CN115003335A - 用于施用活性剂的胃驻留系统 - Google Patents

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Abstract

公开了用于施用活性剂如药物的胃驻留系统。公开了提高胃驻留时间过程中的胃驻留并允许更准确控制驻留时间的特征，包括周向连接星形胃驻留系统的臂的长丝；用于胃驻留系统的柔性臂；改进的时间依赖性和肠溶崩解基质(连接体)；以及在热辅助组装或热循环过程中耐受释放速率性能变化的释放速率调节聚合物涂层。还公开了这些特征的组合。

Description

用于施用活性剂的胃驻留系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年11月8日提交的美国临时专利申请号62/933,348和2020年7月16日提交的美国临时专利申请号63/052,905的优先权权益。这些申请的全部内容在此作为参考引入本文中。
有关联邦赞助研究或开发的声明
本发明在the National Institutes of Health授予的R01 AI131416下由政府支持进行。政府在本发明中具有一定权利。
发明领域
本发明涉及用于持续胃释放活性剂如药物的胃驻留系统及其使用方法。
发明背景
胃驻留系统是用于活性剂的递送系统，其在胃中保留数天至数周，或者甚至更长的时间，在此期间药物或其他活性剂可从系统中洗脱以在胃肠道中吸收。在美国专利号10,182,985以及国际专利申请号WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO2017/100367、WO 2017/205844和WO 2018/227147中描述了这类系统的实例。在驻留期内，该系统释放一种或多种活性剂，如一种或多种药物。
本发明描述了胃驻留系统设计、结构和剂型的发展，这提供了对驻留时间和活性剂释放速率的改进控制。
发明概述
公开了几个对胃驻留系统的所需驻留时间提供更准确和一致控制的特征。还公开了用于胃驻留系统的载体聚合物-活性剂臂或臂区段的改进释放速率调节聚合物膜。
公开了下列特征：I)绕胃驻留系统周向缠绕并连接该胃驻留系统的臂的长丝；II)具有受控刚度的臂的用途；III)在该胃驻留系统的驻留和通过中允许更高精度的定时连接体和肠溶连接体的用途；和IV)用在热辅助组装或热循环之后耐受与热辅助组装之前臂的释放速率性能相比释放速率性能的显著变化的释放速率调节聚合物膜涂敷的臂。这些特征可以以任何方式组合，例如I+II、I+III、I+IV、II+III、II+IV、III+IV、I+II+III、I+II+IV、I+III+IV、II+III+IV或I+II+III+IV。
上面和本文中所述实施方案中任一项的特征合适并且切实可行的话可以与上面和本文中所述其他实施方案中任一项相结合。
附图的简要说明
图1显示实施例1的胃驻留系统剂型。
图2显示实施例1的剂型的包封工艺。
图3显示美金刚和多奈哌齐从实施例1的剂型的体外释放。
图4显示实施例2的胃驻留系统剂型。
图5显示实施例3的胃驻留系统剂型。
图6显示实施例4的胃驻留系统剂型。
图7A、图7B和图7C显示根据一些实施方案的各种胃驻留系统构造；
图8显示根据一些实施方案的包括多个臂的胃驻留系统和当由诸如胃收缩的力压缩时胃驻留系统可能最容易呈现的弯曲几何形状；
图9A-9C显示根据一些实施方案的三种具有多个臂的不同胃驻留系统以及可以将其弯曲以过早进入幽门的方式；
图10A和10B显示根据一些实施方案的两种具有长丝的不同胃驻留系统以及该长丝可以如何帮助防止过早通过幽门；
图11A和11B显示根据一些实施方案的包括长丝的胃驻留系统的两种不同构造；
图12A、图12B和图12C显示根据一些实施方案的制备具有长丝的胃驻留系统的步骤；
图13显示根据一些实施方案的固定该长丝的两种方法；
图14显示根据一些实施方案的制造胃驻留系统的方法；
图15显示根据一些实施方案的使用虹膜机理测试径向压缩的方法；
图16A-10B显示根据一些实施方案的具有长丝的胃驻留系统的拉拔力试验；
图17显示根据一些实施方案的没有长丝的胃驻留系统和具有长丝的胃驻留系统的径向力数据；
图18显示根据一些实施方案的没有长丝且包括柔性臂的胃驻留系统以及具有长丝和刚性臂的胃驻留系统的径向力数据；
图19显示根据一些实施方案的包括长丝和肠溶尖端(配方14)的胃驻留系统的拉拔力数据；
图20显示根据一些实施方案的包括长丝和肠溶尖端(配方15)的胃驻留系统的拉拔力数据；
图21显示根据一些实施方案的具有不同固定方法的长丝的胃驻留系统的长丝拉拔力数据；以及
图22显示根据一些实施方案的具有长丝的胃驻留系统，其已经准备好在狗的胃里可视化。
图23A、图23B和图23C显示根据一些实施方案的各种胃驻留系统构造；
图24显示根据一些实施方案的呈开放式构造的胃驻留系统；
图25A、图25B和图25C显示根据一些实施方案的胃驻留系统可以在溶解之前通过幽门的各种方法；
图26A和图26B显示根据一些实施方案的可以如何通过改性胃驻留系统的臂的刚度来改变胃驻留系统的弯曲性质；
图27A、图27B和图27C显示根据一些实施方案的各种胃驻留系统弯曲性质；
图28显示根据一些实施方案的使用三点弯曲试验测量胃驻留系统的刚度的方法；
图29显示根据一些实施方案的胃驻留系统的径向力的虹膜机理；
图30显示根据一些实施方案的使用在双漏斗中循环加载测量胃驻留系统的耐久性的方法；
图31显示根据一些实施方案的使用平面周向弯曲的循环加载测量胃驻留系统的耐久性的方法；
图32显示根据一些实施方案的不同胃驻留系统的材料刚度数据；
图33显示根据一些实施方案的具有相对刚性臂的胃驻留系统和具有相对柔性臂的胃驻留系统(即第一区段和第二区段)的各种虹膜直径的径向力；
图34显示根据一些实施方案的具有相对刚性臂的胃驻留系统和具有相对柔性臂的胃驻留系统的失效模式分析数据；
图35显示根据一些实施方案的具有相对刚性臂的胃驻留系统和具有相对柔性臂的胃驻留系统的失效循环数目；
图36显示根据一些实施方案的具有PCL涂层的胃驻留系统的达格列净释放性质；
图37显示根据一些实施方案的未涂敷胃驻留系统和涂敷胃驻留系统每天的达格列净量；
图38显示根据一些实施方案的涂敷和未涂敷胃驻留系统的每天达格列净释放的线性；
图39显示根据一些实施方案的伊维菌素从具有基于弹性TPU的基质的胃驻留系统释放的性质；以及
图40显示根据一些实施方案的用不同硬度的TPU制备的胃驻留剂型的伊维菌素释放性质。
图41A显示本文所述胃驻留系统的示例性星形构造。
图41B显示本文所述胃驻留系统的另一示例性星形构造。
图41C显示本文所述胃驻留系统的示例性环形构造。
图41D显示本文所述胃驻留系统的另一示例性环形构造。
图42A显示包括通过聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42B显示包括通过聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42C显示包括通过聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42D显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42E显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42F显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42G显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42H显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42I显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42J显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图42K显示包括通过两个聚合物连接体连接于第二结构构件的结构构件的另一示例性构造的胃驻留系统的一部分。
图43显示将组件结合在一起形成胃驻留系统的示例性方法。
图44显示使用三点弯曲试验可以如何测试材料的弯曲模量。
图45显示在各个时间点将各种时间依赖性聚合物连接体在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中温育之后的弯曲模量结果。
图46显示在各个时间点将各种额外的时间依赖性聚合物连接体在FaSSGF中温育之后的弯曲模量结果。
图47显示在将含有不同量的PLGA的时间依赖性聚合物连接体在FaSSGF中温育3天之后和18天之后的弯曲模量结果。
图48显示在将pH独立性时间依赖性聚合物连接体在具有不同pH值的水溶液中温育不同时间之后的弯曲模量结果。
图49比较了在FaSSGF或禁食态模拟肠液(FaSSIF)中温育不同时间的肠溶聚合物连接体的弯曲模量。
图50比较了在FaSSIF中温育不同时间之后含有不同量的HPMCAS的肠溶聚合物连接体的弯曲模量。
图51比较了在FaSSGF或FaSSIF中温育之后含有不同量的丙二醇的肠溶聚合物连接体的弯曲模量。
图52比较了在FaSSGF或FaSSIF中温育不同时间之后含有肠溶聚合物(HPMCAS)和pH独立性可降解聚合物(PLGA)的时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体的弯曲模量。
图53A显示包括载体聚合物(基础聚合物)、时间依赖性聚合物连接体和肠溶连接体的各种材料在有或没有增塑剂下的熔体流动指数。
图53B显示具有不同量的增塑剂的肠溶聚合物连接体材料在120℃和2.16kg负荷下测量的熔体流动指数。
图54A显示在将具有不同量的增塑剂的肠溶聚合物连接体与时间依赖性连接体结合之后粘合的拉伸强度变化。
图54B显示将具有不同量的增塑剂的肠溶聚合物连接体与时间依赖性连接体结合的粘合的拉伸强度。圆圈显示的值代表其中增加的增塑剂替代PCL和HPMCAS二者的材料，而方块显示的值代表具有恒定量PCL的材料。
图55A显示在FaSSGF或FaSSIF中温育之后各种肠溶聚合物连接体材料的弯曲模量。
图55B显示在FaSSGF或FaSSIF中作为时间的函数温育之后含有60％HPMCAS和40％TPU的肠溶聚合物连接体材料的弯曲模量。
图56显示具有与不同量载体(即基础)聚合物混合的肠溶聚合物的胃驻留系统的胃驻留时间。
图57显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐(DNP)和美金刚(MEM)从药物负载臂的药物释放曲线。
图58显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐从多奈哌齐负载臂(DN34)的药物释放曲线。
图59显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐从多奈哌齐负载臂(DN34)的药物释放曲线。
图60显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚从美金刚负载臂(M116)的药物释放曲线。
图61显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚从美金刚负载臂(M122)的药物释放曲线。
图62显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚从美金刚负载臂(M122)的药物释放曲线。
图63显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐(DNP)和美金刚(MEM)从药物负载臂的药物释放曲线。
图64A显示在暴露于熔接条件之前和之后美金刚(MEM)从药物负载臂的药物释放曲线。
图64B显示在暴露于熔接条件之前和之后多奈哌齐(DNP)从药物负载臂的药物释放曲线。
图65显示在暴露于熔接条件之前和之后在不同涂层重量下美金刚从药物负载臂的药物释放曲线。
图66显示在暴露于熔接条件之前和之后达格列净(DAPA)从涂敷和未涂敷药物负载臂的药物释放曲线，其中使10mm药物负载臂中的4mm进行IR暴露。
图67显示在暴露于熔接条件之前和之后达格列净(DAPA)从涂敷药物负载臂的药物释放曲线，其中使15mm药物负载臂中的15mm进行IR暴露。
图68显示在熔接之前和之后达格列净(DAPA)从涂敷药物负载臂的药物释放曲线，其中将无活性区段熔接于该药物负载臂的任一端，其中使15mm臂中的15mm—包括4mm含药物臂区段中的4mm—进行IR暴露。
图69显示将组件结合在一起形成胃驻留系统的示例性方法。
图70A显示非压紧状态的胃驻留系统的星形设计。
图70B显示压紧或折叠状态的胃驻留系统的星形设计。
图70C显示非压紧状态的胃驻留系统的环形设计。
图71描绘了实施例1的配方的美金刚和多奈哌齐二者在体外7天内的线性释放(平均值±sd)。
图72描绘了实施例1的配方在比格犬中的药代动力学，显示与线性药物释放一致的持续血浆水平(n＝5只狗，平均值±sd)。
图73描绘了实施例1的配方在比格犬中的血浆药代动力学参数(n＝5)。
图74描绘了在一期研究(n＝8个健康志愿者，平均值±sd)中实施例1的配方在人受试者中的药代动力学。
图75描绘了在一期研究(n＝8)中实施例1的配方在人受试者中的血浆药代动力学参数。Tmax记录为中值(标称范围)，所有其他参数记录为平均值(％CV)。
图76描绘了在一期研究中美金刚和多奈哌齐对于每个人受试者在通过Cmax的每一时间点的血浆浓度。线性相关反映了来自单独美金刚-和多奈哌齐负载臂的一致释放。
图77A-77D描绘了食物对药物释放的效果的初步评价。图77A描绘了相对于在FaSSGF中的释放，美金刚在进食态胃介质(平均值±sd)和禁食态肠介质中的释放速率(平均值±sd)(阴影部分表示95％CI)。图77B描绘了相对于在FaSSGF中的释放，多奈哌齐在进食态胃介质(平均值±sd)和禁食态肠介质中的释放速率(平均值±sd)(阴影部分表示95％CI)。图77C描绘了美金刚在人受试者中的餐前和餐后血浆浓度。在研究(n＝8个健康志愿者，在第一天给予实施例1的配方)的第4天每餐之前1小时和之后2小时取样。图77D描绘了多奈哌齐在人受试者中的餐前和餐后血浆浓度。在研究(n＝8个健康志愿者，在第一天给予实施例1的配方)的第4天每餐之前1小时和之后2小时取样。
图78描绘了在一起研究(n＝8个健康志愿者，平均±SD)中实施例1的配方在人受试者中的药代动力学的对数图。
图79描绘了美金刚和多奈哌齐的药代动力学参数，表明实施例1的配方实现的药物释放类似于7个日剂量的延长释放美金刚(Namenda
Figure BDA0003737426910000081
)和速释多奈哌齐
Figure BDA0003737426910000082
的公布值。
图80描绘了在一期研究(n＝12个健康参与者，平均值±SD)中更高剂量配方在人受试者中的药代动力学的线状图。在稳态下对每日IR给药计算Cavg(28mg美金刚/10mg多奈哌齐)。
图81A显示夹持星形胃驻留系统的循环温育非平面压缩(CINC)测试设备。
图81B说明循环温育非平面压缩(CINC)测试设备的内部侧视图，显示出放入该星形臂的狭缝。
图82显示概述应力松弛试验程序的示意图，其显示出可以测量以追踪连接体形变程度的角度。图片A：在应力松弛试验之前；图片B：压缩和温育(4小时)；图片C：在试验之后连接体形变的测量角。
图83A和图83B显示应力松弛“窗口”试验结果。对于表10中所述三种不同连接体，图19A显示在星形臂中在窗口测试后的臂角随时间的％差异，而图19B还包括在回复之后臂角的％差异。该数据表明星形物行为以及因此连接体行为的明显不同。
图84显示具有定时连接体的星形物显示出可调节的时间依赖性应力松弛行为。对定时连接体1概述的性质与7.2±3.2天的胃驻留相关，而对定时连接体2概述的性质与19.3±3.9天的胃驻留相关。
图85显示在FaSSGF中对在FaSSIF中应力松弛测试后(天)的星形物形变结果。该数据用代表性肠溶连接体1收集。
图86A和图86B说明代表性定时和肠溶连接体在相关介质中的衰退。图22A显示定时连接体1、2和3在禁食态模拟胃液中的三点弯曲模量。图22B显示肠溶连接体1、2和3在禁食态模拟胃液或禁食态模拟肠液中的三点弯曲模量。
图87A显示根据一些实施方案的包括装套在臂侧上的长丝的压紧/折叠胃驻留系统；
图87B显示根据一些实施方案的包括长丝的装套的压紧/折叠胃驻留系统；
图87C显示根据一些实施方案的包括装套在核侧上的长丝的压紧/折叠胃驻留系统；
图87D显示根据一些实施方案的包括长丝的装套的压紧/折叠胃驻留系统；
图87E显示根据一些实施方案的包括长丝并且装套在臂侧上的压紧/折叠胃驻留系统，用俩片式胶囊将其封装；
图87F显示根据一些实施方案的包括长丝并且装套在臂侧上的压紧/折叠胃驻留系统，用俩片式胶囊将其封装；
图87G显示根据一些实施方案的封装的压紧/折叠胃驻留系统。
图88A显示弹性或非弹性长丝在提高星形胃驻留系统的抗压缩性上的能力。
图88B显示在模拟胃环境中可降解缝线与胃驻留系统的肠溶尖端的粘附强度随时间的变化。
发明详述
定义
“载体聚合物”是适合与用于胃驻留系统的活性剂，如药物共混的聚合物。
“活性剂”是意欲用于患者、个体或受试者的治疗、诊断或营养应用的任何物质。活性剂包括但不限于药物、营养物、维生素和矿物质。
“分散剂”定义为一种有助于活性剂粒度最小化和活性剂颗粒分散于载体聚合物基质中的物质。也就是说，该分散剂有助于在系统制造过程中最小化或防止颗粒聚集或絮凝。因此，该分散剂具有抗聚集活性和抗絮凝活性并且有助于维持活性剂颗粒在载体聚合物基质中的均匀分布。
“赋形剂”是加入活性剂配方中而非活性剂本身的任何物质。赋形剂包括但不限于粘合剂、包衣剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。分散剂这一具体类别落入赋形剂的更一般类别中。
“弹性聚合物”或“弹性体”是一种能够被施加的力从其原始形状变形一段时间，然后一旦除去施加的力则基本上恢复至其原始形状的聚合物。
“大致恒定的血浆水平”是指在该胃驻留系统驻留在胃中的期限内测量的血浆水平保持在平均血浆水平的2倍内(即在平均血浆水平的50％至200％之间)。
“基本上恒定的血浆水平”是指在该胃驻留系统驻留在胃中的期限内测量的血浆水平保持在平均血浆水平的±25％内。
当用于描述材料或系统时，“生物相容的”表示当与有机体如人接触时，该材料或系统不会引起不良反应或者仅引起最低限度的、可耐受的不良反应。在该胃驻留系统的上下文中，生物相容性在胃肠道环境中评价。
“患者”、“个体”或“受试者”是指哺乳动物，优选人或家养动物如狗或猫。在最优选的实施方案中，患者、个体或受试者是人。
本文所用颗粒的“直径”是指颗粒的最长尺寸。
用本文所公开的系统和方法“治疗”疾病或障碍定义为将一种或多种本文所公开的系统与或不与额外活性剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低该疾病或障碍或者该疾病或障碍的一个或多个症状的严重性。用本文所公开的系统和方法“抑制”疾病或障碍定义为将本文所公开的一种或多种系统与或不与额外活性剂一起施用有此需要的患者，以抑制该疾病或障碍的临床表现或者抑制该疾病或障碍的不良症状的表现。治疗与抑制之间的区别在于治疗发生在该疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之后，而抑制发生在该疾病或障碍的不良症状在患者中有表现之前。抑制可以是部分的、基本上完全的或完全的。由于一些疾病或障碍是遗传的，所以可以使用遗传筛查来鉴定处于该疾病或障碍风险中的患者。然后可以使用本文所公开的系统和方法来治疗处于发生该疾病或障碍的临床症状的风险中的无症状患者，以便抑制任何不良症状的出现。
本文所公开的系统的“治疗用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统治疗如上所定义的疾病或障碍。治疗剂如药物的“治疗有效量”是当施用于患者时足以减少或消除疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状，或者延缓疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的进展，或者降低疾病或障碍或者疾病或障碍的一个或多个症状的严重性的活性剂的量。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。
本文所公开的系统的“预防性用途”定义为使用本文所公开的一种或多种系统抑制如上所定义的疾病或障碍。活性剂的“预防有效量”是当施用于患者时足以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现的活性剂的量。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成并且作为多剂量施用。
材料的“弯曲模量”是材料的固有性能，作为在该材料的弯曲变形中由三点弯曲试验测量的应力与应变之比计算。尽管连接体如本文所述为该胃驻留系统的组件，但具有聚合物材料的该材料的弯曲模量可以单独测量。例如，该胃驻留系统中的聚合物连接体可能太短而不能测量弯曲模量，但是可以使用相同材料的更长样品来准确测定弯曲模量。用于测量弯曲模量的更长样品应与用于该胃驻留系统中的聚合物连接体具有相同的横截面尺寸(形状和尺寸)。弯曲模量使用三点弯曲试验按照使用10mm支撑物间距并进一步修改为适应具有非矩形横截面的材料的ASTM标准三点弯曲试验(ASTM D790)测量。聚合物连接体的横截面的最长对称线应垂直设置并且弯曲模量应通过向下施力而测量。若聚合物连接体的横截面的最长对称线垂直于单个平边，则该单个平边应向上设置。若聚合物连接体的横截面是三角形的，则该三角形的顶点应朝向下。随着向下施力，测量力和位移并且获得线性区域的斜率以计算弯曲模量。
本文所用单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，除非另有指明或者上下文另有清楚规定。
当本文使用术语“约”或术语“大约”来表达数值时，应理解的是包括指定的值以及合理地接近所指定值的值二者。例如，“约50℃”或“大约50℃”的描述包括50℃本身的公开以及接近50℃的值二者。因此，短语“约X”或“大约X”包括数值X本身的描述。若示出一个范围，如“大约50-60℃”或“约50-60℃”，则应理解的是既包括端点指定的值，对于每个端点或两个端点又包括接近每个端点或两个端点的值；即“大约50-60℃”(或“约50-60℃”)相当于既描述“50-60℃”又描述“大约50℃至大约60℃”(或“约50-60℃”)。
对于本说明书中公开的数值范围，可以将任何对组分公开的上限与任何对该组分公开的下限组合以提供范围(条件是上限大于其所要组合的下限)。本文明确考虑所公开上限和下限的这些组合中的每一种。例如，若特定组分的量的范围以10-30％、10-12％和15-20％给出，则也考虑10-20％和15-30％的范围，而15％下限和12％上限的组合是不可能的，并且因此不被考虑。
除非另有说明，否则组合物中成分的百分数以重量百分数或重量/重量百分数表示。应理解的是对组合物中相对重量百分数的提及假定该组合物中所有组分的合并总重量百分数加起来为100。进一步应理解的是一种或多种组分的相对重量百分数可以向上或向下调整，使得该组合物中组分的重量百分数合并起来总共为100，条件是任何特定组分的重量百分数不超出针对该组分所给定的范围的限度。
本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被记载为“包括”或“包含”。在替换实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”来叙述。在其他替换实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“由......组成”来叙述。因此，例如若一种组合物或方法在本文中公开为包含A和B，则“基本上由A和B组成”的该组合物或方法的替换实施方案以及“由A和B组成”的该组合物或方法的替换实施方案也被认为已经在本文中公开。同样，关于其各种要素被描述为“基本上由......组成”或“由......组成”的实施方案也可被描述为应用于那些要素的“包含”。最后，关于它们的各种要素被描述为“基本上由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“由...组成”，并且关于其各种要素被描述为“由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“基本上由...组成”。
当一种组合物或系统被描述为“基本上由”所列出的要素“组成”时，该组合物或系统含有明确列出的要素，并且可以含有其他不实质性影响待治疗的病症(对于治疗病症的组合物而言)或所描述的系统的性能(对于包含系统的组合物而言)的要素。然而，该组合物或系统除了明确列出的那些要素以外不含有任何实质上影响被治疗的病症(对于治疗系统的组合物而言)的其他要素或不含有任何实质上影响该系统的性能(对于包含系统的组合物而言)的其他要素；或者若该组合物或系统除列出的那些要素之外确实含有可能实质上影响待治疗的病症或该系统的性能的额外要素，则该组合物或系统不含有足以实质上影响被治疗的病症或该系统的性能的浓度或量的那些额外要素。当一种方法被描述为“基本上由”所列出的步骤“构成”时，该方法含有所列出的步骤，并且可以含有其他不实质上影响该方法所治疗的病症或由该方法生产的系统的性能的步骤，但是该方法除了明确列出的那些步骤之外不含有任何实质上影响被治疗的病症或生产的系统的其他步骤。
本公开提供了几个实施方案。如果可能的话，考虑来自任何实施方案的任何特征可以与来自任何其他实施方案的任何特征组合。以这种方式，所公开特征的混合配置在本公开的范围内。
除了本文公开的实施方案和方法之外，胃驻留系统的额外实施方案以及制造和使用这类系统的方法公开于国际专利申请号WO 2015/191920、WO 2015/191925、WO 2017/070612、WO 2017/100367和PCT/US2017/034856，它们以其整体引入本文供参考。
使用聚合物和其他组分的下列缩写：
Figure BDA0003737426910000141
Figure BDA0003737426910000151
Figure BDA0003737426910000152
是BASF Corporation的聚氧化烯醚的注册商标。在使用牌号的本文所述任何配方中，牌号可以由通用名代替。例如，描述为包含50％Corbion PC17和50％Corbion PC04的配方应理解为描述包含50％粘度为1.7dl/g的聚己内酯和50％粘度为0.4dl/g的聚己内酯的配方。
胃驻留系统说明
胃驻留系统可以以不同构造制备。胃驻留系统的“星形”构造也已知为“星状”(或“星号”)构造。星形系统100的实例图示于图7A中。多个臂(为清楚起见仅标出一个该臂108)固定于盘形中心弹性体106。图7A所示臂由通过用作连接体区的偶联聚合物或连接体区104(为清楚起见再一次仅在一个臂中标出这些组件)连接的区段102和103构成。该构造允许该系统在该中心弹性体处折叠或压紧。图7B显示图7A的胃驻留系统的折叠构造190(为清楚起见在图7B中仅示出两个臂)。图7B的区段192和193、连接体区194、弹性体196和臂198分别对应于图7A的区段102和103、连接体区104、弹性体106和臂108。当折叠时，该系统的总长度减少约两倍并且该系统可以方便地放入容器如胶囊或其他适合口服施用的容器中。当该胶囊到达胃中时，该胶囊溶解，释放该胃驻留系统。然后该胃驻留系统展开成其未压紧状态，在胃中保留所需驻留期。
尽管连接体区104在图7A中显示的直径稍大于区段102和103，但它们可以与这些区段具有相同的直径，从而使整个臂102-104-103具有光滑外表面。
在一些实施方案中，该星形系统可以具有仅由一个区段构成的臂，其通过连接体区连接于该中心弹性体。这对应于省略区段103的图7A。此时包含区段102的单区段臂经由连接体104直接连接于中心弹性体106。这些连接体可以包含偶联聚合物或崩解基质。
星形系统可以描述为施用于患者的胃的胃驻留系统，包括弹性体组分和连接于该弹性体组分的多种—至少三种载体聚合物-活性剂组分，后者包含载体聚合物和活性剂或其盐，其中该多种载体聚合物-活性剂组分中的每一种是包含近端、远端和介于其间的外表面的臂；其中各臂的近端连接于该弹性体组分并从该弹性体组分径向突出，各臂的远端不连接于该弹性体组分并且比该近端位于距该弹性体组分更大的径向距离处；其中各臂独立地包括一个或多个区段，各区段包含近端、远端和介于其间的外表面。在一些实施方案中，当在臂中存在两个或更多个区段时，各区段经由连接体区连接于相邻区段。在一些实施方案中，当在臂中存在两个或更多个区段时，一个区段直接连接于另一区段而不使用连接体区。该连接体区可以是偶联聚合物或崩解基质。这些臂可以经由偶联聚合物或崩解基质连接于该中心弹性体并且可以具有界面聚合物的中间部分。对于该多个—至少3个臂或者对于多个臂，臂的优选数目是6个，但可以使用3、4、5、7、8、9或10个臂。这些臂应围绕该中心弹性体等距排列；若有N个臂，则在相邻臂之间将存在约360/N度的角。
图7C显示胃驻留系统的另一可能总体构造120，其是环形构造。区段122通过偶联聚合物或连接体区124连接(为清楚起见仅标出一个区段和一个偶联连接)。该设计中的偶联聚合物/连接体区还必须起弹性体的作用，以使该环能够扭曲成压紧状态而放入容器如胶囊中。
在该星形构造的一个实施方案中，区段102和103包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。在该环形构造的一个实施方案中，区段122包含与活性剂或药物共混的载体聚合物。
将用作连接体区的该胃驻留系统的偶联聚合物设计成在该系统在胃中的驻留期内以受控方式逐渐分解。若该胃驻留系统过早以完整形式进入小肠，则将该系统设计成快得多地分解以避免肠阻塞。这可以通过使用肠溶聚合物作为偶联聚合物容易地实现。肠溶聚合物相对耐受在胃中遇到的酸性pH水平，但在十二指肠中的较高pH水平下快速溶解。肠溶偶联聚合物作为安全元件的使用防止该完整胃驻留系统不希望地进入小肠。肠溶偶联聚合物的使用也提供了一种在其设计的驻留时间之前除去该胃驻留系统的方式；如果需要除去该系统，则患者可以饮用弱碱性溶液，如碳酸氢钠溶液，或者服用抗酸制剂如水合氢氧化镁(镁乳)或碳酸钙，这将提高胃中的pH水平并导致该肠溶偶联聚合物快速降解。然后该胃驻留系统将解体并从患者体内清除。在图7A所示系统，至少用于偶联体104的偶联聚合物由该类肠溶聚合物制成。
在额外的实施方案中，可以使用时间依赖性偶联聚合物或连接体。该时间依赖性偶联聚合物或连接体以可预测的时间依赖性方式降解。在一些实施方案中，该时间依赖性偶联聚合物或连接体的降解可以不受胃肠系统的pH变化影响。
在额外的实施方案中，可以将不同类型的连接体用于该胃驻留系统中。也就是说，可以使用肠溶连接体(或肠溶偶联聚合物)和时间依赖性连接体(或时间依赖性偶联聚合物)二者。在一些实施方案中，星形系统的单个多区段臂既可以在区段之间的一些连接体区使用肠溶连接体，有可以在区段之间的其他连接体区使用时间依赖性连接体。
连接体区通常宽约100微米至约2毫米，如约200-2000μm，约300-2000μm，约400-2000μm，约500-2000μm，约600-2000μm，约700-2000μm，约800-2000μm，约900-2000μm，约1000-2000μm，约1100-2000μm，约1200-2000μm，约1300-2000μm，约1400-2000μm，约1500-2000μm，约1600-2000μm，约1700-2000μm，约1800-2000μm或约1900-2000μm；或者约100-1900μm，约100-1800μm，约100-1700μm，约100-1600μm，约100-1500μm，约100-1400μm，约100-1300μm，约100-1200μm，约100-1100μm，约100-1000μm，约100-900μm，约100-800μm，约100-700μm，约100-600μm，约100-500μm，约100-400μm，约100-300μm或约100-200μm。连接体区可以宽约100μm，约200μm，约300μm，约400μm，约500μm，约600μm，约700μm，约800μm，约900μm，约1000μm，约1100μm，约1200μm，约1300μm，约1400μm，约1500μm，约1600μm，约1700μm，约1800μm，约1900μm或约2000μm，其中各值可以加或减50μm(±50μm)。
星形系统的中心弹性体聚合物通常不是肠溶聚合物；然而，若需要且可行，则该中心弹性体聚合物也可以由该肠溶聚合物制成。
该中心弹性体应具有特定的硬度和压缩变定。硬度是重要的，因为它决定了该剂型的折叠力以及它是否将保留在胃中；优选范围为约60-90A。压缩变定应尽可能低，以避免该胃驻留系统以其压紧构造储存在胶囊中时的永久变形。优选范围为约10-20％。液体硅橡胶是该中心弹性体的有用材料。符合这些要求的材料是来自Dow Corning的QP1系列液体硅橡胶。在具有中心弹性体的任何实施方案中，可以使用QP1-270(70A硬度)液体硅橡胶。在一些实施方案中，该中心弹性体可以包含50A或60A硬度的液体硅橡胶(Shin Etsu)。
该胃驻留系统的区段和臂可以具有圆形横截面(在这种情况下区段是圆柱形的)、多边形横截面(如具有三角形横截面、矩形横截面或正方形横截面的区段)或扇形横截面(在这种情况下区段是圆柱段)。具有多边形横截面或扇形横截面的区段以及与胃组织接触的圆柱形段的端部可以使其锐边弄圆而提供圆角和圆边，以提高体内安全性。也就是说，代替在相交边或平面之间具有锐转变，将圆弧用于从一条边或平面过渡到另一条边或平面。因此，“三角形横截面”包括大致呈三角形的横截面，如具有圆角的三角形。具有三角形横截面的臂包括其中将边弄圆并且将臂端的角弄圆的臂。圆角和圆边也称为倒角、修圆角、倒角边或修圆边。
胃驻留系统的改进驻留和活性剂释放的特征
可以使用本文所述的特征改进胃驻留系统在所需驻留期内的驻留和活性剂从胃驻留系统的释放并使其更一致。尤其可以使用下列特征：I)绕胃驻留系统周向缠绕并连接该胃驻留系统的臂的长丝；II)具有受控刚度的臂的用途；III)在该胃驻留系统的驻留和通过中允许更高精度的定时连接体和肠溶连接体的用途；和IV)用在热辅助组装之后耐受与热辅助组装之前臂的释放速率性能相比释放速率性能的显著变化的释放速率调节聚合物膜涂敷的臂。
I.环形长丝
在该环形长丝公开中提供了包括用于改进胃驻留的长丝的胃驻留系统和制备具有长丝的胃驻留形式的方法。本文所述具有长丝的胃驻留系统尤其可以帮助改进该胃驻留系统的胃驻留。具体而言，长丝可以帮助提供更一致的胃驻留时间和/或更长的胃驻留时间。因此，本文提供的包括长丝的胃驻留系统可以提供更可预测和/或可控的胃驻留时间。具有可预测和/或可控胃驻留时间的胃驻留系统可以将该胃驻留系统太早(例如在食管中)展开并引起阻塞的风险降至最低。具有可预测和/或可控胃驻留时间的胃驻留系统还可以将该胃驻留系统通过胃部并且随后在胃肠道(即肠)中展开或者通过胃肠道而根本不展开的可能性降至最低。在这些可能情况中的每一种中，该胃驻留剂型的治疗剂未按预期递送给患者。
然而，已经证明呈星形的胃驻留系统可以弯曲成允许过早通过患者的幽门的构造。过早通过幽门的胃驻留系统未能将该胃驻留系统的治疗剂递送给患者。此外，过早通过造成不一致，造成不可靠并且牺牲该胃驻留系统的效力。
图8显示具有多个臂的星形胃驻留系统。弯曲构造的一个实例示于该图的右侧。由于胃中的力(例如蠕动力)，胃驻留系统可以弯曲成可以允许过早通过幽门的构造，如图8所示的那样。
其他可能的弯曲构造示于图9A-9C中。具体而言，图9A-9C显示可能呈现的可以允许过早通过幽门的三种不同构造。如各图所示，该胃驻留系统的较硬臂保持笔直。然而，由于各胃驻留系统的核比臂具有更高柔韧性，因此该核可以弯曲。该核的弯曲可以允许胃驻留系统具有较硬臂以过早通过患者的幽门。
如图9A所示，以具有3个穿过幽门开口的臂的弯曲构造示出胃驻留系统302a。图9B以具有两个穿过幽门开口的臂的弯曲构造示出胃驻留系统302b。图9C以类似于毽子的形状并且具有穿过幽门开口的核的弯曲构造示出胃驻留系统302c。
因此，本文描述了包括长丝的胃驻留系统。长丝绕周向缠绕胃驻留系统并且连接该胃驻留系统的臂例如可以帮助防止过早通过患者的幽门。就胃驻留系统的臂和偶联聚合物而言更详细描述长丝和包括长丝的胃驻留系统。
下面说明具有长丝的胃驻留系统。如下面详细所述，具有长丝的胃驻留系统的该长丝可以帮助防止该胃驻留系统过早通过患者的幽门。因此，本文所述的长丝和具有长丝的胃驻留系统可以帮助改进胃驻留系统的效力和可靠性。
具有长丝的胃驻留系统可以防止该胃驻留系统过早通过患者的幽门。本文描述包括长丝的胃驻留系统帮助将该胃驻留系统过早通过患者幽门的风险最小化。
长丝可以连接于胃驻留系统的臂的远端。图10A和10B显示包括长丝如何影响完整胃驻留系统的最常见弯曲和通过幽门的模式。该长丝例如尤其可以防止一个或两个臂过早进入幽门。它还维持臂的间距，后者改变弯曲几何形状并增加将该胃驻留系统压缩成小到足以过早通过幽门的构造所需的力。
例如，图10A的胃驻留系统400a包括中心核402a和多个臂如所示那样，该多个臂的各臂404a由该中心核402径向延伸。各臂404在近端连接于核402a。长丝406a如所示连接于各臂的远端404a。图10A显示呈开放式构造的胃驻留系统400a。如所示那样，当胃驻留系统400a保持开放式构造时，长丝406a帮助防止胃驻留系统400a过早通过幽门。
图10B显示呈弯曲构造的胃驻留系统400b。胃驻留系统400b包括核402b，臂404b和长丝406b。如所示那样，即使胃驻留系统400b弯曲成可能允许过早通过患者的幽门的构造(见图9B)，长丝408b可以帮助防止该装置通过。长丝408b尤其是柔韧和可拉伸的，使得它可以维持其完整性，尽管胃力可能使胃驻留系统400b弯曲和扭曲。
在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括位于一个或多个臂远端的尖端。这些尖端可以包含肠溶聚合物组合物。该长丝可以通过远端的尖端连接于各臂。这些尖端可以配置为当在胃环境中时与该臂的其余部分分离。这些尖端尤其可以配置为与臂分离，这允许该长丝也与该胃驻留系统分离。该分离可以微调，使得尖端和长丝一旦预定的胃驻留时间到期即分离，从而使该胃驻留系统在预定的胃驻留时间到期时分离并通过患者的幽门。若尖端和/或长丝太早分离，则有该胃驻留系统过早通过患者幽门的风险。
在一些实施方案中，臂尖可以包含一种或多种聚合物，肠溶材料，增塑剂和酸。合适的聚合物可以包括聚己内酯和/或热塑性聚氨酯(例如Lubrizol的PathwayTM)。在一些实施方案中，臂尖的组成可以与连接体组件的组成相同。在一些实施方案中，臂尖的组成可以与连接体组件的组成不同。在一些实施方案中，臂尖可以包含10-50重量％聚合物。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％聚合物。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％或大于40重量％聚合物。
在一些实施方案中，臂尖的肠溶材料可以包含肠溶聚合物。例如，合适的肠溶聚合物包括醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(2:1)、虫胶、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)单乙酯或聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯。在一些实施方案中，臂尖可以包含20-90重量％肠溶材料。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％或小于30重量％肠溶材料。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于90重量％肠溶材料。
合适的增塑剂可以包括丙二醇、P407、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯和/或聚乙二醇。在一些实施方案中，臂尖可以包含1-20重量％增塑剂。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于20重量％，小于15重量％，小于10重量％或小于5重量％增塑剂。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于1重量％，大于5重量％，大于10重量％或大于15重量％增塑剂。
合适的酸可以包括硬脂酸或其他脂肪酸。在一些实施方案中，臂尖可以包含1-20重量％或1-10重量％酸。在一些实施方案中，臂尖可以包含小于20重量％，小于15重量％，小于10重量％或小于5重量％酸。在一些实施方案中，臂尖可以包含大于1重量％，大于5重量％，大于10重量％或大于15重量％酸。
图11A和11B显示具有在各臂的远端连接于尖端的长丝的胃驻留系统的两种不同构造。具体而言，图11A显示包括核502a和六个臂504a的胃驻留系统500a。各臂504a包括在远端的510a。在一些实施方案中，各臂504a可以经由连接体512a连接于核502a。如所示那样，长丝508a在尖端510a连接各臂504a。在一些实施方案中，单个长丝508a可以周向缠绕胃驻留系统500a，在尖端510a连接于各臂。在一些实施方案中，多个长丝508a可以连接胃驻留系统500a的各臂504a。
图11B显示具有核502b，6个臂504b，在各臂504b远端的尖端510b的胃驻留系统500b。不像图11A的胃驻留系统500a，胃驻留系统500b包括将臂504b连接于核502b的连接体512b以及连接臂504b的两个区段的连接体512b。如所示那样，长丝508b在尖端510b连接各臂504b。在一些实施方案中，单个长丝508b可以周向缠绕胃驻留系统500a，在尖端510a连接于各臂。在一些实施方案中，多个长丝508b可以连接胃驻留系统500b的各臂504b。
用于改进胃驻留的长丝可以包括弹性聚合物和/或可生物吸收聚合物。
合适的弹性聚合物可以包括聚氨酯(Lubrizol Pellethane，Pathways，Tecoflex，carbothane)、聚酰胺-聚醚嵌段共聚物(Pebax)、聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)(PEVAc)、聚乙酸乙烯酯、聚硅氧烷和/或其组合。在一些实施方案中，长丝可以包含10-90重量％，20-80重量％或30-70重量％弹性聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％弹性聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％弹性聚合物。
合适的可生物吸收聚合物可以包括聚(乳酸-co-羟基乙酸)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、PCL-PLA共聚物、聚对二氧环己酮、聚碳酸三亚甲基酯、PCL-聚羟基乙酸共聚物、聚甘油癸二酸酯、聚酸酐、聚磷腈、聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚氨基酸、聚富马酸亚丙基酯和/或其组合。在一些实施方案中，长丝可以包含10-90重量％，20-80重量％或30-70重量％可生物吸收聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％可生物吸收聚合物。在一些实施方案中，长丝可以包含大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％可生物吸收聚合物。
在一些实施方案中，长丝可以包括增塑剂。例如，合适的增塑剂可以包括丙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物如P407、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、癸二酸二丁酯和/或聚乙二醇。在一些实施方案中，长丝可以包含0.1-20重量％增塑剂或1-10重量％增塑剂。在一些实施方案中，长丝可以包含小于20重量％，小于15重量％，小于10重量％，小于5重量％或小于1重量％增塑剂。在一些实施方案中，长丝可以包含大于0.1重量％，大于1重量％，大于5重量％，大于10重量％或大于15重量％增塑剂。
该长丝的长度可以作为各臂之间的长度测量或者对于包含缠绕该胃驻留系统的周界的单个长丝的实施方案，作为所述周向缠绕长丝的整个长度测量。无论哪种情况，长丝的长度取决于该胃驻留系统的尺寸和臂数。例如，对于包括6个臂的星形胃驻留系统，周向缠绕单个长丝的长度可以长100-150mm，110-140mm或120-130mm。该长丝在6个臂中任意两个相邻臂之间的长度可以为18-24mm或20-22mm。
在一些实施方案中，由热塑性聚氨酯(TPU)管，如芳族聚醚TPU管或芳族聚酯TPU管，如Pellethane管制成的长丝可以在两个相邻臂之间拉伸以在臂间的该长丝中产生张力。对于包括6个臂的星形胃驻留系统，包含热塑性聚氨酯(TPU)管，如芳族聚醚TPU管或芳族聚酯TPU管，如Pellethane管的周向缠绕单个长丝的长度可以长90-130mm或100-120mm。该长丝在6个臂中任意两个相邻臂之间的长度可以为18-22mm。在一些实施方案中，由Pellethane管制成的长丝可以在两个相邻臂之间拉伸以在臂间的该长丝中产生张力。对于包括6个臂的星形胃驻留系统，包含Pellethane管的周向缠绕单个长丝的长度可以长90-130mm或100-120mm。该长丝在6个臂中任意两个相邻臂之间的长度可以为18-22mm。
长丝的横截面形状可以是许多形状中的任一种，包括但不限于圆形、椭圆形、矩形或环形。长丝的厚度或直径可以为100-1000微米，优选200-400微米。在一些实施方案中，长丝的厚度或直径可以小于1000微米，小于800微米，小于600微米，小于400微米或小于200微米。在一些实施方案中，长丝的厚度或直径可以大于100微米，大于200微米，大于400微米，大于600微米或大于800微米。
在包括具有矩形横截面的长丝的实施方案中，该长丝的宽度(即矩形横截面测量的较长边)可以为1-4mm。在一些实施方案中，宽度可以小于4mm，小于3mm或小于2mm。在一些实施方案中，宽度可以大于2mm，大于3mm或大于4mm。
压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以使用在下面“测试方法”部分详细描述的径向压缩试验量化。在一些实施方案中，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以1.25-5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩到相同压缩直径所需的力。在一些实施方案中，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以小于将没有长丝的胃驻留系统压缩到相同压缩直径所需的力的5倍，小于4倍，小于3倍或小于2倍。在一些实施方案中，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力可以大于将没有长丝的胃驻留系统压缩到相同压缩直径所需的力的1.25倍，大于2倍，大于3倍或大于4倍。
将长丝与臂尖分离所需的力可以使用在下面“测试方法”部分详细描述的拉拔力试验量化。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可以为0.5-10N或2-6N。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可以小于10N，小于9N，小于8N，小于7N，小于6N，小于5N，小于4N，小于3N，小于2N或小于1N。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可以大于0.5N，大于1N，大于2N，大于3N，大于4N，大于5N，大于6N，大于7N，大于8N或大于9N。在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可能随着该胃驻留系统停留在胃环境中越长而降低。
在一些实施方案中，将长丝与其相应臂尖分离所需的力可能取决于用于固定该长丝端部的方法(即打结的、加热的或未固定的端部)。在一些实施方案中，将具有打结端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力可以大于将具有加热端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力。在一些实施方案中，将具有打结端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力和将具有加热端部的长丝与其相应臂尖分离所需的力可以大于将未改性长丝(即未固定)与其相应臂尖分离所需的力。
如所述那样，可以将胃驻留系统的长丝连接于该胃驻留系统的臂的尖端。若不适当连接，则当压缩/弯曲该胃驻留系统时，该臂可能沿着该长丝移动，这可能牺牲该长丝帮助防止该胃驻留系统过早通过幽门的能力。因此，下面描述制造具有长丝的胃驻留系统的方法。
在一些实施方案中，可以通过切口、缠绕和端部成型将长丝连接于预组装胃驻留系统的臂。胃驻留系统可以在各臂的各远端用特制的尖端组装。各臂的各尖端可以用剃须刀片或圆锯切口以在该尖端形成如图12A所示的缺口。图12B显示已经绕该胃驻留系统的臂周向缠绕并连通各缺口的长丝。在一些实施方案中，该长丝可以使用具有受控张力的缠绕装置缠绕。图12C显示已经封闭并弄圆以固定该长丝的缺口。在一些实施方案中，缺口可以使用通过加热的压模对各臂端施加热和压力的装置封闭，从而在该臂端留下圆形表面。
在缠绕长丝以连接两个或更多个臂之后，可以固定该长丝的端部。图13显示固定长丝端部的两种不同方法。该长丝的两端可以首先通过将它们在单个臂的缺口内重叠而固定。由于该胃驻留系统在胃驻留期间在胃内弯曲，对该长丝施加张力并且两个自由的长丝端部可能从该缺口滑脱并且脱离该臂。因此，为了更好地固定长丝端部，可以通过打结和/或热扩口而扩展长丝端部。在一些实施方案中，该长丝的端部可以在连接于该胃驻留系统之前打结和/或加热。
在一些实施方案中，可以在将臂尖连接于该胃驻留系统的其余部分之前将该长丝连接于多个臂尖。例如，该长丝和臂尖可以通过注塑或嵌件模塑(例如将尖端包覆模塑于现有长丝上)制造。图14显示一种包括通过注塑形成该长丝和臂尖的制造方法的实例。如所示那样，可以将胃驻留系统852插入注塑长丝和臂尖(850)中。可以将胃驻留系统852熔接于该长丝和臂尖850以形成具有长丝854的完整胃驻留系统。
II.受控刚度
该特征II—受控刚度提供了具有优化臂刚度的胃驻留系统和制备具有优化臂刚度的胃驻留剂型的方法。本文所述具有最优刚性臂的胃驻留剂型尤其可以帮助改进胃驻留剂型的胃驻留。通过控制胃驻留系统的臂的刚度，可以更好控制该胃驻留系统的胃驻留。具体而言，柔性臂可以帮助提供更一致的胃驻留时间和/或更长的胃驻留时间。因此，包括具有受控刚度的臂的胃驻留系统可以提供更可预测和/或可控的胃驻留时间。具有可预测和/或可控胃驻留时间的胃驻留系统可以提高该胃驻留系统的可靠性和效力，以帮助确保按预期递送给患者。
