的有机溶剂。术语“可分散的”意指该溶剂在水中部分可溶或可混溶。优选地，单一溶剂或溶剂的混合物具有在水中大于0.1重量％的溶解度或混溶性。更优选地，所述溶剂具有在水中大于3重量％的溶解度或混溶性。最优选地，所述溶剂具有在水中大于7重量％的溶解度或混溶性。合适的有机溶剂应该能够扩散到体液中，以使该液体组合物凝结或固化。可以使用单一所述溶剂和/或所述溶剂的混合物；通过简单的试验可以容易地确定所述溶剂的溶解度。
药用有机溶剂的实例包括，但不限于，N-甲基-2-吡咯烷酮、甲氧基聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、聚乙二醇酯、糖糠醛、甘油缩甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、三醋精、甘油二乙酸酯、三丁精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、乳酸乙酯、碳酸异丙烯酯、碳酸亚乙烯酯、丁内酯，和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮，和它们的组合。
多种药用有机溶剂中生物可降解聚合物的溶解度会依赖聚合物的特征以及它们与多种溶剂的相容性而不同。因此，相同聚合物在不同溶剂中不会以相同程度溶解。例如，PLGA在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中比在三醋精中具有高得多的溶解度。然而，当NMP中的PLGA溶液与水溶液相接触时，NMP由于其高水混溶性，会非常迅速地逸出从而形成固体聚合物基质。该溶剂的快扩散率能够快速导致固体植入物，然而，它还能够引起高初始裂解释放。当三醋精中的PLGA溶液与水溶液相接触时，三醋精由于其低水混溶性，会非常缓慢地逸出。该溶剂的缓慢扩散率能够导致花费很长时间将粘性液体转化为固体基质。可能存在着这样的最佳平衡点，在该点溶剂扩散出来且聚合物凝结，从而包封肽试剂。因此，为了获得理想的递送系统，组合不同的溶剂可以是有利的。可以将低和高水混溶性的溶剂组合起来，从而改进聚合物的溶解度，调节组合物的粘性，最优化扩散率，并减少初始裂解释放。
本发明的可注射聚合组合物典型地含有在30重量％-80重量％范围内的有机溶剂。本发明的可注射组合物的粘性依赖于所使用的聚合物和有机溶剂的分子量。优选地，组合物中聚合物的浓度是小于70重量％。更优选地，溶液中聚合物的浓度是30-60重量％。
术语“赋形剂”用于本文时，意欲包括组合物中除肽试剂或用于形成该组合物的生物可降解聚合物以外的任何有用成分。合适的赋形剂包括释放率调节剂、裂解作用减少材料、缓冲材料、抗氧化剂，等。
按照本发明，合适的释放率调节剂包括，但不限于，两亲性化合物或共聚物，诸如链烷羧酸、油酸、烷基醇、极性脂质、表面活性剂、聚乙二醇和聚交酯的共聚物或聚(交酯-共-乙交酯)，泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯等；单、双和三羧酸酯，如2-乙氧基乙酸乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油三乙酸酯、二(正丁基)癸二酸酯等；聚羟基醇，如聚乙二醇、山梨醇等；脂肪酸；甘油的三酯，如甘油三酯、中链甘油三酯如MIGLYOL 810，812，818，829，840等。速率调节剂的混合物也可以用在本发明的聚合物系统中。
释放率调节剂可以以这样的量存在于可注射聚合组合物中，所述量在植入后最初的24小时过程中有效减少从聚合组合物中释放的肽试剂的初始裂解。优选地，聚合组合物包括约1重量％-约50重量％，更优选地，约2重量％-约20重量％的释放率调节剂。
按照本发明，合适的缓冲剂包括，但不限于，无机和有机盐，包括碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蔻酸钙；油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌、肉豆蔻酸锌、油酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌，以及它们的组合。
缓冲剂可以以这样的量存在于可注射聚合组合物中，所述量在降解过程中有效地稳定植入物的pH。优选地，聚合组合物包括约1重量％-约30重量％，更优选地，约2重量％-约15重量％的缓冲剂。
按照本发明，合适的抗氧化剂包括，但不限于，d-α乙酸生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化hydroxyanidole、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮、维生素E、聚乙二醇化的维生素E或维生素E-TPGS，等。
抗氧化剂能够以这样的量存在于可注射聚合组合物中，所述量有效地清除植入物内产生的任何自由基或过氧化物。优选地，聚合组合物包括约1重量％-约30重量％，更优选地，约3重量％-约15重量％的抗氧化剂。
在本发明的一个方面中提供了用于形成经济实用和有效的肽试剂受控释放递送系统的稳定的可注射生物可降解聚合组合物，其包括a)肽试剂与强酸一起形成的有益盐，其最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物的相互作用/反应；b)生物可降解聚合物；c)药用有机溶剂；和d)任选地，一种或多种赋形剂，从而获得肽试剂的最佳递送。优选地，将可注射组合物包装到试剂盒中，该试剂盒包括将组合物以可立即使用的形式填充到注射器中的步骤。该试剂盒中的组合物在合理的时期内，优选地至少1年内，是稳定的，从而在受控保存条件下具有合适的保存期。优选地，将所述组合物注射到受试者体内，从而原位形成植入物，肽试剂以治疗有效量从其中释放一段所需的延长的时期。
本发明的稳定的可注射生物可降解聚合组合物可以通过适当地与肽试剂的有益盐、生物可降解聚合物、药用有机溶剂和任选的赋形剂组合制备而成。用于施用的组合物能够方便地以剂量单位形式存在，并且能够通过制药领域中已知的任何方法制备。制备本发明组合物的一种优选的方法是将生物可降解的聚合物和/或赋形剂溶解于药用有机溶剂中，从而首先获得均匀的聚合物溶液/混悬液。然后，将肽试剂的有益盐加入到该溶液/混悬液中。利用任何合适的方法充分混合成分，从而获得均匀的溶液或混悬液。然后，将适当量的所述溶液或混悬液转移到注射器中，从而获得可立即使用的产品。
本发明组合物中有益盐和聚合物的结合水平会天然不同，其依赖于肽试剂成分的功效、试剂递送所需的时期、溶剂中聚合物的溶解度和施用所需的可注射组合物的体积和粘性。
在本发明某些优选的实施方案中，用于形成经济实用且有效的肽试剂受控释放递送系统的可注射生物可降解聚合组合物含有约0.01重量％-40重量％的肽试剂有益盐和约10％-70％的聚(交酯-共-乙交酯)聚合物。该组合物还含有约30％-70％的药用有机溶剂。
在本发明优选的实施方案中，该组合物还含有约1％-40％的合适的赋形剂，其包括如上所定义的释放率调节剂、裂解作用减少材料、缓冲材料、抗氧化剂、组织运送试剂等。
按照本发明，将可注射组合物转移到适合于注射施用的无菌容器，例如注射器中。包装该容器从而保存，且该组合物的成分在制备和保存过程中或向受试者诸如动物或人施用前，保持其初始分子量、结构和/或生物活性的至少80％，优选地90％。
因此，按照本发明，可以将所述稳定的组合物施用于受试者，其中需要肽试剂的受控释放递送。用于本文时，术语“受试者”意欲包括温血动物，优选地，哺乳动物，最优选地，人。
用于本文时，术语“向受试者施用”意指通过任何适合的途径向受试者分配、递送或施用组合物(例如，药物制剂)，从而递送该组合物到受试者体内所需的位置。优选地，本发明的组合物可以通过皮下、肌内、腹膜内或皮内的注射和/或植入进行施用，从而基于已知的参数，为用该肽试剂治疗多种医学病症而提供所需的剂量。
术语“受控释放递送”，用于本文时，意指在施用后的一段时期，优选地至少数周到一年内，在体内持续递送肽试剂。该试剂持续的受控释放递送可以通过例如该试剂随着时间的连续治疗效果来证实(例如，对于LHRH类似物，该类似物的持续递送可以通过随着时间持续抑制睾丸激素的合成来证实)。备选地，肽试剂的持续递送能够通过检测该试剂随着时间在体内的存在来证实。