相反，已经显示具有相对刚性臂和相对柔性核的胃驻留系统弯曲成小到足以过早通过幽门的构造(由于胃电波/胃力)。当相对刚性臂经受压缩力时，将压缩力转移到相对柔性核。因此，配置具有相对刚性臂和相对柔性核的胃驻留系统可能对胃驻留的可变性有贡献。
因此，本文提供了可以防止过早通过幽门的具有受控刚度的胃驻留系统。柔性臂可以包含在近端的相对刚性或第一部分和在远端的相对柔性或第二部分，其中胃驻留系统的臂由近端径向向外延伸。当经受压缩力时，臂的第二区段吸收一些力。这允许该第二区段弯曲，但该第一区段可以维持其形状而不弯曲(取决于力的量级)，允许该胃驻留系统维持太大的构造而不过早通过患者的幽门。因此，本文所公开的包含柔性臂的胃驻留系统可能更能提供一致和准确的驻留时间，从而改进该胃驻留系统的可靠性和效力。
本文提供了胃驻留系统的臂和用于胃驻留系统中的区段，其中臂和臂的区段具有受控刚度以帮助防止该胃驻留系统过早通过幽门。
已经确定一些具有相对刚性臂的胃驻留系统可以弯曲成允许过早通过患者幽门的构造。过早通过幽门的胃驻留系统不能按预期将该胃驻留系统的治疗剂递送给患者。此外，过早通过可能引起不一致，引起不可靠并牺牲该胃驻留系统的效力。下面所述的图24和25A-25C说明了具有相对刚性臂的胃驻留系统所造成的问题。
图24显示具有相对刚性臂的胃驻留系统200。如所示那样，胃驻留系统200包括中心核核多个由该中心核径向延伸的臂。显示环绕该中心核的虚线圆表示成人中幽门的近似最大开口尺寸(即20mm)。将胃驻留系统200设计成防止在呈开放式构造时过早通过幽门。如所示那样，由通过该中心核的一个臂的远端到另一个臂的远端测量的胃驻留系统200的宽度(或直径)至少为幽门开口直径的两倍。
尽管图24的胃驻留系统充分大于幽门开口，但已经显示它可以弯曲成小到足以过早通过幽门的构造。图25A-3C显示胃驻留系统可以呈现的可能允许过早通过幽门的三种不同构造。如各图中所示那样，该胃驻留系统的刚性臂保持笔直。然而，由于胃驻留系统各自的核具有比刚性臂更大的柔性/弹性，该核可能弯曲。该刚性臂的长度提供了将胃收缩力转移到该核的杠杆臂。更长的刚性臂提供了更大的机械优势并允许该核在更小的力下弯曲。该核的弯曲可能允许具有刚性臂的胃驻留系统过早通过患者幽门。
如图25A所示，以具有3个穿过幽门开口的刚性臂的弯曲构造示出胃驻留系统302a。图25B以具有两个穿过幽门开口的刚性臂的弯曲构造示出胃驻留系统302b。图25C以类似于毽子的形状并且具有穿过幽门开口的核的弯曲构造示出胃驻留系统302c。
当对在各臂的整个长度上包括相对刚性材料的胃驻留系统的臂施加力时，该力转移到该胃驻留系统的核。由于该胃驻留系统的核比相对刚性臂具有更大柔性，因此该核在该力下弯曲或扭曲。
因此，本文描述了包括具有受控刚度的臂的区段的胃驻留系统。包括比第二区段相对更具刚性的第一区段的胃驻留系统可以帮助防止胃力能够将该胃驻留系统压缩成可能允许过早通过幽门的构造。臂、臂的区段以及包括臂和臂的区段的胃驻留系统关于胃驻留系统的臂和偶联聚合物更详细描述。
在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括具有第一区段和第二区段二者的臂。例如，该第一区段可以位于臂的近端(即靠近该胃驻留系统的核)且该第二区段可以位于臂的远端。在一些实施方案中，该第一区段可以具有大于第二区段刚度的刚度。在一些实施方案中，整个臂可以包含不同硬度的单一材料。例如，近端的臂材料可以具有比该臂远端的臂材料更大的硬度。在一些实施方案中，臂的刚性部分可以包含第一材料且该臂的柔性部分可以包含第二材料，其中该第一材料具有的硬度大于该第二材料。在一些实施方案中，胃驻留剂型的臂可以包含在该臂的整个长度上具有恒定刚度的单一材料。在一些实施方案中，臂的厚度或臂的横截面在该臂的远端可以比该臂的近端要小。
如本文所述，具有柔性臂的胃驻留系统的柔性臂可以包括两部分—包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段。
在一些实施方案中，该第一区段可以熔接于该第二区段。在一些实施方案中，该臂可以挤出或者使用注塑制备。
本文描述了具有受控刚度的胃驻留系统。通过控制使该装置加宽/扩展至其开放式构造的胃驻留系统的元件(如臂)的刚度，可以使该胃驻留系统过早通过幽门的风险最小化。因此，本文所述具有受控刚度的臂的胃驻留系统可以帮助改进胃驻留系统的效力和可靠性。额外地，本文所述具有受控刚度的臂的胃驻留系统可以帮助防止该胃驻留系统弯曲成允许过早通过幽门的构造。
具有受控刚度的臂的胃驻留系统要求更大的力以使该胃驻留系统弯曲成适合过早通过幽门的构造。本文描述了具有受控刚度的任何部件(如臂)的胃驻留系统，该部件可以将该胃驻留系统加宽或扩展成其开放式构造以帮助将该胃驻留系统过早通过患者幽门的风险降至最小。
如本文所述，具有受控刚度的臂的胃驻留系统定义为一种包括一个或多个臂的系统，其具有至少一部分由柔性材料制成的臂。在一些实施方案中，一个或多个臂可以包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段，其中该第二区段比该第一区段更具柔性。
在一些实施方案中，该一个或多个臂径向延伸。该一个或多个臂的近端可以连接于核。在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括多个径向延伸的臂。在一些实施方案中，胃驻留系统可以包括多个在各臂的近端连接于核的臂，该多个臂由该核径向延伸。在一些实施方案中，胃驻留系统可以包含多个臂，各臂包括第一区段和第二区段。
本文所公开的胃驻留系统的柔性臂的该第一聚合物组合物可以包含较硬聚合物。例如，合适的聚合物可以包括聚己内酯、聚乳酸、聚(乳酸-co-羟基乙酸)、HPMCAS、高硬度TPU和/或其组合。其他实例可以包括亲水性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)，醋酞纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯/乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，羧乙烯基聚合物(卡波姆)，
Figure BDA0003737426910000291
酸性羧基聚合物，聚卡波非，聚氧乙烯(Polyox WSR)，多糖及其衍生物，聚氧化烯，聚乙二醇，壳聚糖，藻酸盐，果胶，金合欢树胶，西黄蓍胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物，葡聚糖，天然树胶，琼脂，琼脂糖，藻酸钠，角叉菜胶，岩藻依聚糖，红藻胶，昆布糖，沙菜，麒麟菜，阿拉伯树胶，印度胶，刺梧桐胶，阿拉伯半乳聚糖，胶淀粉，明胶，结冷胶，透明质酸，支链淀粉，小核菌葡聚糖，黄原胶，木葡聚糖，马来酸酐共聚物，乙烯马来酸酐共聚物，聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)，铵基甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit RL或Eudragit RS)，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE)，Eudragit E(基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸酯/聚乙基丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯，聚内酯如聚己内酯，聚酸酐如聚[双-(对羧基苯氧基)-丙烷酸酐]，聚对苯二甲酸酐，多肽如聚赖氨酸、聚谷氨酸，聚(原酸酯)如DETOSU与二醇如己二醇、癸二醇、环己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇的共聚物以及作为参考引入本文中的美国专利号4,304,767中所描述和公开的那些聚(原酸)酯，淀粉，特别是预胶化淀粉和基于淀粉的聚合物，卡波姆，麦芽糖糊精，淀粉麦芽糖糊精，葡聚糖，聚(2-乙基-2-
Figure BDA0003737426910000301
唑啉)，聚乙烯亚胺，聚氨酯，聚乳酸，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸-co-羟基乙酸)(PLGA)，聚羟基链烷酸酯，聚羟基丁酸酯及其共聚物、混合物、共混物和组合。在一些实施方案中，该第一区段还可以包含一种或多种治疗剂或药物活性成分(API)。
在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含10-90重量％或50-70重量％聚己内酯。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％聚己内酯。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包括大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％聚己内酯。
在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含10-90重量％或30-70重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第一聚合物组合物可以包括大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％治疗剂或API。
本文所公开胃驻留系统的臂的该第二聚合物组合物可以包含相对于该第一聚合物组合物的聚合物呈柔韧性的主聚合物。例如，合适的较“柔韧”聚合物可以包括聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯、聚乙烯-co-乙酸乙烯酯和聚硅氧烷中的一种或多种。在一些实施方案中，臂的该第二聚合物组合物实际上可以包含与该第一聚合物组合物相同的主聚合物。例如，该第二聚合物组合物可以包含聚己内酯。然而，不像该第一聚合物组合物，该第二聚合物组合物可以额外包含可溶性材料(例如交联聚维酮，泊洛沙姆)。因此，在水合时(例如在胃内)，该第二聚合物组合物软化，从而使得该第二区段的该第二聚合物组合物的刚度小于该第一区段的该第一聚合物组合物。合适的聚合物可以包括硬度范围为62A-83D的可定制热塑性聚氨酯，如PathwayTMTPU聚合物(The Lubrizol Corporation)；脂族聚醚基热塑性聚氨酯，如TecoflexTM(The Lubrizol Corporation)；脂族亲水性聚醚基树脂，如TecophilicTM(The Lubrizol Corporation)；脂族和芳族聚碳酸酯基热塑性聚氨酯，如CarbothaneTM(TheLubrizol Corporation)；高弯曲模量的硬聚氨酯工程树脂，如
Figure BDA0003737426910000311
(The LubrizolCorporation)；弹性体，如由聚酰胺硬嵌段和聚醚软嵌段构成的嵌段共聚物，如
Figure BDA0003737426910000314
(Arkema)；硬度为60A-85D的热塑性聚氨酯，如
Figure BDA0003737426910000312
(Covestro)；生物耐久性芳族聚碳酸酯基热塑性聚氨酯，如Chronoflex(AdvanSource Biomaterials)；半透明超软聚醚或聚酯基TPU共混物，如NEUSoftTM(PolyOne)；硬度为30-90肖氏A的热塑性聚氨酯，如
Figure BDA0003737426910000313
TPE(Teknor Apex)。合适的市售聚合物可以包括PathwayTM TPU聚合物(TheLubrizol Corporation)，TecoflexTM(The Lubrizol Corporation)，TecophilicTM(TheLubrizol Corporation)，CarbothaneTM(The Lubrizol Corporation)，
Figure BDA0003737426910000315
(TheLubrizol Corporation)，
Figure BDA0003737426910000318
(Arkema)，
Figure BDA0003737426910000316
(Covestro)，Chronoflex(AdvanSource Biomaterials)，NEUSoftTM(PolyOne)和
Figure BDA0003737426910000317
TPE(Teknor Apex)。额外的聚合物包括热塑性聚氨酯，聚醚聚酰胺，乙酸乙烯酯类，苯乙烯类，热塑性聚硅氧烷共聚物，热塑性硫化橡胶，液体硅橡胶，聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)和可生物吸收聚合物。可生物吸收聚合物包括但不限于聚己内酯-聚乙交酯共聚物、聚甘油癸二酸酯和聚甘油癸二酸酯聚氨酯。
在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含10-90重量％或40-70重量％主聚合物。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于90重量％，小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％主聚合物。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包括大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％，大于70重量％或大于80重量％主聚合物。
在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以额外包括一种或多种水溶性赋形剂(其可能除了前面所述主聚合物外包括一种或多种聚合物)。例如，合适的水溶性赋形剂可以包括交联聚维酮、泊洛沙姆和/或聚氧乙烯。合适的市售水溶性赋形剂可以包括Kolliphor P407(泊洛沙姆407，聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇)，PEG-PCL，SIF(来自BioRelevant的FaSSIF/FaSSGF粉末)，EPO(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)，KollidonVA64(质量比为6:4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)，聚乙烯基吡咯烷。
该第二聚合物组合物可以包含5-70重量％或10-40重量％水溶性赋形剂。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％，小于20重量％或小于10重量％水溶性赋形剂。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含大于5重量％，大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％或大于60重量％水溶性赋形剂。
在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含额外的赋形剂。例如，该第二聚合物组合物可以包含碱式碳酸铋，二氧化硅，维生素E琥珀酸酯，氧化铁，聚乙二醇，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯基己内酰胺基接枝共聚物
Figure BDA0003737426910000321
淀粉乙醇酸钠和/或羟丙基纤维素。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含10-70重量％或20-50重量％赋形剂。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％，小于30重量％或小于20重量％赋形剂。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含大于10重量％，大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％或大于60重量％赋形剂。
在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以额外包含治疗剂或API。该第二聚合物组合物可以包含20-80重量％或40-60重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含小于80重量％，小于70重量％，小于60重量％，小于50重量％，小于40重量％或小于30重量％治疗剂或API。在一些实施方案中，该第二聚合物组合物可以包含大于20重量％，大于30重量％，大于40重量％，大于50重量％，大于60重量％或大于70重量％治疗剂或API。
可以用于产生具有受控刚度的臂的一些聚合物材料可以在热稳定性上具有附加优势。例如，胃驻留系统在运输和分销过程中可能经历温度变化。运输数据表明在一些气候区货物温度极限可能接近60℃(Singh等，Packag.Technol.Sci.2012；25:149-160)。构成胃驻留系统的聚合物应在该温度下物理稳定，若要将它们在没有冷链包装和储存下运输的话。
聚己内酯是相对刚性臂(或刚性/第一区段)的优选聚合物并且热塑性聚氨酯是产生具有受控刚度的臂(即第二区段)的优选聚合物。聚己内酯基臂在暴露于高至55℃的温度时物理稳定，但是若它们达到60℃则熔融。当储存在胶囊中时，开始熔融的臂可能相互粘附并阻止该胃驻留系统在胃中展开。合适的聚合物可以包括硬度范围为62A-83D的可定制热塑性聚氨酯，如PathwayTMTPU聚合物(The Lubrizol Corporation)。热塑性聚氨酯如Pathway PY-PT72AE提供改进的热稳定性。Pathway PY-PT72AE是一种在升高的温度下不发生清晰熔体转变但软化的无定形材料。
图26A和26B显示与包括相对柔性臂(如本文所公开)的胃驻留系统相比在进行径向力压缩试验时包括相对刚性臂的胃驻留系统胃驻留系统的响应。胃驻留系统402a包括相对刚性臂。当压缩时，压缩力转移到胃驻留系统402a的更柔性核，导致胃驻留系统呈能够通过患者的幽门(即直径为20mm的开口)的弯曲构造。
相反地，图26B显示胃驻留系统402b(具有相对柔性臂)在进行径向力压缩试验时的行为。各臂近端的第一区段404比远端的第二区段406更具刚性。如图中所示那样，当压缩时，第二区段406吸收一些压缩力。因此，压缩力没有像图26A的胃驻留系统402a的情况那样转移到胃驻留系统402b的核。为了将臂的刚性内区段压缩成幽门尺寸，由于更短杠杆臂连接于该柔性核而要求更大的力。这可能意味着胃驻留系统402b要求更大的压缩力来将其弯曲成小到足以通过患者的幽门(即直径为20mm的开口)的构造。因此，胃驻留系统402b可能比胃驻留系统402a更容易阻止过早通过患者的幽门。
图27A-27C显示本文所述胃驻留系统的各种构造。可以改变该第一区段与柔性臂的第二区段相比较的相对尺寸。如图中所示那样，随着该第二区段增加，将该胃驻留系统压缩成小到足以通过幽门(即直径为20mm的开口)的弯曲构造所要求的压缩力也是如此。(只要该刚性内部分和该核的尺寸仍大于幽门直径。)可以假定施加于图27A、27B和27C的各胃驻留系统的压缩力相同。
图27A显示具有在各臂的整个长度上包含相对柔性材料的臂的胃驻留系统502a(例如臂仅包含第二区段，不包含第一区段)。如所示那样，施加于胃驻留系统502a的压缩力将该系统压缩成图27A-27C中所示三种胃驻留系统的最小高度。胃驻留系统502a比具有完全刚性臂的星形物(即仅包括第一区段)更容易通过幽门。因此，仅具有第二柔性材料的臂在防止过早通过幽门上并不有效。
当臂的最内部分相对刚性时该第二相对柔性部分的益处显现。臂的第二区段相对容易弯曲，但要求更大的力来压缩第一内区段。若刚性部分太短，则第二区段的弯曲使得该胃驻留系统小到足以通过幽门。
图27B显示具有第一区段504b和第二区段506b的胃驻留系统502b。如所示那样，该第二区段大于该第一区段。该第二区段能够吸收一些施加于胃驻留系统502a的压缩力并且要求更大的力来压缩臂的第一部分，防止它弯曲到胃驻留系统502a在图27A中弯曲的程度。
图27C显示具有第一区段504c和第二区段506c的胃驻留系统502c。如所示那样，第二区段506c小于图5B的第二区段506b。因此，第一区段506c大于图27B的第一区段506b。像图27B的胃驻留系统502b一样，第二区段504c吸收一些施加于胃驻留系统502c的压缩力，防止它弯曲到胃驻留系统502a在图27A中弯曲的程度。额外地，将胃驻留系统502c压缩到小于图27B的胃驻留系统502b。
相对柔性臂的该第一区段与该臂的该第二区段的比例可以变化。若该第一区段与该第二区段相比太大，则压缩力可能太早转移到胃驻留系统的核，从而允许压缩力将该胃驻留系统压缩成小到足以过早通过幽门的弯曲构造。若该第二区段与该第一区段相比太大，则该第二区段可能太容易在压缩力下弯曲，从而允许这些力将该胃驻留系统压缩成小到足以过早通过幽门的弯曲构造。这两种情形导致胃驻留系统在根据需要阻止过早通过幽门上不太有效。
胃驻留系统的柔性臂的该第一区段与该第二区段的有效比例可以变化。在一些实施方案中，该第一区段可以占臂长度的10-90％(由近端到远端测量)。在一些实施方案中，该第一区段可以占臂长度的小于90％，小于80％，小于70％，小于60％，小于50％，小于40％，小于30％或小于20％。在一些实施方案中，该第一区段可以占臂长度的大于10％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％，大于60％，大于70％或大于80％。在一些实施方案中，该第二区段可以占臂长度的10-90％(由近端到远端测量)。在一些实施方案中，该第二区段可以占臂长度的小于90％，小于80％，小于70％，小于60％，小于50％，小于40％，小于30％或小于20％。在一些实施方案中，该第二区段可以占臂长度的大于10％，大于20％，大于30％，大于40％，大于50％，大于60％，大于70％或大于80％。
柔性载体聚合物-活性剂臂区段的示例性配方提供在下表中(以大致重量百分数提供，应理解的是所有组分的总和等于100％)。这些配方可以使用本文所公开的任何活性剂，如达格列净。
组分 配方1 配方2 配方3
活性剂 10-30 15-25 20
TPU 40-60 45-55 49
共聚维酮 10-30 15-25 20
聚-D,L-丙交酯 5-15 7.5-12.5 10
维生素E琥珀酸酯 0.1-2 0.3-0.7 0.5
胶体SiO<sub>2</sub> 0.1-2 0.3-0.7 0.5
III.定时连接体和肠溶连接体
本公开的该特征III中的定时连接体和肠溶连接体提供了对胃驻留系统的驻留时间内的准确控制。
胃驻留系统可以以不同构造制备。胃驻留系统的“星形”构造也已知为“星状”(或“星号”)构造。星形系统100的实例图示于图41A中。多个臂(也可以称“细长构件”)(为清楚起见仅标出一个该臂102)固定于第二结构构件，即中心弹性体104。臂102通过用作连接体区的聚合物连接体106(为清楚起见再一次仅标出一个聚合物连接体)连接于该中心弹性体104。该聚合物连接体106可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，或者可以具有两种性质(即时间依赖性和肠溶的这二者)。该构造允许该系统在该中心弹性体处折叠或压紧。当折叠时，该系统的总长度减少约两倍并且该系统可以方便地放入容器如胶囊或其他适合口服施用的容器中。当该胶囊到达胃中时，该胶囊溶解，释放该胃驻留系统。然后该胃驻留系统展开成其未压紧状态，在胃中保留所需驻留期。
图41B显示具有两个将臂116连接于中心构件118的聚合物连接体112和114的星形系统110的另一实施方案。这两个聚合物连接体可以如所示那样直接结合在一起，或者可以各自直接连接于将第一聚合物连接体112和第二聚合物连接体114分开的偶联构件120。靠近该中心构件118的第一聚合物连接体112可以是肠溶连接体，远离该中心构件118的第二聚合物连接体114可以是时间依赖性连接体。替换地，靠近中心构件118的第一聚合物连接体112可以是时间依赖性连接体，远离中心构件118的第二聚合物连接体114可以是肠溶连接体。将多个臂固定于中心结构构件118并由其径向突出。
星形系统可以描述为施用于患者的胃的胃驻留系统，包括弹性体组件和连接于该弹性体组件的多个—至少三个载体聚合物-活性剂组件(即“臂”或“细长构件”)，后者包含载体聚合物和活性剂或其盐，其中该多个载体聚合物-活性剂组件中的每一个是包含近端和远端的臂；其中各臂的近端通过一个或多个聚合物连接体连接于该弹性体组件并从该弹性体组件径向突出，各臂的远端不连接于该弹性体组件并且比该近端位于距该弹性体组件更大的径向距离处。聚合物连接体可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体。该臂可以经由一个或该聚合物连接体或者通过额外的界面聚合物区段连接于该中心弹性体。在该星形构造中，该胃驻留系统可以具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个臂。这些臂应围绕该中心弹性体等距排列；若有N个臂，则在相邻臂之间将存在约360/N度的角。
图41C显示胃驻留系统的另一可能总体构造130，其是环形构造。第一臂132通过聚合物连接体134连接第二细长区段136。第二臂例如可以使弹性体构件，其允许该环形系统配置为压紧状态。
图41D显示呈环形构造的另一胃驻留系统140。该系统140包括通过第一聚合物连接体144和第二聚合物连接体148连接于另一臂150(以及因此围绕该环形结构)的臂142。该第一聚合物连接体144和该第二聚合物连接体148可以直接相互结合，或者可以通过偶联构件146结合。臂150可以与臂142相同或者可以不同。例如，臂142可以包括载体聚合物和活性剂，而臂150是允许该环配置为压紧状态的弹性体构件。在另一实例中，该偶联构件146可以是允许该环配置为压紧状态的弹性体构件。
图42A-2K说明将第一结构构件(如臂，可以包括活性剂和载体聚合物)连接于第二结构构件(例如，弹性体构件，如呈星形构造的中心构件)的示例性构造。如进一步所述的那样，示例性构造可以包括一个或两个聚合物连接体并且可以包括0、1、2或3个偶联构件。此外，该臂可以包括一个或多个可以包括活性区段或非活性区段的区段。
图42A显示包括臂201的胃驻留系统的一部分，该臂201直接连接于聚合物连接体202(其可以是肠溶连接体、时间依赖性连接体或时间依赖性和肠溶双重连接体)，后者直接连接于第二结构构件203(如中心构件或中心弹性体构件)。该臂201可以包括载体聚合物和活性剂。在一些实施方案中，该聚合物连接体202包括与臂201相同的载体聚合物或相同类型的载体聚合物。
图42B显示包括臂204的胃驻留系统的一部分，该臂204包括含有活性剂和载体聚合物的活性区段205以及含有该载体聚合物但基本不含活性剂的非活性区段206。该臂204通过聚合物连接体207(其可以是肠溶连接体、时间依赖性连接体或时间依赖性和肠溶双重连接体)连接于第二结构构件208(如中心构件或中心弹性体构件)。该活性区段205远离该聚合物连接体207，而该非活性区段206靠近并直接连接于该聚合物连接体207，并且该聚合物连接体207直接连接于该第二结构构件208。在一些实施方案中，该聚合物连接体207包括与该非活性区段206相同的载体聚合物或相同类型的载体聚合物。
图42C显示包括臂209的胃驻留系统的一部分，该臂209直接连接于聚合物连接体210(其可以是肠溶连接体、时间依赖性连接体或时间依赖性和肠溶双重连接体)，后者直接连接于偶联构件211，该偶联构件211直接连接于第二结构构件212(如中心构件或中心弹性体构件)。该臂209可以包括载体聚合物和活性剂。在一些实施方案中，该聚合物连接体210包括与该臂209相同的载体聚合物或相同类型的载体聚合物。在一些实施方案中，该偶联构件211和该聚合物连接体210包括与该臂209相同的载体聚合物或相同类型的载体聚合物。
图42D显示包括臂213的胃驻留系统的一部分，该臂213直接连接于第一聚合物连接体214(其可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体)，后者直接连接于第二聚合物连接体215(若第一聚合物连接体214是时间依赖性连接体，则其为肠溶连接体，若第一是聚合物连接体214是肠溶连接体，则其为时间依赖性连接体)，该第二聚合物连接体215直接连接于第二结构构件216(如中心构件或中心弹性体构件)。该臂213可以包括载体聚合物和活性剂。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体214包括与该臂213相同的载体聚合物或相同类型的载体聚合物。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体214和该第二聚合物连接体215包括与该臂213相同的载体聚合物或相同类型的载体聚合物。
图42E显示包括臂217的胃驻留系统的一部分，该臂217直接连接于偶联构件218，后者直接连接于第一聚合物连接体219，该第一聚合物连接体219直接连接于第二聚合物连接体220，该第二聚合物连接体220直接连接于第二结构构件221。该臂217包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体219可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体220可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体219是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体219是时间依赖性连接体)。该第二结构构件221例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。该偶联构件218可以包括载体聚合物(其可以是与该臂217种相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体219和/或该第二聚合物连接体220可以包括相同的或相同类型的载体聚合物。
图42F显示包括臂222的胃驻留系统的一部分，该臂222直接连接于第一聚合物连接体223，后者直接连接于偶联构件224，该偶联构件224直接连接于第二聚合物连接体225，该第二聚合物连接体225直接连接于第二结构构件226。该臂222包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体223可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体225可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体223是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体223是时间依赖性连接体)。该第二结构构件226例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体223包括与该臂222中存在的相同的或相同类型的载体聚合物。位于该第一聚合物连接体223和该第二聚合物连接体225之间的该偶联构件224可以包括载体聚合物(其可以是与该臂222中的相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体223和/或该第二聚合物连接体225可以包括与偶联构件224相同的或相同类型的载体聚合物。
图42G显示包括臂227的胃驻留系统的一部分，该臂227直接连接于第一聚合物连接体228，后者直接连接于第二聚合物连接体229，该第二聚合物连接体229直接连接于偶联构件230，该偶联构件230直接连接于第二结构构件231。该臂227包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体228可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体229可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体228是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体228是时间依赖性连接体)。该第二结构构件231例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体228包括与该臂227中的相同的或相同类型的载体聚合物。该偶联构件230可以包括载体聚合物(其可以是与该臂227中的相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体228和/或该第二聚合物连接体229可以包括与偶联构件230相同的或相同类型的载体聚合物。
图42H显示包括臂232的胃驻留系统的一部分，该臂232直接连接于第一偶联构件233，后者直接连接于第一聚合物连接体234，该第一聚合物连接体直接连接于第二偶联构件235，该第二偶联构件直接连接于第二聚合物连接体236，后者直接连接于第二结构构件237。该臂232包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体234可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体236可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体234是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体234是时间依赖性连接体)。该第二结构构件237例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体234和/或该第二聚合物连接体236包括与该臂232中的相同的或相同类型的载体聚合物。在一些实施方案中，该第一偶联构件233和/或该第二偶联构件235可以包括载体聚合物(其可以是与该臂232中的相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体234和/或该第二聚合物连接体236可以包括与该第一偶联构件233和/或该第二偶联构件235相同的或相同类型的载体聚合物。
图42I显示包括臂238的胃驻留系统的一部分，该臂238直接连接于第一偶联构件239，后者直接连接于第一聚合物连接体240，该第一聚合物连接体直接连接于第二聚合物连接体241，该第二聚合物连接体直接连接于第二偶联构件242，后者直接连接于第二结构构件243。该臂238包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体240可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体241可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体240是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体240是时间依赖性连接体)。该第二结构构件243例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体240和/或该第二聚合物连接体241包括与该臂238中的相同的或相同类型的载体聚合物。在一些实施方案中，该第一偶联构件239和/或该第二偶联构件242可以包括载体聚合物(其可以是与该臂238中的相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体240和/或该第二聚合物连接体241可以包括与该第一偶联构件239和/或该第二偶联构件242相同的或相同类型的载体聚合物。
图42J显示包括臂244的胃驻留系统的一部分，该臂244直接连接于第一聚合物连接体245，后者直接连接于第一偶联构件246，该第一偶联构件直接连接于第二聚合物连接体247，该第二聚合物连接体直接连接于第二偶联构件248，后者直接连接于第二结构构件249。该臂244包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体245可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体247可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体245是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体245是时间依赖性连接体)。该第二结构构件249例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体245和/或该第二聚合物连接体247包括与该臂244中的相同的或相同类型的载体聚合物。在一些实施方案中，该第一偶联构件246和/或该第二偶联构件248可以包括载体聚合物(其可以是与该臂244中的相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体245和/或该第二聚合物连接体247可以包括与该第一偶联构件246和/或该第二偶联构件248相同的或相同类型的载体聚合物。
图42K显示包括臂250的胃驻留系统的一部分，该臂250直接连接于第一偶联构件251，后者直接连接于第一聚合物连接体252，该第一聚合物连接体直接连接于第二偶联构件253，该第二偶联构件直接连接于第二聚合物连接体254，该第二聚合物连接体直接连接于第三偶联构件255，后者直接连接于第二结构构件256。该臂250包括载体聚合物和活性剂。该第一聚合物连接体252可以是肠溶连接体或时间依赖性连接体，并且该第二聚合物连接体254可以是时间依赖性连接体(若该第一聚合物连接体252是肠溶连接体)或肠溶连接体(若该第一聚合物连接体252是时间依赖性连接体)。该第二结构构件256例如可以是该胃驻留系统的中心构件(如中心弹性体构件)。在一些实施方案中，该第一聚合物连接体252和/或该第二聚合物连接体254包括与该臂250中的相同的或相同类型的载体聚合物。在一些实施方案中，该第一偶联构件251和/或该第二偶联构件253和/或该第三偶联构件255可以包括载体聚合物(其可以是与该臂250中的相同的或相同类型的载体聚合物)，而该第一聚合物连接体252和/或该第二聚合物连接体254可以包括与该第一偶联构件251和/或该第二偶联构件253和/或该第三偶联构件255相同的或相同类型的载体聚合物。
聚合物连接体
含活性剂的结构构件通过一个或多个连接体连接于第二结构构件(如中心构件，其可以是中心弹性构件)。聚合物连接体可以直接面接含活性剂的结构构件，或者可以通过偶联构件面接含活性剂的结构构件。类似地，该聚合物连接体可以直接面接该第二结构构件，或者可以通过偶联构件面接。在其中含活性剂的结构构件通过两个或更多个聚合物连接体连接于该第二结构构件的实施方案中，聚合物连接体可以直接相互面接，或者可以通过偶联构件面接。可以使用肠溶连接体和时间依赖性连接体之一或二者，或者聚合物连接体可以起肠溶连接体和时间依赖性连接体二者的作用。
聚合物连接体通常宽约100微米至3毫米，如约200-3000μm，约300-3000μm，约400-3000μm，约500-3000μm，约600-3000μm，约700-3000μm，约800-3000μm，约900-3000μm，约1000-3000μm，约1100-3000μm，约1200-3000μm，约1300-3000μm，约1400-3000μm，约1500-3000μm，约1600-3000μm，约1700-3000μm，约1800-3000μm，约1900-3000μm，约2000-3000μm，约2100-3000μm，约2200-3000μm，约2300-3000μm，约2400-3000μm，约2500-3000μm，约2600-3000μm，约2700-3000μm，约2800-3000μm或约2900-3000μm；或about 100-200μm，约200-300μm，约300-400μm，约400-500μm，约500-600μm，约600-700μm，约700-800μm，约800-900μm，约900-1000μm，约1000-1100μm，约1100-1200μm，约1200-1300μm，约1300-1400μm，约1400-1500μm，约1500-1600μm，约1600-1700μm，约1700-1800μm，约1800-1900μm，约1900-2000μm，约2000-2100μm，约2100-2200μm，约2200-2300μm，约2300-2400μm，约2400-2500μm，约2500-2600μm，约2600-2700μm，约2700-2800μm，约2800-2900μm，约2900-3000μm。聚合物连接体可以宽约100μm，约200μm，约300μm，约400μm，约500μm，约600μm，约700μm，约800μm，约900μm，约1000μm，约1100μm，约1200μm，约1300μm，约1400μm，约1500μm，约1600μm，约1700μm，约1800μm，约1900μm，约2000μm，约2100μm，约2200μm，约2300μm，约2400μm，约2500μm，约2600μm，约2700μm，约2800μm，约2900μm，约3000μm，其中各值可以加减50μm(±50μm)。
该聚合物连接体的横截面可以使圆形(即环形)、椭圆形、三角形、正方形、矩形、五边形、六边形或任何其他聚合物形状。在一些实施方案中，该聚合物连接体的横截面与连接于该聚合物连接体的含活性剂结构构件的横截面是相同形状。在一些实施方案中，该聚合物连接体的横截面具有大于含活性剂结构构件的横截面的面积，小于含活性剂结构构件的横截面的面积或者与连接的含活性剂结构构件的横截面大致相同的面积。
时间依赖性崩解基质(时间依赖性连接体)
时间依赖性连接体在含水条件下以可预测的时间依赖性方式降解，如当该胃驻留系统在个体的胃中展开时。时间依赖性聚合物连接体控制该胃驻留系统在为中的驻留时间。将时间依赖性聚合物连接体设计成随时间而逐渐降解、溶解、机械弱化或破裂。在所需驻留期之后，该时间依赖性聚合物连接体已经降解、溶解、离解或机械弱化或者破裂至其中该胃驻留系统可以通过幽门瓣的点，从而从胃环境排出并进入小肠，最终从体内清除。
该时间依赖性聚合物连接体优选包含pH独立性可降解聚合物，其在含水条件下以pH独立性或大致pH独立性方式降解。示例性pH独立性可降解聚合物包括PLGA、PLA、PCL、聚对二氧环己酮、纤维素或其共混物或共聚物。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物是PLGA。pH独立性可降解聚合物例如可以是在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育3天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育3天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内的聚合物。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育5天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育5天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育7天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育10天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育10天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育14天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育14天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育18天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育18天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育18天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH1.6下温育21天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育18天后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育28天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。
该时间依赖性聚合物连接体的弱化或降解可以根据该聚合物连接体在给定条件(例如肠条件或胃条件)下的弯曲模量损失或破裂测量。时间依赖性连接体在选定的胃驻留期内在胃环境中弱化并且变得足够弱或破裂，以使得该胃驻留系统可以从胃中排出。胃条件可以在pH 11.6和37℃下使用水溶液如禁食态模拟胃液(FaSSGF)模拟。例如，在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育3天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育5天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育10天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育14天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育18天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育21天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育24天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育30天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育45天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育60天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。
在一些胃驻留系统中，需要持续胃驻留并且不太优选该时间依赖性聚合物连接体的快速降解。因此，在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH1.6下温育3天之后失去其弯曲模量的约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，约50％或更少，约40％或更少或者约30％或更少。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育5天之后失去其弯曲模量的约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，约50％或更少，约40％或更少或者约30％或更少。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后失去其弯曲模量的约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，约50％或更少，约40％或更少或者约30％或更少。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育10天之后失去其弯曲模量的约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，约50％或更少，约40％或更少或者约30％或更少。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育14天之后失去其弯曲模量的约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，约50％或更少，约40％或更少或者约30％或更少。
该时间依赖性聚合物连接体的降解性质可以基于该时间依赖性聚合物连接体中时间依赖性可降解聚合物的量配置。例如，更大量的聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)可能在延长的胃驻留期内导致更大的弯曲模量损失，但可能在短期内保持足够的结构完整性以将该胃驻留系统保留在胃内。作为举例，在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育3天之后失去其弯曲模量的约80％或更少，约70％或更少，约60％或更少，约50％或更少，约40％或更少或者约30％或更少并且在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。
在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体是pH独立性的；也就是说，该聚合物连接体在含水条件下以pH独立性或大致pH独立性方式降解。pH独立性时间依赖性聚合物连接体例如可以是时间依赖性聚合物连接体，其在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育3天之后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育3天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性时间依赖性聚合物连接体在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH 6.5下温育5天之后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育5天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性时间依赖性聚合物连接体在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH6.5下温育7天之后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性时间依赖性聚合物连接体在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH6.5下温育10天之后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育10天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性时间依赖性聚合物连接体在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH6.5下温育14天之后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育14天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。在一些实施方案中，该pH独立性时间依赖性聚合物连接体在37℃下在水溶液如禁食态肠液(FaSSIF)中在pH6.5下温育18天之后具有的弯曲模量为在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育18天之后的弯曲模量的30％以内，20％以内，15％以内，10％以内或5％以内。
在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体具有的初始弯曲模量为约100-2500MPa，如约100-2500MPa，如约100-250MPa，约250-500MPa，约500-750MPa，约750-1000MPa，约1000-1250MPa，约1250-1500MPa，约1500-2000MPa或约2000-2500MPa。
该时间依赖性聚合物连接体可以包括聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物，优选均相混合在一起。例如，该PLGA和该额外连接体聚合物可以均相混合在一起，然后挤出该混合物并将挤出材料对该聚合物连接体切割成所需尺寸。由于PLGA可以在含水环境中降解，因此该聚合物连接体中PLGA的量可能影响该聚合物连接体的时间依赖性降解性质并且因此可能影响该胃驻留系统的胃驻留期。该聚合物连接体中更高重量百分数的PLGA通常导致该聚合物连接体在含水(例如胃)环境中更快弱化或降解。类似地，更低重量百分数的PLGA导致该聚合物连接体在含水环境中更缓慢弱化或降解。在该聚合物连接体中可以使用任何量的PLGA，其中基于所需降解性质选择该量。例如，在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约0.1-10％PLGA，约10-20％PLGA，约20-30％PLGA，约30-40％PLGA，约40-50％PLGA，约50-60％PLGA，约60-70％PLGA，约70-80％PLGA，约80-90％PLGA或约90-99.9％PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30％或更少的PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约70％或更多地PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30-70％PLGA。
该聚合物连接体中的PLGA可以包括聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)、聚(D-乳酸-co-乙交酯)和/或(L-乳酸-co-乙交酯)，但优选PDLG。该共聚物中丙交酯单体与乙交酯单体的比例可以在约5:95-95:5，如约5:95-10:90，约10:90-20:80，约20:80-35:65，约35:65-50:50，约50:50-65:35，约65:35-80:20，约80:20-90:10或约90:10-95:5范围内。
该PLGA的分子量也影响聚合物降解速率并且因此影响弯曲模量损失率，其中更高分子量聚合物降解(并且因此失去弯曲模量)更缓慢。在一些实施方案中，该PLGA的重均分子量(Mw)是约5,000-250,000Da，如约5,000-10,000Da，约10,000-20,000Da，约20,000-30,000Da，约30,000-50,000Da，约50,000-100,000Da，约100,000-150,000Da，约150,000-200,000Da或约200,000-250,000Da。在一些实施方案中，该PLGA的比浓对数粘度(在CHCl3中于25℃下测量)为约0.1-1.5dl/g，如约0.1-0.15dl/g，约0.15-0.25dl/g，约0.25-0.5dl/g，约0.5-0.75dl/g，约0.75-1.0dl/g，约1.0-1.25dl/g或约1.25-1.5dl/g。
酸封端PLGA与酯封端PLGA的量或比例也可能影响该时间依赖性聚合物连接体的降解或弱化速度，其中更高比例的酸封端PLGA与更高比例的酯封端PLGA相比导致更快的降解或弱化速度。在一些实施方案中，该PLGA包含酸封端PLGA、基本由其构成或者由其构成。在一些实施方案中，该PLGA包含酯封端PLGA、基本由其构成或者由其构成。在一些实施方案中，该PLGA包含酸封端PLGA和酯封端PLGA的共混物。例如，在一些实施方案中，该PLGA以约1:9-9:1(如约1:9-1:8，约1:8-1:7，约1:7-1:6，约1:6-1:5，约1:5-1:4，约1:4-1:3，约1:3-1:2，约1:2-1:1，约1:1-2:1，约2:1-3:1，约3:1-4:1，约4:1-5:1，约5:1-6:1，约6:1-7:1，约7:1-8:1，约8:1-9:1，约9:1，约8:1，约7:1，约6:1，约5:1，约4:1，约3:1，约2:1，约1:1，约1:2，约1:3，约1:4，约1:5，约1:6，约1:7，约1:8或约1:9)的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA的共混物。在一些实施方案中，该PLGA以约1:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA的共混物。
在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含酸封端聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50并且比浓对数粘度为0.16-0.24dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000501
PDLG 5002A或
Figure BDA0003737426910000502
PDLG 5002A Y销售的PLGA，各自购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50并且比浓对数粘度为0.16-0.24dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000503
PDLG 5002销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50(如以牌号
Figure BDA0003737426910000504
PDLG 5004销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含酸封端聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50(如以牌号
Figure BDA0003737426910000505
PDLG 5004A销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50并且比浓对数粘度为0.8-1.2dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000506
PDLG 5010销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约55:45并且比浓对数粘度为0.4-0.6dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000507
PDLG 5505G销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含酸封端聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约75:25并且比浓对数粘度为0.16-0.24dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000508
PDLG 7502A销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约75:25并且比浓对数粘度为0.16-0.24dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000509
PDLG 7502销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约75:25并且比浓对数粘度为0.65-0.95dl/g(如以牌号
Figure BDA00037374269100005010
PDLG 7507Y销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约75:25并且比浓对数粘度为0.56-0.84dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000511
PDLG 7507销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约75:25并且比浓对数粘度为0.85-1.05dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000512
PDLG 7510销售的PLGA，购自Corbion)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约65:35并且比浓对数粘度为0.32-0.44dl/g(如以牌号
Figure BDA0003737426910000513
RG 653H销售的PLGA，购自Evonik)。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含上述PDLG聚合物中两种或更多种的混合物。作为举例，在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体的该PLGA包含如下的混合物：(a)聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50(如以牌号
Figure BDA0003737426910000514
PDLG 5004销售的PLGA，购自Corbion)，和(b)酸封端聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50(如以牌号
Figure BDA0003737426910000515
PDLG 5004A销售的PLGA，购自Corbion)。
包括在该聚合物连接体中的该一种或多种额外的连接体聚合物优选与该PLGA均相混合。在一些实施方案中，该一种或多种额外的连接体聚合物可与该PLGA溶混。该一种或多种额外的连接体聚合物可以是不可降解的聚合物(即不可降解或者在胃或肠环境中，或者在pH 1.6(代表胃环境)或pH 6.5(代表肠环境)的水溶液中)并且任选以使得该时间依赖性聚合物连接体在胃驻留期内不破裂的量存在于该时间依赖性聚合物连接体中。
该聚合物连接体与直接相邻构件的粘合可以得到改进，若该相邻构件和该时间依赖性聚合物连接体二者共用至少一种聚合物的话。也就是说，在时间依赖性连接体中该一种或多种额外的连接体聚合物之一可以与该胃驻留系统的直接相邻组件(或者任选地，两个直接相邻组件)中的至少一种聚合物相同(或相同的聚合物类型)。例如，若该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于包含载体聚合物的结构构件，则在一些实施方案中该一种或多种额外的连接体聚合物也以相同或不同浓度包括该载体聚合物(除了该时间依赖性聚合物连接体中的该PLGA外)。示例性载体聚合物包括但不限于尤其在本文所述的聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和热塑性聚氨酯(TPU)。
在一些实施方案中，该一种或多种额外的连接体聚合物是PLA，例如本文就载体聚合物所述的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约0.1-10％PLA，约10-20％PLA，约20-30％PLA，约30-40％PLA，约40-50％PLA，约50-60％PLA，约60-70％PLA，约70-80％PLA，约80-90％PLA或约90-99.9％PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30％或更少的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约70％或更多的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30-70％PLA。该PLGA可以进一步包括该PLA并且可以构成该时间依赖性聚合物连接体的余量，但可以进一步包括额外的试剂(如增塑剂、着色剂或其他试剂)。
在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括10-90重量％，20-80重量％，30-70重量％，40-60重量％，45-55重量％，48-52重量％或50重量％PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括10-50重量％，20-40重量％，25-35重量％，28-32重量％或30重量％PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括10-40重量％，15-35重量％，20-28重量％，22-26重量重量％或24重量％PLA。
在一些实施方案中，该一种或多种额外的连接体聚合物包含PCL。该时间依赖性聚合物连接体可以直接连接或粘合于该胃驻留系统的另一构件(如包括药物和该载体聚合物的结构构件，偶联构件，肠溶聚合物连接体或中心结构构件)，后者也可以包括PCL，该PCL可以是与该时间依赖性聚合物连接体中的相同的PCL或者与该聚合物连接体中的不同的PCL，并且可以在相同浓度或不同浓度下。在该时间依赖性聚合物连接体和直接连接或粘合于时间依赖性连接体的该其他构件中的不同PCL例如可以在该PCL的重均分子量、该PCL的比浓对数粘度或PCL比例(例如当使用两种或更多种PCL聚合物的共混物时)上不同。
在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的PCL。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PCL。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约0.1-10％PCL，约10-20％PCL，约20-30％PCL，约30-40％PCL，约40-50％PCL，约50-60％PCL，约60-70％PCL，约70-80％PCL，约80-90％PCL或约90-99.9％PCL。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30％或更少的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约70％或更多的PLA。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30-70％PCL。该PLGA可以进一步包括该PCL并且可以构成该时间依赖性聚合物连接体的余量，但可以进一步包括额外的试剂(如增塑剂、着色剂或其他试剂)。
在一些实施方案中，该一种或多种额外的连接体聚合物包含TPU。该时间依赖性聚合物连接体可以直接连接或粘合于该胃驻留系统的另一构件(如包含药物和该载体聚合物的结构构件，偶联构件，肠溶聚合物连接体或中心结构构件结构构件)，后者也可以包括TPU，该TPU可以是与该时间依赖性聚合物连接体中的相同的TPU或者与该聚合物连接体中的不同的TPU，并且可以在相同浓度或不同浓度下。在该时间依赖性聚合物连接体和直接连接或粘合于时间依赖性连接体的该其他构件中的不同TPU例如可以在该TPU的重均分子量、该TPU的比浓对数粘度或TPU比例(例如当使用两种或更多种TPU聚合物的共混物时)上不同。合适的聚合物可以包括硬度范围为62A-83D的可定制热塑性聚氨酯，如PathwayTMTPU聚合物(The Lubrizol Corporation)；脂族聚醚基热塑性聚氨酯，如TecoflexTM(TheLubrizol Corporation)；脂族亲水性聚醚基树脂，如TecophilicTM(The LubrizolCorporation)；脂族和芳族聚碳酸酯基热塑性聚氨酯，如CarbothaneTM(The LubrizolCorporation)；硬度为60A-85D的热塑性聚氨酯，如
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(Covestro)；半透明超软聚醚或聚酯基TPU共混物，如NEUSoftTM(PolyOne)。合适的市购TPU聚合物可以包括PathwayTMTPU聚合物(The Lubrizol Corporation)，TecoflexTM(The Lubrizol Corporation)，TecophilicTM(The Lubrizol Corporation)，CarbothaneTM(The Lubrizol Corporation)，
Figure BDA0003737426910000542
(Covestro)和NEUSoftTM(PolyOne)。
在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的TPU。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的TPU。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约0.1-10％TPU，约10-20％TPU，约20-30％TPU，约30-40％TPU，约40-50％TPU，约50-60％TPU，约60-70％TPU，约70-80％TPU，约80-90％TPU或约90-99.9％TPU。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30％或更少的TPU。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约70％或更多的TPU。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30-70％TPU。在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括约30-70％PLA。该PLGA可以进一步包括该TPU并且可以构成该时间依赖性聚合物连接体的余量，但可以进一步包括额外的试剂(如增塑剂、着色剂或其他试剂)。
该时间依赖性聚合物连接体可以进一步包括一种或多种增塑剂，其可以帮助将挤出的聚合物连接体材料切割成所需尺寸并且帮助将该时间依赖性聚合物连接体粘合或连接于该胃驻留系统的其他组件。示例性增塑剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407或“P407”)或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。术语“聚乙二醇”在本文中可以与术语“聚氧乙烯”和“PEO”互换使用。在一些实施方案中，聚乙二醇的分子量为约200-8,000,000Da(也称为8000K或8000kDa)，例如约200-400Da，约400-800Da，约800-1600Da，约1600-2500Da，约2500-5000Da，约5000-10K，约10-20K，约20-50K，约50-100K，约100-200K，约200-400K，约400-800K，约800-1000K，约1000-2000K，约2000-4000K，约4000-6000K或约6000-8000K。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含至多20％增塑剂，如至多18％增塑剂，至多15％增塑剂，至多12％增塑剂，至多10％增塑剂，至多8％增塑剂，至多6％增塑剂，至多4％增塑剂，至多3％增塑剂，至多2％增塑剂或至多1％增塑剂。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含约0.5-20％增塑剂，如约0.5-1％，约1-2％，约2-3％，约3-5％，约5-7％，约7-10％，约10-12％，约12-15％增塑剂，约15-18％增塑剂或约18-20％增塑剂。
在一些实施方案中，该时间依赖性聚合物连接体包括吸色性染料(也称为着色剂或颜料)。可以包括吸色性染料以提高该聚合物连接体与其他胃驻留系统组件的粘合或连接。吸色性染料可以在激光熔接、红外熔接或其他热诱发连接过程中吸收热，这提高了所得粘合的拉伸强度。示例性吸色性染料包括氧化铁和炭黑。该时间依赖性聚合物连接体可以以至多约5％，如至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％，至多约0.5％，至多约0.3％，至多约0.2％或至多约0.1％的量包括该吸色性染料。
该时间依赖性聚合物连接体任选包括一种或多种额外赋形剂。例如，该时间依赖性聚合物连接体可以包括致孔剂，如糖(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等)，盐(例如NaCl)，淀粉乙醇酸钠(SSG)，或任何其他合适物质。致孔剂可以快速溶于含水环境中，这允许该水溶液加速与该聚合物连接体内部的接触。其他赋形剂可以包括助流剂，如维生素E琥珀酸酯或硅化二氧化硅(例如Cab-O-Sil)，它们可以包括在该聚合物共混物中以在挤出之前更易处理该材料。
在时间依赖性聚合物连接体的一个实例中，该聚合物连接体包含约75-90％PLGA和约10-25％PLA(例如，约85％PLGA和约15％PLA)。该PLA例如可以是PLDL或PDL。该PLGA例如可以是聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约50:50-75:25(如约65:35)和/或比浓对数粘度为约0.1-0.7dl/g(如约0.3-0.5dl/g)。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约40-70％PLGA和约30-60％载体聚合物(例如，约55％PLGA和约45％PLA)。该载体聚合物例如可以是TPU或PCL。该PLGA例如可以是(1)聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约65:35-95:5(如约75:25)和/或比浓对数粘度为约0.1-0.5dl/g(如约0.15-0.25dl/g)；(2)聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约25:75-75:25(如约50:50)和/或比浓对数粘度为约0.5-1.5dl/g(如约0.8-1.2dl/g)；或(3)聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)，其中丙交酯单体与乙交酯单体的比例为约65:35-95:5(如约75:25)和/或比浓对数粘度为约0.3-1.2dl/g(如约0.5-0.9dl/g)。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约35-65％(如约50％)载体聚合物，约35-65％(如约53％)PDLG和约2％聚乙二醇(如聚乙二醇100K)以及任选进一步包含氧化铁(如约0.01-0.25％氧化铁)。该载体聚合物例如可以是TPU或PCL。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约35-45％(如约40％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约55-65％(如约60％)PLGA。该PLGA例如可以是酸封端PLGA。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约40-50％(如约45％)载体聚合物(如TPU或PCL)，约48-58％(如约53％)PLGA和约1-3％(如约2％)聚乙二醇(如聚乙二醇100K)。该PLGA例如可以是酸封端PLGA。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约40-50％(如约45％)载体聚合物(如TPU或PCL)，约48-58％(如约53％)PLGA，其中该PLGA以约4:1-1:1，如约2:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLAG。任选地，该聚合物连接体包含约1-3％(如约2％)聚乙二醇(如聚乙二醇100K)和/或氧化铁(例如约0.01-0.2％，如约0.05-0.1％)。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约45-55％(如约50％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约45-55％(如约50％)PLGA。该PLGA例如可以是酸封端PLGA。
在时间依赖性聚合物连接体的另一实例中，该聚合物连接体包含约45-55％(如约50％)载体聚合物(如TPU或PCL)，约40-50％(如约45％)PLGA和约2-7％(如约5％)聚氧乙烯(如聚乙二醇100K)。该PLGA例如可以是酸封端PLGA。
在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体可以包含约10重量％或更多，约20重量％或更多，约30重量％或更多，约40重量％或更多，约50重量％或更多，约60重量％或更多，约70重量％或更多或者约80重量％或更多的PLGA。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体可以包含约90重量％或更少，约80重量％或更少，约70重量％或更少，约60重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少或者约20重量％或更少的PLGA。
在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体可以包含50-90重量％，60-80重量％，65-75重量％，68-72重量％或70重量％PLGA。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体可以包含40-72重量％，45-67重量％，50-62重量％，54-58重量％或56重量％PLGA。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体可以包含30-70重量％，40-60重量％，45-55重量％，48-52重量％或50重量％PLGA。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物连接体可以包含20-60重量％，30-50重量％，35-45重量％，38-42重量％或40重量％PLGA。
在一些实施方案中，包含PLGA的时间依赖性聚合物连接体可以包括5:95，10:90，15:85，20:80，25:75，30:70，35:65，40:60，45:55，50:50，55:45，6-:40，65:35，70:30，75:25，80:20，85:15，90:10或95:5的乳酸/乙醇酸比例。
胃驻留时间
该系统的胃驻留时间由该胃驻留系统中该时间依赖性聚合物连接体的降解或弱化速率或破裂速率控制。该时间依赖性聚合物连接体的更快速降解或弱化或破裂导致该系统更快速通过胃。该胃驻留系统的驻留时间定义为在将该系统施用于胃和该系统从胃中排出之间的时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时或至多约48小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5天或至多约5天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6天或至多约6天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7天(约一周)或至多约7天(约一周)的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约10天或至多约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约14天(约两周)或至多约14天(约两周)的驻留时间。
在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时至约7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5-7天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6-7天的驻留时间。
在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时至约10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5-10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6-10天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7-10天的驻留时间。
在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约24小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约48小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约72小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约96小时至约14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约5-14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约6-14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约7-14天的驻留时间。在一个实施方案中，该胃驻留系统具有约10-14天的驻留时间。
该胃驻留系统在该系统驻留在胃中的过程中在该驻留时间或驻留期的至少一部分内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约25％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约50％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约60％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约70％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约75％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约80％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约85％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约90％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约95％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约98％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。在一个实施方案中，该系统在该驻留时间的至少约99％内释放治疗有效量的活性剂(或其盐)。
肠溶崩解基质(肠溶连接体)
若该胃驻留系统过早以完整形式进入小肠，则可以将该系统设计成快得多地分解以避免肠梗阻。这通过使用除了额外连接体聚合物(如载体聚合物)外包括肠溶聚合物的肠溶聚合物连接体容易地实现，该肠溶聚合物在肠环境中弱化或降解。肠溶聚合物相对耐受胃中遇到的酸性pH水平，但在十二指肠中的较高pH水平下快速溶解。肠溶聚合物连接体作为安全元件的使用防止该完整胃驻留系统不希望地进入小肠。肠溶聚合物连接体的使用也提供了一种在其设计的驻留时间之前除去该胃驻留系统的方式；如果需要除去该系统，则患者可以饮用弱碱性溶液，如碳酸氢钠溶液，或者服用抗酸制剂如水合氢氧化镁(镁乳)或碳酸钙，这将提高胃中的pH水平并导致该肠溶聚合物连接体快速降解。
该肠溶聚合物连接体的弱化或降解可以根据该聚合物连接体在给定条件(例如肠条件或胃条件)下的弯曲模量损失或破裂测量。肠溶连接体在肠环境中相对快速弱化、降解或破裂，而在胃环境中更多地保留其弯曲模量。胃条件可以使用在pH 1.6和37℃下的水溶液，如FaSSGF模拟，而肠条件可以使用在pH 6.5和37℃下的水溶液，如FaSSIF模拟。例如，在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育24小时之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育2天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育3天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育4天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育5天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育3天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育5天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH1.6下温育10天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育14天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育18天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育21天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育24天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育30天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育45天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育60天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育3天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂；并且该肠溶聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂。
该肠溶聚合物连接体在肠条件下比在胃条件下更快速弱化或更大程度弱化。例如，在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量大于在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育12小时之后其弯曲模量损失的约5％，大于约10％，大于约15％，大于约20％，大于约25％，大于约30％，大于约35％，大于约40％，大于约50％，大于约55％，大于约60％，大于约65％，大于约70％，大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，约5-10％，约10-15％，约15-20％，约20-25％，约25-30％，约30-35％，约35-40％，约40-45％，约45-50％，约50-55％，约55-60％，约60-65％，约65-70％，约70-75％，约75-80％，约80-85％，约85-90％或约90-95％或这些范围内的任何连续组合。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量大于在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育24小时之后其弯曲模量损失的约5％，大于约10％，大于约15％，大于约20％，大于约25％，大于约30％，大于约35％，大于约40％，大于约50％，大于约55％，大于约60％，大于约65％，大于约70％，大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，约5-10％，约10-15％，约15-20％，约20-25％，约25-30％，约30-35％，约35-40％，约40-45％，约45-50％，约50-55％，约55-60％，约60-65％，约65-70％，约70-75％，约75-80％，约80-85％，约85-90％或约90-95％或这些范围内的任何连续组合。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量大于在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育36小时之后其弯曲模量损失的约5％，大于约10％，大于约15％，大于约20％，大于约25％，大于约30％，大于约35％，大于约40％，大于约50％，大于约55％，大于约60％，大于约65％，大于约70％，大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，约5-10％，约10-15％，约15-20％，约20-25％，约25-30％，约30-35％，约35-40％，约40-45％，约45-50％，约50-55％，约55-60％，约60-65％，约65-70％，约70-75％，约75-80％，约80-85％，约85-90％或约90-95％或这些范围内的任何连续组合。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量大于在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育2天之后其弯曲模量损失的约5％，大于约10％，大于约15％，大于约20％，大于约25％，大于约30％，大于约35％，大于约40％，大于约50％，大于约55％，大于约60％，大于约65％，大于约70％，大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，约5-10％，约10-15％，约15-20％，约20-25％，约25-30％，约30-35％，约35-40％，约40-45％，约45-50％，约50-55％，约55-60％，约60-65％，约65-70％，约70-75％，约75-80％，约80-85％，约85-90％或约90-95％或这些范围内的任何连续组合。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量大于在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育3天之后其弯曲模量损失的约5％，大于约10％，大于约15％，大于约20％，大于约25％，大于约30％，大于约35％，大于约40％，大于约50％，大于约55％，大于约60％，大于约65％，大于约70％，大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，约5-10％，约10-15％，约15-20％，约20-25％，约25-30％，约30-35％，约35-40％，约40-45％，约45-50％，约50-55％，约55-60％，约60-65％，约65-70％，约70-75％，约75-80％，约80-85％，约85-90％或约90-95％或这些范围内的任何连续组合。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体在水溶液如FaSSIF中在pH6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量大于在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育4天之后其弯曲模量损失的约5％，大于约10％，大于约15％，大于约20％，大于约25％，大于约30％，大于约35％，大于约40％，大于约50％，大于约55％，大于约60％，大于约65％，大于约70％，大于约75％，大于约80％，大于约85％，大于约90％，大于约95％，约5-10％，约10-15％，约15-20％，约20-25％，约25-30％，约30-35％，约35-40％，约40-45％，约45-50％，约50-55％，约55-60％，约60-65％，约65-70％，约70-75％，约75-80％，约80-85％，约85-90％或约90-95％或这些范围内的任何连续组合。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体具有的初始弯曲模量为约100-2500MPa，如约100-250MPa，约250-500MPa，约500-750MPa，约750-1000MPa，约1000-1250MPa，约1250-1500MPa，约1500-2000MPa或约2000-2500MPa。
在肠溶聚合物表(表1)中列出了可用于本发明中的示例性肠溶聚合物及其溶解pH(参见Mukherji，Gour和Clive G.Wilson，“Enteric Coating for Colonic Delivery”，Modified-Release Drug Delivery Technology第18章(编辑Michael J.Rathbone，Jonathan Hadgraft，Michael S.Roberts)，Drugs and the Pharmaceutical Sciences第126卷，纽约:Marcel Dekker，2002)。优选使用在不大于约5或约5.5的pH下溶解的肠溶聚合物。聚(甲基丙烯酸-co-丙烯酸乙酯)(以商品名EUDRAGIT L 100-55出售；EUDRAGIT是Evonik
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GmbH，Darmstadt，德国的注册商标)是优选的肠溶聚合物。另一种优选的肠溶聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯或HPMCAS；Ashland，Inc.，Covington，Kentucky，USA)，其具有约5.5-7.0的可调pH临界值。醋酞纤维素、乙酸琥珀酸纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯也是适合的肠溶聚合物。
肠溶聚合物表
聚合物 溶解pH
醋酞纤维素 6.0-6.4
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50 4.8
羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55 5.2
聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯 5.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1) 6.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2:1) 6.5-7.5
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(2:1) 5.5
虫胶 7.0
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯 7.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)单乙酯 4.5-5.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯 5.4
可以基于所需连接体弱化或降解性质选择包括在该肠溶聚合物连接体中的肠溶聚合物量。例如，该聚合物连接体可以包括约1-99％肠溶聚合物，如约1-5％肠溶聚合物，约5-10％肠溶聚合物，约10-20％肠溶聚合物，约20-30％肠溶聚合物，约30-40％肠溶聚合物，约40-50％肠溶聚合物，约50-60％肠溶聚合物，约60-70％肠溶聚合物，约70-80％肠溶聚合物，约80-90％肠溶聚合物或约90-99％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含小于20％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含小于15％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含小于10％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含大于80％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含大于85％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含大于90％肠溶聚合物。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含约20-80％肠溶聚合物。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。例如，在一些实施方案中，该聚合物连接体包括约1-99％HPMCAS，如约1-5％HPMCAS，约5-10％HPMCAS，约10-20％HPMCAS，约20-30％HPMCAS，约30-40％HPMCAS，约40-50％HPMCAS，约50-60％HPMCAS，约60-70％HPMCAS，约70-80％HPMCAS，约80-90％HPMCAS或约90-99％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含小于20％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含小于15％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含小于10％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含大于80％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含大于85％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含大于90％HPMCAS。在一些实施方案中，该肠溶连接体包含约20-80％HPMCAS。
可以将该肠溶聚合物与一种或多种额外聚合物(如一种或多种载体聚合物)在该肠溶连接体中组合，优选呈均相混合物。例如，该肠溶聚合物和该额外连接体聚合物可以均相混合在一起，然后挤出该混合物并将挤出材料切割成该聚合物连接体所需的尺寸。在一些实施方案中，该一种或多种额外的连接体聚合物可以与该肠溶聚合物溶混。该一种或多种额外的连接体聚合物可以是不可降解的聚合物(即不可降解或者在胃或肠环境中，或者在pH 1.6(代表胃环境)或pH 6.5(代表肠环境)的水溶液中)。
该聚合物连接体与直接相邻构件的粘合可以得到改进，若该相邻构件和该肠溶聚合物连接体二者共用至少一种聚合物的话。也就是说，在肠溶连接体中该一种或多种额外的连接体聚合物之一可以与该胃驻留系统的直接相邻组件(或者任选地，两个直接相邻组件)中的至少一种聚合物相同(或相同的聚合物类型)。例如，若该肠溶聚合物连接体直接粘合于包含载体聚合物的结构构件，则在一些实施方案中该一种或多种额外的连接体聚合物也以相同或不同浓度包括该载体聚合物(除了该时间依赖性聚合物连接体中的该PLGA外)。示例性载体聚合物包括但不限于尤其在本文所述的聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和热塑性聚氨酯(TPU)。
在一些实施方案中，在该肠溶聚合物连接体中该一种或多种额外的连接体聚合物是PLA，例如本文就载体聚合物所述的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约0.1-10％PLA，约10-20％PLA，约20-30％PLA，约30-40％PLA，约40-50％PLA，约50-60％PLA，约60-70％PLA，约70-80％PLA，约80-90％PLA或约90-99.9％PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30％或更少的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约70％或更多的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30-70％PLA。该肠溶聚合物(如HPMCAS)进一步包括该PLA并且可以构成该肠溶聚合物连接体的余量，但可以进一步包括额外的试剂(如增塑剂、着色剂或其他试剂)。