所施用的可注射组合物的量应该典型地依赖于受控释放植入物所需的特性。例如，可注射组合物的量可以影响肽试剂从受控释放植入物中释放的时间长度。
在优选的实施方案中，待注射到受试者体内的本发明可注射聚合组合物体积在0.1mL-2.0mL的范围内；优选地，0.2mL-1.0mL范围内；和更优选地，0.3mL-0.5mL范围内。
本发明还提供用于在受试者体内原位形成植入物的方法，其包括向受试者施用有效量的可注射组合物，其包括：a)肽试剂与强酸一起形成的有益盐，其最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物之间的相互作用/反应；b)生物可降解聚合物；c)药用有机溶剂；和d)任选地，一种或多种赋形剂，从而获得肽试剂的最佳递送；和容许所述溶剂逸出到周围的水性环境中，从而通过相位分离将液体组合物转化为长效制剂。所述长效制剂可以是粘性凝胶、半固体或固体基质。所述长效制剂还可以是多孔的或无孔的。该长效制剂起到递送系统的作用，肽试剂在一段所需的并延长了的时期内从所述递送系统中释放出来。
在另一个优选的实施方案中，能够施用本发明的可注射组合物，以适合体腔，从而形成长效制剂系统。所述腔包括外科手术后引起的腔或天然体腔，诸如阴道、肛门等。
在另一方面中，本发明提供用于形成经济实用且有效的肽试剂受控释放递送系统的稳定的液体生物可降解聚合组合物，所述组合物包括a)与强酸一起形成的肽试剂有益盐，其最小化或阻止有机溶液中肽试剂和聚合物的相互作用/反应；b)生物可降解聚合物；c)有机溶剂；和d)任选地，一种或多种赋形剂，从而获得肽试剂的最佳递送。能够将该液体生物可降解聚合组合物制备到可植入的聚合基质中。其中该液体生物可降解聚合组合物在制备过程前和过程中保持其初始分子量、结构和/或生物活性的至少90％，优选地95％。
用于本文时，术语“可植入的聚合基质”意欲包括颗粒、薄膜、小球、圆柱体、圆盘、微胶囊、微球体、纳米球体、微粒、圆片、和用于药物递送的其他已知聚合形式。
用于形成多种药用聚合物载体的方法在本领域中是众所周知的。例如，美国专利6,410,044；5,698,213；6,312,679；5,410,016；5.529，914；5,501,863；和PCT公开号WO 93/16687；4.938，763；5,278,201；5,278,202；EP 0,058,481中所述的多种方法和材料；将其全部引入作为参考。
按照本发明，通过将肽试剂的有益盐包封到聚合物中，制备处于微球体形式的可植入聚合基质。可以利用多种具有独特特性的生物相容和/或生物可降解聚合物包封肽试剂的有益盐，所述特性适合于向不同生物环境递送或起特定功能。因此，肽试剂分解率和递送由具体的包封技术、聚合物组成、组合物交联、聚合物厚度、聚合物溶解度、生物活性化合物/聚阴离子复合物的尺寸和溶解度确定。
将待包封的肽试剂有益盐溶解于或混悬于有机溶剂中的聚合物溶液中。必须浓缩该聚合物溶液，从而在将它们加入到溶液中后，足够完全地覆盖所述有益盐。这样的量提供肽试剂有益盐：聚合物的重量比为约0.01-约50，优选地约0.1-约30。肽试剂的有益盐应该保持混悬并且不被容许聚集，其原因在于它们通过与聚合物接触而被覆盖着。
因此可以对肽试剂有益盐的聚合物溶液进行多种微囊包封技术，包括喷雾干燥、喷雾凝结、乳化和溶剂挥发乳化。
按照本发明的一个实施方案，将肽试剂的有益盐溶解于或混悬于有机溶剂中的聚合物溶液中。将该溶液或混悬液转移到较大体积的含有乳化剂的水溶液中。在该水溶液中，有机相被乳化，其中有机溶剂从聚合物中挥发或扩散掉。固化的聚合物包封肽试剂的有益盐，从而形成聚合物基质。乳化剂在该过程的硬化阶段，帮助减少系统内多种物质相间界面的表面张力。备选地，如果包封的聚合物具有一些固有的表面活性，则可能不需要添加单独的表面活性剂。
用于制备包封的按照本发明的肽试剂有益盐的乳化剂包括如本文例证的泊洛沙姆和聚乙烯醇，表面活性剂和其他可以减小聚合物包封的肽试剂有益盐和溶液间表面张力的表面活性化合物。
用于制备本发明微球体的有机溶剂，除上述的那些以外，还包括乙酸、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿和依赖于聚合物特性的其他无毒溶剂。应该选择溶剂以用于溶解聚合物，并且最终无毒。
因此，按照本发明，可以向受试者施用这些可植入聚合基质，其中需要肽试剂的持续受控释放递送。优选地，可以通过皮下、肌内、腹膜内或皮内的注射和/或植入，施用本发明的可植入聚合基质，从而基于已知参数，为用肽试剂治疗多种医学病症提供所需的剂量。
将本文引用的所有的书籍、文章和专利完整引入作为参考。
实施例
下列实施例举例说明了本发明的组合物和方法。不应认为下列实施例是限制性的，而应该仅是教导如何制备有效的受控释放药物递送组合物。实施例1.制备与强酸一起形成的肽试剂和肽衍生物的有益盐
将含有至少一个碱性官能团的肽试剂或肽衍生物溶解在水中。将化学计算量的强酸加入到该肽试剂的水溶液中，从而导致该肽试剂中碱性基团的中和。通过沉淀、过滤和/或冻干获得盐。
实施例2.制备盐酸亮丙立德
亮丙立德是含有9个氨基酸残基和两个碱性官能团(组氨酸和精氨酸基团)的促性腺素释放激素(LHRH)激动剂。其N末端胺在焦谷氨酸形式中被封闭。已将其用于治疗前列腺癌和子宫内膜异位。醋酸亮丙立德(LA-Ac)获自多肽实验室公司(Polypeptides Laboratories，Inc.)(PPLLot#PPL-LEUP0401A)。通过离子交换和冻干过程用HCl替代乙酸，制备盐酸亮丙立德(LA-HCl)。典型地，将1000mg醋酸亮丙立德溶解在30mL水中。加入3.19mL 0.5N HCl(HCl:LA～2.2∶1)并充分混合。对该溶液进行冻干72小时，以去除乙酸。将干燥的粉末重新溶于水中，并再次冷冻干燥。
实施例3.制备甲磺酸亮丙立德
将343.5mg醋酸亮丙立德(PPL Lot#PPL-LEUP0401A)溶于20mL水中。加入32□L甲磺酸，并充分混合(醋酸亮丙立德与甲磺酸的摩尔比是～1∶2)。对该溶液进行冻干72小时，以去除乙酸。将干燥的粉末重新溶于水中，并再次冷冻干燥。
实施例4.制备盐酸戈舍瑞林
将766mg醋酸戈舍瑞林(PPL Lot#0603-219)溶于20mL水中。加入2.12mL 0.5N HCl(HCl：醋酸戈舍瑞林的摩尔比是～2.2∶1)，并充分混合。对该溶液进行冻干72小时，以去除乙酸。将干燥的粉末重新溶于水中，并再次冷冻干燥。
实施例5.制备棕榈酰-奥曲肽(PAL-OCT)
将50mg醋酸奥曲肽溶于1000uL含有100uL TEA的无水DMSO中。将17.1mg棕榈酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Mw353.50)溶于3mL无水DMSO中，并通过直接注射将其加入到肽溶液中。容许该反应在室温下过夜进行。将该混合物倒入二乙醚中，从而沉淀棕榈酰化的奥曲肽。用二乙醚洗涤该沉淀物两次，并接着在真空下干燥。由此生成的酰化肽处于白色粉末的形式。通过利用强酸中和剩余的碱性胺基团，形成酰化肽的有益盐。
实施例6.制备癸醛-奥曲肽(DCL-OCT)
将50mg奥曲肽溶于2mL20mM处于0.1M醋酸缓冲液中，pH5的氰基硼氢化钠(Mw 62.84，NaCNBH3)(2.51mg)溶液中。通过直接注射，向该肽溶液中加入13.7mg癸醛(Mw 156.27)(OCT：DCL＝1∶2)。容许该反应在4℃过夜进行。通过离心分离混合物。对沉淀的PAL-OCT进行冷冻干燥。通过利用强酸中和剩余的碱性胺基团形成酰化肽的有益盐。
实施例7.制备聚乙二醇化的奥曲肽
将水中的醋酸奥曲肽溶液(10mg/mL)加入到装有处于0.1M磷酸缓冲液中的，pH7.4的2摩尔等量丙酸琥珀酰亚胺酯单甲氧基PEG(SPA-mPEG，MW 2000道尔顿)的瓶中。容许该反应在4℃，搅拌条件下，过夜进行。然后通过利用在C-18(YMC ODS-A 4.6x250mm，5um，沃特斯公司(Waters Corporation))上的反相HPLC(RP-HPLC)分离该反应混合物。流动相由水中的0.1％的TFA(A)和含有0.1％TFA的CAN(B)组成。该流动相以从30-60％洗脱剂B的线性梯度，1ml/分钟的流速，运行20分钟，并且在215nm处监测所述洗脱物的UV吸光度。分别收集与各自的峰相对应的洗脱级分，用氮气进行冲洗，并进行冻干。