在一些实施方案中，在该肠溶连接体中该一种或多种额外的连接体聚合物包含PCL。该肠溶聚合物连接体可以直接连接或粘合于该胃驻留系统的另一构件(如包含药物和该载体聚合物的结构构件，偶联构件，该时间依赖性聚合物连接体或中心结构构件)，后者也可以包括PCL，该PCL可以是与该肠溶聚合物连接体中的相同的PCL或者与该肠溶聚合物连接体中的不同的PCL，并且可以在相同浓度或不同浓度下。在该肠溶聚合物连接体和直接连接或粘合于肠溶连接体的该其他构件中的不同PCL例如可以在该PCL的重均分子量、该PCL的比浓对数粘度或PCL比例(例如当使用两种或更多种PCL聚合物的共混物时)上不同。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的PCL。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PCL。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约0.1-10％PCL，约10-20％PCL，约20-30％PCL，约30-40％PCL，约40-50％PCL，约50-60％PCL，约60-70％PCL，约70-80％PCL，约80-90％PCL或约90-99.9％PCL。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30％或更少的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约70％或更多的PLA。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30-70％PCL。该肠溶聚合物(如HPMCAS)进一步包括该PCL并且可以构成该肠溶聚合物连接体的余量，但可以进一步包括额外的试剂(如增塑剂、着色剂或其他试剂)。
在一些实施方案中，在该肠溶聚合物连接体中该一种或多种额外的连接体聚合物包含TPU。该肠溶聚合物连接体可以直接连接或粘合于该胃驻留系统的另一构件(如包含药物和该载体聚合物的结构构件，偶联构件，该时间依赖性聚合物连接体或中心结构构件)，后者也可以包括TPU，该TPU可以是与该肠溶聚合物连接体中的相同的TPU或者与该肠溶聚合物连接体中的不同的TPU，并且可以在相同浓度或不同浓度下。在该肠溶聚合物连接体和直接连接或粘合于肠溶连接体的该其他构件中的不同TPU例如可以在该TPU的重均分子量、该TPU的比浓对数粘度或TPU比例(例如当使用两种或更多种TPU聚合物的共混物时)上不同。合适的聚合物可以包括硬度范围为62A-83D的可定制热塑性聚氨酯，如PathwayTMTPU聚合物(The Lubrizol Corporation)；脂族聚醚基热塑性聚氨酯，如TecoflexTM(TheLubrizol Corporation)；脂族亲水性聚醚基树脂，如TecophilicTM(The LubrizolCorporation)；脂族和芳族聚碳酸酯基热塑性聚氨酯，如CarbothaneTM(The LubrizolCorporation)；硬度为60A-85D的热塑性聚氨酯，如
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(Covestro)；半透明超软聚醚或聚酯基TPU共混物，如NEUSoftTM(PolyOne)。合适的市购TPU聚合物可以包括PathwayTM TPU聚合物(The Lubrizol Corporation)，TecoflexTM(The Lubrizol Corporation)，TecophilicTM(The Lubrizol Corporation)，CarbothaneTM(The Lubrizol Corporation)，
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(Covestro)和NEUSoftTM(PolyOne)。额外地，适合该聚合物连接体的TPU聚合物类型可以包括脂族TPU、脂族聚醚TPU、芳族TPU、聚碳酸酯聚氨酯等。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约99重量％或更少，约98重量％或更少，约95重量％或更少，约90重量％或更少，约85重量％或更少，约80重量％或更少，约75重量％或更少，约70重量％或更少，约65重量％或更少，约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约99重量％或更多，约98重量％或更多，约95重量％或更多，约90重量％或更多，约85重量％或更多，约80重量％或更多，约75重量％或更多，约70重量％或更多，约65重量％或更多，约60重量％或更多，约55重量％或更多，约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约0.1-10％TPU，约10-20％TPU，约20-30％TPU，约30-40％TPU，约40-50％TPU，约50-60％TPU，约60-70％TPU，约70-80％TPU，约80-90％TPU或约90-99.9％TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30％或更少的TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约70％或更多的TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30-70％TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括约30-70％PLA。该肠溶聚合物(如HMPCAS)可以进一步包括该TPU并且可以构成该肠溶聚合物连接体的余量，但可以进一步包括额外的试剂(如增塑剂、吸色性染料或其他试剂)。
在一些实施方案中，肠溶聚合物连接体可以包括1-40重量％，5-35重量％，10-30重量％，15-25重量％，18-22重量％或20重量％TPU。
该肠溶聚合物连接体可以进一步包括一种或多种增塑剂，其可以帮助将挤出的聚合物连接体材料切割成所需尺寸并且帮助将该肠溶聚合物连接体粘合或连接于该胃驻留系统的其他组件。示例性增塑剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407或“P407”)或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施方案中，聚乙二醇的分子量为约200-8,000,000Da(也称为8000K或8000kDa)，例如约200-400Da，约400-800Da，约800-1600Da，约1600-2500Da，约2500-5000Da，约5000-10K，约10-20K，约20-50K，约50-100K，约100-200K，约200-400K，约400-800K，约800-1000K，约1000-2000K，约2000-4000K，约4000-6000K或约6000-8000K。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含至多20％增塑剂，如至多18％增塑剂，至多15％增塑剂，至多12％增塑剂，至多10％增塑剂，至多8％增塑剂，至多6％增塑剂，至多4％增塑剂，至多3％增塑剂，至多2％增塑剂或至多1％增塑剂。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含约0.5-20％增塑剂，如约0.5-1％，约1-2％，约2-3％，约3-5％，约5-7％，约7-10％，约10-12％，约12-15％增塑剂，约15-18％增塑剂或约18-20％增塑剂。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包括吸色性染料(也称为着色剂或颜料)。可以包括吸色性染料以提高该聚合物连接体与其他胃驻留系统组件的粘合或连接。吸色性染料可以在激光熔接、红外熔接或其他热诱发连接过程中吸收热，这提高了所得粘合的拉伸强度。示例性吸色性染料包括氧化铁和炭黑。该肠溶聚合物连接体可以以至多约5％，如至多约4％，至多约3％，至多约2％，至多约1％，至多约0.5％，至多约0.3％，至多约0.2％或至多约0.1％的量包括该吸色性染料。
该肠溶聚合物连接体任选包括一种或多种额外赋形剂。例如，该肠溶聚合物连接体可以包括致孔剂，如糖(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖等)，盐(例如NaCl)，淀粉乙醇酸钠(SSG)，或任何其他合适物质。致孔剂可以快速溶于含水环境中，这允许该水溶液加速与该聚合物连接体内部的接触。其他赋形剂可以包括助流剂，如维生素E琥珀酸酯或硅化二氧化硅(例如Cab-O-Sil)，它们可以包括在该聚合物共混物中以在挤出之前更易处理该材料。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约30-80％HPMCAS和约20-70％载体聚合物(如TPU或PCL)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含丙二醇(例如约10-14％丙二醇)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约55-65％(如约60％)HPMCAS和约35-45％(如约40％)载体聚合物(如TPU或PCL)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约35-45％(如约40％)HPMCAS，约45-55％(如约50％)载体聚合物(如TPU或PCL)和丙二醇(例如约8-12％丙二醇，如约10％丙二醇)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约43-53％(如约48％)HPMCAS，约35-45％(如约40％)载体聚合物(如TPU或PCL)和丙二醇(例如约10-14％丙二醇，如约12％丙二醇)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约51-61％(如约56％)HPMCAS，约25-35％(如约30％)载体聚合物(如TPU或PCL)和丙二醇(例如约12-16％丙二醇，如约14％丙二醇)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约52-62％(如约57％)HPMCAS，约35-45％(如约40％)载体聚合物(如TPU或PCL)和丙二醇(例如约1-5％丙二醇，如约3％丙二醇)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约49-59％(如约54％)HPMCAS，约35-45％(如约40％)载体聚合物(如TPU或PCL)和丙二醇(例如约4-8％丙二醇，如约6％丙二醇)。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约45-55％(如约50％)HPMCAS和约45-55％(如约55％)载体聚合物(如TPU或PCL)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约55-65％(如约60％)HPMCAS和约35-45％(如约40％)载体聚合物(如TPU或PCL)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约53-63％(如约58％)HPMCAS，约33-43％(如约38％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约2-6％(如约4％)聚乙二醇(如聚乙二醇100K)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约31-41％(如约36％)HPMCAS，约31-41％(如约36％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约23-33％(如约28％)TEC。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约59-69％(如约64％)HPMCAS，约29-39％(如约34％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约1-3％(如约2％)泊洛沙姆(如P407)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约59-69％(如约64％)HPMCAS，约29-39％(如约34％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约1-3％(如约2％)聚乙二醇(如聚乙二醇100K)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约65-75％(如约70％)HPMCAS和约25-35％(如约30％)载体聚合物(如TPU或PCL)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约79-89％(如约84％)HPMCAS，约9-19％(如约14％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约1-3％(如约2％)聚乙二醇(如聚乙二醇100K)。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含约70-80％(如约75％)HPMCAS，约10-20％(如约15％)载体聚合物(如TPU或PCL)和约5-15％(如约10％)TEC。任选地，该肠溶聚合物连接体进一步包含氧化铁，例如约0.01-0.2％(如约0.05-0.1％)氧化铁。
时间依赖性和肠溶双重连接体
在一些实施方案中，该胃驻留系统包括同时包括时间依赖性和肠溶官能团的聚合物连接体。也就是说，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体在胃和肠环境二者中弱化或降解，但该连接体在肠环境中的弱化和降解比在胃环境中要快。这种类型的连接体例如可以通过包括pH独立性可降解聚合物如PLGA与肠溶聚合物如HPMCAS的混合物而得到。
例如，在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH6.5下温育12小时之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂，在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育12小时之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多，并且在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH1.6下温育7天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。在一些实施方案中，该聚合物连接体在37℃下在水溶液如FaSSIF中在pH 6.5下温育24小时之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多或者破裂，在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育24小时之后保留其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多，并且在37℃下在水溶液如FaSSGF中在pH 1.6下温育7天之后失去其弯曲模量的约60％或更多，约70％或更多，约80％或更多，约90％或更多，约95％或更多或者约99％或更多。
在一些实施方案中，该双重时间依赖性聚合物连接体具有的初始弯曲模量为约100-2500MPa，如约100-2500MPa，如约100-250MPa，约250-500MPa，约500-750MPa，约750-1000MPa，约1000-1250MPa，约1250-1500MPa，约1500-2000MPa或约2000-2500MPa。
在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包含PLGA。可以包括在该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体中的PLGA的实例上面就该时间依赖性聚合物连接体已讨论。在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包括约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包括约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包括约5-60％PLGA，如约5-10％PLGA，约10-20％PLGA，约20-30％PLGA，约30-40％PLGA，约40-50％PLGA或约50-60％PLGA。
在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包括约60重量％或更少，约55重量％或更少，约50重量％或更少，约40重量％或更少，约30重量％或更少，约20重量％或更少或者约10重量％或更少的肠溶聚合物，如HPMCAS。在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包括约50重量％或更多，约40重量％或更多，约30重量％或更多，约20重量％或更多或者约10重量％或更多的PLGA。在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包括约5-60％肠溶聚合物，如HPMCAS，如约5-10％，约10-20％，约20-30％，约30-40％，约40-50％或约50-60％肠溶聚合物，如HPMCAS。
在一些实施方案中，该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体包含约40-80％HPMCAS和约20-60％PLGA。任选地，该聚合物连接体进一步包含载体聚合物(如PLA、TPU或PCL)，例如约5-40％。
该胃驻留系统的组件可以直接或者通过一个或多个偶联构件连接。偶联构件可以是无活性的(即不含或基本不含活性剂)，但可以含有载体聚合物，其可以是与相邻构件(或区段)中所含载体聚合物相同的(相同类型的)或者是与相邻构件(或区段)中所含载体聚合物不同的(或不同类型的)的载体聚合物。
在一些实施方案中，偶联构件将臂的第一区段与臂的第二区段分开。例如，在一些实施方案中，该偶联构件将臂的活性区段与臂的无活性区段分开。分开两个区段的偶联构件可以直接面接这两个区段。在一些实施方案中，该第一区段、第二区段以及分开这两个区段(如直接面接这两个区段)的该偶联构件包含相同的载体聚合物，如PCL、TPU、PLA或本文所述的其他载体聚合物。
在一些实施方案中，偶联构件将臂与聚合物连接体(如时间依赖性聚合物连接体、肠溶聚合物连接体或时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体)分开。将该聚合物连接体与该臂分开的偶联构件可以直接面接该臂和该聚合物连接体。在一些实施方案中，该偶联构件包含与结界面处该臂相同(或相同类型)的载体聚合物和/或包含与该聚合物连接体相同(相同类型)的载体聚合物(即该聚合物连接体中的该一种或多种额外聚合物中的一种或多种可以是共同的载体聚合物或共同的载体聚合物类型)。例如，在一些实施方案中，该臂、该聚合物连接体以及该臂之间的偶联构件包含PCL。在一些实施方案中，该臂、该聚合物连接体以及该臂之间的偶联构件包含TPU。在一些实施方案中，该臂、该聚合物连接体以及该臂之间的偶联构件包含PLA。
在一些实施方案中，偶联构件将第一聚合物连接体与第二聚合物连接体分开。将该第一聚合物连接体与该第二聚合物连接体分开的偶联构件可以直接面接这两个聚合物连接体。在一些实施方案中，该第一和第二聚合物连接体以及在聚合物连接体之间的偶联构件具有共同的聚合物(或共同类型的聚合物)，如PCL、TPU或PLA。
在一些实施方案中，偶联构件将聚合物连接体与第二结构构件(如中心弹性体构件)分开。该偶联构件例如可以直接面接该第二结构构件和该聚合物连接体二者。
示例性胃驻留系统
下列胃驻留系统是示例性的，以更好说明本文所述系统的一些实施方案。由于这些实例仅是示例性的，因此它们并不意欲限制本文所述的该胃驻留系统。鉴于所提供的公开，本领域熟练技术人员将能考虑该胃驻留系统的额外构造。
在胃驻留系统的一个实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和至少一种额外聚合物(如PLA或该载体聚合物)的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸，其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和该载体聚合物的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于结构构件的包含与药物均相混合的载体聚合物的区段；其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和该载体聚合物的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于该偶联构件；其中该偶联构件将该活性区段与该时间依赖性聚合物连接体分开；其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的PCL聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PCL的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸，其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的PCL的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PCL的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于结构构件的包含与药物均相混合的PCL的区段；其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含PCL的偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PCL的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于该结构构件的偶联构件；其中该偶联构件将该活性区段与该时间依赖性聚合物连接体分开；其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的TPU聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和TPU的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸，其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的TPU的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和TPU的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于结构构件的包含与药物均相混合的TPU的区段；其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含TPU的偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和TPU的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于该结构构件的偶联构件；其中该偶联构件将该活性区段与该时间依赖性聚合物连接体分开；其中该时间依赖性聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PLA的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的PCL的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PCL的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的TPU的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和TPU的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PLA的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于结构构件的包含与药物均相混合的载体聚合物的区段；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的PCL的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PCL的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于结构构件的包含与药物均相混合的PCL的区段；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的TPU的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和TPU的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于结构构件的包含与药物均相混合的TPU的区段；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PLA的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于该偶联构件；其中该偶联构件将该活性区段与该时间依赖性聚合物连接体分开；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含PCL的偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和PCL的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于该偶联构件；其中该偶联构件将该活性区段与该时间依赖性聚合物连接体分开；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含TPU的偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含pH独立性可降解聚合物(如PLGA)和TPU的时间依赖性聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该时间依赖性聚合物连接体直接粘合于该偶联构件；其中该偶联构件将该活性区段与该时间依赖性聚合物连接体分开；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该时间依赖性聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的TPU的活性区段，臂通过包含肠溶聚合物和TPU的肠溶聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该肠溶聚合物是HMPCAS。任选地，该肠溶聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的TPU的活性区段，臂通过包含肠溶聚合物和TPU的肠溶聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该肠溶聚合物连接体直接粘合于包含TPU的活性区段；其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该肠溶聚合物是HMPCAS。任选地，该肠溶聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含TPU的偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含肠溶聚合物和TPU的肠溶聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该肠溶聚合物连接体直接粘合于该偶联构件；其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该肠溶聚合物是HMPCAS。任选地，该肠溶聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含肠溶聚合物和PLGA的肠溶聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含该载体聚合物。在一些实施方案中，该载体聚合物是PCL并且该肠溶聚合物连接体包含PCL。在一些实施方案中，该载体聚合物是TPU并且该肠溶聚合物连接体包含TPU。在一些实施方案中，该肠溶聚合物是HMPCAS。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该肠溶聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含肠溶聚合物和PLGA的肠溶聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该肠溶聚合物连接体直接粘合于包含该载体聚合物的活性区段；其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该肠溶聚合物是HMPCAS。在一些实施方案中，该肠溶聚合物连接体包含该载体聚合物。在一些实施方案中，该载体聚合物是PCL并且该肠溶聚合物连接体包含PCL。在一些实施方案中，该载体聚合物是TPU并且该肠溶聚合物连接体包含TPU。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该肠溶聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
在胃驻留系统的另一实例中，该系统包括多个结构构件，后者包括偶联构件和包含与药物均相混合的载体聚合物的活性区段，臂通过包含肠溶聚合物和PLGA的肠溶聚合物连接体连接于中心弹性体构件并由其径向延伸；其中该肠溶聚合物连接体直接粘合于该偶联构件；其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；并且其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间。在一些实施方案中，该肠溶聚合物是HMPCAS。在一些实施方案中，该偶联构件和该肠溶聚合物连接体包含载体聚合物。在一些实施方案中，该偶联构件和该肠溶聚合物连接体包含PCL。在一些实施方案中，该偶联构件和该肠溶聚合物连接体包含TPU。在一些实施方案中，该pH独立性可降解聚合物包含酸封端PLGA、酯封端PLGA或其混合物。在一些实施方案中，该聚合物连接体包含70％或更少的PLGA(如约30-70％PLGA)。任选地，该肠溶聚合物连接体包含增塑剂，如约0.5-20％增塑剂(如约0.5-12％增塑剂)。
包括连接体在内的系统组件的组装
该胃驻留系统的各种组件或聚合物装配可以通过各种方法相互连接。一种方便的连接方法是热熔接，其包括在第一温度下加热第一组件上的第一表面以提供第一加热表面，在第二温度下加热第二组件上的第二表面以提供第二加热表面，然后使该第一加热表面与该第二加热表面接触(或者等价地，使该第二加热表面与该第一加热表面接触)。该第一温度可以与该第二温度相同，或者该第一温度和该第二温度可以不同，这取决于待熔接在一起的该第一和第二组件的性质。该第一表面或该第二表面的加热可以通过使相应表面与金属压板(金属平板)在相应温度下接触而进行。为了易于制造，可以使用双温度压板，其中该压板的第一端在该第一温度下且该压板的第二端在该第二温度下；可以将该第一表面压靠在该压板的该第一端，可以将该第二表面压靠在该压板的该第二端，然后可以移走该压板并且可以将所得第一加热表面与所得第二加热表面接触。用一定力或压力使接触的加热表面压制在一起以确保冷却后的附着(任选在冷却过程中维持施加的力或压力)。热熔接也称为热熔。
连接该胃驻留系统的各种组件或聚合物装配的另一方法是红外熔接。红外熔接可以按如下进行：使第一组件上的第一表面与第二组件上的第二表面接触并用红外辐射辐照接触表面的区域，同时施加力或压力以维持这两个表面之间的接触，然后冷却连接的组件(任选在冷却过程中维持施加的力或压力)。
在各熔接步骤之后，可以任选使用退火步骤来增强熔接强度。可以通过将熔接的第一和第二组件放入设定为第三温度的烘箱中对熔接组件热退火(若组件通过热熔接而熔接，则该第叁温度可以与该第一温度相同，与该第二温度相同或者不同于热熔接中使用的该第一温度和第二温度)。可以通过用红外辐射辐照熔接区而是熔接的第一和第二组件红外退火。红外退火具有的优点是可以辐照局部区域，不像在烘箱中的热退火那样加热所有第一和第二组件。
可以使用熔接盒退火的任何组合。组件的热熔接之后可以在烘箱中对热熔接体退火；组件的热熔接之后可以对热熔接体红外退火；组件的红外熔接之后可以在烘箱中对红外熔接体热退火；或者组件的红外熔接之后可以对红外熔接体红外退火。
图43显示将组件结合在一起形成胃驻留系统的示例性方法。将预切聚合物连接体(如肠溶连接体或时间依赖性连接体)激光或IR熔接于中心弹性体构件。该聚合物连接体例如可以通过热熔挤出材料并将其切割成所需长度而形成。然后将含有与活性剂混合的载体聚合物的热熔挤出臂激光或IR熔接于该聚合物连接体，由此形成该胃驻留系统的星形结构。
当在个体的胃中展开时，胃驻留系统组件相互的强连接允许最佳系统性能。系统组件的不良熔接或其他连接可能引起系统组件之间的界面中断，这可能引起该系统在所需胃驻留期结束之前部分或全部通过幽门瓣进入肠中。已经确定几个特征来提高系统组件的连接，其中的任何一个或多个可以用于胃驻留系统组件的任一个中，如本文所述的聚合物连接体(例如该时间依赖性聚合物连接体和/或该肠溶聚合物连接体)。
在系统组件中引入增塑剂可以提高该组件与紧密相邻组件的连接(如熔接)。例如，可以将增塑剂包括在聚合物连接体(如时间依赖性连接体、肠溶连接体或时间依赖性和肠溶双重连接体)中以增强该聚合物连接体与紧密相邻组件(如包含载体聚合物和活性剂的结构构件(或其活性或无活性区段)、偶联构件、另一聚合物连接体活第二结构构件(如中心弹性体构件))之间的熔接界面。在一些实施方案中，太多的增塑剂与更低量的增塑剂相比可能导致更弱的熔接界面。因此，在一些实施方案中，系统组件(如该聚合物连接体)中的增塑剂以至多20％增塑剂，如至多18％增塑剂，至多15％增塑剂，至多12％增塑剂，至多10％增塑剂，至多8％增塑剂，至多6％增塑剂，至多4％增塑剂，至多3％增塑剂，至多2％增塑剂或至多1％增塑剂的量包括。在一些实施方案中，系统组件(如该聚合物连接体)包括约0.5-15％增塑剂，如约0.5-1％，约1-2％，约2-3％，约3-5％，约5-7％，约7-10％，约10-12％，约12-15％，约15-18％或约18-20％增塑剂。示例性增塑剂尤其包括丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407或“P407”)和D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。在一些实施方案中，该聚乙二醇的分子量为约200-8,000,000Da(也称为8000K或8000kDa)，例如约200-400Da，约400-800Da，约800-1600Da，约1600-2500Da，约2500-5000Da，约5000-10K，约10-20K，约20-50K，约50-100K，约100-200K，约200-400K，约400-800K，约800-1000K，约1000-2000K，约2000-4000K，约4000-6000K或约6000-8000K。
在系统组件中引入吸色剂可以提高系统组件与紧密相邻组件的连接(如熔接)。该熔接包括加热组件，例如使用红外能。该吸色剂可以吸收热并且用作黑体辐射以将热均匀分布于熔接接头，从而提高熔接强度和耐久性。示例性吸色剂包括氧化铁和炭黑。
在该胃驻留系统的结合组件之间引入共同聚合物(如共同载体聚合物)或共同类型的聚合物(如共同类型的载体聚合物)可以提高直接相邻组件之间熔接接头的强度。作为举例，在一些实施方案中，聚合物连接体(如时间依赖性连接体、肠溶聚合物连接体或时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体)包括与直接相邻组件(如包含载体聚合物和活性剂的结构构件(或其活性或无活性区段)、偶联构件、另一聚合物连接体或第二结构构件(如中心弹性体构件))共同的聚合物或共同类型的聚合物。该共同聚合物例如可以是PCL或PCL类型，TPU或TPU类型或者PLA或PLA类型。
直接相邻或熔接组件可以在熔接温度下具有相似的熔体流动指数，这可以提高结合的胃驻留系统组件之间的熔接。熔体流动指数是由在设定温度和设定的负荷下在10分钟内流过毛细管的材料克数测定的粘度测量值。熔体流动指数例如可以例如按照ASTM D1238中所述的方法使用2.16kg负荷测量。在一些实施方案中，两个熔接在一起的胃驻留系统组件的熔体流动指数相对于这两个组件的较低熔体流动指数相差不大于50％，不大于40％，不大于30％，不大于20％或不大于10％。在一些实施方案中，这两个组件的熔接温度为约120-200℃，如约120-140℃，约140-160℃，约160-180℃或约180-200℃。
IV.释放速率调节聚合物膜
使用聚合物的下列缩写：
Figure BDA0003737426910000871
Figure BDA0003737426910000881
Figure BDA0003737426910000882
是BASF Corporation的聚氧化烯醚的注册商标。
释放速率调节聚合物膜
在该段IV中，本公开提供了释放速率调节聚合物膜，可以将其涂敷于胃驻留系统的释放活性剂如药物的组件上。涂有本文所公开的释放速率调节聚合物膜的组件在暴露于在胃驻留系统的热辅助组装过程中出现的热之前和之后具有基本相同的释放速率性质。本公开尤其还提供了胃驻留系统，胃驻留系统的臂(细长构件)以及用于胃驻留系统的区段和胃驻留系统的臂，其涂有该类释放速率调节膜。
在一些实施方案中，本文所公开的任一胃驻留系统的释放速率调节膜不覆盖肠溶连接体、时间依赖性连接物、崩解基质或胃驻留系统的其他连接体。如果将释放速率调节聚合物膜涂敷在包含一个或多个连接体如偶联聚合物、肠溶聚合物、肠溶连接体、时间依赖性连接物、崩解聚合物、崩解基质或其他连接体的臂的表面上，则该膜不覆盖或涂覆所述连接体。这可以容易地按如下实现：将释放速率调节膜施加于将包含臂的区段，然后将涂覆区段与连接体或崩解基质连接在一起以形成臂；包含载体聚合物-活性剂(或活性剂盐)的区段将因此被释放速率调节膜涂覆，但连接体或崩解基质将不被释放速率调节膜涂覆。
通常将膜施用于胃驻留系统的区段。还可以将膜施用于多区段臂，然后将该多区段臂连接与中心弹性体。还可以将膜施用于无区段臂(即，仅包含一个区段的臂)，然后将该无区段臂连接与中心弹性体。可以将无区段臂直接或经由连接体如崩解基质或偶联聚合物连接于中心弹性体。胃驻留系统的区段的一个实例示于图70A中，其中区段102和区段103通过连接体104连接并连接于中心弹性体106。区段102和104包含载体聚合物和活性剂(如药物)。在胃驻留系统的区段上使用释放速率调节聚合物膜提供了本文所述的有利特征。
可以调节膜的几个参数以产生所需的活性剂释放特征，这在下文中讨论。
释放速率调节聚合物膜的化学组成
可以使用各种聚合物来形成释放速率调节聚合物膜，包括PCL、PDL、PDLG、PDL-PCL共聚物和PVAc。还可以使用这些聚合物的混合物。可以将额外的聚合物或其他化合物与该基础聚合物共混，如共聚维酮、聚维酮、聚乙二醇、Pluronic L-31(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)、聚丙二醇、聚己内酯三醇、Pluronic F-108(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)、聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(25:75)、聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(80:20)、丙二醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯中的一种或多种。下面的聚合物比例以重量计来表示(即重量/重量；w/w)。
聚合物可以由其数均分子量Mn表征。例如，当需要高分子量聚己内酯时，可以使用数均分子量为约150,000-250,000，约175,000-225,000或约200,000的聚己内酯。当需要低分子量聚己内酯时，可以使用数均分子量为约10,000-30,000，约15,000-30,000，约10,000-25,000，约10,000-20,000，约12,000-18,000或约15,000的聚己内酯。
聚合物还可以由其特性粘度表征，这通过Mark-Houwink方程式与分子量相关联。例如，可以使用特性粘度为约1.0-2.5dL/g或约1.5-2.1dL/g的聚己内酯。特性粘度可以在CHCl3中于25℃下测量。对于其中需要高分子量PCL的应用，特性粘度可以为约1.5-1.9dL/g，或者特性粘度可以具有约1.7dl/g的中点。对于其中需要低分子量PCL的应用，特性粘度可以为约0.2-0.4dL/g，或者特性粘度可以具有约0.2dL/g或0.4dl/g的中点。
聚-D,L-丙交酯(PDL)单独或与一种或多种其他聚合物组合是有用的聚合物。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1-3dl/g的PDL。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。在另一实施方案中，可以使用特性粘度中点为约2.0dl/g的PDL。在一个实施方案中，可以使用特性粘度为约1.3-1.7dl/g的PDL。在另一实施方案中，可以使用特性粘度中点为约1.5dl/g的PDL。
可以与PDL组合的聚合物包括聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)。在一个实施方案中，与PDL组合使用特性粘度为约0.1-0.5dl/g的PDLG。可以使用约9:1-1:3，如约2:1-1:2，约1.25:1-1:1.25；或约1:1的PDL:PDLG比例。
可以与PDL组合的另一聚合物包括聚己内酯(PCL)，例如分子量Mn为约75,000-250,000的PCL。
可以与PDL组合的另一聚合物是聚乙二醇(PEG)，如分子量Mn为约800-10,000的PEG。
可以与PDL组合的再一聚合物是聚丙二醇(PPG)，如Mn为约2,500-6,000的PPG。
PCL和PEG均可以与PDL组合而形成PDL:PCL:PEG膜。在一个实施方案中，该PDL可以占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PCL可以占该释放速率调节膜的约15-75重量％且该PEG可以占该释放速率调节膜的约5-15重量％。示例性比例包括PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4和PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。
还可以使用PDL:PEG:PPG组合。在一个实施方案中，该PDL可以占该释放速率调节膜的约75-95重量％，该PEG可以占该释放速率调节膜的约3-10重量％且该PPG可以占该释放速率调节膜的约1-7重量％。
PDL还可以与聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物，例如包含约75-90％乙二醇的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物组合。在一个实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物可以具有约14,000-15,000的分子量Mn。
该组合的示例性比例包括(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5和(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。
PDL-PCL共聚物，即聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物也可以用作释放速率调节聚合物膜。该共聚物的相对组成可以从在该共聚物中约15％PDL单体和85％PCL单体到约90％PDL单体和10％PCL单体宽泛变化。可以使用其他范围，如约15:85-35:65或约25:75的PDL单体:PCL单体和约70:30-90:10或约80:20的PDL单体:PCL单体。该PDL-PCL共聚物可以具有约0.4-1.2dl/g，如约0.6-1dl/g的特性粘度。
PEG还可以与PDL-PCL共聚物组合以形成包含(PDL-PCL共聚物):PEG的释放速率调节聚合物膜。该PDL-PCL共聚物可以占该释放速率调节膜的约75-95重量％且该PEG可以占该释放速率调节膜的约5-25重量％，如占该释放速率调节膜的约90重量％的PDL-PCL共聚物和占该释放速率调节膜的约10重量％的PEG。
聚己内酯可以用作释放速率调节膜。一种该配方包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)二者。该PCL-HMW可以包含Mn为约75,000-250,000的PCL；或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。该PCL-LMW可以包含Mn为约10,000-20,000的PCL；或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例可以在约1:4-95:5，约2:3-95:5，约3:1-95:5范围内或约9:1。
均匀释放速率调节聚合物膜在热加工过程中的优点
胃驻留系统通常通过加热各个组件，如臂和连接体，并将加热的组件压制在一起而组装。可以使用诸如红外熔接或与加热压板接触的技术加热各个组件，然后可以将它们压制在一起而将各组件结合。
在一些实施方案中，可以在已经完成所有热辅助组装步骤之后将释放速率调节聚合物膜施用于胃驻留系统。在所有热辅助组装步骤之后施用该膜防止该膜在该加热工艺过程中破裂。然而，在其他实施方案中，在完成所有热辅助组装步骤之前将释放速率调节聚合物膜施用于胃驻留系统的组件。在这些实施方案中，重要的是在热辅助组装步骤使用热不会改变释放速率调节聚合物膜的释放速率性质。
本公开的一个方面是均匀释放速率调节聚合物膜的用途。除了其他添加剂如增塑剂、渗透性组分或防粘着剂外，均匀膜可以包含单一聚合物或者可以包含多种聚合物。然而，将该膜中的所有成分一起共混成均匀混合物，从而使该膜在涂敷于该胃驻留系统的任何组件之后基本均匀。使用该类均匀膜是有利的，因为它显著减少或防止任何热辅助组装步骤对该释放速率调节聚合物膜的释放速率性质的改变。
在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约20％。在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约15％。在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约10％。在一些实施方案中，在热辅助组装之后活性剂从本文所公开的涂敷区段或臂的释放速率与在热辅助组装之前活性剂从该涂敷区段或臂的释放速率相比变化小于约5％。对比释放速率可以通过在FaSSGF中于37℃下温育该涂敷区段或涂敷臂并在大约第1天、大约第4天或大约第7天，或者在大约第1天、大约第4天和大约第7天中的任意两天中；或者在大约第1天、大约第4天和大约第7天中的全部三天中测量活性剂的累积释放而测量。
热循环是将臂，如用释放速率调节聚合物膜涂敷的臂暴露于热，如热辅助组装、热熔接、IR熔接，或者使用类似于热辅助组装、热熔接或IR熔接的条件，然后冷却该臂。对比释放速率可以在热循环之前和之后如上面和实施例中所示测量。
WO 2018/227147中所公开的一些释放速率调节聚合物膜含有致孔剂，其为颗粒形式的添加剂并且从释放速率调节聚合物膜中溶出，从而在膜中产生孔。致孔剂的实例包括颗粒形式的氯化钠、蔗糖或水溶性聚合物材料。使用致孔剂产生非均匀(非均相)释放速率调节膜，其中小致孔剂颗粒包埋在该释放速率调节聚合物膜中。该类含致孔剂膜可能在热辅助组装步骤过程中破裂。因此，在一个实施方案中，本公开的释放速率调节聚合物膜不包含致孔剂。
释放速率调节聚合物膜的增塑剂和其他添加剂
还可以加入增塑剂以进一步调节释放速率调节聚合物膜的性质。可以使用的增塑剂包括以下类别：邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、酒石酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、磺酰胺、琥珀酸酯、羟基乙酸酯、甘油化物、苯甲酸酯、肉豆蔻酸酯和卤代苯基化合物。可以使用的具体增塑剂包括甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG、泊洛沙姆、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯。特别有用的是甘油三乙酸酯和柠檬酸三乙酯(TEC)。
可以加入增塑剂以按重量计占该释放速率调节聚合物膜的约1-35％，约1-30％，约1-25％，约1-20％，约1-15％，约1-10％，约1-8％，约1-5％，约1-3％，约5-40％，约10-40％，约15-40％，约20-40％，约25-40％，约30-40％，约10-30％，约15-30％，约20-30％，约25-30％或约10％，约15％，约20％，约25％，约30％，约35％或约40％。优选的增塑剂范围是按重量计占该释放速率调节聚合物膜的约5-20％，更优选约10-20％。
还可以向释放速率调节聚合物膜中加入加工助剂。可以加入防粘着剂如硬脂酸镁、滑石或甘油单硬脂酸酯以有助于膜的加工。这类防粘着剂可以以约0.5-5％，约1-3％或约2％的量加入。
膜厚度