备选地，可以获得位点特异性聚乙二醇化的奥曲肽。将处于20mM氰基硼氢化钠(NaCNBH3)中的醋酸奥曲肽溶液(10mg/mL)和0.1M pH5的醋酸缓冲液加入到装有3摩尔处于水中的等量单甲氧基PEG-丙醛(ALD-mPEG，MW 2000道尔顿)的瓶中。容许该反应在4℃，搅拌条件下，过夜进行。然后通过利用在C-18(YMC ODS-A 5 □m，4.6x250mm，沃特斯公司(Waters Corporation))上的反相HPLC(RP-HPLC)分离该反应混合物。流动相由水中的0.1％的TFA(A)和含有0.1％TFA的CAN(B)组成。该流动相以从30-60％洗脱剂B的线性梯度，1ml/分钟的流速，运行20分钟，并且在215nm处监测该洗脱物的UV吸光度。分别收集与各自的峰相对应的洗脱级分，用氮气进行冲洗，并进行冻干。通过利用强酸中和剩余的碱性胺基团形成该聚乙二醇化的肽的有益盐。
实施例8.可注射聚合组合物中肽试剂和生物可降解聚合物的稳定性
将具有85/15比例的交酯：乙交酯(DLPLG85/15，IV：0.28)和月桂酰酯末端基团的聚(DL-交酯-共-乙交酯)(PLGA)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，从而提供50重量％的溶液。将亮丙立德盐与该NMP中的PLGA溶液相混合，从而以表1中所示的比例，提供均匀的可注射组合物。将该可注射组合物填充在具有luer锁紧套口尖端的1.2mlL聚丙烯注射器中。然后利用luer锁紧套口帽密封该被预填充的注射器。将该加帽的注射器包装在容器中，并在真空条件下密封到塑料袋中，然后在4℃和室温(～22℃)下保存长达18个月。在24小时，1，2，3，6，12，和18个月时间点对该可注射组合物进行抽样测试。由HPLC确定样品中亮丙立德的纯度。利用具有已知分子量的聚苯乙烯标准物，通过凝胶渗透色谱法(GPC)确定该聚合物的分子量。
表1：被测试的可注射聚合制剂
 
样品 亮丙立德盐 DLPLG 药物负荷
 
(mg) 8515/NMP(mg) (％，w/w)
空白 0 1000 0
LA-Ac 50 890 5.3
LA-MS 54 960 5.3
LA-HCl-1 106 940 10.1
LA-HCl-2 41 730 5.3
令人惊讶地发现了使用亮丙立德的盐酸盐和甲磺酸盐，而非醋酸盐，显著地减少处于在NMP中的PLGA溶液中的亮丙立德和聚合物在4℃和室温下随着时间的降解。表2和3分别显示了处于在NMP中的PLGA溶液中的亮丙立德在4℃和室温下随着时间的降解。在4℃，18个月后，在含有醋酸亮丙立德的聚合组合物中，多达23％的亮丙立德发生了降解；而在那些含有盐酸亮丙立德和甲磺酸亮丙立德的制剂中，少于2％的亮丙立德发生了降解。在室温下，12个月后，对于醋酸亮丙立德制剂观察到超过35％的亮丙立德降解；而对于盐酸亮丙立德和甲磺酸亮丙立德制剂仅为约11％。另外，室温下，观察到颜色变化(从乳白色到黄色到黄褐色)和相分离。相分离导致不均匀的制剂和制剂中肽和聚合物不均匀的降解。制剂的不均匀性可能是在不同时间点获得结果的波动性的原因。
表2.PLGA/NMP制剂中亮丙立德在4℃的稳定性
Figure A200780008933D00301
表3.PLGA/NMP制剂中亮丙立德在RT的稳定性
 
时间(M) LA-AC LA-HCl-1 LA-HCl-2 LA-MS
0 100 100 100 100
1 75 99 100 95
2 78 98 97 97
3 86 100 100 100
6 87 99 100 99
12 65 89 89 89
表4和5显示了不同制剂中聚合物分子量的变化。与空白对照相比，6个月后，醋酸亮丙立德制剂中PLGA的分子量在4℃降低超过10％，在室温降低超过90％。4℃和室温下，盐酸亮丙立德和甲磺酸亮丙立德制剂中PLGA的分子量甚至在12个月后与空白对照中的相同。然而，12个月后，来自空白对照和盐酸亮丙立德和甲磺酸亮丙立德制剂的超过90％的聚合物发生了降解。该结果显示与强酸诸如HCl和甲磺酸形成的亮丙立德的盐完全阻止了溶液中肽和PLGA间的相互作用/反应。而弱酸诸如乙酸不阻止溶液中肽和PLGA间有害的相互作用/反应。因此，通过利用肽与强酸形成的盐而增强制剂稳定性允许制备可立即使用的可注射组合物，该组合物具有至少1年的令人满意的保存稳定性。
表4.不同制剂中PLGA在4℃下，随着时间的分子量
 
时间(M) 空白 LA-AC LA-HCI-1 LA-MS
0 24655 23842 24369 24556
1 25214 24282 25203 24574
3 24567 22775 24833 24833
6 23935 21957 24661 24034
12 23905 18906 23837 23393
18 22178 16107 22802 22227
表5.不同制剂中PLGA在室温下，随着时间的分子量
 
时间(M) 空白 LA-AC LA-HCl-1 LA-HCl-2 LA-MS
0 24655.0 24282 24567 24468 24468
1 24282.2 20526 25022 25022 24832
2 22969.3 15459 23230 23230 22969
3 23227.7 11073 23228 23311 21872
6 ND 3409 18998 17952 15114
12 3112.3 380 4236 3388 2531
实施例9.可注射聚合组合物中亮丙立德和聚合物的稳定性
将具有85/15比例的交酯：乙交酯(DLPLG85/15，IV：0.28)和月桂酰酯末端基团的聚(DL-交酯-共-乙交酯)(PLGA)溶解于二甲亚砜(DMSO)中，从而提供50重量％的溶液。将亮丙立德盐与该DMSO中的PLGA溶液相混合，从而以表6中所示的比例，提供均匀的可注射组合物。将该可注射组合物填充在具有luer-锁紧套口尖端的1.2mlL聚丙烯注射器中。然后利用luer-锁紧套口帽密封该被预填充的注射器。将该加帽的注射器包装在容器中，并在真空条件下密封到塑料袋中，然后在4℃和室温(～22℃)下保存长达16个月。在预先确定时间点对该可注射组合物进行抽样测试。由HPLC确定样品中亮丙立德的纯度。利用具有已知分子量的聚苯乙烯标准物，通过凝胶渗透色谱法(GPC)确定该聚合物的分子量。
表6：被测试的可注射聚合组合物
 
样品 亮丙立德盐(mg) DMSO中的DLPLG 8515(mg) 药物负荷(％，w/w)
空白 0 4000 0
LAAc 200.4 4788 4
LAMS-3 200.0 4806 4
LAHCl-3 202.8 4810 4
令人惊讶地发现了使用亮丙立德的盐酸盐和甲磺酸盐，而非醋酸盐，显著地减少处于在DMSO中的PLGA溶液中的亮丙立德和聚合物在4℃随着时间的降解。图1和2显示了处于在DMSO中的PLGA溶液中的亮丙立德在4℃随着时间的降解。16个月后，在醋酸亮丙立德的情形中，多达约20％的亮丙立德发生了降解；而对于盐酸亮丙立德和甲磺酸亮丙立德制剂，少于5％的亮丙立德发生了降解。图5显示了不同制剂中PLGA分子量的变化。与空白对照相比，在4℃，16个月后，醋酸亮丙立德制剂中PLGA的分子量降低了约40％。在4℃，16个月后，含有盐酸亮丙立德和甲磺酸亮丙立德的可注射聚合组合物中PLGA的分子量与对照中的相当。该结果显示与强酸诸如HCl和甲磺酸形成的亮丙立德盐几乎完全阻止了DMSO溶液中肽和PLGA间的相互作用/反应。而弱酸诸如乙酸不阻止DMSO溶液中肽和PLGA间有害的相互作用/反应。
实施例10.亮丙立德从可注射聚合制剂中的体外释放
如下制备三种聚合物载体溶液：以50重量％和55重量％，将具有月桂酰酯末端基团的PLG85/15(0.28IV)溶解于NMP中，并以50重量％，将具有羧酸末端基团的RG503(0.42IV)溶解于NMP中。接着，以各为6重量％，将合适量的盐酸亮丙立德(LAHCl)和甲磺酸亮丙立德(LAMS)与聚合物溶液相混合。充分混合该制剂，从而获得均匀的制剂。
在37℃，将该制剂混悬液的等分试样(约100mg)注射到3mL pH7.4的具有0.1％叠氮化钠的磷酸盐缓冲溶液中。在选择的时间点，用新鲜的缓冲溶液替换该收集液，并且利用HPLC分析被移去的缓冲溶液的药物浓度，该缓冲溶液在pH7.4经磷酸缓冲液稀释了2倍。计算了每个时间点处的释放量。图3显示了随着时间对于不同制剂的亮丙立德的累积释放。