释放速率调节聚合物膜与它们所覆盖的胃驻留系统的载体聚合物-活性剂区段相比应非常薄。这允许水扩散入载体聚合物-活性剂区段和活性剂扩散出该区段。
释放速率调节聚合物膜的厚度可以在约1-40微米，约1-30微米或约1-25微米之间。膜通常在约1-20微米之间，例如在约1-20微米，约1-15微米，约1-10微米，约1-5微米，约1-4微米，约1-3微米，在约1-2微米，约2-10微米，约5-20微米，约5-10微米，约10-15微米或约15-20微米之间。
在其他实施方案中，该释放速率调节聚合物膜基本上不增加其所覆盖的载体聚合物-活性剂区段的强度。在其他实施方案中，该释放速率调节聚合物增加该区段的强度小于约20％，小于约10％，小于约5％或小于约1％。该区段的强度可以通过WO2017/070612的实施例18和WO 2017/100367的实施例13中所述的4点弯曲试验(ASTM D790)来测量。
膜重量
释放速率调节聚合物膜可以以涂敷前该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的约0.1-20％的量；或者以涂敷前该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的约0.1-15％，约0.1-10％，约0.1-8％，约0.1-5％，约0.1-4％，约0.1-3％，约0.1-2％，约0.1-1％，约0.5-10％，约0.5-8％，约0.5-5％，约0.5-4％，约0.5-3％，约0.5-2％，约0.5-1％，约1-10％，约1-8％，约1-5％，约1-4％，约1-3％或约1-2％的量涂敷于该胃驻留系统的载体聚合物-活性剂臂或臂区段上。膜可以以涂敷前该胃驻留系统的该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的约1-20％的量，如以约1-10％，约1-7％，约1-5％或约2-5％的量，例如以涂敷前该载体聚合物-活性剂臂或臂区段重量的1％，1.5％，2％，2.5％，3％，3.5％，4％，4.5％，5％，6％，7％，8％，9％或10％的量施用。
释放速率调节膜与其他特征组合的示例性实施方案
下面所述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。
在一些实施方案中，提供了包含聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该PDL包含特性粘度为约1-4dl/g的PDL。在一些实施方案中，该PDLG包含特性粘度为约0.1-3dl/g；0.1-1.5dl/g或0.1-0.5dl/g的PDLG。在一些实施方案中，PDL:PDLG比例按重量计为约2:1-1:2。在一些实施方案中，PDL:PDLG比例按重量计为约1.25:1-1:1.25。在一些实施方案中，PDL:PDLG比例按重量计为约1:1。在根据本文所述释放速率调节膜中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在一些实施方案中，提供了包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该PCL-HMW包含Mn为约75,000-250,000的PCL；或者特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL；或者特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL；或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。在一些实施方案中，该PCL-LMW包含Mn为约10,000-20,000的PCL；或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。在一些实施方案中，该PCL-HMW包含Mn为约75,000-250,000的PCL，或者特性粘度为约1.0-2.4dl/g的PCL，或者特性粘度为约1.2-2.4dl/g的PCL，或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL；并且该PCL-LMW包含Mn为约10,000-20,000的PCL，或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:4-95:5。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约9:1。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:3。在一些实施方案中，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约4:6；或其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约6:4。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:1。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1。在一些实施方案中，(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约85:15。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在一些实施方案中，提供了包含聚-D,L-丙交酯(PDL)的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该PDL包含特性粘度为约1-5dl/g或约1.6-2.4dl/g的PDL。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。在一些实施方案中，该PCL包含Mn为约75,000-250,000的PCL。在一些实施方案中，该PEG包含Mn为约800-20,000的PEG。在一些实施方案中，该PPG包含Mn为至少约2,500的PPG。在一些实施方案中，该PPG包含Mn为约2,500-6,000的PPG。在一些实施方案中，PDL:PCL比例按重量计为约9:27。在一些实施方案中，PDL:PCL比例按重量计为约36:9。在一些实施方案中，PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。在一些实施方案中，PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环之前和之后基本相同。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在一些实施方案中，提供了包含聚己内酯(PCL)的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该PCL包含Mn为约75,000-250,000的PCL。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。在一些实施方案中，该PEG包含Mn为约800-1,200的PEG。在一些实施方案中，该PPG包含Mn为约2,500-6,000的PPG。在一些实施方案中，该PCL占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PEG占该释放速率调节膜的约5-15重量％且该PPG占该释放速率调节膜的约5-15重量％。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在一些实施方案中，提供了包含高分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-HMW)和低分子量聚-D,L-丙交酯(PDL-LMW)的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该PDL-HMW包含比浓对数粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。在一些实施方案中，该PDL-LMW包含比浓对数粘度为约0.5-1.5dl/g的PDL。在一些实施方案中，该PDL-HMW包含特性粘度中点为约2dl/g的PDL且该PDL-LMW包含特性粘度中点为约1.5dl/g的PDL。在一些实施方案中，(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约5:95-95:5。在一些实施方案中，(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。在一些实施方案中，(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。在一些实施方案中，(PDL-HMW):(PDL-LMW)比例按重量计为约9:1。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。在一些实施方案中，该PCL包含Mn为约80,000-200,000的PCL。在一些实施方案中，该(PDL-HMW+PDL-LMW)占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PCL占该释放速率调节膜的约15-75重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约5-15重量％。在一些实施方案中，(PDL-HMW+PDL-LMW):PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。在一些实施方案中，(PDL-HMW+PDL-LMW):PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在根据本文所述释放速率调节膜中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。在一些实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含Mn为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。在一些实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。在其中该释放速率调节膜包含PDL和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物的一些实施方案中，(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。在其中该释放速率调节膜包含PDL-HMW+PDL-LMW和PEG-PPG-PEG嵌段共聚物的一些实施方案中，(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。在其中该释放速率调节膜包含PCL和PEGPPG-PEG嵌段共聚物的一些实施方案中，(PCL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。在其中该释放速率调节膜包含PDL和PEGPPG-PEG嵌段共聚物的一些实施方案中，(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。在其中该释放速率调节膜包含PDL-HMW+PDL-LMW和PEGPPG-PEG嵌段共聚物的一些实施方案中，(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。在其中该释放速率调节膜包含PCL和PEGPPG-PEG嵌段共聚物的一些实施方案中，(PCL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在根据本文所述释放速率调节膜中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。在根据本文所述释放速率调节膜中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚丙二醇(PPG)。在根据本文所述释放速率调节膜中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。在其中该释放速率调节膜包含PDL、PEG和PPG的一些实施方案中，该PDL占该释放速率调节膜的约75-95重量％，该PEG占该释放速率调节膜的约3-10重量％且该PPG占该释放速率调节膜的约1-7重量％。在其中该释放速率调节膜包含PDL、PEG和PPG的一些实施方案中，(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约90:(62/3):(31/3)。在其中该释放速率调节膜包含PDL、PEG、PPG的一些实施方案中，(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。在其中该释放速率调节膜包含PCL、PEG、PPG的一些实施方案中，(PCL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。在其中该释放速率调节膜包含(PDL-HMW+PDL-LMW)、PEG、PPG的一些实施方案中，(PDL-HMW+PDL-LMW):(PEG):(PPG)比例按重量计为约27:2:1。在一些实施方案中，该PEG包含Mn为约800-1,200的PEG。在一些实施方案中，该PPG包含Mn为约2,500-6,000的PPG。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在一些实施方案中，提供了包含聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)的释放速率调节膜。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-90％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-35％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约70-90％。在一些实施方案中，该PDL-PCL共聚物包含特性粘度为约0.6-4dl/g，优选约0.6-2dl/g的PDL-PCL共聚物。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含PEG。在一些实施方案中，该PEG包含平均分子量为约800-1,200的PEG。在一些实施方案中，该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约75-95重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约5-25重量％。在一些实施方案中，该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约90重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约10重量％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物约25％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物约80％。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
在其中该释放速率调节膜包含PDL-PCL共聚物的根据本文所述释放速率调节膜中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。在一些实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含Mn为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。在一些实施方案中，该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。在一些实施方案中，(PDL-PCL共聚物):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。在一些实施方案中，(PDL-PCL共聚物):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约25％。在一些实施方案中，PDL占该PDL-PCL共聚物的约80-90％。在一些实施方案中，该释放速率调节膜基本不含致孔剂。上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在一些实施方案中，该臂、该臂区段或该胃驻留系统由于加入该释放速率调节膜的重量增加分别为未涂敷臂、未涂敷臂区段或未涂敷胃驻留系统的重量的约2-6％。在一些实施方案中，在含水介质中活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。在一些实施方案中，活性剂从该臂、该臂区段或该胃驻留系统释放的速率在热循环或热辅助组装之前和之后基本相同。
上述释放速率调节膜可以用于臂、臂区段或胃驻留系统中的任一种中，并且以与本文所述的其他特征，如长丝、具有可变刚度的臂以及改进的时间依赖性和肠溶连接体的任何组合使用。在根据本文所述臂、臂区段或胃驻留系统中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。在根据本文所述臂、臂区段或胃驻留系统中任一种的一些实施方案中，该释放速率调节膜通过浸涂施加。在一些实施方案中，该臂、臂区段或胃驻留系统包含至少一种活性剂或其可药用盐，后者包括如下中的一种或多种：药物、前药、生物制品、他汀类药物、罗苏伐他汀、非类固醇抗炎药(NSAID)、美洛昔康、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR)、依他普仑、西酞普兰、血液稀释剂、氯吡格雷、类固醇、泼尼松、抗精神病药、阿立哌唑、利培酮、镇痛药、丁丙诺啡、阿片类拮抗剂、纳洛酮、抗哮喘药、孟鲁司特、抗痴呆药、美金刚、强心甙、地高辛、α阻滞剂、坦洛新、胆固醇吸收抑制剂、依泽替米贝、抗痛风治疗药、秋水仙碱、抗组胺药、氯雷他定、西替利嗪、阿片类药物、洛哌丁胺、质子泵抑制剂、奥美拉唑、抗病毒药、恩替卡韦、抗生素、多西环素、环丙沙星、阿奇霉素、阿抗疟药、左甲状腺素、药物滥用治疗剂、美沙酮、伐尼克兰、避孕药、兴奋剂、咖啡因、营养物、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素、维生素、矿物质、蛋白质、多肽、多核苷酸、激素、消炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、神经保护剂、抗增殖药、抗癌药、抗偏头痛药、前列腺素类药物、抗微生物药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、安眠药、支气管扩张剂、心血管药物、麻醉药、抗凝药、酶抑制剂、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、食欲抑制药、抗发作性睡眠药、奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物、磺胺多辛、磺胺甲氧嗪、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素、青蒿素衍生物、蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。在一些实施方案中，该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。
在使用聚-D,L-丙交酯的本文所公开实施方案中的任一种中，可以使用聚-L-丙交酯代替该聚-D,L-丙交酯。
在使用聚-D,L-丙交酯的本文所公开实施方案中的任一种中，可以使用聚-D-丙交酯代替该聚-D,L-丙交酯。
释放速率调节聚合物膜在用于胃驻留系统的区段上的施用
可以使用各种技术将释放速率调节聚合物膜施用在用于胃驻留系统的区段上。这些技术中的几种涉及用释放速率调节聚合物膜的配方的溶液涂覆包含载体聚合物和活性剂的区段，从而得到膜涂覆的区段。然后将该膜涂覆的区段干燥。
将膜涂覆到物体上的各种方法是本领域已知的并且包括浸涂、平盘涂膜、喷涂和流化床涂覆。流化床涂覆也称为Wurster涂覆或空气悬浮涂覆。对于这些涂覆方法，将包括聚合物和任何增塑剂(如果存在的话)在内的释放速率调节聚合物膜的配方制成溶液。用于聚合物膜配方的溶液的溶剂通常是有机溶剂，如乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合。优选使用美国食品与药物管理局在URL www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm073395.pdf的指导原则中列出的第3类溶剂(其包括乙醇、丙酮和乙酸乙酯)；但是，对于该配方而言如果是必要的，则可以使用第2类溶剂(其包括二氯甲烷和甲醇)。只有当该配方不能用适合的第3类或第2类溶剂制备时才应使用第1类和第4类溶剂。
释放速率调节聚合物膜也可以通过共挤出整合到区段上，其中将该区段配方与释放速率调节聚合物膜的环绕薄层共挤出。
下面的实施例举例说明使用这些涂敷技术中的一些制备具有释放速率调节聚合物膜的区段。
释放特征的评价
可以通过各种测定法来评价活性剂从区段、臂和胃驻留系统的释放特征。在实施例中详细描述了活性剂释放的测定法。活性剂从区段、臂和胃驻留系统的体外释放可以通过将区段、臂或胃驻留系统浸泡在液体如蒸馏水、0.1N HCl、缓冲溶液、禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中测量。禁食态模拟胃液(FaSSGF)是用于释放测定的优选含水介质。模拟胃液表示禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)；当在模拟胃液(SGF)中测量规定限度时，如果在禁食态模拟胃液(FaSSGF)或进食态模拟胃液(FeSSGF)中保持所述限度，则符合所述限度。例如，若将区段表示为在模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂，则若该区段在禁食态模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂或者若该区段在进食态模拟胃液中在最初24小时内释放至少10％的活性剂，满足所述限度。释放速率可以在通常在约35℃-40℃范围内的任何所需温度下，如在37℃的正常体温下测量。释放速率可以测量任何所需时间段，例如约30分钟，约1、2、3、4、5、6、10、12、15、18、20或24小时；大约1、2、3、4、5、6或7天；大约1、2、3或4周；或者大约1个月。当进行体外测试以比较释放速率时，将比较溶液保持在相同温度如室温、25℃或37℃下。对于测量或比较而言，室温(环境温度)是优选的温度；在一个实施方案中，环境温度不降至低于20℃或超过25℃(但它可以在20-25℃之间波动)。正常的人体温度(37℃)对于测量或比较而言是另一优选温度。
释放速率还可以在设计成测试特定条件的环境，如设计成模拟酒精饮料的消耗的环境中测量。该类环境可以包含本文所述水溶液中的任一种和乙醇的混合物，例如约60％本文所述水溶液中的任一种和约40％乙醇的混合无。顺次暴露于不同含水介质(即不同环境)也可以用来测量释放速率。
禁食态模拟胃液(FaSSGF)通常通过使用Biorelevant粉末(biorelevant.com；Biorelevant.com Ltd.，London，英国)制备。当根据Biorelevant“配方”制备FaSSGF时，它是在pH 1.6下具有牛磺胆酸根(0.08mM)，磷脂(0.02mM)，钠(34mM)和氯离子(59mM)的水溶液。
可以在动物例如狗(例如比格犬或猎犬)和猪中进行体内试验。对于体内试验而言，使用胃驻留系统，因为各个区段或臂不会保留在动物的胃中。可以在合适的时间点获得血样，并且如果需要，可以通过插管或其他技术对胃内容物进行取样。
根据合适的法律、法规和官方机构指南在人中进行的临床试验也提供了体内数据。
释放性质
具有释放速率调节聚合物膜的区段的线性性质增加提供了比具有相同载体聚合物-活性剂组成，但缺乏释放速率调节聚合物膜的区段有利的释放性质。例如，包含载体聚合物、活性剂或其盐和被配置用于控制活性剂释放速率的释放速率调节聚合物膜的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在模拟胃液中历经7天温育，在第5天内释放的活性剂或其盐的量是在第2天内释放的活性剂或其盐的量的至少约40％。也就是说，在7天的温育期内，96-120小时(第5天)释放的活性剂或其盐的量是温育的24-48小时(第2天)期间释放的活性剂或其盐的量的至少约40％。在一些实施方案中，第5天的释放是第2天释放的活性剂或盐的量的至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，第5天的释放是第2天释放的活性剂或盐的量的至少约40-90％，至少约50-90％，至少约60-90％，至少约70-90％，至少约80-90％或至少约40-100％。在任意一个这些实施方案中，活性剂总量的至少约5％在第2天释放并且活性剂总量的至少约5％在第5天释放，活性剂总量的至少约5％在第2天释放并且活性剂总量的至少约7％在第5天释放，或者活性剂总量的至少约7％在第2天释放并且活性剂总量的至少约7％在第5天释放。“活性剂总量”是指最初存在于区段中的活性剂的量。
在另一实施方案中，包含载体聚合物、活性剂或其盐和被配置用于控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在模拟胃液中历经7天温育，在第7天内释放的活性剂或其盐的量是在第1天内释放的活性剂或其盐的量的至少约20％。也就是说，在7天的温育期内，144-168小时(第7天)释放的活性剂或其盐的量是温育的0-24小时(第1天)期间释放的活性剂或其盐的量的至少约20％。在一些实施方案中，第7天的释放是第1天释放的活性剂或盐的量的至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约60％或至少约70％。在一些实施方案中，第7天的释放是第1天释放的活性剂或盐的量的至少约20-70％，至少约30-70％，至少约40-70％，至少约50-70％，至少约60-70％或至少约20-100％。在任意一个这些实施方案中，活性剂总量的至少约7％在第1天释放并且活性剂总量的至少约4％在第7天释放，活性剂总量的至少约4％在第1天释放并且活性剂总量的至少约4％在第7天释放，或者活性剂总量的至少约7％在第1天释放并且活性剂总量的至少约7％在第7天释放。“活性剂的总量”是指最初存在于区段中的活性剂的量。
本文所公开的具有释放速率调节聚合物膜的区段当最初浸泡在模拟胃液中时也具有较低的突释。在一个实施方案中，在该区段具有被配置用以控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在初始24小时内在模拟胃液中活性剂从区段中的释放比在初始6小时内在模拟胃液中活性剂从第二区段中的释放低至少约40％，其中该第二区段包含载体聚合物和活性剂或其盐的相同组合，但缺乏该释放速率调节聚合物膜；并且其中在7天内在模拟胃液中活性剂从具有该聚合物膜的区段中的释放是i)在7天内活性剂从缺乏该聚合物膜的第二区段中的释放的至少约60％或者ii)最初存在于该区段中的活性剂总量的至少60％。在其他实施方案中，在初始24小时内在模拟胃液中活性剂从具有该膜的区段中的释放比在初始6小时内在模拟胃液中活性剂从不具有该膜的第二区段中的释放低至少约40％，低约40-50％，低约40-60％或低约40-70％，同时在7天内在模拟胃液中活性剂从具有该膜的区段中的释放是i)在7天内在模拟胃液中活性剂从缺乏该聚合物膜的第二区段中的释放的至少约60％，至少约70％，至少约80％或约60-80％或者ii)最初存在于该区段中的活性剂总量的至少约60％，至少约70％，至少约80％或约60-80％。在其他实施方案中，在7天内在模拟胃液中活性剂从具有该膜的区段中的释放是i)在7天内在模拟胃液中活性剂从不具有该膜的第二区段中的释放的至少约60％，至少约70％，至少约75％或至少约80％(例如约60-70％，约60-80％，约60-90％或约60-99％)或者ii)最初存在于该区段中的活性剂总量的至少约60％，至少约70％，至少约75％或至少约80％(例如约60-70％，约60-80％，约60-90％或约60-99％)。
还改善了活性剂从具有释放速率调节聚合物膜涂层的区段中释放的线性。在一个实施方案中，在该区段具有被配置用以控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得活性剂的释放速率的最佳拟合线性回归模型在7天的初始期内在模拟胃液中具有至少约0.8，至少约0.85或至少约0.9的决定系数R2(其中该7天的初始期是从区段最初浸入模拟胃液中的开始时间开始测量；即，该7天期包括t＝0的时间或释放曲线的原点)；并且其中在该7天期的约40-60％时间内该区段释放约30-70％的活性剂或其盐。
在一个实施方案中，在该区段具有被配置用以控制活性剂的释放速率的释放速率调节聚合物膜的情况下，包含载体聚合物和活性剂或其盐的胃驻留系统的区段可以具有这样的释放性质，其中该释放速率调节聚合物膜被配置使得在7天的任意一天中的释放速率与7天内平均每日总释放相比变化不超过约50％，不超过约40％，不超过约30％，不超过约25％，不超过约20％或不超过约10％。
用于区段和臂的载体聚合物(载体聚合物-活性剂组件)
适合用于本文所公开的释放速率调节聚合物膜中的示例性载体聚合物包括但不限于亲水性纤维素衍生物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)，醋酞纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，乙烯/乙烯醇共聚物，聚乙烯醇，羧乙烯基聚合物(卡波姆)，
Figure BDA0003737426910001071
酸性羧基聚合物，聚卡波非，聚氧乙烯(Polyox WSR)，多糖及其衍生物，聚氧化烯，聚乙二醇，壳聚糖，藻酸盐，果胶，金合欢树胶，西黄蓍胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物，葡聚糖，天然树胶，琼脂，琼脂糖，藻酸钠，角叉菜胶，岩藻依聚糖，红藻胶，昆布糖，沙菜(hypnea)，麒麟菜(eucheuma)，阿拉伯树胶，印度胶，刺梧桐胶，阿拉伯半乳聚糖(arbinoglactan)，胶淀粉，明胶，结冷胶，透明质酸，支链淀粉，小核菌葡聚糖，黄原胶，木葡聚糖，马来酸酐共聚物，乙烯马来酸酐共聚物，聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)，铵基甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit RL或Eudragit RS)，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE)，Eudragit E(基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物)，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸酯/聚乙基丙烯酸酯如聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯，聚内酯如聚己内酯，聚酸酐如聚[双-(对羧基苯氧基)-丙烷酸酐]，聚对苯二甲酸酐，多肽如聚赖氨酸、聚谷氨酸，聚(原酸酯)如DETOSU与二醇如己二醇、癸二醇、环己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇的共聚物以及作为参考引入本文中的美国专利号4,304,767中所描述和公开的那些聚(原酸)酯，淀粉，特别是预胶化淀粉和基于淀粉的聚合物，卡波姆，麦芽糖糊精，淀粉麦芽糖糊精(amylomaltodextrin)，葡聚糖，聚(2-乙基-2-
Figure BDA0003737426910001081
唑啉)，聚乙烯亚胺，聚氨酯，聚乳酸，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸-co-羟基乙酸)(PLGA)，聚羟基链烷酸酯，聚羟基丁酸酯及其共聚物、混合物、共混物和组合。聚己内酯(PCL)是有用的载体聚合物。在另一实施方案中，将聚对二氧环己酮用作该载体聚合物。在该胃驻留系统的实施方案的任一个中，该胃驻留系统中所用载体聚合物可以包含聚己内酯，如数均分子量(Mn)范围为约60-100千道尔顿(kDa)；75-85kDa；或者约80kDa；或者约45-55kDa；或者约50-110,000kDa，或者约80-110,000kDa的线性聚己内酯。
可以向该载体聚合物中加入其他赋形剂以调节活性剂的释放。这类赋形剂可以以约1-15％，优选约5-10％，更优选约5％或约10％的量加入。这类赋形剂的实例包括泊洛沙姆407(聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇，CAS号9003-11-6；H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56)；Pluronic P407；Eudragit E、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；羟丙甲纤维素(可从Sigma购得，目录号H3785)，Kolliphor RH40(可从Sigma购得，目录号07076)，聚乙烯己内酰胺，聚乙酸乙烯酯(PVAc)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)，PDO(聚对二氧环己酮)，共聚维酮；质量比例为6:4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物以及聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物。优选的可溶性赋形剂包括Eudragit E、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯醇(PVA)。优选的不溶性赋形剂包括Eudragit RS和Eudragit RL。这类赋形剂的其他实例包括泊洛沙姆407(可以以Kolliphor P407购得，Sigma目录号62035)，聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇，CAS号9003-11-6；H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56)；Pluronic P407；Eudragit E、Eudragit EPO(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；可从Evonik购得)；羟丙甲纤维素(可从Sigma购得，目录号H3785)，Kolliphor RH40(可从Sigma购得，目录号07076)，聚乙烯己内酰胺，聚乙酸乙烯酯(PVAc)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)，PDO(聚对二氧环己酮)，Kollidon VA64(共聚维酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，质量比例为6:4)和Soluplus(可从BASF购得；聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)。优选的可溶性赋形剂包括Eudragit E、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯醇(PVA)。优选的不溶性赋形剂包括Eudragit RS和Eudragit RL。优选的不溶性可溶胀的赋形剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和卡波普。EUDRAGIT RS和EUDRAGIT RL是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和带有季铵基团的甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸三甲铵基乙酯氯化物)的共聚物的Evonik(Darmstadt，德国)的注册商标，其具有的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵基乙酯摩尔比在
Figure BDA0003737426910001091
RL中为约1:2:0.2且在
Figure BDA0003737426910001092
RS中为约1:2:0.1。优选的不溶性可溶胀的赋形剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波普以及对二氧环己酮和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙二醇、碳酸三甲基酯和己内酯的线性嵌段共聚物；丙交酯、乙交酯和乙二醇的线性嵌段共聚物；乙交酯、聚乙二醇和乙二醇的线性嵌段共聚物；如对二氧环己酮(80％)和乙二醇(20％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(60％)和乙二醇(40％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(68％)、乙二醇(20％)、碳酸三甲基酯(10％)和己内酯(2％)的线性嵌段共聚物；丙交酯(88％)、乙交酯(8％)和乙二醇(4％)的线性嵌段共聚物；乙交酯(67％)、聚乙二醇(28％)和乙二醇(5％)的线性嵌段共聚物。
可以向该载体聚合物中加入其他赋形剂以调节活性剂的释放。这类赋形剂可以以约1-15％，优选约5-10％，更优选约5％或约10％的量加入。这类赋形剂的实例包括聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(如市售的Pluronic P407)；聚乙烯吡咯烷酮，如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，如Eudragit E；羟丙甲纤维素，一种通过使1摩尔氢化蓖麻油与40摩尔氧化乙烯反应得到非离子增溶剂和乳化剂，以甘油聚乙二醇羟基硬脂酸酯作为主成分，如Kolliphor RH40(可从Sigma购得，目录号07076)，聚乙烯己内酰胺，聚乙酸乙烯酯(PVAc)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVA)，聚乙二醇(PEG)，PDO(聚对二氧环己酮)，共聚维酮；质量比例为6:4的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物以及聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物。优选的可溶性赋形剂包括Eudragit E、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚乙烯醇(PVA)。优选的不溶性赋形剂包括丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和带有季铵基团的甲基丙烯酸酯(甲基丙烯酸三甲铵基乙酯氯化物)的共聚物，如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵基乙酯摩尔比为约1:2:0.2的共聚物，如Eudragit RL；或者如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵基乙酯摩尔比为约1:2:0.1的共聚物，如Eudragit RS。
可以用于该胃驻留系统的区段中的赋形剂的其他实例在下面的赋形剂表中列出。
赋形剂表
Figure BDA0003737426910001101
Figure BDA0003737426910001111
用于胃驻留系统中的活性剂
可以施用于胃肠道或经由胃肠道施用的活性剂可以用于本文公开的胃驻留系统中。将该活性剂与该载体聚合物以及加入该载体混合物中的任意其他赋形剂或其他添加剂共混，并形成用于胃驻留系统中的区段。活性剂包括但不限于药物、前药、生物制品和任何其他可以施用以对疾患或损伤产生有益作用的物质。可以用于本文公开的胃驻留系统中的活性剂包括他汀类药物，如罗苏伐他汀；非类固醇抗炎药(NSAID)，如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如依他普仑和西酞普兰；血液稀释剂，如氯吡格雷；类固醇，例如泼尼松；抗精神病药，如阿立哌唑和利培酮；镇痛药，如丁丙诺啡；阿片类拮抗剂，如纳洛酮；抗哮喘药，如孟鲁司特；抗痴呆药，如美金刚；强心甙，如地高辛；α阻滞剂，如坦洛新；胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝；抗痛风治疗药，如秋水仙碱；抗组胺药，如氯雷他定和西替利嗪；阿片类药物，如洛哌丁胺；质子泵抑制剂，如奥美拉唑；抗病毒药，如恩替卡韦；抗生素，如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟药；左甲状腺素；药物滥用治疗剂，如美沙酮和伐尼克兰；避孕药；兴奋剂，如咖啡因；以及营养物，如叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其他维生素或矿物质。可用作本文公开的胃驻留系统中的活性剂的生物制品包括蛋白质、多肽、多核苷酸和激素。活性剂的示例性类别包括但不限于镇痛药；抗镇痛药；消炎药；解热药；抗抑郁药；抗癫痫药；抗精神病药；神经保护剂；抗增殖药，如抗癌药；抗组胺药；抗偏头痛药；激素；前列腺素类药物；抗微生物药，如抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药；抗毒蕈碱药；抗焦虑药；抑菌剂；免疫抑制剂；镇静剂；安眠药；抗精神病药；支气管扩张剂；抗哮喘药；心血管药物；麻醉药；抗凝药；酶抑制剂；甾体药物；类固醇体或非类固醇抗炎药；皮质类固醇；多巴胺能药；电解质；胃肠药物；肌肉松弛剂；营养剂；维生素；拟副交感神经药；兴奋剂；食欲抑制药；抗发作性睡眠药(anti-narcoleptics)；以及抗疟药，例如奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜，磺胺类药物(例如磺胺多辛和磺胺甲氧嗪)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素，青蒿素和青蒿素衍生物(如蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚和青蒿琥酯)。术语“活性剂”包括上述物质的盐、溶剂化物、多晶型物和共晶。在一些实施方案中，该活性剂选自西替利嗪、罗苏伐他汀、依他普仑、西酞普兰、利培酮、奥氮平、多奈哌齐和伊维菌素。在另一实施方案中，该活性剂是用于治疗神经精神病的活性剂，例如抗精神病药或抗痴呆药如美金刚。
臂和区段的活性剂负载
臂或构成臂的区段包含活性剂或其可药用盐。在一些实施方案中，活性剂或其盐(例如药物)占该臂或区段重量的约10-40％并且因此该载体聚合物和共混入该载体聚合物中的臂或区段的任意其他组分一起占该臂或区段重量的剩余部分。在一些实施方案中，活性剂或其盐占该臂或区段重量的约10-35％，约10-30％，约10-25％，约10-20％，约10-15％，约15-40％，约20-40％，约25-40％，约30-40％，约35-40％，约15-35％，约20-35％或约25-40％。
在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约20-60％，约25-60％，约30-60％，约35-60％，约20-50％，约20-40％或约25-50％。
在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％或约60％。在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约40-60％，约45-60％，约50-60％，约55-60％，约40-55％，约40-50％或约40-45％。在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约25-60％，约30-60％或约35-60％。在一些实施方案中，在臂或构成臂的区段中活性剂的量按重量计可以占约51-60％，约52-60％，约53-60％，约54-60％，约55-60％，约56-60％或约57-60％。在一些实施方案中，活性剂或其可药用盐按重量计以该载体聚合物重量的约67-150％的量存在。
用于胃驻留系统中的分散剂
分散剂可以用于胃驻留系统中以改进活性剂在载体聚合物-活性剂臂中的分布并提供更一致的释放特征。可以使用的分散剂的实例包括二氧化硅(硅石，SiO2)(包括亲水性火成二氧化硅)；硬脂酸盐，如硬脂酸钙和硬脂酸镁；微晶纤维素；羧甲基纤维素；疏水性胶体二氧化硅；羟丙甲纤维素；硅酸镁铝；磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯；乙酸锌；海藻酸；卵磷脂；脂肪酸；月桂基硫酸钠；和无毒的金属氧化物，如氧化铝。可以使用多孔无机材料和极性无机材料。亲水性火成二氧化硅是优选的分散剂。一种特别有用的二氧化硅由CabotCorporation(Boston，Massachusetts，USA)以注册商标
Figure BDA0003737426910001131
M-5P(CAS#112945-52-5)出售，其是具有约200m2/g±15m2/g的BET表面积的亲水性火成二氧化硅。该产品在45微米筛上的筛网残留物小于约0.02％。典型的初级聚集物尺寸是约150-300nm，而各颗粒尺寸可以是约5-50nm。
分散剂与活性剂物质的重量比可以是约0.1-5％，约0.1-4％，约0.1-3％，约0.1-2％，约0.1-1％，约1-5％，约1-4％，约1-3％，约1-2％，约2-4％，约2-3％，约3-4％，约4-5％或约0.1％，约0.5％，约1％，约2％，约3％，约4％或约5％。
分散剂可以占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。
用于胃驻留系统中的稳定剂
当暴露于可能存在于胃中的活性氧活性氧族时，许多活性剂易于氧化降解。由于该系统长时间驻留在胃中以及活性剂从该系统中的释放期延长，因此该系统中含有的活性剂可能氧化。因此，希望在系统中包括稳定剂，如包括生育酚类、α-生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和富马酸在内的抗氧化剂，其量为载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。维生素E、生育酚、维生素E酯、生育酚酯、抗坏血酸或胡萝卜素如α-生育酚、维生素E琥珀酸酯、α-生育酚琥珀酸酯、维生素E乙酸酯、α-生育酚乙酸酯、维生素E烟酸酯、α-生育酚烟酸酯、维生素E亚油酸酯或α-生育酚亚油酸酯可以用作抗氧化稳定剂。
可以包括在系统中以减少或防止pH敏感性活性剂在低pH下降解的缓冲化合物或pH稳定剂化合物包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。它们通常以至多约2重量％的量使用。缓冲化合物或pH稳定剂化合物可占该载体聚合物-活性剂组分的约0.1-4％，如约0.1-3.5％，约0.1-3％，约0.1-2.5％，约0.1-2％，约0.1-1.5％，约0.1-1％，约0.1-0.5％或约0.2-0.8％。可以将抗氧化稳定剂、pH稳定剂和/或其他稳定剂化合物共混到该载体聚合物、活性剂或该载体聚合物聚合物-活性剂混合物中，导致在最终区段或臂中存在抗氧化稳定剂、pH稳定剂和/或其他稳定剂化合物。
使用热辅助组装和红外熔接制造/组装系统
如美国专利号10,182,985以及公开的专利申请US 2018/0311154 A1、US 2019/0262265 A1、US 2019/0231697 A1、US 2019/0254966 A1和WO 2018/227147所公开的那样，胃驻留系统的组件可以通过各种方法如共挤出或3D打印制造。
图69显示将各组件结合在一起形成胃驻留系统的示例性方法。将预切聚合物连接体(如肠溶连接体活时间依赖性连接体)激光或IR熔接于中心弹性体部件。该聚合物连接体例如可以通过热熔挤出材料并将其切割成所需长度而形成。然后将含有与活性剂混合的载体聚合物的热熔挤出臂(细长构件)激光或IR熔接于聚合物连接体，从而形成该胃驻留系统的星形结构。
热辅助组装可以通过使待结合表面与加热压板接触、通过使用红外辐射源如红外灯、通过使用红外激光或者通过使用其他生热、发热或传热装置完成。US 2019/0262265 A1的实施例12-14描述了加热胃驻留系统的组件的方式，如通过使用热板或红外灯。然后将加热的表面压制在一起，然后冷却。
红外熔接可以按如下进行：使第一组件上的第一表面与第二组件上的第二表面接触并用红外辐射辐照接触表面的区域，同时施加力或压力以维持这两个表面之间的接触，然后冷却连接的组件(任选在冷却过程中维持施加的力或压力)。
具体药物剂型
载体聚合物-活性剂区段(药物洗脱区段)
载体聚合物-活性剂区段或药物洗脱区段在该胃驻留系统驻留于胃中期间以受控方式释放活性剂。将该载体聚合物与该活性剂共混并成型为随后与本文所述的其他组件组装而制造该胃驻留系统的区段。该类载体聚合物-活性剂共混物的组成在西面对具体药物配方提供，包括美金刚和多奈哌齐；利培酮；以及达格列净。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约30-50mg美金刚HCl和约30-50mg多奈哌齐HCl的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约40mg美金刚HCl和约38mg多奈哌齐HCl的胃驻留系统。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约30-50mg美金刚HCl的第一药物洗脱区段和包含约30-50mg多奈哌齐HCl的第二药物洗脱区段。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约40mg美金刚HCl的第一药物洗脱区段和包含约38mg多奈哌齐HCl的第二药物洗脱区段。在一些实施方案中，该第一药物洗脱区段包含约40-50重量％美金刚HCl，约35-45重量％Corbion PC17，约5-15重量％PDL 20，约1-3重量％P407，约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯，约0.2-0.8重量％SiO2和约0.05-0.2重量％日落黄。在一些实施方案中，该第一药物洗脱区段包含约45.0重量％美金刚HCl，约41.9重量％Corbion PC17，约10.0重量％PDL 20，约2.0重量％P407，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％SiO2和约0.1重量％日落黄。在一些实施方案中，该第二药物洗脱区段包含约30-50重量％多奈哌齐HCl，约40-50重量％Corbion PC17，约5-15重量％PDL 20，约2-8重量％P407，约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯和约0.2-0.8重量％SiO2。在一些实施方案中，该第二药物洗脱区段包含约40.0重量％多奈哌齐HCl，约44.0重量％Corbion PC17，约10.0重量％PDL 20，约5.0重量％P407，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯和约0.5重量％SiO2。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约150-200mg美金刚HCl和约50-90mg多奈哌齐HCl的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl的胃驻留系统。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约150-200mg美金刚HCl和约50-90mg多奈哌齐HCl的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约30-40重量％美金刚HCl，约10-20重量％多奈哌齐HCl，约40-50重量％Corbion PC17，约2-8重量％Kollidon SR，约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯，约0.2-0.8重量％SiO2和约0.01-0.05重量％日落黄。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约35.5重量％美金刚HCl，约14.5重量％多奈哌齐HCl，约43.97重量％CorbionPC17，约5.0重量％Kollidon SR，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％SiO2和约0.03重量％日落黄。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约150-200mg美金刚或其盐和约50-90mg多奈哌齐或其盐的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约150-200mg美金刚HCl和约50-90mg多奈哌齐HCl的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约170mg美金刚或其盐和约70mg多奈哌齐或其盐的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括包含约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl的胃驻留系统。在任一前述实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括具有包含美金刚或其盐和多奈哌齐或其盐的药物洗脱区段的臂。在任一前述实施方案中，臂连接于中心弹性体。在一些实施方案中，该中心弹性体包含硅橡胶，如硬度为约40A-70A，或约45A-65A，或约50A-60A，或约40A，约45A，约50A，约55A，约60A，约65A或约70A，例如约50A或约60A的硅橡胶。在一些实施方案中，药物洗脱区段包含约30-40重量％美金刚或其盐，如美金刚HCl；和约10-20重量％多奈哌齐或其盐，如多奈哌齐HCl。在其他实施方案中，药物洗脱区段进一步包含约40-50重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17。在其他实施方案中，药物洗脱区段进一步包含约2-8重量％聚乙酸乙烯酯-聚维酮混合物，如约3:1-5:1聚乙酸乙烯酯-聚维酮混合物，如4:1聚乙酸乙烯酯-聚维酮混合物，其中该聚乙酸乙烯酯-聚维酮混合物可以任选包含约0.5-1.5％月桂基硫酸钠和0.1-0.4％SiO2，如含有大约80％聚乙酸乙烯酯，19％聚维酮，0.8％月桂基硫酸钠和0.2％SiO2的聚乙酸乙烯酯-聚维酮混合物，如Kollidon SR。在其他实施方案中，药物洗脱区段进一步包含约0.2-0.8重量％维生素E或其酯，如维生素E琥珀酸酯。在一些实施方案中，药物洗脱区段进一步包含约0.2-0.8重量％SiO2。在一些实施方案中，药物洗脱区段进一步包含约0.01-0.05重量％着色剂，如日落黄。在一些实施方案中，药物洗脱区段进一步包含含有释放速率调节聚合物膜的涂层。在一些实施方案中，该释放速率调节聚合物膜包含聚己内酯(PCL)。在一些实施方案中，该释放速率调节聚合物膜包含粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL。在一些实施方案中，该释放速率调节聚合物膜包含至少两种具有不同粘度的PCL聚合物；将这些聚合物共混在一起，然后将聚合物共混物施用于药物洗脱区段。在一些实施方案中，该至少两种具有不同粘度的PCL聚合物包含粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL和粘度为约0.2-0.6dl/g的PCL，如粘度为约1.7dl/g的PCL和粘度为约0.4dl/g的PCL。在其中该释放速率调节聚合物膜包含两种具有不同粘度的PCL聚合物的任意实施方案中，它们可以是更高粘度:更低粘度PCL的比例为约6:1-12:1，如约9:1(粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL):(粘度为约0.2-0.6dl/g的PCL)或9:1(粘度为约1.7dl/g的PCL):(粘度为约0.4dl/g的PCL)。在一些实施方案中，该释放速率调节聚合物膜可以以约0.5-5％，约1-3％或约2％的量进一步包含防粘剂，如硬脂酸镁、滑石或甘油单硬脂酸酯；将该防粘剂与一种或多种包含该释放速率调节聚合物膜的聚合物共混，然后将该聚合物/防粘剂共混物施用于药物洗脱区段。在一些实施方案中，该释放速率调节聚合物膜可以以约0.5-5％或约1-3％，如约2％的量进一步包含硬脂酸镁。在一些实施方案中，该释放速率调节聚合物膜可以包含约85-90％粘度为约1.7dl/g的PCL，约5-15％粘度为约0.4dl/g的PCL和约0.5-5％硬脂酸镁，如约88.2％粘度为约1.7dl/g的PCL，约9.8％粘度为约0.4dl/g的PCL和约2％硬脂酸镁。在该释放速率调节膜的任一实施方案中，可以将该膜以涂敷后区段重量的约2-8％，如约4-6％或约5％的量施用于药物洗脱区段。
在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括包含约10-20mg利培酮的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括包含约14mg利培酮的胃驻留系统。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约10-20mg利培酮的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约14mg利培酮的药物洗脱区段。在一些实施方案中，其中该药物洗脱区段包含约30-40重量％利培酮，该药物洗脱区段包含约50-60重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约2-5重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，如Kollidon VA64。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约1-5重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.2-0.8重量％胶体二氧化硅(SiO2)。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.05-0.15重量％颜料。
在其中该药物洗脱区段包含约35重量％利培酮的一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约55.9重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如CorbionPC17。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约5.0重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，如Kollidon VA64。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约3.0重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.5重量％维生素E琥珀酸酯。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.5重量％胶体二氧化硅(SiO2)。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.1重量％颜料。在一些实施方案中，该颜料基于该药物洗脱区段的总重量以约0.05重量％的量包含4,5-二氢-5-氧代-1-(4-磺基苯基)-4-((4-磺基苯基)偶氮)-1H-吡唑-3-甲酸铝配合物，如FD&C Yellow 5铝色淀，并且基于该药物洗脱区段的总重量以0.05重量％的量包含N-乙基-N-(4-((4-(乙基((3-磺基苯基)甲基)氨基)苯基)(2-磺基苯基)亚甲基)-2,5-环己二苯甲铵，如FD&C Blue1铝色淀。FD&C Yellow 5铝色淀和FD&C Blue 1铝色淀是批准的食品着色添加剂。在一些实施方案中，在FD&C Yellow 5铝色淀中的染料量为约14-16重量％。在一些实施方案中，在FD&C Blue 1铝色淀中的染料量为约11-13重量％。
在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约30-40重量％利培酮，约50-60重量％Corbion PC17，约2-5重量％VA64，约1-5重量％P407，约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯，约0.2-0.8重量％SiO2和约0.05-0.15重量％颜料。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约35.0重量％利培酮，约55.9重量％Corbion PC17，约5.0重量％VA64，约3.0重量％P407，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％SiO2和约0.1重量％颜料。在一些实施方案中，该颜料基于该药物洗脱区段的总重量以约0.05重量％的量包含FD&C Yellow 5铝色淀并且基于该药物洗脱区段的总重量以0.05重量％的量包含FD&C Blue 1铝色淀。FD&CYellow 5铝色淀和FD&C Blue 1铝色淀是批准的食品着色添加剂。在一些实施方案中，在FD&C Yellow 5铝色淀中的染料量为约14-16重量％。在一些实施方案中，在FD&C Blue 1铝色淀中的染料量为约11-13重量％。
在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括包含约20-50mg达格列净的胃驻留系统。在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括包含约35mg达格列净的胃驻留系统。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约20-50mg达格列净的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约35mg达格列净的药物洗脱区段。在一些实施方案中，其中该药物洗脱区段包含约10-30重量％达格列净(无定形)，该药物洗脱区段包含约20-50重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约20-40重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，如Kollidon VA64。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约5-15重量％聚(DL-丙交酯)(PDL)，如特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL，如PDL 20。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约2-8重量％非离子洗涤剂，如脱水山梨醇单硬脂酸酯，如Span60。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.2-0.8重量％胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.005-0.015重量％颜料。
在一些实施方案中，其中该药物洗脱区段包含约20重量％达格列净(无定形)，该药物洗脱区段包含约33.99重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约30重量％乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，如Kollidon VA64。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约10重量％聚(DL-丙交酯)(PDL)，如特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL，如PDL 20。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约5重量％非离子洗涤剂，如脱水山梨醇单硬脂酸酯，如Span60。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.5重量％维生素E琥珀酸酯。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约0.5重量％胶体二氧化硅。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含0.01重量％颜料。在一些实施方案中，该颜料包含柠檬黄，如FD&C Yellow 5铝色淀。在一些实施方案中，在FD&C Yellow 5铝色淀中的染料量为约17重量％。
在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约10-30重量％达格列净(无定形)，约20-50重量％Corbion PC17，约20-40重量％Kollidon VA64，约5-15重量％PDL 20，约2-8重量％Span60，约0.2-0.8重量％维生素E琥珀酸酯，约0.2-0.8重量％胶体二氧化硅和约0.005-0.015重量％颜料。在一些实施方案中，该药物洗脱区段包含约20重量％达格列净(无定形)，约33.99重量％Corbion PC17，约30重量％Kollidon VA64，约10重量％PDL20，约5重量％Span60，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％胶体二氧化硅和约0.01重量％颜料。在一些实施方案中，该颜料包含FD&C Yellow 5铝色淀。在一些实施方案中，在FD&C Yellow 5铝色淀中的染料量为约17重量％。
在一些实施方案中，用于施用罗苏伐他汀的星形剂型可以包括臂，臂又包括1)载体聚合物-活性剂臂区段；2)无活性臂区段；3)一个或多个肠溶连接体；4)一个或多个时间依赖性连接体；5)释放速率调节膜；和6)其他任选的间隔件。臂连接于星形装置排布中的弹性体核。通常将6个臂用于星形剂型。
该罗苏伐他汀剂型的载体聚合物-活性剂臂区段可以包含罗苏伐他汀(或其可药用盐)，聚己内酯，泊洛沙姆407(P407)，聚氧乙烯(PEO)，二氧化硅(SiO2)，维生素E琥珀酸酯(vitE)和任选地，着色剂。罗苏伐他汀的钙盐可以用于该载体聚合物-活性剂臂区段中。所用聚己内酯可以具有约1.5-1.9dL/g，如约1.7dL/g的粘度。所用聚氧乙烯可以具有约60,000-125,000MW，如约80,000-110,000MW或约100,000MW。可以使用任何可药用着色剂。可以使用的着色剂的实例包括FD&C Red 40铝色淀，FD&C Yellow 5铝色淀或这二者的大致相等共混物。如所指出的那样，通常将6个臂用于星形剂型，因而该剂型中所含活性剂的总量通常6倍于单个臂中所含活性剂的量。罗苏伐他汀、罗苏伐他汀的可药用盐或罗苏伐他汀的钙盐在该星形剂型中的总重量可以为约20-350mg，如约35-350mg或约50-350mg或约100-350mg或约150-350mg或约200-350mg或约250-350mg或约50-300mg或约100-300mg或约150-300mg或约150-250mg或约200-300mg或约50-150mg。
罗苏伐他汀剂型的无活性臂区段可以包含聚己内酯(PCL)、聚(D,L-丙交酯)(PDL)、不透射线的物质和任选地，着色剂。所用聚己内酯可以具有约1.5-1.9dL/g，如约1.7dL/g的粘度。所用聚(D,L-丙交酯)可以具有约1.5-1.9dL/g，如约1.7dL/g的粘度。不透射线的物质可以是硫酸钡。可以使用任何可药用着色剂。可以使用的着色剂的实例包括FD&C Blue#5。
该罗苏伐他汀剂型的肠溶崩解基质可以包含聚己内酯(PCL)，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)，泊洛沙姆407(P407)和任选地，着色剂。所用聚己内酯可以具有约1.5-1.9dL/g，如约1.7dL/g的粘度。所用HPMCAS可以是MG等级(M等级：约7-11％乙酰基含量，约10-14％琥珀酰基含量，约21-25％甲氧基含量，约5-9％羟基丙氧基含量；G等级：颗粒状)。可以使用任何可药用着色剂。可以使用的着色剂的实例包括四氧化三铁。
该罗苏伐他汀剂型的时间依赖性崩解基质可以包含聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)，L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物(PLDL)和任选地，着色剂。该聚(D,L-丙交酯-co-乙交酯)可以具有约75:25丙交酯:乙交酯摩尔比和约0.32-0.44dL/g的粘度范围。L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物可以具有约70/30摩尔比和约2.4dl/g的粘度中点。
该罗苏伐他汀剂型的释放速率调节膜可以包含聚己内酯(PCL)、共聚维酮(如VA64)和硬脂酸镁。所用聚己内酯可以具有约1.5-1.9dL/g，如约1.7dL/g的粘度。
该罗苏伐他汀剂型的中心弹性体可以具有约40A-60A，如约45A-55A或约50A的硬度。该中心弹性体可以由液体硅橡胶制成；例如该中心弹性体可以包含固化的液体硅橡胶。
该罗苏伐他汀剂型的各种组分的示例性量提供在下表中。这些量以大致重量百分数给出，应理解的是当提供范围时，对量进行选择以加起来为100％。
载体聚合物-臂区段 配方1 配方2 配方3
罗苏伐他汀(或可药用盐) 25-45 30-40 35.4
PCL 30-50 35-45 40
P407 5-10 6-9 8
PEO 10-20 12-18 15
SiO<sub>2</sub> 0.1-1 0.2-0.8 0.5
vitE 0.1-1 0.2-0.8 0.5
着色剂(任选) 0.1-1 0.3-0.9 0.6(例如0.3红色，0.3黄色)
无活性间隔件 配方1 配方2 配方3
PCL 20-40 25-35 30
PDL 20-40 25-35 30
硫酸钡 30-50 35-45 39.9
着色剂(任选) 0.01-0.5 0.05-0.15 0.1
肠溶崩解基质 配方1 配方2 配方3
PCL 25-45 30-40 33.95
HPMCAS 50-75 60-70 63.95
P407 0.5-5 1-3 2
着色剂(任选) 0.01-0.5 0.05-0.15 0.1
时间依赖性崩解基质 配方1 配方2 配方3
PLGA 25-75 40-60 50
PLDL 25-75 40-60 50
释放速率调节膜 配方1 配方2 配方3
PCL 60-80 65-75 68.6
VA64 20-40 25-35 29.4
硬脂酸镁 0.5-5 1-3 2.0
包括连接于该中心弹性体的1)载体聚合物-活性剂臂区段；2)无活性臂区段；3)一个或多个肠溶连接体；4)一个或多个时间依赖性连接体；和5)其他任选间隔件的组装臂可以以各种顺序排列。一个这种顺序是(载体聚合物-活性剂区段)-(无活性臂区段)-(肠溶崩解基质区段)-(无活性臂区段)-(时间依赖性崩解基质区段)。各臂上区段长度的大致尺寸提供如下。可以将约1-2mm宽，如约1.5mm宽的任选PCL间隔件插入任何两个下面的组件之间或者加入组装臂的外部尖端中或该组装臂的内部尖端和该弹性体核之间。
组件 尺寸设定1 尺寸设定2 尺寸设定3
载体聚合物-活性剂区段 6-14mm 8-12mm 9.5mm
无活性区段 2-6mm 3-5mm 4mm
肠溶DM 0.5-3mm 1-2mm 1.5mm
无活性区段 0.5-3mm 1-2mm 1.5mm
定时DM 0.5-3mm 1-2mm 1.5mm
在载体聚合物-活性剂区段上的释放速率调节膜(在药物洗脱区段上的涂层)
对活性剂从载体聚合物-活性剂区段(药物洗脱区段)的释放速率的额外控制可以通过用释放速率调节聚合物膜涂敷载体聚合物-活性剂区段的表面而实现。合适的释放速率调节膜提供活性剂在胃中的驻留时间内更线性的释放，减少由于胃pH变化而出现的释放速率变化并且若饮用酒精饮料的话则对乙醇倾泻提供增强耐受性。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约24.5重量％共聚维酮，如VA64。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约2.0重量％硬脂酸镁。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％Corbion PC17，约24.5重量％VA 64和约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约88.2重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜进一步包含9.8重量％聚己内酯(PCL)，如比浓对数粘度中点为约0.35-0.43dl/g的低分子量PCL，如Corbion PC04。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约2.0重量％硬脂酸镁。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约88.2重量％Corbion PC17，约9.8重量％Corbion PC04和约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜占该药物洗脱区段总重量的约5重量％。
在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约24.5重量％共聚维酮，如VA64。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％Corbion PC17，约24.5重量％VA64和约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。
在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约49重量％聚(DL-丙交酯)(PDL)，如特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL，如PDL 20的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约49重量％DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物(50/50摩尔比)，如比浓对数粘度中点为约0.16-0.24dl/g的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物(50/50摩尔比)，如Corbion 5002A。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约2.0重量％硬脂酸镁。在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统进一步包括包含约49重量％PDL20，约49重量％Corbion 5002A和约2重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜占该药物洗脱区段和无活性区段的总重量的约2重量％。
时间依赖性崩解基质(时间依赖性连接体)
时间依赖性崩解基质控制该胃驻留系统在胃中的驻留时间。将时间依赖性崩解基质设计成随着时间逐渐降解、溶解或机械弱化。在所需驻留期之后，时间依赖性崩解基质降解、溶解、离解或机械弱化至其中该胃驻留系统可以通过幽门瓣的点，从而从胃环境中排出并进入小肠，最终从体内清除。
在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约44.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约35.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的酸封端共聚物，如PDLG 5004A的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约18.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的共聚物，如PDLG 5004的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约2.0重量％聚乙二醇，如平均分子量为100,000的聚乙二醇，如PEO100K的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.05重量％氧化铁，如E172的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约44.95重量％Corbion PC17，约35.0重量％PDLG 5004A，约18.0重量％PDLG 5004，约2.0重量％PEO100K和约0.05重量％E172的时间依赖性崩解基质。
pH依赖性崩解基质(肠溶连接体)
pH依赖性崩解基质对胃驻留系统提供安全机制。若该系统过早从胃中排出，即所有时间依赖性崩解基质完整，则pH依赖性崩解基质在小肠的高pH环境中降解、溶解、离解或机械弱化，从而允许该胃驻留系统容易地通过小肠。此外，在该胃驻留系统通过之后一旦时间依赖性崩解基质在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，则pH依赖性崩解基质暴露于小肠的高pH将提供该系统的进一步弱化和/或破裂，从而容易通过小肠。
在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约33.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约63.95重量％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，如HPMCAS-MG的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约2.0重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407，聚氧丙烯分子量为约4000且聚氧乙烯含量为约70％的聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物)的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.1重量％氧化铁，如E172的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约33.95重量％CorbionPC17，约63.95重量％HPMCAS-MG，约2.0重量％P407和约0.1重量％E172的pH依赖性崩解基质。
中心弹性体
该中心弹性体为该胃驻留系统提供压紧成压缩构造的能力，从而可以放入施用于受试者的胶囊或其他合适容纳结构中。
在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含液体硅橡胶(LSR)的中心弹性体。在一些实施方案中，该LSR具有60硬度计的硬度。
在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含液体硅橡胶(LSR)的中心弹性体。在一些实施方案中，该LSR具有50硬度计的硬度。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约66.495重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约32.0重量％共聚维酮，如VA64的无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约1.5重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407)的无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.005重量％氧化铁，如E172的无活性层。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约66.495重量％Corbion PC17，约32.0重量％VA 64，约1.5重量％P407和约0.005重量％E172的无活性层。
在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括一个或两个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约66.495重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约32.0重量％共聚维酮，如VA64的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约1.5重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407)的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.005重量％氧化铁，如E172的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约39.995重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约42.0重量％共聚维酮，如VA64的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约15.0重量％聚乙二醇，如平均分子量为100,000的聚乙二醇，如PEO100K的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约3.0重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407)的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.005重量％氧化铁，如E172的第二无活性层。在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括一个或两个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约66.45重量％Corbion PC17，约32.0重量％VA 64，约1.5重量％P407和约0.05重量％FD&CBlue 1铝色淀的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约39.995重量％Corbion PC17，约42.0重量％VA 64，约15.0重量％PEO100K，约3.0重量％P407和约0.005重量％E172的第二无活性层。
在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括一个或两个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约39.9重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约59.5重量％硬度范围为62A-83D的可定制热塑性聚氨酯，如PathwayTMTPU聚合物(The Lubrizol Corporation)，如(PY-PT72AE)的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.5重量％胶体二氧化硅的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.1重量％氧化铁，如E172的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约30重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约64.9重量％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，如HPMCAS-MG的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约2.5重量％硬脂酸50的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约2.5重量％丙二醇的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.025重量％氧化铁，如E172的第二无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约0.075重量％颜料的第二无活性层。在一些实施方案中，该颜料包含FD&C Red 40铝色淀。在一些实施方案中，在FD&C Yellow 5Red 40铝色淀中的染料量为约14-16重量％。在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括一个或两个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约39.9重量％Corbion PC17，约59.5重量％TPU(PY-PT72AE)，约0.5重量％胶体二氧化硅和约0.1重量％E172的第一无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约30重量％CorbionPC17，约64.9重量％HPMCAS-MG，约2.5重量％硬脂酸50，约2.5重量％丙二醇，约0.025重量％E172和约0.075重量％颜料的第二无活性层。在一些实施方案中，该颜料包含FD&C Red40铝色淀。在一些实施方案中，在FD&C Yellow 5Red 40铝色淀中的染料量为约14-16重量％。
在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约70重量％的不透明层。该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统包括包含约30重量％(BiO)2CO的不透明层。在一些实施方案中，用于施用一种或多种活性剂的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含约70重量％Corbion PC17和约30重量％(BiO)2CO3的不透明层。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体，包含约40mg美金刚HCl的第一药物洗脱区段和包含约38mg多奈哌齐HCl的第二药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约24.5重量％共聚维酮，如VA 64。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约2.0重量％硬脂酸镁。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约35.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的酸封端共聚物，如PDLG 5004A。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约18.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的共聚物，如PDLG 5004。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约2.0重量％聚乙二醇，如平均分子量为100,000的聚乙二醇，如PEO100K。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约0.05重量％氧化铁，如E172。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如CorbionPC17的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约63.95重量％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，如HPMCAS-MG。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约2.0重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407)。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约0.1重量％氧化铁，如E172。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括一个或多个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的不透明层。在一些实施方案中，该不透明层包含约30重量％(BiO)2CO3。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体，包含约40mg美金刚HCl的第一药物洗脱区段和包含约38mg多奈哌齐HCl的第二药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％Corbion PC17，约24.5重量％VA 64和约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％Corbion PC17，约35.0重量％PDLG 5004A，约18.0重量％PDLG5004，约2.0重量％PEO100K和约0.05重量％E172的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％Corbion PC17，约63.95重量％HPMCAS-MG，约2.0重量％P407和约0.1重量％E172的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括一个或多个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％Corbion PC17和约30重量％(BiO)2CO3的不透明层。
在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体以及包含约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约88.2重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约9.8重量％聚己内酯(PCL)，如比浓对数粘度中点为约0.35-0.43dl/g的低分子量PCL，如Corbion PC04。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约2.0重量％硬脂酸镁。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约35.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的酸封端共聚物，如PDLG5004A。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约18.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的共聚物，如PDLG 5004。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约2.0重量％聚乙二醇，如平均分子量为100,000的聚乙二醇，如PEO100K。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约0.05重量％氧化铁，如E172。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约63.95重量％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，如HPMCAS-MG。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约2.0重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407)。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约0.1重量％氧化铁，如E172。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的不透明层。在一些实施方案中，该不透明层包含约30重量％(BiO)2CO3。在一些实施方案中，用于施用美金刚和多奈哌齐的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体以及包含约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约88.2重量％Corbion PC17，约9.8重量％Corbion PC04和约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％Corbion PC17，约35.0重量％PDLG 5004A，约18.0重量％PDLG 5004，约2.0重量％PEO100K和约0.05重量％E172的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％Corbion PC17，约63.95重量％HPMCAS-MG，约2.0重量％P407和约0.1重量％E172的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％Corbion PC17和约30重量％(BiO)2CO3的不透明层。
在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体和包含约14mg利培酮的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约24.5重量％共聚维酮，如VA64。在一些实施方案中，该释放速率调节膜包含约2.0重量％硬脂酸镁。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约35.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的酸封端共聚物，如PDLG 5004A。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约18.0重量％粘度中点为约0.32-0.48dl/g(如约0.4dl/g)的DL-丙交酯和乙交酯(50/50摩尔比)的共聚物，如PDLG 5004。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约2.0重量％聚乙二醇，如平均分子量为100,000的聚乙二醇，如PEO100K。在一些实施方案中，该时间依赖性崩解基质包含约0.05重量％氧化铁，如E172。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约63.95重量％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，如HPMCAS-MG。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约2.0重量％聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇聚合物，如H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z为约101且y为约56，如泊洛沙姆407(P407)。在一些实施方案中，该pH依赖性崩解基质包含约0.1重量％氧化铁，如E172。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括一个或多个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％聚己内酯(PCL)，如粘度中点为约1.5-2.1dl/g的PCL，如Corbion PC17的不透明层。在一些实施方案中，该不透明层包含约30重量％(BiO)2CO3。在一些实施方案中，用于施用利培酮的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体和包含约14mg利培酮的药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约73.5重量％Corbion PC17，约24.5重量％VA64和约2.0重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％Corbion PC17，约35.0重量％PDLG 5004A，约18.0重量％PDLG 5004，约2.0重量％PEO100K和约0.05重量％E172的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％Corbion PC17，约63.95重量％HPMCAS-MG，约2.0重量％P407和约0.1重量％E172的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括一个或多个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％Corbion PC17和约30重量％(BiO)2CO3的不透明层。
在一些实施方案中，用于施用达格列净的剂型包括胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括中心弹性体，包含约35mg达格列净的第一药物洗脱区段。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约49重量％PDL20，约49重量％Corbion 5002A和约2重量％硬脂酸镁的释放速率调节膜。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约44.95重量％Corbion PC17，约35.0重量％PDLG 5004A，约18.0重量％PDLG 5004，约2.0重量％PEO100K和约0.05重量％E172的时间依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约33.95重量％Corbion PC17，约63.95重量％HPMCAS-MG，约2.0重量％P407和约0.1重量％E172的pH依赖性崩解基质。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括一个或多个无活性层。在一些实施方案中，该胃驻留系统进一步包括包含约70重量％Corbion PC17和约30重量％(BiO)2CO3的不透明层。
实施例
本公开由下列非限制性实施例进一步说明。
实施例中所用测试方法