如图3中所示，LAHCl和LAMS之间在亮丙立德释放上没有显著不同。然而，PLGA的类型和浓度似乎显著影响亮丙立德的释放。亮丙立德从RG503H制剂中的释放率比从PLG85/15制剂中释放要快得多。因此，RG503H可能适合于亮丙立德的较短期限递送，而PLG85/15可能有益于肽的较长期限递送。肽释放率还可以进一步通过改变PLGA的浓度得到调节。当PLG85/15的浓度从50％增高至55％时，显著降低了亮丙立德初始释放率。因此，通过简单试验可以容易地获得肽的特定制剂为了实现所需释放分布的参数。
实施例11.赋形剂对亮丙立德体外释放的影响
如下制备具有和不具有赋形剂的聚合物载体溶液：按照表7，以合适的量，将具有月桂酰酯末端基团的PLA 100DLPL(0.26IV，湖岸(Lakeshore)，AL)和维生素E TPGS溶解在NMP中。然后，以15重量％，将合适量的盐酸亮丙立德(LAHCl)与聚合物溶液相混和。充分混和该制剂，从而获得均匀的制剂。
表7.赋形剂对亮丙立德体外释放的影响
Figure A200780008933D00341
在37℃，将该制剂混悬液的等分试样(约100mg)注射到3mL pH 7.4的具有0.1％叠氮化钠的磷酸盐缓冲溶液中。在选择的时间点，用新鲜的缓冲溶液替换该收集液，并且利用HPLC分析被移去的缓冲溶液的药物浓度，该缓冲溶液在pH 7.4经PBS稀释了10倍。计算了每个时间点处的释放量。图4显示了随着时间不同制剂的亮丙立德的累积释放。
如图4中所示，维生素E TPGS的结合不影响初始裂解，但似乎减少亮丙立德在后期的释放率。因此，维生素E TPGS可能有益于延长肽的递送并还起到抗氧化剂的作用。
实施例12.赋形剂对亮丙立德体外释放的影响
如下制备具有和不具有赋形剂的聚合物载体溶液：按照表8，以合适的量，将具有月桂酰酯末端基团的PLA 100D040(0.34IV，Durect，CA)和中链甘油三酯Miglyol 812溶解在NMP中。然后，以15重量％，将合适量的盐酸亮丙立德(LAHCl)与聚合物溶液相混和。充分混和该制剂，从而获得均匀的制剂。
表8.赋形剂对亮丙立德体外释放的影响
Figure A200780008933D00351
在37℃，将该制剂混悬液的等分试样(约100mg)注射到装有3mL pH7.4的具有0.1％叠氮化钠的磷酸盐缓冲溶液的瓶中。在选择的时间点，用新鲜的缓冲溶液替换该收集液，并且利用HPLC分析被移去的缓冲溶液，该缓冲溶液在pH 7.4经PBS稀释了10倍。利用标准曲线，反算了每个时间点处的释放量。图5显示了随着时间对于不同制剂的亮丙立德累积释放。
如图5中所示，Miglyol 812的结合确实显著减少了亮丙立德的初始裂解释放，并且似乎维持亮丙立德在后期的释放率。因此，Miglyol 812可能有益于延长肽的递送。与实施例11中的结果相比，聚合物的分子量似乎也显著地影响亮丙立德的初始裂解释放。似乎PLA的分子量越小，亮丙立德的初始裂解释放率就越低。
实施例13.亮丙立德的体内释放
将具有85/15比例的交酯：乙交酯(DLPLG85/15，IV：0.28)，并含有月桂酰酯末端基团的聚(DL-交酯-共-乙交酯)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，从而提供55重量％的溶液。将亮丙立德盐，即甲磺酸亮丙立德或盐酸亮丙立德与该NMP中的PLGA溶液相混合，从而提供具有药物负荷约12％的均匀可注射制剂。将该可注射制剂转移到连接着luer锁紧套口尖端和19号薄壁针头的1.2ml聚丙烯注射器中。然后将约100μL体积的各种制剂皮下注射到大鼠中，每组6只动物。在注射后3小时，1，3，7，14，28，42，56，和70天时从每只动物中收集血清样品。通过利用获自半岛实验室公司(Peninsula Laboratories Inc)的试剂盒的ELISA分析血清样品的亮丙立德浓度。通过HPLC分析在不同时刻植入物中剩余的亮丙立德。
图6显示了亮丙立德在长达70天内，从两种不同制剂中的释放分布。两种试剂均显示出亮丙立德的初始裂解释放。含有LAHCl的制剂在3小时时Cmax达到661.6ng/mL，含有LAMS的制剂在3小时时Cmax也达到370.6ng/mL。两种制剂均显示出亮丙立德随着延长的时期持续不变的释放。含有LAMS的制剂显示出比从含有LAHCl的制剂中获得的更加恒定的血清亮丙立德水平。
实施例14.亮丙立德的体内释放
将具有85/15比例的交酯：乙交酯(DLPLG85/15，IV：0.27)，并含有1，6-已二醇部分的聚(DL-交酯-共-乙交酯)溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，从而提供50重量％的溶液。将亮丙立德盐，即醋酸亮丙立德或盐酸亮丙立德与该NMP中的PLGA溶液相混合，从而提供具有药物负荷约为12％的均匀可注射制剂。将该可注射制剂转移到连接着luer-锁紧套口尖端和19号薄壁针头的1.2ml聚丙烯注射器中。然后将约100μL体积的的各种制剂皮下注射到大鼠中，每组6只动物。在注射后3小时，1，3，7，14，28，42，56，70，91，112，133，154，175，和206天时从每只动物中收集血清样品。通过利用获自半岛实验室公司(Peninsula Laboratories Inc)的试剂盒的ELISA分析血清样品的亮丙立德浓度，并通过LC/MS/MS分析睾丸激素的浓度。可以通过HPLC分析在不同时刻植入物中剩余的亮丙立德。
利用其他LHRH类似物诸如布舍瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、组氨瑞林、黄体瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克、阿巴瑞克；和其他肽，诸如GLP-1、PYY等；和其他聚合物和溶剂可以设计和进行类似的试验。
实施例15.稳定的可注射聚合组合物的应用
稳定的可注射聚合组合物向患者的施用能够通过多种途径完成。生物可降解聚合组合物能够通过皮下或肌内注射形成原位植入物，能够作为透皮的乳膏施用，并还能够作为直肠或阴道栓剂引入到患者体内。
实施例16.制备含有LAHCl的聚合物微球体
通过水包油(O/W)单乳状液技术制备聚(交酯-共-乙交酯(PLGA)微球体。将PLGA溶解在二氯甲烷(DCM)中。为了将LAHCl包封，将药物与DCM中的PLGA溶液相混合。在500mL经过在4℃冰箱中预冷却的0.5-1％(w/v)PVA(PVA，88％水解的，平均分子量31,000-50,000，Sigma-Aldrich(西格玛-奥尔德里奇))溶液中乳化该混合溶液或混悬液。在RT连续搅拌该乳状液3小时，从而挥发DCM。收集硬化的微球体，用去离子水洗涤三次，并然后冷冻干燥。
实施例17.稳定的液体聚合组合物制备可植入聚合物基质的用途
将由具有50∶50-100∶0比例的交酯：乙交酯的聚(乳酸-共-乙醇酸)组成的生物可降解聚合物，诸如RG503H(勃林格殷格翰化学公司(BoehringerIngelheim Chemicals，Inc).美国)溶解在挥发性有机溶剂，诸如乙酸乙酯或二氯甲烷中。将适量的如本文所定义的有益盐，如甲磺酸戈舍瑞林(相对于聚合物0.01％-30重量％)溶解/分散在聚合物溶液中。充分混合该溶液，从而获得均匀的溶液或混悬液。混合完成后，通过挥发除去溶剂。通过喷雾干燥程序实现形成用于注射的小的均匀颗粒。也可以在模子中进行以完成植入物的形成。还可以将由此生成的聚合物基质研磨成粉末，并配制为可注射的混悬液。
可以皮下或肌内注射由此获得的固体剂型，或者可以以植入物的形式将其通过外科手术置于皮下，或者作为肽试剂口服递送系统的一部分经口服给药。还能够将固体微粒制备为混悬液或非水性溶液，也能够通过吸入将其施用给患者，从而进行肺部药物递送。还能够将该微粒混悬在油中，并作为直肠或阴道栓剂引入到患者体内。

Claims (41)

1.可注射聚合组合物，其包括：
a)肽试剂与选自由下列各项组成的组的强酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、铬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸和磷酸；
b)生物可降解聚合物；
c)药用有机溶剂，其溶解生物可降解聚合物并且可混溶或分散在水性流体或生物流体中；和
d)任选地，一种或多种药用赋形剂。
2.权利要求1的可注射聚合组合物，其处于溶液、混悬液、凝胶或半固体的形式中。
3.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂含有至少一个碱性胺基团。
4.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂选自由下列各项组成的组：催产素、血管升压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促乳素、黄体生成素、促性腺素释放激素(LHRH)、LHRH激动剂、LHRH拮抗剂、生长激素、生长激素释放因子、胰岛素、促红细胞生成素、促生长素抑制素、胰高血糖素、白细胞介素、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、分泌素、降钙素、脑啡肽、内啡肽、血管紧张素、促甲状腺素释放激素(TRH)、肿瘤坏死因子(TNF)、甲状旁腺激素(PTH)、神经生长因子(NGF)、粒细胞-集落形成刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬细胞-集落刺激因子(M-CSF)、肝素酶、血管内皮生长因子(VEG-F)、骨形态发生蛋白(BMP)、hANP、胰高血糖素样肽(GLP-1)、exenatide、肽YY(PYY)、肾素、缓激肽、杆菌肽、多黏菌素、黏菌素、短杆菌酪肽、短杆菌肽、环孢素酶、细胞因子、抗体、疫苗、抗生素、抗体、糖蛋白、促卵泡激素、高托尔芬、taftsin、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺体液因子、血清胸腺因子、集落刺激因子、促胃动素、铃蟾肽、dinorphin、神经降压肽、蛙皮素(cerulein)、尿激酶、激肽释放酶、P物质类似物和拮抗剂、血管紧张素II、凝血因子VII和IX、短杆菌肽、促黑激素、甲状腺激素释放激素、促甲状腺激素、促胰酶素、缩胆囊素、人胎盘催乳激素、人绒毛膜促性腺激素、蛋白合成刺激肽、肠抑胃肽、血管活性肠肽、血小板衍生生长因子、以及它们的合成类似物和修饰物和药物活性片段。
5.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂具有不是伯胺的N末端。
6.权利要求5的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂选自由下列各项组成的组：促性腺素释放激素(LHRH)、LHRH类似物、激动剂和拮抗剂。
7.权利要求5的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂选自由下列各项组成的组：亮丙瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、组氨瑞林、黄体瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克、恩夫韦地(enfuvirtide)、胸腺素α1和阿巴瑞克。
8.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂具有用亲水部分共价修饰的N末端伯胺和/或侧链伯胺。
9.权利要求8的可注射聚合组合物，其中所述亲水部分包括可溶于水的，重均分子量在约500道尔顿-约50,000道尔顿范围内的任何直链或支链低聚物或聚合物。
10.权利要求8的可注射聚合组合物，其中所述亲水部分是聚乙二醇和/或其衍生物。
11.权利要求1的可注射聚合组合物，其中肽试剂具有用亲脂部分共价修饰的N末端伯胺和/或侧链伯胺。
12.权利要求11的可注射聚合组合物，其中所述亲脂部分选自由C2-39-烷基，C2-39-链烯基，C2-39-链二烯基和类固醇残基组成的组。
13.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述肽试剂以所述组合物的约0.01重量％-约40重量％存在。
14.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述生物可降解聚合物选自由下列各项组成的组：聚交酯、聚乙交酯、聚(交酯-共-乙交酯)、聚已酸内酯、聚二噁烷酮、聚碳酸酯、聚羟基丁酸酯、聚亚烷基草酸酯、聚酐、聚酯酰胺、聚氨基甲酸酯、聚缩醛、聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟基戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚原酸酯，和其共聚物、嵌段共聚物、支链共聚物、三元共聚物，和其组合和混合物。
15.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述生物可降解聚合物是聚(交酯-共-乙交酯)共聚物，所述共聚物具有的乳酸：乙醇酸比例是约50:50-约100:0，并且具有的重均分子量为约2,000-约100,000。
16.权利要求15的可注射聚合组合物，其中所述聚(交酯-共-乙交酯)共聚物含有羟基、羧基或酯末端基团。
17.权利要求15的可注射聚合组合物，其中所述聚(交酯-共-乙交酯)共聚物含有单官能团醇或多元醇残基，并且不具有羧酸末端。
18.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述生物可降解聚合物以所述组合物的约30重量％-70重量％存在。
19.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述药用有机溶剂选自由下列各项的组：N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、甘油缩甲醛、糖糠醛、甲氧基聚乙二醇350、烷氧基聚乙二醇、聚乙二醇酯、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、柠檬酸酯、三醋精、甘油二乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯，和它们的混合物。
20.权利要求1的可注射聚合组合物，其中所述药用有机溶剂以所述组合物的约30重量％-约80重量％存在。
21.权利要求1的可注射聚合组合物，其进一步包括一种或多种释放率调节剂。
22.权利要求21的可注射聚合组合物，其中所述释放率调节剂选自由下列各项组成的组：链烷羧酸、油酸、烷基醇、极性脂质、表面活性剂、聚乙二醇和聚交酯的共聚物或聚(交酯-共-乙交酯)泊洛沙姆(poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨醇酯、2-乙氧基乙酸乙酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油三乙酸酯、二(正丁基)癸二酸酯(sebecate)、聚乙二醇、山梨醇、甘油三酯、中链甘油三酯，和它们的混合物。
23.权利要求1的可注射聚合组合物，其进一步包括一种或多种缓冲剂。
24.权利要求23的可注射聚合组合物，其中所述缓冲剂选自由下列各项组成的组：碳酸钙、氢氧化钙、肉豆蔻酸钙；油酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸钙、磷酸钙、碳酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、肉豆蔻酸镁、油酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸镁、碳酸锌、氢氧化锌，肉豆蔻酸锌、油酸锌、棕榈酸锌、硬脂酸锌、磷酸锌，和它们的组合。
25.权利要求1的可注射聚合组合物，其进一步包括一种或多种抗氧化剂。