三点弯曲试验：材料的“弯曲模量”是材料的固有性能，作为在该材料的弯曲变形中由三点弯曲试验测量的应力与应变之比计算。尽管连接体如本文所述为该胃驻留系统的组件，但具有聚合物材料的该材料的弯曲模量可以单独测量。例如，该胃驻留系统中的聚合物连接体可能太短而不能测量弯曲模量,但是可以使用相同材料的更长样品来准确测定弯曲模量。用于测量弯曲模量的更长样品应与用于该胃驻留系统中的聚合物连接体具有相同的横截面尺寸(形状和尺寸)。弯曲模量使用三点弯曲试验按照使用10mm支撑物间距并进一步修改为适应具有非矩形横截面的材料的ASTM标准三点弯曲试验(ASTM D790)测量。聚合物连接体的横截面的最长对称线应垂直设置并且弯曲模量应通过向下施力而测量。若聚合物连接体的横截面的最长对称线垂直于单个平边，则该单个平边应向上设置。若聚合物连接体的横截面是三角形的，则该三角形的顶点应朝向下。随着向下施力，测量力和位移并且获得线性区域的斜率以计算弯曲模量。
径向力压缩试验：可以将使用虹膜机理的径向力压缩试验用来量化将完整胃驻留系统压缩成小到足以通过幽门的构造所需的力。用于测量径向力压缩的仪器(即虹膜测试仪；见图15)是具有Model RLU124 Twin-CamTM径向压缩台，60mm D×124mm L的BlockwiseModel TTR2拉力测试机。
应将待测量的该胃驻留系统放入该虹膜测试仪中，使得该胃驻留系统的平面平行于虹膜圆柱体的轴。在其中测试包括6个臂的星形胃驻留系统的情况下，应放入4个臂尖与该虹膜测试仪的内壁接触，其中两个臂向上倾斜并且两个臂向下倾斜。两个额外的臂平行于虹膜圆柱体的轴取向。
随着该虹膜机构的直径减少，将径向力施加于该胃驻留系统。给定的力测量值是将该胃驻留系统压缩成相应虹膜机构直径所需的力。
拉拔力试验：可以使用拉拔力试验测试胃驻留系统的长丝粘附强度(见图16A和图16B)。如前所述，可以将该长丝连接于臂的远端。在其中单个长丝连接不止两个臂的情况下，可以将该长丝连接于各臂的远端以防止当胃力弯曲该胃驻留系统时该臂沿着该长丝移动。因此，本文所述的拉拔力试验可以量化将该长丝与臂的远端分离所需的力的量。
制备具有6个臂和长丝的胃驻留系统并通过将该弹性体核切割成6部分而分离各臂。在各臂之间切割该长丝。使用Instron 3340系列万能测试系统通过夹紧该臂的底座和该长丝的一端测量将该长丝拉出各臂尖所需的拉力。
双漏斗耐久性试验：双漏斗试验可以用来量化胃驻留系统的耐久性和/或失效模式。胃驻留系统的耐久性可以帮助防止胃驻留系统由于重复胃电波/胃力而过早破裂或弱化(以及早期通过幽门)。为了使用双漏斗试验测试胃驻留系统，将该待测试系统在其中心(即核)由连接于线性致动器的环夹紧。使该胃驻留系统反复上下移动到面对的锥形腔中，引起该胃驻留系统的臂相对于该核前后弯曲。锥形腔互相面对，使得锥的顶点相互相对并且各锥的基座彼此接近。将该上下移动重复数百个循环或者直到该胃驻留系统破裂。不同的具体失效模式可以包括在连接点(例如臂与核或第一区段与第二区段)处破裂或聚硅氧烷核撕裂。可以将直到失效的循环数目和弯曲该胃驻留系统所需的力量化。该试验可以用浸没在含水介质(例如模拟胃液)中的该胃驻留系统在体温下进行。
平面周向弯曲耐久性试验：平面周向试验可以用来量化胃驻留系统的耐久性和/或失效模式。该平面周向弯曲耐久性试验尤其可以通过将胃驻留系统放置在具有4个各自与该胃驻留系统的臂接触的夹具的圆盘上而对其进行测试。将夹具连接于对周向移动的臂施加力的旋转致动器。该移动导致臂在该胃驻留系统的平面内展开。将该移动重复数百个循环或者直到该胃驻留系统破裂。不同的具体失效模式可以包括在连接点(例如臂与核或第一区段与第二区段)处破裂或聚硅氧烷核撕裂。可以将直到失效的循环数目和弯曲该胃驻留系统所需的力量化。该试验可以用浸没在含水介质(例如模拟胃液)中的该胃驻留系统在体温下进行。
熔体流动指数(MFI)：熔体流动指数(MFI)是在低剪切下粘度的测量值，以在设定温度和施加的重量下在10分钟内流过模头的材料克数测量。这些测量使用Ray-Ran 6MPCA高级熔体流动系统以2.16kg的砝码(但是可以用一系列标准化砝码)并按照ASTM D1238的程序A“Standard Test Method for Melt Flow Rates of Thermoplastics by ExtrusionPlastometer”进行。
拉伸试验：具有定制夹具的Instron机器可以用来评价星形组件的任何组合之间的粘合的极限拉伸强度(UTS)：(1)在各种各样的温育介质中；(2)在温育几次时；以及(3)在室温或体温(37-40℃)下。低极限拉伸强度表明该星形物的潜在失效点。使用配方和工艺优化，对于理想星形物性能可以将拉伸强度最大化。
为了测试具有三角形横截面的星形臂，可以使用具有一个平板和一个切口板的定制夹具。该三角形臂的顶点位于该缺口内，以将来自板的压力更均匀地分布在三角形臂的三个长度方向的面上。
拉伸测试使用Instron 3342系列进行。使用气动驱动夹紧一系列具有3.33mm三角形基座的热熔挤出、热粘合的等边三角形棱柱。十字头取决于测试材料的弹性以5-500mm/min向上移动。该仪器记录力(N)v.位移(mm)，并将最大力除以界面处的横截面面积以计算极限拉伸强度(应力)。
药物释放速率试验：在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中测试药物的释放速率。FaSSGF根据制造商说明书(biorelevant.com)按如下制备。在1L玻璃介质瓶中混合975mL去离子水和25mL 1N盐酸。pH根据需要使用1N HCl或NaOH调节为1.6。加入2.0g NaCl并混合。刚好在使用前将60mg Biorelevant粉末混入该溶液中。FaSSGF的组成是牛磺胆酸根(0.08mM)，磷脂(0.02mM)，钠(34mM)，氯离子(59mM)。通过将聚合物粉末和药物活性成分共混并挤出而将载体聚合物-活性剂组合物成型为负载药物的聚合物臂。通过将膜聚合物溶于合适溶剂—通常是乙酸乙酯或丙酮—中并在膜聚合物的溶液中平盘涂膜或浸涂该臂而用调节释放速率的聚合物膜涂敷臂。然后将涂敷的臂放入含有FaSSGF的容器中，在37℃下温育并且在7天期内通常取样至少4次。药物含量通过HPLC测量。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。
实施例1
在该实施例中，本发明剂型包括胃驻留系统，其中将该胃驻留系统配制成包括美金刚HCl和多奈哌齐HCl二者。
该胃驻留系统包括对该胃驻留系统提供压紧成压缩构造的能力的中心弹性体。该实施例中所示胃驻留系统是具有“星状”构造的排列。
图1标记显示该构造的各种元件。系统1000包括呈具有6个短分支的“星号”形状的中心弹性体核1110。也就是说，该星号形状具有圆形中心部分，后者具有6个由该中心部分伸出的短分支，其中该中心部分和分支位于相同平面中。有6个臂包含药物。各臂的近端连接于该中心弹性体核并由其径向伸出，而未连接于该中心弹性体核的远端位于比近端离该中心弹性体核更远的径向距离处。该臂的区段1160连接于一个星号短分支。区段1170位于区段1160和区段1150之间，随后是另一区段1170。该臂的远端除了区段1140外还具有区段1120或1130。
该胃驻留系统具有约46mm的平均尺寸并且各区段具有在约0.5-5.0mm范围内的长度。下表1提供了该胃驻留系统中各区段的长度列举。下面的各范围或值可以被认为是“大约”所示范围或值，或者正好是所示范围或值。
表1
Figure BDA0003737426910001381
中心弹性体核1110包含具有60硬度计的硬度的液体硅橡胶(LSR)。
这里提供的各剂型包含约40mg美金刚HCl和约38mg多奈哌齐HCl用于施用。美金刚HCl包括在第一载体聚合物-活性剂区段1120(例如第一药物洗脱区段)中且多奈哌齐HCl包括在第二载体聚合物-活性剂区段1130(例如第二药物洗脱区段)中。
该第一药物洗脱区段包含约45.0重量％美金刚HCl，约41.9重量％Corbion PC17，约10.0重量％PDL 20，约2.0重量％P407，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％SiO2和约0.1重量％日落黄。该第二药物洗脱区段包含约40.0重量％多奈哌齐HCl，约44.0重量％Corbion PC17，约10.0重量％PDL 20，约5.0重量％P407，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯和约0.5重量％SiO2。此外，该第一和第二药物洗脱区段由无活性区段1140与药物臂的其余部分分开，该无活性区段1140包含约66.495重量％Corbion PC17，约32.0重量％VA 64，约1.5重量％P407和约0.005重量％E172。
该胃驻留系统进一步包括称为区段1160的时间依赖性崩解基质或连接体以及称为区段1150的pH依赖性崩解基质或连接体。此外，该胃驻留系统包括结构区段1170以提供辐射不透性。下面列于表2中的是用于该时间依赖性崩解基质、该pH依赖性崩解基质和该结构区段中的各种材料以及重量百分数。下面的各范围或值可以被认为是“大约”所示范围或值，或者正好是所示范围或值。
表2
Figure BDA0003737426910001391
在该胃驻留系统中，各药物臂由释放速率调节膜涂敷。具体而言，该涂层包含约73.5重量％Corbion PC17，约24.5重量％VA 64和约2.0重量％硬脂酸镁。在包含美金刚HCl的药物臂上的涂层基于该第一药物洗脱区段和无活性区段(即区段1140、1120和1140)的涂敷前重量以约4.0重量％的量施加，而在包含多奈哌齐HCl的药物臂上的涂层基于该第二药物洗脱区段和无活性区段(即区段1140、1130和1140)的总涂敷前重量以约3.0重量％的量施加。
组装该胃驻留系统，然后将其放入尺寸合适的胶囊中。图2说明该实施例中该胃驻留系统的封装。该胶囊具有32mg涂层，后者包含90.9重量％Eudragit E，4.55重量％作为防粘剂的硬脂酸镁和4.55重量％作为增塑剂的癸二酸二丁酯。
评价美金刚和多奈哌齐二者从在这里提供的剂型的释放特征。图3显示美金刚和多奈哌齐从该剂型的体外释放。
额外特征示于图71(体外释放)、图72和图73(在比格犬中的研究)中。
人体一期研究：低剂量
人体研究是一期开放标签单剂量研究，以评价实施例1所述胃驻留系统剂型在8个没有已知GI疾病的健康男性和女性参与者中的安全性、耐受性和PK性能。认为8个受试者的样本量对于在终点评价中提供描述性数据是足够的。具有如下病史或患有如下疾病的参与者不在考虑之列：GI、肝或肾疾病或者已知干扰药物的吸收、分布、代谢或排泄的任何其他状况。其他常规医学排除包括白内障、癫痫和HIV、乙型肝炎或丙型肝炎或大便潜血的阳性筛查测试。各参与者接受单一剂量的该剂型并在呆在临床研究单位一周内监测安全性和密集PK抽样。主要终点包括由按照规程规定的AE报告和检查与美金刚和多奈哌齐在剂型胶囊口服给药之后由有效分析得到的PK参数(例如Cmax，Tmax，AUC0-last，AUC0-t，AUC0-168，AUC0-∞)的组合评价的安全性和耐受性。额外地，探索终点包括餐前和餐后PK分析以评价摄食量对该配方的影响。在住院7天时在给药前和给药后2、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168小时以及在第10、15、22和29天每次随后门诊时在单一时间点对参与者采集血浆样品。安全性监测包括AE监测的一系列检查和评价，伴随用药，体检，生命体征测量，ECG，安全实验室(临床血液生化检查，肝功能试验，血液检查，尿液分析)以及粪便收集(用于排便表征，配方评估和血液目视检查)。安全性数据概括为参与者、终点、时间点和总体情况。包括粪便评估以及磁共振成像(MRI)和X射线成像结果在内的GI转接数据概括为参与者、时间点和总体情况。总共8个参与者接受剂型，参与所要求的评估直到研究结束并且包括在该试验的安全性群组中。结果示于图74、图75、图76、图77、图78和图79中。
美金刚HCl和多奈哌齐HCl延长释放胃驻留系统的该低剂量组合配方在7天内对于这两种药物显示出一致的线性药物释放。
实施例2
在该实施例中，本发明的剂型包括胃驻留系统，将该胃驻留系统配制为包括美金刚HCl和多奈哌齐HCl二者。
该胃驻留系统包括中心弹性体，该中心弹性体为该胃驻留系统提供压紧成压缩构造的能力。该实施例中所示胃驻留系统是“星状”构造的不同排布。
图4标记显示该构造的各种元件。系统1200包括呈具有6个短分支的“星号”形状的中心弹性体核1210。该臂的区段1260连接于一个星号短分支。区段1260近邻区段1270，然后是区段1250。该臂的远端具有区段1220。在这6个臂之一上在该核和区段1260之间存在额外的区段2270。
该胃驻留系统具有约46mm的平均尺寸并且各区段具有在约0.5-14.0mm范围内的长度。下表3提供了该胃驻留系统中各区段的长度列举。下面的各范围或值可以被认为是“大约”所示范围或值，或者正好是所示范围或值。
表3
区段 长度
120 14mm
150 1.85mm
160 1mm
170 0.5mm
中心弹性体核1210包含具有50硬度计的硬度的液体硅橡胶(LSR)。
这里提供的各剂型包含约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl以施用。美金刚HCl和多奈哌齐HCl二者包括在载体聚合物-活性剂区段1220(例如药物洗脱区段)中。该药物洗脱区段包含约35.5重量％美金刚HCl，约14.5重量％多奈哌齐HCl，约43.97重量％Corbion PC17，约5.0重量％Kollidon SR，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％SiO2和约0.03重量％日落黄。
该胃驻留系统进一步包括称为区段1260的时间依赖性崩解基质或连接体和称为区段1250的pH依赖性崩解基质或连接体。此外，该胃驻留系统包括结构区段1270。这里所用时间依赖性崩解基质、pH依赖性崩解基质和结构区段的组成与实施例1的表2中所列那些相同。
在该胃驻留系统中，各药物臂由释放速率调节膜涂敷。具体而言，该单相涂层包含约88.2重量％Corbion PC17，约9.8重量％Corbion PC04和约2.0重量％硬脂酸镁并且基于该药物洗脱区段(即区段1220)的涂敷前总重量以约5重量％的量施加。
组装该胃驻留系统，然后将其放入尺寸合适的胶囊中。这里使用的胶囊与实施例1中使用的相同。
人体一期研究：高剂量
用该胃驻留系统进行研究。所给剂量是在ER配方(星形物)中含有约170mg美金刚HCl和约70mg多奈哌齐HCl的单一00EL尺寸胶囊。每个参与者施用一个胶囊。在施用该胃驻留系统之前，在28天每日美金刚HCl延长释放口服胶囊28mg和多奈哌齐HCl口服片剂10mg的组合内的剂量滴定根据作为口服给药的下列方案完成：
方案1：第1-3天(7mg美金刚，5mg多奈哌齐)
方案2：第4-7天(14mg美金刚，5mg多奈哌齐)
方案3：第8-14天(21mg美金刚，10mg多奈哌齐)
方案4：第15-28天(28mg美金刚，10mg多奈哌齐)。
各参与者在每个给药方案的第一天(和第22天)就诊，其中相应剂量在受训护士(至少)在场下自主给药。直到该方案的其余部分结束，参与者每日在家自主给药，诊所电话确认依从，然后回到诊所进行下一个计划方案(还有第22天)或进入住院病人病房。
在剂量滴定方案完成之后，所有参与者接受单一胶囊剂量，这由受训护士(至少)给药(在禁食、低脂餐或高脂餐之后)。在住院诊所入院时(第27天)对参与者随机分组。区组随机化与给药前的给药状况(禁食、低脂餐或高脂餐)有关并且由电子数据采集系统定义。
结果示于图80中。
美金刚HCl和多奈哌齐HCl延长释放胃驻留系统的该高剂量组合配方在7天内对于这两种药物显示出一致的线性药物释放。
实施例3
在该实施例中，本发明的剂型包括胃驻留系统，将该胃驻留系统配制为包括利培酮。
该胃驻留系统包括中心弹性体，该中心弹性体为该胃驻留系统提供压紧成压缩构造的能力。该实施例中所示胃驻留系统是“星状”构造的另一不同排布。
图5标记显示该构造的各种元件。系统1300包括呈具有6个短分支的“星号”形状的中心弹性体核1310。该臂的区段1370连接于一个星号短分支。区段1370之后依次是区段1360，第二区段1370，区段1350和第三区段1370。各臂的远端具有区段1330和1340。一半的臂进一步包括在区段1330和1340之间的区段1320。
该胃驻留系统具有约46mm的平均尺寸并且各区段具有在约0.5-8.0mm范围内的长度。下表4提供了该胃驻留系统中各区段的长度列举。下面的各范围或值可以被认为是“大约”所示范围或值，或者正好是所示范围或值。
表4
区段 长度
120 2.4mm
130 ～8mm
140 4mm
150 1.85mm
160 1.0mm
170 0.5mm
中心弹性体核1310包含具有50硬度计的硬度的液体硅橡胶(LSR)。
这里提供的各剂型包含约14mg利培酮以施用。利培酮包括在载体聚合物-活性剂区段1320(例如药物洗脱区段)中。该药物洗脱区段包含约35.0重量％利培酮，约55.9重量％Corbion PC17，约5.0重量％VA64，约3.0重量％P407，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％SiO2和约0.1重量％颜料。该颜料包括约0.05％FD&C Yellow 5铝色淀(14-16％)和约0.05％FD&C Blue 1铝色淀(11-13％)。在本申请中还考虑改变该剂型以增加药物洗脱区段的数目和/或长度而实现更高剂量的药物，例如利培酮。
此外，各臂包括两个不同的无活性区段1330和1340。第一无活性区段1330包含约66.45重量％Corbion PC17，约32.0重量％VA 64，约1.5重量％P407和约0.05重量％FD&CBlue 1铝色淀。第二无活性区段1340包含约39.995重量％Corbion PC17，约42.0重量％VA64，约15.0重量％PEO100K，约3.0重量％P407和约0.005重量％E172。
该胃驻留系统进一步包括称为区段1360的时间依赖性崩解基质或连接体和称为区段1350的pH依赖性崩解基质或连接体。此外，该胃驻留系统包括结构区段1370。这里所用时间依赖性崩解基质、pH依赖性崩解基质和结构区段的组成与实施例1的表2中所列那些相同。
在该胃驻留系统中，各药物臂由释放速率调节膜涂敷。具体而言，该涂层包含约73.5重量％Corbion PC17，约24.5重量％VA64和约2.0重量％硬脂酸镁并且基于区段(即区段1330、1320和1340)的涂敷前重量以约4.5％的量施加。
组装该胃驻留系统，然后将其放入尺寸合适的胶囊中。这里使用的胶囊与实施例1中使用的相同。
实施例4
在该实施例中，本发明的剂型包括胃驻留系统，将该胃驻留系统配制为包括达格列净。
该胃驻留系统包括中心弹性体，该中心弹性体为该胃驻留系统提供压紧成压缩构造的能力。该实施例中所示胃驻留系统是“星状”构造的另一不同排布。
图6标记显示该构造的各种元件。系统100包括呈具有6个短分支的“星号”形状的中心弹性体核1410。该臂的区段1470连接于一个星号短分支。区段1470之后依次是区段1460，第二区段1470，区段1450和第三区段1470。各臂的远端在顶部具有区段1430和区段1440。各臂进一步包括区段1420以及另外两个在区段1430和区段1440之间的区段1470。在各臂的尖端连接区段1440的是区段1480。
该胃驻留系统具有约46mm的平均尺寸并且各区段具有在0.5-4.3mm约范围内的长度。下表5提供了该胃驻留系统中各区段的长度列举。下面的各范围或值可以被认为是“大约”所示范围或值，或者正好是所示范围或值。
表5
区段 长度
120 4.3mm
130 3.2mm
140 4mm
150 1.85mm
160 1.0mm
170 0.5mm
中心弹性体核1410包含具有50硬度计的硬度的液体硅橡胶(LSR)。
这里提供的各剂型包含约35mg达格列净以施用。达格列净包括在载体聚合物-活性剂区段1420(例如药物洗脱区段)中。该药物洗脱区段包含约20重量％达格列净(无定形)，约33.99重量％Corbion PC17，约30重量％Kollidon VA64，约10重量％PDL20，约5重量％Span60，约0.5重量％维生素E琥珀酸酯，约0.5重量％胶体二氧化硅和约0.01重量％颜料。该颜料包括约17重量％FD&C Yellow 5铝色淀LL。
此外，各臂包括两个不同的无活性区段1430和1440。第一无活性区段1430包含约39.9重量％Corbion PC17，约59.5重量％TPU(PY-PT72AE)，约0.5重量％胶体二氧化硅和约0.1重量％E172。位于各臂尖端处的第二无活性区段1440包含约30重量％Corbion PC17，约64.9重量％HPMCAS-MG，约2.5重量％硬脂酸50，约2.5重量％丙二醇，约0.025重量％E172和约0.075重量％颜料。该颜料包含约14-16％FD&C Red 40铝色淀。
该胃驻留系统进一步包括称为区段1460的时间依赖性崩解基质或连接体和称为区段1450的pH依赖性崩解基质或连接体。此外，该胃驻留系统包括结构区段1470。这里所用时间依赖性崩解基质、pH依赖性崩解基质和结构区段的组成与实施例1的表2中所列那些相同。
在该胃驻留系统中，各药物臂由释放速率调节膜涂敷。具体而言，该涂层包含约49重量％PDL20，约49重量％Corbion 5002A和约2重量％硬脂酸镁并且基于该药物洗脱区段和两个无活性区段(即区段1430、1420和1440)的涂敷前总重量以约2重量％的量施加。在一个变型中，该药物臂在组装之前具有来自熔接表面的装饰涂层。
组装该胃驻留系统，然后将其放入尺寸合适的胶囊中。此外，在该胃驻留系统的外部存在称为区段1480的Pellethane管。这里所用胶囊具有倒置套取向并且为实施例1中所用的变型。具体而言，在该实施例中将该核插入该套而不是臂端中。
实施例5：将胃驻留系统压缩成各种虹膜直径所需的径向力使用前面详细描述的径向力试验测试。如图11所示，测试具有长丝的胃驻留系统和没有长丝的胃驻留系统。如所示那样，压缩具有长丝的胃驻留系统和没有长丝的胃驻留系统所需的力之间的差异随着压缩直径下降而增加。结果表明在小到该胃驻留系统足以过早通过幽门的压缩直径(即20mm和更小的直径)下，压缩具有长丝的胃驻留系统所需的力至少两倍于压缩没有长丝的胃驻留系统所需的力。
实施例6：将胃驻留系统压缩成各种虹膜直径所需的径向力使用前面详细描述的径向力试验测试。具体而言，测试有和没有长丝的具有相对柔性臂(与实施例5中测试的胃驻留系统相比)的胃驻留系统。像实施例5中测试的胃驻留系统一样，图18显示压缩具有长丝的胃驻留系统和没有长丝的胃驻留系统所需的力之间的差异随着压缩直径下降而增加。此外，如该图所示，将具有长丝的胃驻留系统压缩至小到足以过早通过幽门的压缩直径(即20mm和更小的直径)所需的力大约1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩至相同压缩直径所需的力。
实施例7：在各种温育设置下测试将长丝与臂尖分离所需的拉拔力。如图19所示，使用前面详细描述的拉拔力测试程序测试连接于具有配方14(如表6所示)的臂尖的长丝的拉拔力。将包含该配方的尖端设计成在高度酸性或胃环境中保持连接于该长丝并且随着胃驻留系统组件通过患者的肠而在肠道环境中从该长丝分离或滑脱。将样品在禁食态模拟胃液(FaSSGF，pH 1.6)或禁食态模拟肠液(FaSSIF，pH 6.5)中温育1天和3天之后测量粘附力。如该图所示，温育时长(即1天或3天)仅轻微影响在禁食态模拟胃液和禁食态模拟肠液中温育的样品的拉拔力。然而，在两种模拟液之间的拉拔力显著变化。在禁食态模拟胃液中温育的样品的拉拔力大致为在禁食态模拟肠液中温育的样品的拉拔力的两倍。
表6.臂尖配方组成
配方1 配方6 配方14 配方15
PCL(重量％) 30 30 30 30
HPMC AS MG(重量％) 64.9 49.9 64.9 59.9
增塑剂(重量％) 丙二醇，5 P407，10 丙二醇，2.5 丙二醇，5
硬脂酸(重量％) 0 0 2.5 5
实施例8：在各种温育设置下测试将长丝与臂尖分离所需的拉拔力。如图20所示，使用前面详细描述的拉拔力测试程序测试连接于具有配方15(如表6所示)的臂尖的长丝的拉拔力。将包含该配方的尖端设计成在高度酸性或胃环境中保持连接于该长丝并且随着胃驻留系统组件通过患者的肠而在肠道环境中从该长丝分离或滑脱。将样品在禁食态模拟胃液(FaSSGF，pH 1.6)或禁食态模拟肠液(FaSSIF，pH 6.5)中温育1天和3天之后测量粘附力。如该图所示，温育时长(即1天或3天)仅轻微影响在禁食态模拟胃液中温育的样品的拉拔力。然而，在禁食态模拟肠液中温育3天的样品的拉拔力大致为仅温育1天的样品的拉拔力的75％。额外地，在禁食态模拟胃液中温育的样品的拉拔力大致比在禁食态模拟肠液中温育的样品的拉拔力大至少20％。
实施例9：对于打结和加热长丝端部二者测试将长丝与臂尖分离所需的拉拔力。图21显示该试验的结果。将样品在禁食态模拟胃液中温育3天。如该图所示，具有打结长丝端部的样品要求最大的力来将该长丝与臂尖分离。具有热扩口长丝端部的样品与打结长丝端部要求更小的力来将该长丝与臂尖分离，但比对照样品(既未打结又未加热)要求更大的力。如该图所示，分离打结长丝端部所需的拉拔力大致至少1.5倍于将加热的长丝端部与臂尖分离所需的拉拔力并且大致5倍于将对照(即未打结、未加热)长丝端部与臂尖分离所需的拉拔力。
实施例10：在狗中测试包括长丝的胃驻留系统的胃驻留。图22显示包括具有打结端的长丝1608的胃驻留系统1602。将不透射线的管/标记物1660放在各臂尖1610之间的长丝1608上。可以使用两个或更多个不透射线的管/标记物1660来经由X射线成像体内确定该胃驻留系统位置和完整性。不透射线的管/标记物1660包含共混入聚合物基质中的铋。具体而言，将负载铋的聚己内酯成型为管并且在长丝组装过程中将管加载在各臂之间的长丝上。不透射线的管可以沿着该长丝自由滑动并且若长丝端部滑出该星形物则可以从该长丝滑脱。在动物研究过程中，长丝完整性通过观察不透射线的管可见的数目和取向而在X射线上追踪。
如图22所示经由切口、缠绕和弄圆而用包含肠溶配方14(见表6)的臂尖1610组装胃驻留系统。用圆锯对臂尖1610切口。将Pellethane长丝切至要求长度，将不透射线的管加载于长丝上并将长丝端部打结。通过在臂端连通缺口而将长丝加入胃驻留系统，从而使一个不透射线的标记物位于各臂之间。然后通过由加热的压模(85℃，25psi，30秒)施加压力而封闭缺口。将胃驻留系统装载到羟丙基甲基纤维素胶囊中并在比格犬中口服给药。每日通过X射线将胃驻留系统可视化达1周。在X射线中可见的聚己内酯管数目示于表2中。在3只狗的两只中，丝网保持完整达一周以上。在第三个胃驻留系统中，第7天两个不透射线的管与该星形物分离并且该星形物到第8天从体内排出。数据显示由这些材料构成的长丝足够耐久以支持为期一周的胃驻留。
表7.在比格犬中的胃驻留，使用具有长丝的胃驻留系统测试
动物# 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天 第6天 第7天 第8天
1005 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6
1006 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6
1007 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 6/6 4/6 0/6
实施例11：图32显示使用上面详细描述且示于图28中的三点弯曲试验测量的5个不同臂的刚度数据。测试的5个不同臂包括包含聚己内酯(PCL)、与可溶性材料组合的聚己内酯(IA33、IA27和IA36)和硬度为72A的热塑性聚氨酯(72A TPU)的臂。不同臂的配方提供在下表8中：
配方或材料名称 组成 水化刚度(N/mm)
SS09 30％甘露糖醇，70％PCL 21.8
IA30 35％VA64，1.5％P407，63.5％PCL 7.0
IA33 20％VA64，1.5％P407，78.5％PCL 14.4
IA36 42％VA64，15％PEO，3％P407，40％PCL 3.0
IA37 32％VA64，1.5％P407，66.5％PCL 10.3
上表8包括下列材料：甘露糖醇，聚己内酯(PCL)，共聚维酮(VA64，KollidonVA64)，泊洛沙姆P407(P407)和聚氧乙烯100kDa(PEO)。
如该图所示，纯聚己内酯臂显示出最大刚度并且热塑性聚氨酯臂显示出最小刚度值。相比之下，三个包含聚己内酯和可溶性材料的臂显示出中等水平的刚度。如上面所讨论的那样，这些材料(与可溶性材料混合的聚己内酯)在暴露于含水环境时失去刚度并且可溶性材料水合。
额外地，记录各测试材料的相对刚度。这使用眼球检验确定(即当压缩该胃驻留系统时有多容易将臂弯去)。如所示那样，白条表示相对刚性臂(当压缩该胃驻留系统时，该核弯曲并且臂保持笔直)，阴影条表示中等刚度的臂(核弯曲并且臂轻微弯曲)，而深色条表示相对柔软或柔性臂(在核弯曲之前臂弯去)。
实施例12：图33显示两种不同类型胃驻留系统的径向力数据。使用图26所示且上面详细描述的径向力压缩试验测试具有柔性臂(包括第一区段和第二区段)的胃驻留系统和具有刚性臂的胃驻留系统二者。具体而言，测试的胃驻留系统包括50A聚硅氧烷核。具有刚性臂的胃驻留系统包括由聚己内酯制成的臂。包括柔性臂的胃驻留系统包括由PLGA、PLA、HPMCAS和TPU的刚性共混物(第一区段)和TPU(Pathways 72A)(第二区段)制成的臂。
如所示那样，对于测试的这两种类型胃驻留系统，力随着虹膜测试仪的直径减少而增加。在相对大的虹膜测试仪直径(即压缩直径为20mm和更大)下，以更小的力压缩具有柔性臂的胃驻留系统。
然而，结果还揭示将具有柔性臂的胃驻留系统压缩到20mm和更小的虹膜测试仪直径所需的力显著大于将具有刚性臂的胃驻留系统压缩到20mm或更小的虹膜测试仪直径所需的力。因此，这表明将具有柔性臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过幽门(即直径为20mm的开口)的弯曲构造所需的力大于将具有刚性臂的胃驻留系统压缩成小到足以通过幽门(即直径为20mm的开口)的弯曲构造所需的力。因此，该径向力试验结果表明具有柔性臂的胃驻留系统更能阻止过早通过患者的幽门。
实施例13：图34显示两个不同胃驻留系统的双漏斗耐久性试验结果。具体而言，图34显示在双漏斗试验(上面详细描述)中200个循环之后的胃驻留系统状况。该试验不在含水环境中进行。
如该图所示，测试具有刚性臂的胃驻留系统和具有柔性臂的胃驻留系统。具有柔性臂的胃驻留系统包括配方IA36(见上表8)。具有刚性臂的胃驻留系统包括配方IA37(见上表8)。如所示那样，具有柔性臂的胃驻留系统完全防止了连接失败(即熔接断裂)并且大于75％防止了聚硅氧烷核撕裂失效。然而，具有刚性臂的胃驻留系统显示出一定的连接失败(即熔接断裂)(小于12％)并且大于85％聚硅氧烷核撕裂失效。因此，该试验表明包括柔性臂的胃驻留系统可以更有效防止由于胃中反复的胃电波/胃力而断裂和/或弱化(并且因此防止早期通过幽门)。
图35显示量化直到失效的循环数目的双漏斗试验结果。测试的胃驻留系统由连接于具有崩解基质的聚硅氧烷核的刚性臂材料(90重量％PCL，10重量％蔗糖)或柔性臂材料(29重量％PCL，71重量％可溶性材料，其中可溶性材料在测试之前通过溶剂提取除去)构成(具体而言，71重量％可溶性材料包含IVM119(40％IVM，20％Soluplus，5％P407，5％SSG，0.5％二氧化硅，0.5％α-生育酚，余量PCL)，在星形物组装之前在乙醇中温育。乙醇快速除去伊维菌素和赋形剂，留下多孔PCL软臂。)
该崩解基质包含15重量％聚己内酯和85重量％HPMCAS(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)。使3个具有各配方的胃驻留系统在双漏斗试验中进行反复上下移动，直到两个臂破裂。记录循环数目。在每种失效情况下，在崩解基质和相邻材料(即核或臂)之间的接合处发生断裂。如该图中所示，包括柔性臂的胃驻留系统在失效之前比具有刚性臂的胃驻留系统耐受更多个循环。这表明具有柔性臂的胃驻留系统可以在失效之前比具有刚性臂的胃驻留系统耐受更多胃压迫波。因此，具有柔性臂的胃驻留系统可以更有效地阻止过早失效和过早通过患者的幽门。
实施例14：图36显示水溶性API达格列净从基于弹性TPU的基质(即可以用于柔性臂的材料)的释放。药物释放速率可以通过改变可溶性赋形剂(Kollidon VA64)在该配方中的含量而调节。更高的赋形剂含量有利于更大的水量进入基质中和更快的药物释放。类似地，改变基质内的药物负载预期影响释放速率，更高的药物负载产生更大的孔隙率以加速释放。
在热熔挤出方法仲将达格列净、TPU和可溶性赋形剂合并。通过压塑或型材挤出将挤出物成型为三角形棒(代表胃驻留系统臂，包含具有3.3mm边和15-20mm棒长度的等边三角形横截面)。基质的药物释放通过将该配方在禁食态模拟胃液(来自BioRelevant的FaSSGF粉末)中温育并随时间测量释放介质中的药物浓度而测量。在每个取样时间点更换释放介质以基于药物溶解度维持漏槽条件。通过高效液相色谱法测量溶液中的药物浓度。作为在该配方中负载药物的百分数对药物释放作图。测试的具体配方组成如下：20％无定形达格列净，20％碱式碳酸铋，0.5％二氧化硅，0.5％维生素E琥珀酸酯，0.1％氧化铁，Kollidon VA64，余量Pathways 72AE TPU。
实施例15：图37显示在有和没有释放速率调节聚合物膜下从基于TPU的基质的达格列净释放。药物聚合物基质参照图13通过如上所述的热熔挤出制备。将挤出棒切割成区段并使用平盘涂膜方法用基于聚己内酯的膜涂敷。具体而言，将涂敷组分溶于乙酸乙酯中并使用Freund-Vector LDCS Hi-Coater实验室涂布机进行平盘涂膜。
如该图中所示，该涂层的加入降低了配方的初始突释并改进了整体释放的线性。具体而言，更大的涂层重量提供了更厚的扩散阻隔以使释放更慢(见6％涂层结果与3％涂层结果比较)。预期可以通过改变涂层孔隙率进一步调节释放速率，这可以通过改变可溶性赋形剂(Kollidon VA64)在该涂层中的含量实现，更高的孔隙率导致更快速的释放。
由于下层的TPU基质是柔性的，可行的是该基质的弯曲可能引起涂层破坏和失去对药物释放的控制。为了评价这一点，在药物释放评价之前将一组涂敷基质弯曲到大于90°弯曲(3％涂层在释放之前弯曲，6％涂层在释放数据点之前弯曲)。释放数据显示该弯曲对随后的药物释放具有很小影响至没有影响，表明该涂层保持完整的扩散阻隔。
用于该实施例中的配方组成如下：
基质(DaEX18)：20％无定形达格列净，20％碱式碳酸铋，0.5％二氧化硅，0.5％维生素E琥珀酸酯，0.1％氧化铁，20％Kollidon VA64，余量Pathways 72AE TPU。
涂层：73.5％PCL，25％Kollidon VA64，1.5％硬脂酸镁
实施例16：图38显示上面对于图36所述两种配方(即未涂敷胃驻留系统臂和6％涂层重量的胃驻留系统臂)的药物释放的另外分析。具体而言，对于未涂敷基质和具有6％涂层重量的PCL/共聚维酮共混物的基质测试每日药物释放。对于未涂敷基质，在第7天递送的药物量小于第1天递送的药物量的10％。然而，涂敷臂的药物释放量与第1天的药物释放量相比在第7天为大约25％。因此，涂敷臂每天的药物释放量与未涂敷臂相比更为一致和稳定。这表明在胃驻留系统的负载臂上加入涂层限制了第1天的突释并且还帮助在后期时点维持持续释放。
实施例17：图39显示疏水性药物伊维菌素从基于弹性TPU的基质的释放。这些基质使用与上面参考图14所述相同的方法制备。药物释放速率可以通过改变可溶性赋形剂(在这种情况下是Soluplus，淀粉乙醇酸钠(SSG)和羟丙基纤维素(HPC))在该配方中的含量和类型调节。更高的赋形剂含量可能有利于更大的水量进入基质中和更快的药物释放。类似地，基质内负载的药物量预期影响释放速率。具体而言，更高的药物负载可能产生更大的孔隙率和加速释放。
用于获得图39中所提供的数据的配方组成包括：
Soluplus/淀粉乙醇酸钠(SSG)：20％伊维菌素40％Soluplus，5％SSG，5％P407，0.5％二氧化硅，0.5％α-生育酚琥珀酸酯，余量72ATPU 20％羟丙基纤维素(HPC)SSL：20％伊维菌素，20％HPC SSL，5％P407，0.5％二氧化硅，0.5％α-生育酚琥珀酸酯，余量72ATPU40％HPC SSL：20％伊维菌素，40％HPC SSL，5％P407，0.5％二氧化硅，0.5％α-生育酚琥珀酸酯，余量72ATPU
实施例18：图40显示伊维菌素从使用不同硬度的Pathways TPU制备的类似配方(刚刚在上面参考图38所述的那些)的释放。如该图中所示，释放速率对这两种配方是类似的。这表明可变硬度的TPU对于控制水进入和药物释放具有类似影响。通过改变TPU硬度，可以调节该胃驻留系统臂的整体刚度以满足胃驻留的目标。数据还表明硬度改变可能对药物释放性质具有最小影响。
用于获得图40所示结果的配方组成包括40％伊维菌素，20％Soluplus，5％P407，5％SSG，0.5％二氧化硅，0.5％α-生育酚，余量TPU(83A或72A硬度，Pathway PY-PT72AE或PY-PT83AL)。
实施例19：为了评价PCL和TPU在升高温度下的形状保持，在温控烘箱中将挤出棒(三角形横截面，3.3mm/边)放在两个支撑物上，未支撑跨度为10cm。标记该棒的中心点并随着将棒暴露于如下表(表9)所示不断升高的温度而测量其高度。PCL棒在暴露于60℃时完全熔化，而TPU棒在75℃下维持其形状。在85-105℃的温度下，TPU似乎轻微软化，因为中心点下降～0.3cm。在温度>105℃下TPU更快速软化。数据表明基于TPU的胃驻留系统当与基于PCL的系统相比较时可能具有优异的温度稳定性。
在变化温度下评价包封PCL和TPU基胃驻留系统的形状保持。将由PCL或TPU制成的安慰剂臂用聚硅氧烷挤弹性体核组装以产生星形胃驻留系统。将星形物折叠，在烘箱中在65℃下储存在00EL HPMC胶囊中并保持8小时，然后冷却并从胶囊中取出。PCL臂熔化并相互粘连，该星形物不能打开。TPU(Pathway PY-PT72AE)臂保持为分开的三角形棒并且该星形物完整打开。下表显示该试验的结果。
表9聚己内酯和Pathway PY-PT72AE TPU在升高温度下的物理稳定性
温度，暴露时间 PCL TPU
RT-50℃，天 固体 固体
60℃，30min 熔化 无变化
65℃，1h 熔化 无变化
75℃，1h 熔化 无变化
85℃，1h 熔化 0.3cm下垂
95℃，1h 熔化 0.3cm下垂
105℃，1h 熔化 0.3cm下垂
115℃，1h 熔化 1.2cm下垂
125℃，1h 熔化 2.2cm下垂
125℃，过夜 熔化 熔化
实施例20：时间依赖性聚合物连接体
如表10所列形成3种含有85％PLGA和15％PLA的时间依赖性聚合物连接体类型的样品。将样品在FaSSGF中在约37-40℃下温育3、5、10或18天，然后使用三点弯曲试验测量弯曲模量。结果示于图45中，图45显示在FaSSGF中样品类型3比样品类型2更快降解，而样品类型2比样品类型1更快降解。
表10
Figure BDA0003737426910001541
还测试如表11所列含有55％PLGA和45％PCL的时间依赖性聚合物连接体样品。将样品在FaSSGF中在约37-40℃下温育7、14、21、29或63天，然后使用三点弯曲试验测量弯曲模量。结果示于图46中，图46显示在FaSSGF中样品类型1比样品类型2更快降解，而样品类型2比样品类型3更快降解。
表11
Figure BDA0003737426910001542
时间依赖性聚合物连接体的弯曲模量损失可以通过增加或降低该连接体重PLGA的量而调节。更高的PLGA量导致样品更快速降解。含有55％、70％或85％
Figure BDA0003737426910001543
RG653H的样品(余量为
Figure BDA0003737426910001544
PLDL 7024)在测量弯曲模量之前在FaSSGF中温育3或18天。结果示于图7中，图7显示该聚合物连接体中更高百分数的PLGA导致在模拟胃条件下更快速降解。
该时间依赖性聚合物连接体的pH独立性通过将含有PLGA和PCL的时间依赖性聚合物连接体样品在水溶液中于pH 1.6，3.0，4.5或7.0下温育3、7、10、14或18天而测试。示例性样品含有44.95％PCL，53％
Figure BDA0003737426910001545
PDLG 5004A，2％100K聚乙二醇和0.05％氧化铁并将在各种pH条件和时间长度下温育之后样品的弯曲模量示于图48中。如图48所示，时间依赖性聚合物连接体样品的降解通常与pH无关，这表明该PLGA在含水条件下与pH无关地以时间依赖性方式降解。
实施例21：肠溶聚合物连接体
将肠溶聚合物连接体设计成在肠中快速降解，而在胃中没有降解或者具有有限降解。将肠溶聚合物用来获得肠溶聚合物连接体的所需结果。
示例性肠溶聚合物连接体通过热熔挤出含有60％HPMCAS MG和40％PathwaysTM72AE TPU的聚合物共混物而形成。在FaSSGF(pH 1.6)或FaSSIF(pH 6.5)中温育3天或7天之前或之后测量样品的弯曲模量。如图49所示，肠溶聚合物连接体样品在模拟肠条件FaSSIF)下显著降解，但在模拟胃条件(FaSSGF)下并不显著降解。
通过形成如表12所示具有可变量的肠溶聚合物的样品作为在该聚合物连接体中的肠溶聚合物量的函数测试通过形成肠溶聚合物连接体降解的速率。将样品在FaSSIF中温育并在温育之前、温育之后3天或温育之后7天测量弯曲模量。如图50所示，肠溶聚合物，即HPMCAS的更高量导致肠溶聚合物连接体样品在模拟肠条件下的更快速降解。
表12
样品类型序号 肠溶聚合物 载体聚合物 额外组分
1 40％HPMCAS MG 50％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 10％丙二醇
2 48％HPMCAS MG 40％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 12％丙二醇
3 56％HPMCAS MG 30％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 14％丙二醇
通过如表6所示改变丙二醇在肠溶聚合物连接体样品中的量并测量在模拟胃条件(FaSSGF)或模拟肠条件(FaSSIF)下温育3天之后弯曲模量的变化而测试丙二醇在肠溶聚合物连接体中的效果及其对pH依赖性的影响。结果示于图51中，图51显示更高量的丙二醇可以提高肠溶聚合物连接体在模拟肠条件下的降解，但不影响在模拟胃条件下的降解速率，即使具有更高丙二醇浓度的样品具有更低量的肠溶聚合物(HPMCAS)。
表13
样品类型序号 肠溶聚合物 载体聚合物 额外组分
1 60％HPMCAS MG 40％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 无
1 57％HPMCAS MG 40％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 3％丙二醇
2 54％HPMCAS MG 40％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 6％丙二醇
3 48％HPMCAS MG 40％Pathways<sup>TM</sup>72AE TPU 12％丙二醇
实施例22：时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体
时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体通过在聚合物连接体样品中包括pH独立性可降解聚合物，即PLGA，与肠溶聚合物，即HPMCAS而形成。该pH独立性可降解聚合物允许该聚合物连接体在包括胃条件在内的任何pH下弱化并且该肠溶聚合物允许在肠条件下的加速降解。
时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体通过热熔挤出60％HPMCAS MG和40％PLGA(即
Figure BDA0003737426910001561
RG 653H)的均相混合物而形成。在FaSSGF或FaSSIF中温育3天、5天或7天之前或之后测量样品的弯曲模量。结果示于图52中，图52表明该时间依赖性和肠溶双重聚合物连接体在模拟胃条件下缓慢降解，但在模拟肠条件下快速降解。
实施例23：结合于基础聚合物的连接体材料的熔接强度
该胃驻留系统剂型的组件通过热熔挤出生产，切割成一定尺寸并使用热粘合结合在一起。热粘合方法包括将选取的组件装入所需构造的槽中，施加径向压力以使得所有界面接触并使组件的暴露侧经受红外(IR)辐射。当将聚合物链加热到它们可以流过连接界面并与相邻组件的链混合的点时产生强的热粘合。材料在IR暴露下所达到的温度在不同材料之间变化，因为各聚合物共混物具有其自身的吸收和传导性能。使用直接插入两种材料之间的界面中的热电偶测量平均工艺温度。
使用毛细管流变仪评价材料性能以在相关温度范围内测定熔体粘度。使用初步粘度数据驱动层重配，包括加入增塑剂以降低熔体粘度以及加入着色剂以改变IR吸收性能。使用拉伸测试评价层间粘合强度以测量将组件拉开所需的力。该测试使用定制夹具在Instron万能测试系统上进行。
在该工艺过程中达到的平均峰温为约110℃。在这些测量中的可变性来自各种各样的因素，包括准确的热电偶定位–材料从一侧暴露于IR，因为材料的传导率影响温度多快达到平衡。
熔体流动指数.熔体流动指数(MFI)是由在一定温度和负荷下在10分钟内流过特定毛细管的材料克数测定的粘度测量值。热粘合通过聚合物链在层界面处混合而形成，因而实现类似的熔体流动指数对于促进该相互作用并产生强粘合是重要的。这两种聚合物连接体配方具有非常不同的MFI。示例性测试肠溶聚合物连接体(34％PCL，64％HPMCAS，2％P407)在2.16kg负荷下根本不流动，直到将其加热至120℃，而示例性时间依赖性聚合物连接体(45％PCL，35％
Figure BDA0003737426910001571
PDLG 5004A，18％
Figure BDA0003737426910001572
PDLG 5004，2％100K聚乙二醇)和纯载体聚合物(100％PCL)显著流动更多(图53A)。如表14所示调节该肠溶聚合物连接体的配方以改变聚乙二醇的量并在120℃下测量熔体流动指数(图53B，说明表14的样品1-5)。随着聚乙二醇(增塑剂)的量增加，熔体流动指数也增加。
表14
样品序号 ％PCL ％HPMCAS ％P407 ％聚乙二醇100K
1 34.00 64.00 2.00 0.00
2 32.98 62.08 1.94 3.00
3 32.30 60.80 1.90 5.00
4 30.60 57.60 1.80 10.00
5 27.20 51.20 1.60 20.00
6 34.00 54.30 1.70 10.00
7 34.00 44.61 1.39 20.00
拉伸强度.使用Instron机器和定制夹具来评价熔接材料之间粘合的极限拉伸强度(UTS)。十字头取决于测试材料的弹性以5-500mm/min向上移动。该仪器记录力(N)v.位移(mm)，并将最大力除以界面处的横截面面积以计算极限拉伸强度(应力)。低极限拉伸强度表明该胃驻留系统中的潜在失效点。如图54A所示测量表14所列肠溶聚合物材料和时间依赖性连接体之间粘合的拉伸强度。
在该肠溶聚合物连接体配方中包括增塑剂提高了在工艺相关温度下的流动(图53B)以及该肠溶聚合物连接体和结合的时间依赖性连接体之间粘合的拉伸强度(图54A)。尽管在该肠溶聚合物连接体中包括更高量的增塑剂导致该粘合的拉伸强度下降，但该下降在一定程度上可以通过提高对该肠溶聚合物连接体和该结合时间依赖性连接体二者常见的载体聚合物(例如PCL)的量而恢复(见图54B，说明表14的各自具有34％PCL的样品1、6和7的拉伸强度接近表14的具有可变量PCL的样品4和5)。
实施例24：肠溶聚合物连接体
使用与80％，60％或40％PathwaysTM72AE TPU混合的20％，40％或60％HPMCAS形成肠溶聚合物连接体材料。将这些聚合物材料在37℃下在FaSSIF或FaSSGF中温育3天。测量材料的弯曲模量，示于图55A中。在0天和在37℃下在FaSSIF或FaSSGF中温育3天或7天之后测量含有60％HPMCAS和40％TPU的材料的弯曲模量，示于图55B中。
还将肠溶聚合物连接体材料样品低温断裂并在FaSSIF中温育以溶解该HPMCAS。对样品进行扫描电子显微术(SEM)，使用ImageJ作为环测量通过浸出HPMCAS留下的相畴的尺寸并以平均相畴尺寸(um)记录，如表15所示。在HPMCAS负荷为60％下，观察到HPMCAS相畴尺寸的数量级增加，导致HPMCAS从该基质中的洗脱改进。
表15
％HPMCAS 平均相畴尺寸(um)
20％HPMCAS 7.68±2.52
40％HPMCAS 6.65±3.284
60％HPMCAS 60.83±3 4.49
实施例25：聚合物连接体的体内性能
如美国专利号10,182,985以及公开的专利申请US 2018/0311154 A1、US 2019/0262265 A1、US 2019/0231697 A1、US 2019/0254966 A1和WO 2018/227147所公开的那样，胃驻留系统的组件可以通过各种方法，如共挤出或3D打印制造。
在为用于临床前药理学和毒理学评价的普遍认可模型的狗模型中评价呈星形剂型的胃驻留系统。在禁食12小时之后将含有星形系统的胶囊施用于狗。将胃驻留系统放入喉咙后部，接着觅食。在施药之后1小时内和每日采集腹背X射线达一周。若胃驻留系统保留在体内长于一周，则每周采集X射线3次，直到胃驻留系统通过。6个包埋在该胃驻留系统中的钢制坐标点使得可以分析各胃驻留系统的位置(胃或下胃肠道)和完整性。
在狗模型中测试在星形剂型中含有(a)15％PCL和85％HPMCAS，(b)30％PCL和70％HPMCAS，(c)40％PCL和50％HPMCAS或(d)50％PCL和50％HPMCAS的肠溶聚合物连接体。将肠溶聚合物连接体熔接于呈星形剂型的该胃驻留系统的PCL偶联构件。在狗模型中的胃驻留示于图56中，其表明含有40％或50％PCL的剂型使胃驻留比具有更小量PCL的肠溶连接体持续更长时间。在该肠溶聚合物连接体中更高量的PCL提高了该聚合物连接体与该PCL偶联构件的熔接强度，这导致更长的胃驻留。
还使用PCL基胃驻留系统(即将聚合物连接体熔接于含有PCL的胃驻留系统组件)对额外的聚合物连接体测试在狗模型中的胃驻留。基于粘合的拉伸强度测定连接体材料与PCL药物臂的可熔接性，同时使用腹背X射线如上所述检查在狗模型中的胃驻留。通过将聚合物连接体材料在FaSSIF和FaSSGF中温育而体外测量肠溶特征。若在FaSSIF中而不是在FaSSGF中温育之后弯曲模量降低，则将该材料的肠溶特征定性表征为良好(+++或++++)。若弯曲模量不降低或者仅轻微降低，则将该材料的肠溶特征定性表征为差(+或++)。测试的肠溶聚合物连接体和结果示于表16中并且测试的时间依赖性聚合物连接体和结果示于表17中。
表16
Figure BDA0003737426910001591
在该肠溶聚合物连接体中HPMCAS的量高(表16中的样品8-10)提供了非常好的肠溶特征，但该肠溶聚合物连接体和该PCL组件之间的熔接弱，存在断裂和过早从胃中排出的风险。在样品中以适量PCL加入增塑剂(表16中的样品3-6)增强了该聚合物连接体与该PCL组件的可熔接性。在样品5中引入P407改进了该聚合物连接体在产品制造过程中的切割。
表17
Figure BDA0003737426910001601