26.权利要求25的可注射聚合组合物，其中所述抗氧化剂选自由下列各项组成的组：d-α乙酸生育酚、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化hydroxyanidole、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基醌、羟基香豆素、丁基化羟基甲苯、棓酸乙酯、棓酸丙酯、棓酸辛酯、棓酸月桂酯、丙羟基苯甲酸酯、三羟基苯丁酮(trihydroxybutylrophenone)、维生素E、聚乙二醇化的维生素E和维生素E-TPGS。
27.可注射聚合组合物，其包括：
a)LHRH激动剂或拮抗剂的盐酸盐或甲磺酰盐；
b)聚(交酯-共-乙交酯)共聚物，其中所述共聚物的交酯：乙交酯比是50∶50-约100∶0；
c)N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；和
d)甘油三酯和/或维生素E或其衍生物。
28.权利要求27的可注射聚合组合物，其中所述LHRH激动剂或拮抗剂选自由下列各项组成的组：亮丙瑞林、布舍瑞林、戈那瑞林、地洛瑞林、夫替瑞林、组氨瑞林、黄体瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、西曲瑞克、恩夫韦地(enfuvirtide)、胸腺素α1或阿巴瑞克。
29.用于制备肽试剂盐的方法，其包括下列步骤：将肽试剂的游离碱溶解在液体介质中以形成溶液，并将所述溶液与强酸水性溶液相混合以形成肽试剂盐。
30.用于制备肽试剂盐的方法，其包括a)将肽试剂与挥发性弱酸形成的第一种盐溶解在合适的液体介质中，从而形成溶液；b)将所述溶液与强酸水性溶液相混合，从而形成混合物；c)从所述混合物中除去所述溶剂和d)除去所述弱酸，从而形成肽试剂的第二种盐。
31.制备可注射聚合组合物的方法，其中所述组合物用于形成持续的受控释放系统从而向受试者递送治疗量肽试剂，所述方法包括下列步骤：
a.将生物可降解聚合物溶解在药用有机溶剂中；
b.将肽试剂与强酸一起形成的盐与步骤a)中的聚合物溶液相组合，并混合形成可注射组合物；
其中所述强酸选自由下列各项组成的组：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、铬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸和磷酸。
32.权利要求31的方法，其中将所述生物可降解聚合物与一种或多种药用赋形剂一起溶解在药用有机溶剂中。
33.用于在活体中原位形成植入物的方法，其包括：
a.将可注射聚合组合物施用到受试者体内，所述组合物包括肽试剂与强酸一起形成的盐，生物可降解聚合物，药用有机溶剂和任选地，一种或多种药用赋形剂；
b.容许所述药用有机溶剂从所述组合物中逸出，从而形成生物可降解植入物；
其中所述强酸选自由下列各项组成的组：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、铬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸和磷酸。
34.权利要求33的方法，其中皮下施用所述可注射聚合组合物。
35.权利要求33的方法，其中肌内施用所述可注射聚合组合物。
36.用于将聚合组合物制备为受控释放系统从而向受试者递送治疗量肽试剂的方法，所述方法包括：
a.将生物可降解聚合物溶解在有机溶剂中；
b.将肽试剂与强酸一起形成的盐溶解或混悬在步骤a)的聚合物溶液中，从而形成均匀的制剂；和
c.形成微粒或纳米颗粒，其包括包封所述肽试剂的生物可降解聚合物，
其中所述强酸选自由下列各项组成的组：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、铬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸和磷酸。
37.用于将聚合组合物制备为受控释放系统从而向受试者递送治疗量肽试剂的方法，所述方法包括：
a.将生物可降解聚合物溶解在有机溶剂中；和
b.将肽试剂与强酸一起形成的盐溶解或混悬在步骤a)的聚合物溶液中，从而形成均匀的制剂；和
c.形成固体聚合物基质，其包括包封所述肽试剂的生物可降解聚合物，
其中所述强酸选自由下列各项组成的组：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、铬酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰基乙酸、2-氯丙酸、2-氧代丁酸、2-氯丁酸、4-氰基丁酸、高氯酸和磷酸。
38.权利要求37的方法，其中所述固体聚合物基质处于微粒、纳米颗粒、杆状、薄膜、晶粒(grain)、圆柱体或圆片的形式。
39.权利要求38的方法，其中所述固体聚合物基质适合于肠胃外施用；粘膜施用；眼部施用；皮下或肌内注射或插入；或吸入。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101810583A (zh) * 2010-04-09 2010-08-25 佟丽 Hiv融合抑制剂缓释微球
CN104073482A (zh) * 2013-12-30 2014-10-01 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 聚乙二醇化的组织激肽释放酶及其制备方法和应用
US8851084B2 (en) 2011-07-19 2014-10-07 British American Tobacco (Investments) Limited Cellulose acetate compositions
US9241512B2 (en) 2011-06-23 2016-01-26 British American Tobacco (Investments) Limited Filter material comprising polylactide fibres
CN107075541A (zh) * 2014-10-15 2017-08-18 逸达生物科技股份有限公司 具有改善的稳定性的药物组合物
US9757330B2 (en) 2013-10-18 2017-09-12 Industrial Technology Research Institute Recipe for in-situ gel, and implant, drug delivery system formed thereby
CN107260684A (zh) * 2010-03-29 2017-10-20 赢创有限公司 用于在局部给药位点改进药物组合物的滞留的组合物和方法
CN107638562A (zh) * 2009-09-28 2018-01-30 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
CN109316371A (zh) * 2018-09-21 2019-02-12 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种芹菜素缓释制剂的制备方法
CN109414476A (zh) * 2016-04-12 2019-03-01 三叉神经股份公司 含镁催产素制剂和应用方法
CN110234336A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 维鲁公司 用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法
CN111511385A (zh) * 2017-12-18 2020-08-07 逸达生物科技股份有限公司 具有选定的释放持续时间的药物组合物
CN113631251A (zh) * 2019-03-15 2021-11-09 诺和诺德股份有限公司 Glp-1肽的喷雾干燥工艺
CN111511385B (zh) * 2017-12-18 2024-05-03 逸达生物科技股份有限公司 具有选定的释放持续时间的药物组合物

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
MX2008014870A (es) 2006-05-30 2009-02-12 Intarcia Therapeutics Inc Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas.
EP3421031A1 (en) 2006-08-09 2019-01-02 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
EP1917971A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
US8946200B2 (en) 2006-11-02 2015-02-03 Southwest Research Institute Pharmaceutically active nanosuspensions
CN101715340A (zh) 2007-04-23 2010-05-26 精达制药公司 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
EP2167039B1 (en) 2007-05-18 2016-09-28 Durect Corporation Improved depot formulations
WO2008153611A2 (en) 2007-05-25 2008-12-18 Qlt Usa, Inc. Sustained delivery formulations of risperidone compounds
WO2009064497A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-22 The University Of North Carolina At Chapel Hill Prostatic acid phosphatase for the treatment of pain
US9161943B2 (en) * 2007-12-31 2015-10-20 Industrial Technology Research Institute Sustained release composition and manufacturing method thereof
US20090196905A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-06 Spada Lon T Stabilization of mitochondrial membranes in ocular diseases and conditions
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US8404850B2 (en) 2008-03-13 2013-03-26 Southwest Research Institute Bis-quaternary pyridinium-aldoxime salts and treatment of exposure to cholinesterase inhibitors
GB0810990D0 (en) * 2008-06-16 2008-07-23 Q Chip Ltd Device and method of making solid beads
US8071537B2 (en) * 2008-06-25 2011-12-06 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable device for the sustained release of a polypeptide
US8722706B2 (en) 2008-08-15 2014-05-13 Southwest Research Institute Two phase bioactive formulations of bis-quaternary pyridinium oxime sulfonate salts
WO2010025435A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Genzyme Corporation Controlled-released peptide formulations
US8309134B2 (en) 2008-10-03 2012-11-13 Southwest Research Institute Modified calcium phosphate nanoparticle formation
JP5486690B2 (ja) 2009-11-16 2014-05-07 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ メラノコルチン受容体リガンドの医薬組成物
US9028873B2 (en) 2010-02-08 2015-05-12 Southwest Research Institute Nanoparticles for drug delivery to the central nervous system
MX343499B (es) * 2010-03-15 2016-11-08 Ipsen Pharma Sas Composiciones farmaceuticas de ligandos receptores de secretagoga de la hormona de crecimiento.
WO2011161531A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant
US20120046225A1 (en) * 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
RU2446173C1 (ru) * 2010-08-13 2012-03-27 Зао "Биокад" Новый функционально активный, высокоочищенный стабильный конъюгат гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (г-ксф) с полиэтиленгликолем с пролонгированным биологическим действием, пригодный для медицинского применения, и иммунобиологическое средство на его основе
JP2013538207A (ja) * 2010-08-23 2013-10-10 イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド 活性剤の胃送達用組成物
CN101934068B (zh) * 2010-09-26 2012-07-25 武汉华龙生物制药有限公司 胸腺肽注射液的制备方法
GB201016433D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Apparatus and method for making solid beads
GB201016436D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Q Chip Ltd Method of making solid beads
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
CN102145160A (zh) * 2011-03-07 2011-08-10 深圳市健元医药科技有限公司 一种lhrh拮抗剂注射用的缓释植入制剂
DK2683364T3 (en) 2011-03-10 2017-02-27 Xeris Pharmaceuticals Inc Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs.
EA027744B1 (ru) 2011-10-31 2017-08-31 Ксерис Фармасьютикалс, Инк. Лекарственные формы для лечения сахарного диабета
GB201208293D0 (en) 2012-05-11 2012-06-20 Circassia Ltd Hydrochlorice salt of peptide
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
LT2934568T (lt) 2012-12-21 2018-02-12 Sanofi Dvigubi glp1/gip arba trigubi glp/gip/gliukagono agonistai
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
EA033537B1 (ru) 2013-03-11 2019-10-31 Durect Corp Инъекционная композиция с контролируемым высвобождением, содержащая жидкий носитель с высокой вязкостью
US20140308352A1 (en) 2013-03-11 2014-10-16 Zogenix Inc. Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material
US9040034B2 (en) 2013-04-09 2015-05-26 International Business Machines Corporation Vitamin functionalized gel-forming block copolymers for biomedical applications
US9642893B2 (en) * 2013-07-03 2017-05-09 Joseph Cummins Method for reducing injury and stabilizing muscle using orally administered interferon
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
EP3102184B1 (en) * 2014-02-06 2019-01-30 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable peptide formulations and methods for preparation
RU2557925C1 (ru) * 2014-03-17 2015-07-27 Новиков Сергей Викторович Биодеградируемый многослойный имплант для введения лекарственных веществ в витреальную полость глаза
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
WO2015158823A1 (de) 2014-04-16 2015-10-22 Veyx-Pharma Gmbh Veterinärpharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CA2957399C (en) 2014-08-06 2023-09-26 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016059592A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Piramal Enterprises Limited Stable injectable composition of peptide drugs and process for its preparation
EP3206706A4 (en) * 2014-10-16 2018-05-30 Piramal Enterprises Limited Stable injectable composition of pharmaceutically active agents and process for its preparation
US10046058B2 (en) 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
KR102650751B1 (ko) 2015-06-03 2024-03-22 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 임플란트 배치 및 제거 시스템들
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
US10786515B2 (en) 2015-08-03 2020-09-29 Tolmar International Limited Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
SG10201913699QA (en) 2016-05-16 2020-03-30 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
AU2018206539A1 (en) 2017-01-03 2019-07-18 Intarcia Therapeutics, Inc. Methods comprising continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
EP3630061B1 (en) 2017-06-02 2024-04-03 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Precipitation resistant small molecule drug formulations
BR112020023038A2 (pt) * 2018-05-16 2021-02-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. composição farmacêutica de agonista receptor kor
KR20200051916A (ko) * 2018-11-05 2020-05-14 주식회사 메디포럼제약 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물
KR102249104B1 (ko) * 2019-04-30 2021-05-07 (주)인벤티지랩 데슬로렐린을 포함하는 서방성 마이크로 입자 및 이의 제조 방법
BR112021023904A2 (pt) * 2019-05-27 2022-02-01 Tolmar Int Ltd Composições de acetato de leuprolida e métodos de uso dos mesmos para tratar câncer de mama
WO2020247576A1 (en) * 2019-06-07 2020-12-10 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to erythrocytes with adhered particles
WO2021092491A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Lyndra, Inc. Gastric residence systems for administration of active agents
WO2023012357A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Medincell Pharmaceutical composition

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242910A (en) * 1992-10-13 1993-09-07 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
US5739176A (en) * 1988-10-03 1998-04-14 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US20020164365A1 (en) * 1995-04-13 2002-11-07 Shalaby Shalaby W. Multifaceted compositions for post-surgical adhesion prevention
US6773714B2 (en) * 1998-10-28 2004-08-10 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US444340A (en) * 1891-01-06 Coupling-shoe
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4443340A (en) 1981-10-09 1984-04-17 Betz Laboratories, Inc. Control of iron induced fouling in water systems
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US6312679B1 (en) * 1986-08-18 2001-11-06 The Dow Chemical Company Dense star polymer conjugates as dyes
DE3708916A1 (de) 1987-03-19 1988-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester
US5702716A (en) 1988-10-03 1997-12-30 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
US5349052A (en) 1988-10-20 1994-09-20 Royal Free Hospital School Of Medicine Process for fractionating polyethylene glycol (PEG)-protein adducts and an adduct for PEG and granulocyte-macrophage colony stimulating factor
US5487897A (en) 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
JPH0818999B2 (ja) * 1990-01-05 1996-02-28 藤沢薬品工業株式会社 インシュリン様成長因子ｉの乾燥製剤
DE4004430A1 (de) * 1990-02-09 1991-08-14 Schering Ag Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel
EP0452111B1 (en) 1990-04-13 1998-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
USRE37950E1 (en) 1990-04-24 2002-12-31 Atrix Laboratories Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same
IE912365A1 (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Zeneca Ltd Continuous release pharmaceutical compositions
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
US5529914A (en) * 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
AU2605592A (en) 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
WO1993012160A1 (en) * 1991-12-19 1993-06-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Polyhydroxy carboxylic acid and production thereof
EP0560014A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-15 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable film dressing and method for its formation
US5338822A (en) 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
CA2123144A1 (en) * 1993-05-10 1994-11-11 David Bodmer Stabilisation of pharmacologically active compounds in sustained release compositions
CZ287945B6 (cs) 1993-09-17 2001-03-14 Novo Nordisk A/S Inzulinový derivát a farmaceutický prostředek s jeho obsahem pro léčení diabetu
US5681873A (en) * 1993-10-14 1997-10-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymeric composition
US5919455A (en) 1993-10-27 1999-07-06 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
US5446090A (en) 1993-11-12 1995-08-29 Shearwater Polymers, Inc. Isolatable, water soluble, and hydrolytically stable active sulfones of poly(ethylene glycol) and related polymers for modification of surfaces and molecules
DK1125577T3 (da) 1994-04-08 2006-06-19 Qlt Usa Inc Væskeformige medikamentindföringspræparater
US5478921A (en) 1994-08-25 1995-12-26 United States Surgical Corporation Method of purifying bioabsorable polymer
US5693609A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
US5698213A (en) * 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US7033608B1 (en) 1995-05-22 2006-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
CA2264243C (en) 1996-08-30 2004-10-05 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
AU4112497A (en) 1996-08-30 1998-03-19 Novo Nordisk A/S Glp-2 derivatives
US6126919A (en) 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
TW577759B (en) * 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
AU1519399A (en) * 1997-11-07 1999-05-31 Chiron Corporation Compositions providing for increased igf-i solubility
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
US6410044B1 (en) * 1998-03-19 2002-06-25 Surmodics, Inc. Crosslinkable macromers
US6261583B1 (en) 1998-07-28 2001-07-17 Atrix Laboratories, Inc. Moldable solid delivery system
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6355657B1 (en) * 1998-12-30 2002-03-12 Atrix Laboratories, Inc. System for percutaneous delivery of opioid analgesics
DE19908753C2 (de) 1999-02-20 2003-10-02 Jenapharm Gmbh Bioabbaubare, injizierbare Oligomer-Polymer-Zusammensetzung
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
FR2806727A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-28 Pf Medicament Molecule d'interet pharmaceutique comprotant en son extremite n-terminale un acide glutamique ou une glutamine sous forme de sel d'addition d'acide fort physiologiquement acceptable
US6626870B1 (en) 2000-03-27 2003-09-30 Artix Laboratories, Inc. Stoppering method to maintain sterility
WO2002012369A1 (fr) 2000-08-07 2002-02-14 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Polymere d'acide lactique et son procede de preparation
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
TW200526267A (en) 2001-06-29 2005-08-16 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producing the same
TWI225416B (en) 2001-06-29 2004-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release composition and process for producing the same
US7098305B2 (en) * 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
DE60226282T2 (de) 2002-07-31 2009-09-17 Alza Corp., Mountain View Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
EP1660039B1 (en) 2003-07-18 2016-09-28 Oakwood Laboratories L.L.C. Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions
JP2007517042A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 デュレクト コーポレーション 活性物質、好ましくはｇｎｒｈの制御放出のための、好ましくはｐｅｇおよびｐｌｇの混合物を含有するポリマーインプラント
US7989490B2 (en) * 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7964219B2 (en) * 2004-08-12 2011-06-21 Qps, Llc Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
WO2006053175A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Qlt Usa Inc. A stabilized polymeric delivery system
ATE382337T1 (de) 2005-04-28 2008-01-15 Nipro Corp Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer
WO2008045516A1 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Qlt Usa, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
US8076448B2 (en) 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
SI3202814T1 (sl) 2007-02-15 2019-12-31 Tolmar Therapeutics, Inc. Poli-(laktid/glikolid) z nizkim razpokom in postopki za proizvodnjo polimerov
US8877225B2 (en) 2008-06-03 2014-11-04 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
SI2291174T1 (sl) 2008-06-03 2015-05-29 Tolmar Therapeutics, Inc. Tekoči sestavek, ki vsebuje biokompatibilne sestavke oligomer-polimer
RS58519B1 (sr) 2014-12-04 2019-04-30 Tolmar Therapeutics Inc Klipni sistem šprica sa samozabravljujućom geometrijom navoja
US10786515B2 (en) 2015-08-03 2020-09-29 Tolmar International Limited Liquid polymer delivery system for extended administration of drugs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5739176A (en) * 1988-10-03 1998-04-14 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable in-situ forming implants and methods of producing the same
US5242910A (en) * 1992-10-13 1993-09-07 The Procter & Gamble Company Sustained release compositions for treating periodontal disease
US20020164365A1 (en) * 1995-04-13 2002-11-07 Shalaby Shalaby W. Multifaceted compositions for post-surgical adhesion prevention
US6773714B2 (en) * 1998-10-28 2004-08-10 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107638562B (zh) * 2009-09-28 2022-12-02 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
CN107638562A (zh) * 2009-09-28 2018-01-30 精达制药公司 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止
CN107260684A (zh) * 2010-03-29 2017-10-20 赢创有限公司 用于在局部给药位点改进药物组合物的滞留的组合物和方法
CN101810583B (zh) * 2010-04-09 2013-09-11 佟丽 Hiv融合抑制剂缓释微球
CN101810583A (zh) * 2010-04-09 2010-08-25 佟丽 Hiv融合抑制剂缓释微球
US9241512B2 (en) 2011-06-23 2016-01-26 British American Tobacco (Investments) Limited Filter material comprising polylactide fibres
US8851084B2 (en) 2011-07-19 2014-10-07 British American Tobacco (Investments) Limited Cellulose acetate compositions
US9757330B2 (en) 2013-10-18 2017-09-12 Industrial Technology Research Institute Recipe for in-situ gel, and implant, drug delivery system formed thereby
US10052368B2 (en) 2013-12-30 2018-08-21 Zonhon Biopharma Institute Inc. Pegylated tissue kallikrein, and preparation method therefor and uses thereof
CN109498815B (zh) * 2013-12-30 2022-07-22 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 重组人激肽释放酶的化学修饰物及其应用
WO2015100768A1 (zh) * 2013-12-30 2015-07-09 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 聚乙二醇化的组织激肽释放酶及其制备方法和应用
CN104073482A (zh) * 2013-12-30 2014-10-01 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 聚乙二醇化的组织激肽释放酶及其制备方法和应用
CN109498815A (zh) * 2013-12-30 2019-03-22 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 重组人激肽释放酶的化学修饰物及其应用
CN107075541A (zh) * 2014-10-15 2017-08-18 逸达生物科技股份有限公司 具有改善的稳定性的药物组合物
CN107075541B (zh) * 2014-10-15 2021-06-25 逸达生物科技股份有限公司 具有改善的稳定性的药物组合物
CN109414476A (zh) * 2016-04-12 2019-03-01 三叉神经股份公司 含镁催产素制剂和应用方法
CN110234336A (zh) * 2017-01-31 2019-09-13 维鲁公司 用于促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂的长效释放的组合物和方法
CN111511385A (zh) * 2017-12-18 2020-08-07 逸达生物科技股份有限公司 具有选定的释放持续时间的药物组合物
US11717555B2 (en) 2017-12-18 2023-08-08 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions having a selected release duration
CN111511385B (zh) * 2017-12-18 2024-05-03 逸达生物科技股份有限公司 具有选定的释放持续时间的药物组合物
CN109316371B (zh) * 2018-09-21 2021-09-03 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种芹菜素缓释制剂的制备方法
CN109316371A (zh) * 2018-09-21 2019-02-12 珀莱雅化妆品股份有限公司 一种芹菜素缓释制剂的制备方法
CN113631251A (zh) * 2019-03-15 2021-11-09 诺和诺德股份有限公司 Glp-1肽的喷雾干燥工艺

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007084460A2 (en) 2007-07-26
KR20150017777A (ko) 2015-02-17
US10251956B2 (en) 2019-04-09
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