对于表17所列时间依赖性聚合物连接体，所有聚合物连接体以良好强度熔接于该胃驻留系统的PCL组件。加入2％PEO导致该聚合物混合物在制造过程中的流动性提高(表17中的样品2)，但加太多PEO导致胃驻留时间缩短(表17中的样品5)。
还在狗模型中测试具有一个肠溶聚合物连接体和一个时间依赖性连接体的胃驻留系统。组合系统1包括根据表17的样品2的时间依赖性聚合物连接体(平均胃驻留单独为7.6天)和根据表16的样品3的肠溶聚合物连接体(平均胃驻留单独为9.5天)并且具有的平均胃驻留为8.3天(2.1天标准偏差)。组合系统2包括根据表17的样品3的时间依赖性聚合物连接体(平均胃驻留为8天)和根据表16的样品5的肠溶聚合物连接体并且具有的平均胃驻留为8.5天(标准偏差1.5天)。组合系统3包括根据表17的样品2的时间依赖性聚合物连接体(平均胃驻留为7.6天)和根据表16的样品5的肠溶聚合物连接体(平均胃驻留为4.0天)并且具有的平均胃驻留为3.7天(1.2天标准偏差)。
实施例26：FaSSGF制备
FaSSGF根据制造商说明书(biorelevant.com)按如下制备。在1L玻璃介质瓶中混合975mL去离子水和25mL 1N盐酸。pH根据需要使用1N HCl或NaOH调节为1.6。加入2.0gNaCl并混合。刚好在使用前将60mg Biorelevant粉末混入该溶液中。FaSSGF的组成是牛磺胆酸根(0.08mM)，磷脂(0.02mM)，钠(34mM)，氯离子(59mM)。
实施例27：浸涂对高和低药物负载配方提供释放速率控制
药物臂配方制备：
将所有非PCL粉末共混并用水湿法制粒。然后将干燥的颗粒与PCL粉末共混并使用双螺杆挤出机进行配混挤出。然后使用双螺杆挤出机进行型材挤出。将DNP34和M116臂配方用于浸涂试验。
表18
Figure BDA0003737426910001611
浸涂：浸涂溶液按如下制备：将各涂敷溶液的固体内容物直接称入玻璃小瓶中。加入溶剂以达到合适的固体含量(％w/v)。将溶液在65℃和300rpm下搅拌，直到固体增溶或均匀悬浮。涂敷溶液的示例性组成列于表19中。所有浸涂配方在乙酸乙酯中作为溶液或者作为稳定悬浮液(对于具有不溶性成分如致孔剂的涂料配方)制备。所有溶液以8％w/v固体含量制备，含有PEG 10K的溶液—其以5％w/v固体含量制备—和以6-8w/v含有K90F的悬浮液除外。药物臂用镊子夹紧，完全浸入涂覆溶液中并立即取出。将涂覆臂在通风橱中干燥过夜。在所有浸涂试验中，所用PDL是Corbion Purasorb PDL20，一种特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL。在所有浸涂试验中，所用PDLG是Corbion Purasorb PDLG 5004A，一种比浓对数粘度中点为0.4dl/g的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物(50/50摩尔比)。对于浸涂，PCL HMW是80kD或这在CHCl3中2.07dL/g并且PCL LMW是14kD。所用PDL-PCL2575是比浓对数粘度为0.70-0.90dl/g的
Figure BDA0003737426910001621
25:75聚(DL-丙交酯-co-ε-己内酯)，而PDL-PCL8020是比浓对数粘度为0.70-0.90dl/g的
Figure BDA0003737426910001622
80:20聚(DL-丙交酯-co-ε-己内酯)。
表19.浸涂的涂料配方
Figure BDA0003737426910001623
Figure BDA0003737426910001631
体外释放：将各配方施用于DN34药物臂并评价在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放7天。使用下面对达格列净、多奈哌齐和美金刚提供的程序评价释放速率。
实施例28：平盘涂膜对高和低药物负载配方提供释放速率控制
药物臂配方制备：使用下列程序之一分别将表18所示下画线药物共混入药物负载臂中。
程序#1：将所有非API粉末手动袋混直至获得视觉均匀混合物。加入API并将该混合物进一步袋混直至再次获得视觉均匀混合物。使用双螺杆挤出机在140℃下进行配混挤出。使用双螺杆挤出机和120℃到100℃的温度梯度进行型材挤出以维持所需形状。
程序#2：将所有非API粉末手动袋混直至获得视觉均匀混合物。加入API并将该混合物进一步袋混直至再次获得视觉均匀混合物。使用双螺杆挤出机和115-130℃的温度梯度进行配混挤出。使用单螺杆挤出机和50-80℃的温度梯度进行型材挤出。
程序#3：将所有非PCL粉末共混并用水湿法制粒。然后将干燥的颗粒与PCL粉末共混并使用双螺杆挤出机进行配混挤出。随后使用双螺杆挤出机进行型材挤出。
程序#4：将各API独立地与所有其他非PCL粉末造粒。将粉末混合物共混并用水湿法制粒。然后将含有美金刚的干燥颗粒、含有多奈哌齐的干燥颗粒和PCL粉末共混并使用双螺杆挤出机进行配混挤出。随后使用单螺杆挤出机进行型材挤出。所用臂配方列于表1中。
平盘涂膜溶液的示例性组成列于表20中。平盘涂膜程序如下所述进行。
聚丙交酯基膜
在纯净且无水丙酮中制备固体浓度为1.5-3.3％w/v的聚-丙交酯基聚合物的溶液。在两种下述方法之一中制备溶液，其中各方法在涂膜工艺和药物释放二者上显示类似性能。
方法1：将PDL20从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将用于溶液制备的搅拌棒和玻璃瓶用丙酮漂洗3次。滗出并蒸发洗涤溶剂。将所需质量一半的丙酮放入具有搅拌棒的玻璃瓶中并设定在180-200RPM和室温下搅拌。将配方所要求的全部质量的PDL20缓慢加入搅拌丙酮中。然后将该玻璃瓶盖上，用石蜡膜密封并搅拌过夜。然后使该溶液沉降。若观察到任何颗粒物，则将该溶液滗出并再次称重。然后将额外所需质量的丙酮加入该溶液中。将PDLG5002A从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将配方所要求的全部质量的PDLG5002A缓慢加入含有PDL20和丙酮的搅拌溶液中。然后将该溶液设定在室温和180-200RPM下搅拌至少30分钟。将硬脂酸镁一次性加入该搅拌溶液中并在180-200RPM和室温搅拌至少10分钟以实现均相分散。将该悬浮液称重并且需要的话用丙酮填充到给定质量。
方法2：将PDL20从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将用于溶液制备的玻璃瓶和桨叶用丙酮漂洗3次。滗出并蒸发洗涤溶剂。将所需质量的丙酮放入玻璃瓶中并设定在500RPM和室温下搅拌。将配方所要求的全部质量的PDL20缓慢加入搅拌丙酮中。然后将该玻璃瓶盖上，用石蜡膜密封并搅拌至少2小时。然后使该溶液沉降。若观察到任何颗粒物，则将该溶液滗出，再次称重并且需要的话用丙酮填充到给定质量。将PDLG5002A从-20℃冰箱中取出，平衡至室温并保持至少2小时。将配方所要求的全部质量的PDLG5002A缓慢加入含有PDL20和丙酮的搅拌溶液中。然后将该溶液在500RPM和室温下搅拌并保持至少额外30分钟。在持续搅拌下将硬脂酸镁加入一部分该溶液中。将所得悬浮液搅拌至少5分钟以实现均相分散。然后将该悬浮液称重并且需要的话用丙酮填充到给定质量。
使用其他额外聚合物代替PDLG5002A，将类似于方法1和2的程序用于制备PDL20涂敷溶液。
分开制备总共为480g的安慰剂臂和药物臂的混合物。含药物臂的量为大约1-25重量％。
然后使用具有制造商供应喷嘴(Freund-Vector，Marion，Iowa，USA)的LDCS Hi-Coater药物平盘涂膜机将在喷雾过程中用搅拌棒维持在搅动下的涂敷溶液施用于安慰剂和药物负载臂的混合物。使用下列参数：进气温度(48℃)，排气温度(36-38℃)，气流(50CFM)，平盘运转速度(22RPM)，雾化压力(20PSI)，型板压力(18PSI)。使用具有内置蠕动泵的药物生产线用耐丙酮管并用50g纯净且无水丙酮预先洗涤。然后将安慰剂和药物臂的混合物装载到平盘中。以12分钟的间隔施用溶液，然后翻转5分钟。重复该程序，直到达到大约1-6重量％的所需质量增加。质量增加基于溶液的喷雾量确定。在喷雾所需量的溶液之后，将臂在环境条件下干燥至少2小时以除去任何残留丙酮。在蒸发之后，在用干燥剂密封下储存臂，直到用于药物释放研究中。
在所有平盘涂膜试验中，所用PDL是Corbion Purasorb PDL20，一种特性粘度为2.0dl/g(范围1.6-2.4dl/g)的PDL。在所有平盘涂膜试验中，所用PDLG是Corbion PurasorbPDLG 5004A(一种50/50摩尔比的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物，比浓对数粘度中点为0.4dl/g)或Corbion Purasorb PDLG 5002A(一种50/50摩尔比的DL-丙交酯和乙交酯的酸封端共聚物，比浓对数粘度中点为0.2dl/g)。
聚己内酯基膜
在纯净且无水乙酸乙酯中制备固体浓度为3.3％w/v的含聚己内酯基聚合物的溶液。
将用于溶液制备的玻璃瓶和桨叶用乙酸乙酯漂洗3次。滗出并蒸发洗涤溶剂。将所需质量的乙酸乙酯称重到玻璃瓶中。称重固体PCL并加入含有乙酸乙酯的玻璃瓶中。然后将该瓶放在设定在大约45℃下的热板上并设定在500-550RPM下使用顶置式搅拌器(IKAWorks Inc.，Wilmington，NC，USA)搅拌。然后将该瓶盖上并搅拌大约30分钟。一旦PCL完全溶解，在持续搅拌下将Kollidon VA64加入其中。一旦VA64溶解，停止加热并移走热板。加入硬脂酸镁并将该悬浮液持续搅拌直到冷却至室温。使用其他乙酸乙酯可溶性成分代替VA64将类似于该方法的程序用于制备PCL涂敷溶液。
分开制备总共为485g的安慰剂臂和药物臂的混合物。含药物臂的量为大约1-25重量％。
然后使用具有制造商供应喷嘴(Freund-Vector，Marion，Iowa，USA)的LDCS Hi-Coater药物平盘涂膜机将在喷雾过程中用搅拌棒维持在搅动下的涂敷溶液施用于安慰剂和药物负载臂的混合物。使用下列参数：进气温度(50℃)，排气温度(40-42℃)，气流(50CFM)，平盘运转速度(22RPM)，雾化压力(20-22PSI)，型板压力(18-20PSI)。使用具有内置蠕动泵的耐乙酸乙酯管并用大约50ml纯净溶剂预先洗涤。然后将安慰剂和药物臂的混合物装载到平盘中。以5分钟的间隔施用溶液，然后翻转3分钟。重复该程序，直到达到大约1-6重量％的所需质量增加。质量增加基于在平盘中喷雾在安慰剂和药物臂上的溶液量确定。在涂敷之后将臂储存于环境温度下直到用于药物释放研究中。对于用于平盘涂膜中的PCL，高分子量PCL(PCL HMW)具有1.7dl/g的特性粘度，而低分子量PCL(PCL LMW)具有小于或等于0.8dl/g，最典型的是小于0.4dl/g的特性粘度。
表20.平盘涂膜的涂料配方
Figure BDA0003737426910001671
实施例29：对于平盘涂膜或浸涂药物臂的体外药物释放分析和暴露于熔接条件
体外释放：涂敷药物臂的药物体外释放按如下对各种药物进行。
为了测量达格列净释放，按照制造商说明书制备禁食态模拟胃液(FaSSGF；biorelevant.com LTD，London，UK)。将各个涂敷药物臂放入具有10mL FaSSGF的20mL平底玻璃闪烁小瓶中。在200RPM和37℃下将各小瓶直立放置在Innova43振荡温育器(EppendorfAG，德国Hamburg)中。在至少7天内通过HPLC分析FaSSGF中的药物含量至少4次。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。
为了测量多奈哌齐释放，按照制造商说明书制备禁食态模拟胃液(FaSSGF；biorelevant.com LTD，London，UK)。将各个涂敷药物臂放入具有10mL FaSSGF的15mL锥底聚丙烯管中。在200RPM和37℃下将各管直立放置在Innova43振荡温育器(Eppendorf AG，德国Hamburg)中。在至少7天内通过HPLC分析FaSSGF中的药物含量至少4次。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。
为了测量美金刚释放，按照制造商说明书制备禁食态模拟胃液(FaSSGF；biorelevant.com LTD，London，UK)。将各个涂敷药物臂放入具有10mL FaSSGF的15mL锥底聚丙烯管中。在200RPM和37℃下将各管直立放置在Innova43振荡温育器(Eppendorf AG，德国Hamburg)中。在至少7天内通过具有柱前衍生的HPLC分析FaSSGF中的药物含量至少4次。在分析之前将样品在4℃下储存不超过3天。在每个测量时点，为了维持漏槽条件，将全部体积的释放介质用预平衡至37℃的新鲜溶液代替。
热暴露：为了测试驻留系统组装对该涂层的效果，将药物负载臂热暴露于用于组装剂型和剂型组件(即复合臂)的相同方法或类似方法。使用能够控制熔接温度、所施压力和材料对齐的定制夹具进行熔接操作。在典型的热辅助组装中，药物负载臂的辐照达到大约60-160℃，最常见的是低于120℃的温度。在典型的热辅助组装中，将15-60psi的压力施加于臂的一侧或两侧。按如下使臂暴露于IR和压力：a)使用与用于制备星形系统的那些相同的熔接条件，将臂熔接于液体硅橡胶(LSR)核，然后将它们从星形物切割以用于体外释放研究，或者b)使用与用于制备复合臂(即无活性-活性-无活性区段)的那些相同的熔接条件，这些是与用于制备星形系统中的高度类似的熔接条件。替换地，可以在与LSR核相同的条件下熔接臂，但是使用铝核插件作为定位器。这些情形与制备用于动物或人给药的星形剂型类似，其中药物臂仅部分暴露于IR。在情形b)中全部臂可以在不连接于任何东西下暴露于IR和压力，这代表了其中整个臂暴露于IR的“最坏”情形(这不是星形组装的代表)。
在熔接之后将所有药物负载臂在室温下储存至少过夜以促进在评价药物释放之前的完全再结晶。药物的体外释放在各小瓶中对单个(“单独的”)臂进行。
实施例30：PC30涂层对具有低负载美金刚/多奈哌齐配方(MD01)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚和多奈哌齐药物释放的影响，制备MD01的药物臂，使用如实施例28所述程序用PC30(60:40w/w，Corbion PC17:CorbionPC04+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是比浓对数粘度中点为1.7dl/g(范围1.5-1.9dl/g)的高分子量PCL，而Corbion PC04是比浓对数粘度中点为0.4dl/g(范围0.35-0.43dl/g)的低分子量PCL。
体外释放：评价MD01在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。通常将重约25-150mg的药物臂，最典型的是重约100mg的臂用来评价体外释放。将载体聚合物-活性剂配方加工成药物臂，用PC26或PC30平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC30涂敷臂为大约5.2％。对累积药物释放绘图并示于图57中。
如图57所示，美金刚和多奈哌齐二者的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制，这由通过用在乙酸乙酯中的PC30涂敷溶液平盘涂膜MD01药物臂在7天内实现的线性释放速率证明。图57进一步显示涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内并不影响该线性药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC30涂料配方所提供的释放调节。
实施例31：PC25和PC26涂层对具有低负载多奈哌齐配方(DNP34)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对多奈哌齐药物释放的影响，制备DNP34的药物臂，如实施例28所述用PC25(50:50w/w，Corbion PC17:Corbion PC02；+2重量％硬脂酸镁固体)，PC26(75:25w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)或对照涂层PC17(75:25w/w，Corbion PC17:VA64；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是特性粘度中点为1.7dl/g的高分子量PCL，而Corbion PC02和Corbion PC04是特性粘度中点为0.2dl/g(PC02)和0.4dl/g(PC04)的低分子量PCL。
体外释放：评价DNP34在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC25、PC26或PC17平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC25为大约2.7％，对PC26为2.5％并且对PC17为3.3％。将具有PC25或P26涂层的累积药物释放与具有PC17涂层的进行比较并分别示于图2和3中。
如图58和59所示，通过用在乙酸乙酯中的PC17涂敷溶液平盘涂膜DNP34药物臂，可以在7天内实现多奈哌齐的线性释放。然而，当PC17涂敷DNP34药物臂经受熔接条件时释放动力学显著偏移。相反，多奈哌齐的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制，这由通过用在乙酸乙酯中的PC25或PC26涂敷溶液平盘涂膜DNP34药物臂在7天内实现的线性释放速率证明(分别为图58、59)，其中涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内并不影响该线性药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC25或PC26涂料配方所提供的释放调节(分别为图58、59)。
该PC17涂料含有成孔剂VA64(共聚维酮；乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)并且据信形成不均匀涂层。不均匀涂层在热辅助组装过程中或在类似于使用热辅助组装过程中的热暴露的程序过程中破裂，导致在热暴露之前从涂敷药物臂的释放速率与热暴露之后的涂敷药物臂相比出现大的差异。这些结果表明使用没有致孔剂或导致不均匀涂层的其他因素的均匀释放速率调节膜的优点。
实施例32：PC28涂层对具有低负载美金刚配方(MEM116)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚药物释放的影响，制备MEM116的药物臂，如实施例28所述用PC28(50:50w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)或对照涂层PC17(75:25w/w，Corbion PC17:VA64；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是高分子量PCL，而Corbion PC04是低分子量PCL。
体外释放：评价MEM116在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC17或PC28平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC28为3％。将具有PC28涂层的累积药物释放与具有PC17涂层的进行比较并示于图60中。
如图60所示，通过用在乙酸乙酯中的PC17涂敷溶液平盘涂膜M116药物臂，可以在7天内实现美金刚的线性释放。然而，当PC17涂敷M116药物臂经受熔接条件时释放动力学显著偏移。相反，美金刚的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制，这由通过用在乙酸乙酯中的PC28涂敷溶液平盘涂膜MEM116药物臂在7天内实现的线性释放速率证明(图60)，其中涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内对线性药物释放速率的影响非常小，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC28涂料配方所提供的释放调节(图60)。
实施例33：PC25和PC28涂层对具有高负载美金刚配方(MEM122)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚和多奈哌齐药物释放的影响，制备MEM122的药物臂，使用如实施例28所述程序用PC25(50:50w/w，Corbion PC17:CorbionPC02；+2重量％硬脂酸镁固体)或PC28(50:50w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。
体外释放：评价MEM122在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC25或PC28平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。涂层增重对PC25和PC28二者均为大约4.5％。对累积药物释放绘图并且分别示于图61和62中。
如图61和62所示，美金刚的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。
实施例34：PC26涂层对具有低负载美金刚/多奈哌齐配方(MD01)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中候选PCL基涂层对美金刚和多奈哌齐药物释放的影响，制备MD01的药物臂，使用如实施例28所述程序用PC26(75:25w/w，Corbion PC17:CorbionPC04；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。Corbion PC17是高分子量PCL，而Corbion PC04是低分子量PCL。
体外释放：评价MD01在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC26平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图63中。
如图63所示，美金刚和多奈哌齐二者的释放可以通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。图63进一步显示涂敷臂暴露于熔接条件在至少7天内并不影响该药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC26涂料配方所提供的释放调节。
实施例35：PC26递增涂层对具有低负载美金刚/多奈哌齐配方(MD01)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中递增PC26涂层(75:25w/w，Corbion PC17:Corbion PC04；+2重量％硬脂酸镁固体)如何影响美金刚和多奈哌齐药物释放，制备MD01的药物臂，如实施例28所述用PC26平盘涂膜而实现大约3％，3.5％，5.5％或7-7.5％的涂层增重，进行类似典型组装的IR暴露并随后如下所述测试体外药物释放。
体外释放：评价MD01在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC26平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。对相应组的药物臂的平均涂层增重如图64A和64B所示。比较在所示涂层增重下具有PC26涂层的累积药物释放并示于图64A(美金刚释放)和图64B(多奈哌齐释放)中。
如图64A和64B所示，美金刚和多奈哌齐二者的释放可以在选取的涂层质量下通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。在3％的质量增加下PC26涂层提供高达4天的线性释放动力学，在这一时点大部分药物已经释放。在3.5％的质量增加下涂层对两种药物提供更逐步释放。在5.5％和7％的质量增加下涂层对美金刚和多奈哌齐二者产生线性释放动力学，但也导致相对低的累积药物释放(分别如图64A和64B)。图64A和64B进一步显示涂敷臂的热暴露在至少7天内不会显著影响该药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PC26涂料配方(在3-7.5％的涂层增重下)所提供的释放调节。
实施例36：PC27递增涂层对具有低负载美金刚配方(MEM116)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中具有PC27配方(40:60w/w，Corbion PC17:Corbion PC02；+2重量％硬脂酸镁固体)的递增涂层如何影响美金刚药物释放，制备MEM116的药物臂，如实施例28所述用PC27平盘涂膜而实现大约2％，3％或4.5％的涂层增重，进行类似典型组装的IR暴露并随后如下所述测试体外药物释放。
体外释放：评价MEM116在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。药物臂用PC27平盘涂膜并根据实施例29在暴露于熔接条件(IR暴露14mm药物臂中的4-7mm)之前和之后评价药物释放动力学。对相应组的药物臂的平均涂层增重如图65所示。在所示涂层增重下具有PC27涂层的累积药物释放示于图65中。
如图65所示，美金刚的释放可以在选取的涂层质量下通过使用合适的释放速率调节膜调节和控制。在4.5％的质量增加下PC27涂层导致美金刚的线性释放动力学。
实施例37：PDL/PDLG5002A涂层对具有达格列净配方(D138)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了说明在驻留系统中候选PDL基涂层对达格列净药物释放的影响，制备D138的药物配方棒(整块料)，使用如实施例28所述程序用PDL/PDLG5002A(1:1w/w，PDL20:PDLG5002A；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行类似典型组装的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。
体外释放：评价D138在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。制备(i)有或没有涂层以及(ii)在暴露于熔接条件(IR暴露10mm药物臂中的4mm)之前和之后的药物臂并根据实施例29评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图C-66中(UNC-NW mono＝未涂敷的非熔接整块料；C-NW mono＝涂敷的非熔接整块料；UNC-W mono＝未涂敷的熔接整块料；C-Wmono＝涂敷的熔接整块料)。
图66进一步显示涂敷整块料暴露于熔接条件与未暴露于熔接条件的涂敷整块料相比在至少7天内并不影响药物释放速率，表明胃驻留系统组装中所用熔接方法不会不利地影响PDL/PDLG5002A涂料配方所提供的释放调节。
实施例38：PDL/PDLG5002A涂层对具有达格列净配方(D138)的熔接胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了确定PDL/PDLG5002A涂层是否可以耐受过度暴露于热并且仍保留与暴露前药物释放性质类似的达格列净药物释放性质，制备D138的药物整块料，使用如实施例28所述程序用PDL/PDLG5002A(1:1w/w，PDL20:PDLG5002A；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行超过典型组装方法中经历的IR暴露的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。
体外释放：评价D138在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。制备药物臂，用有或没有超过典型组装所用熔接中的IR暴露的IR暴露(IR暴露15mm药物臂中的15mm)的PDL/PDLG5002A平盘涂膜并根据实施例29评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图67中。
图67显示涂敷整块料暴露于熔接条件—其中IR暴露超过典型组装过程中经历的IR暴露—在至少7天内不会显著影响药物释放速率，表明典型胃驻留系统组装工艺中的熔接方法或者其中比在该典型组装工艺过程中发生的暴露甚至更均匀暴露于IR辐射的组装程序不会不利地影响PDL/PDLG5002A涂料配方所提供的释放调节。
实施例39：PDL/PDLG5002A涂层对具有接受过度暴露于熔接的达格列净配方(D138)的胃驻留系统的药物释放动力学的影响
为了确定PDL/PDLG5002A涂层是否可以耐受过度暴露于药物臂组装中的熔接并且仍保留与暴露前药物释放性质类似的药物释放性质，制备含有D138的复合药物臂以及无活性臂部分，使用如实施例28所述程序用PDL/PDLG5002A(1:1w/w，PDL20:PDLG5002A；+2重量％硬脂酸镁固体)平盘涂膜，进行超过典型组装中的IR暴露的IR暴露并如下所述测试体外药物释放。
体外释放：评价D138在禁食态模拟胃液(FaSSGF)中的释放达7天。将通用范围为约25-150mg，典型的是重约100mg的药物臂用来评价体外释放。制备含D138的复合药物臂，用有或没有超过典型组装所用熔接中的IR暴露的IR暴露(IR暴露15mm药物臂中的15mm)的PDL/PDLG5002A平盘涂膜并根据实施例29评价药物释放动力学。对累积药物释放绘图并示于图68中(C-W comp＝涂敷的熔接复合臂；C-NW comp＝涂敷的非熔接复合臂)。
图68显示涂敷复合臂暴露于熔接条件—其中IR暴露超过典型组装中的IR暴露—不会显著影响药物释放速率，表明胃驻留系统中的熔接方法或者其中比在该典型组装工艺过程中发生的暴露甚至更均匀暴露于IR辐射的组装程序不会不利地影响PDL/PDLG5002A涂料配方所提供的释放调节。
实施例40：长丝对改进胃驻留系统抗压缩性的影响
可降解缝线可以用作长丝来提高该胃驻留系统的胃驻留性能。可降解缝线可以是弹性或非弹性的。此外，可降解缝线可以是可生物吸收的。在一些情况下，将可降解缝线连接于星形臂的肠溶尖端。
为了评价外长丝的弹性对星形物抵抗压缩至可以通过幽门的尺寸的影响，使用各种弹性的长丝组装星形胃驻留系统。将聚氨酯弹性体(Pellethane管)用作弹性长丝材料并将聚乙醇酸缝线用作非弹性长丝。经由切口、缠绕和弄圆将长丝连接于星形臂的肠溶尖端。然后使用虹膜测试仪测量将星形物压缩至直径为20mm所需的径向力。
如图88A所示，两种长丝材料与没有长丝的星形物相比均提高星形物的抗压缩性。此外，具有非弹性丝网的星形物比具有弹性丝网的星形物相比具有更大的抗压缩性。
此外，通过在温育之后测量拉拔力评价PLGA缝线对具有肠溶尖端的星形臂的粘附强度。用肠溶尖端和由聚氨酯弹性体(Pellethane)或PLGA缝线制成的长丝组装星形胃驻留系统。经由切口、缠绕和弄圆将长丝连接于星形臂的肠溶尖端。在禁食态模拟胃液中温育所示时间段(0天，1天，4天或7天)之前和之后测量该长丝对星形臂的粘附。
如图88B所示，两种类型的长丝的粘附在早期时间点最强并且在后期时间点降低，这与观察到的该肠溶尖端材料的水合和软化一致。更重要的是，聚氨酯弹性体和PLGA长丝材料均将粘附强度维持在1N目标以上达至少7天。
实施例41：崩解基质在各种条件下的机械测试
循环温育非平面压缩(CINC)测试崩解基质的：将循环温育非平面压缩(CINC)测试设备设计成夹持浸没在加热的含水流体中的星形物。在浸没的同时，借助两个相对夹持器压缩星形物，如图81A所示。这些夹持器各自由41.24mm长的通道构成(见图81B)。两个通道面对面处于水平面中。将该星形物以两个臂的端部在各夹持器中放入该设备中，从而用4个相对臂支撑该星形物，留下两个臂未支撑。在夹持器完全打开的情况下，该星形物处于与夹持器通道相同的(水平)平面中。在致动过程中一个夹持器向另一夹持器移动，引起对该星形物的压缩。随着夹持器往复移动，该星形物核的力将该星形物保持在通道中。臂的尖端在通道内自由移动，允许臂之间的角度改变。除了臂的尖端外，该星形物未被约束在垂直平面内。
在含有禁食态模拟胃液(FaSSGF)的罐中在37℃下温育星形物。在各时间点将星形物从罐中取出，吸干，然后拍照。对该CINC测试设备装填FaSSGF并预热至37℃。将星形物放入该CINC测试设备中并允许平衡10分钟。然后将星形物在该CINC测试设备中操作50个循环。各循环由1.88秒在敞开位置的夹持器夹持，0.85秒移动到密闭位置，1.88秒在密闭位置的夹持，然后是0.85秒回到敞开位置构成。在敞开位置中通道的最深点相隔38.64mm，在密闭位置通道相隔21.64mm。在CINC测试之后立即将星形物吸干并拍照。在各压缩循环之前和之后观察星形物的失效迹象(弯曲、熔接分离、臂断裂)。然后将星形物送回在37℃下温育的FaSSGF罐中到通过相同程序测试星形物的下一时间点，直到它们失效或太破而不能由该夹紧器夹持。记录失效模式和失效时间(天，压缩循环数目)。
表21显示代表性连接体在CINC中测试时的结果。定性结果可以评定预期胃驻留。
表21
Figure BDA0003737426910001771
应力松弛“窗口”测试：连接体在星形物内的应力松弛使用“窗口”测试评价，该测试测量在用温育Biorelevant介质长期压缩之后星形臂的材料形变和回复。
在测试之前将用连接体(见图82，图片A)组装的星形物在Biorelevant介质(FaSSGF或FaSSIF)中在37℃下温育。在各时间点拍照星形物，然后手动压缩并放入塑料“窗口”夹紧器的隔室内，其在温育过程中将星形物保持在压缩位置(如图82，图片B)。在37℃下将含有压缩星形物的夹紧器放在含有Biorelevant介质的密封容器中达4小时(再次见图82，图片B)。然后将星形物从夹紧器中取出，拍照并送回Biorelevant介质中温育(无压缩)直到下一时间点。使用图像分析软件如ImageJ测量臂角变化并记录为弯曲臂和相邻无应力臂之间的角度(见图82，图片C)。3个不同连接体的结果示于图83A和图83B中。
所用窗口夹紧器包括各自50mm长×15mm宽×15mm深的隔室阵列。使用FormlabsForm 2打印机用透明光敏树脂3D打印该夹紧器，但可以由任何耐久性材料制成。
对于表23中所述三种不同连接体，图83A显示在星形臂中在窗口测试后的臂角随时间的％差异，而图83B还包括在回复之后臂角的％差异。该数据表明星形物行为以及因此连接体行为的明显不同。
应力松弛后的星形物形变：图84示出了应力松弛后(时间，天)的星形物形变。具有定时连接体的星形物显示出可调节的时间依赖性应力松弛行为。对定时连接体1概述的性质与7.2±3.2天的胃驻留相关，而对定时连接体2概述的性质与19.3±3.9天的胃驻留相关。图85显示在FaSSGF中对在FaSSIF中应力松弛测试后(天)的星形物形变。该数据用代表性肠溶连接体1收集。
三点弯曲试验：肠溶和定时基质弯曲的3-Pt试验—其表明代表性定时和肠溶连接体在相关介质中的衰退—示于图86A(定时连接体)和图86B(肠溶连接体)中。
表22说明代表性定时连接体在3-Pt弯曲试验、应力松弛试验、CINC试验中的对比以及这些参数与胃驻留的相互关系。捕获连接体的弯曲、形变和失效的机械试验一起分析以对掺入不同连接体配方的星形物预测胃驻留持续时间的评定等级。
表22
Figure BDA0003737426910001791
表23说明代表性肠溶连接体在3-Pt弯曲试验和应力松弛试验中的数据。将捕获肠溶连接体在不同pH介质中的软化和形变的机械试验用于评价pH响应性。尽管所有三种所述连接体在胃pH下维持刚度>10天，但肠溶连接体1和2在肠pH下比肠溶连接体3更易软化，因此可以预计在肠中更易软化。
表23
Figure BDA0003737426910001792
实施例42：测试包括长丝并装套在臂侧上的胃驻留系统的展开时间和包括长丝并装套在核侧上的胃驻留系统的展开时间。具体而言，一些胃驻留系统，如星形胃驻留系统，配置为在该核处压紧/折叠。因此，当压紧/折叠时，该胃驻留系统具有臂侧(例如由图87A中的箭头所示侧)和核侧(例如由图87C中的箭头所示侧)。本文所述的该实施例对压紧并装套在臂侧上的胃驻留系统以及压紧并装套在核侧上的胃驻留系统测试展开时间。
图87A-87G对包括长丝的胃驻留系统显示不同装套和封装构造。具体而言，图87A显示用套1712A装套在臂侧上的压紧/折叠胃驻留系统1710A。压紧/折叠胃驻留系统1710A包括在该胃驻留系统各臂之间的长丝。因此，该胃驻留系统的长丝由套1712A覆盖。图87B显示用套1712A装套在该胃驻留系统的臂侧上的胃驻留系统1710A以形成装套的压紧/折叠胃驻留系统1740B。图87C显示压紧/折叠胃驻留系统1710C。然而，显示压紧/折叠胃驻留系统1710C用套1712C装套在该胃驻留系统的核侧上。图87D显示用套1712C装套在该胃驻留系统的核侧上的压紧/折叠胃驻留系统1710D。因此，不像图87B的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740B，压紧/折叠胃驻留系统1710C的带网在装套的压紧/折叠胃驻留系统1740D中未被套1712C覆盖。
图87E和87F对装套的压紧/折叠胃驻留系统显示不同封装构造。图87E的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740E和图87F的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740F均装套在该胃驻留系统的臂侧上。此外，图17E显示装套的胃驻留系统1740E用俩片式胶囊封装。显示出该俩片式胶囊的帽盖—帽盖1716E在其核侧上封装该装套的胃驻留系统并且显示出该俩片式胶囊的主体—主体1714E在其装套的臂侧上封装该装套的胃驻留系统。图17F显示装套的胃驻留系统1740F用俩片式胶囊封装。然而，不像图17E的那样，图17F的装套的压紧/折叠胃驻留系统1740F用封装核侧的该俩片式胶囊的主体—主体1714F封装并且该俩片式胶囊的帽盖—帽盖1716F封装该胃驻留系统的装套的臂侧。
图17G显示封装的装套的压紧/折叠胃驻留系统1742G。
用于这些试验中的套是0号VCaps Plus HPMC。然后将装套的胃驻留系统封装在VCaps Plus HPMC胶囊中。下面的表24显示臂侧装套的胃驻留系统的展开时间数据并且表25显示核侧装套的胃驻留系统的展开时间数据。表24和25二者的数据如下文进一步详细描述那样使用展开(Rocker)测试在pH 7下得到。
表24.臂侧套展开结果
胶囊# 展开时间(min)
1 95.3
2 78.7
3 83.6
4 68.6
5 67.0
平均值 78.6
StDev 11.6
表25.核侧套展开结果
胶囊# 展开时间(min)
1 87.8
2 130.2
3 107.7
4 81.9
5 55.6
6 71.0
7 101.0
8 84.8
9 85.7
10 59.0
平均 86.5
StDev 22.5
如表24和25所示，核侧装套的胃驻留系统和臂侧装套的胃驻留系统的展开时间是相似的。尽管核侧装套的胃驻留系统的平均展开时间稍微大于臂侧装套的胃驻留系统，但差异并不足以在统计上显著。因此，臂侧驻留系统的展开时间和核侧胃驻留系统的展开时间基于表24和25的数据按理是相同的。
实施例43：可降解缝线可以用作长丝来提高该胃驻留系统的胃驻留性能。可降解缝线可以是弹性或非弹性的。此外，可降解缝线可以是可生物吸收的。在一些情况下，将可降解缝线连接于星形臂的肠溶尖端。
为了评价外长丝的弹性对星形物抵抗压缩至可以通过幽门的尺寸的影响，使用各种弹性的长丝组装星形胃驻留系统。将聚氨酯弹性体(Pellethane管)用作弹性长丝材料并将聚乙醇酸缝线用作非弹性长丝。经由切口、缠绕和弄圆将长丝连接于星形臂的肠溶尖端。然后使用虹膜测试仪测量将星形物压缩至直径为20mm所需的径向力。
如图88A所示，两种长丝材料与没有长丝的星形物相比均提高星形物的抗压缩性。此外，具有非弹性丝网的星形物比具有弹性丝网的星形物相比具有更大的抗压缩性。
此外，通过在温育之后测量拉拔力评价PLGA缝线对具有肠溶尖端的星形臂的粘附强度。用肠溶尖端和由聚氨酯弹性体(Pellethane)或PLGA缝线制成的长丝组装星形胃驻留系统。经由切口、缠绕和弄圆将长丝连接于星形臂的肠溶尖端。在禁食态模拟胃液中温育所示时间段(0天，1天，4天或7天)之前和之后测量该长丝对星形臂的粘附。
如图88B所示，两种类型的长丝的粘附在早期时间点最强并且在后期时间点降低，这与观察到的该肠溶尖端材料的水合和软化一致。更重要的是，聚氨酯弹性体和PLGA长丝材料均将粘附强度维持在1N目标以上达至少7天。
示例性实施方案
实施方案1.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个包括载体聚合物和活性剂的第一臂，该一个或多个第一臂通过聚合物连接体连接于第二臂，该聚合物连接体包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂；
其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间；以及
其中该包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在该臂上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案2.实施方案1的胃驻留系统，包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。
实施方案3.实施方案1或2的胃驻留系统，包括一个或多个径向延伸的臂，其中该一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTMD790测量。
实施方案4.一种胃驻留系统，包括：
核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝；
其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案5.实施方案4的胃驻留系统，其中该包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在该臂上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案6.实施方案4或5的胃驻留系统，包括一个或多个径向延伸的臂，其中该一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTMD790测量。
实施方案7.一种胃驻留系统，包括：
核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝；
其中臂包括载体聚合物-活性剂区段，其中将释放速率调节膜涂敷在该载体聚合物-活性剂区段上；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案8.实施方案7的胃驻留系统，其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案9.实施方案7或8的胃驻留系统，包括一个或多个径向延伸的臂，其中该一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTMD790测量。
实施方案10.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个径向延伸的臂，其中该一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；
其中臂进一步包括载体聚合物-活性剂区段，其中将释放速率调节膜涂敷在该载体聚合物-活性剂区段上；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案11.实施方案10的胃驻留系统，其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案12.实施方案10或11的胃驻留系统，包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。
实施方案13.一种胃驻留系统，包括：
多个径向延伸的臂，其中该多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；
其中该多个臂通过多个连接体组件在近端连接于核，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。
实施方案14.实施方案13的胃驻留系统，其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案15.实施方案13或14的胃驻留系统，其中该包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在该臂上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案16.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个径向延伸的臂，其中该一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；
其中臂进一步包括至少一个连接体，该至少一个连接体包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案17.实施方案16的胃驻留系统，其中该包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在该臂上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案18.实施方案16或17的胃驻留系统，包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于该核的臂，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。
实施方案19.一种胃驻留系统，包括：
多个包含载体聚合物和活性剂的第一臂，该多个第一臂通过聚合物连接体连接于第二臂，该聚合物连接体包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；
其中该胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间；以及
其中该多个包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在臂上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)；和
其中该多个臂进一步包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中该第一部分具有的刚度大于该第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；以及
其中该多个臂通过多个连接体组件在近端连接于核，该多个连接体组件的一个连接体组件对应于该多个臂的各臂并且该多个臂从近端径向延伸；以及周向连接该多个臂的各臂的长丝。
实施方案20.实施方案1、4、8、11、14、16和19中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物。
实施方案21.实施方案1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案22.实施方案1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案23.实施方案1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案24.实施方案1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案25.实施方案1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案26.实施方案1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案27.实施方案1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案28.实施方案1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案29.实施方案1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案30.实施方案1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案31.实施方案1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案32.实施方案1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案33.实施方案1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案34.实施方案1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案35.实施方案1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案36.实施方案1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案37.实施方案1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案38.实施方案1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案39.实施方案1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案40.实施方案1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，其中该至少一种额外连接体聚合物包含聚乳酸(PLA)、该载体聚合物、聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
实施方案41.实施方案1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，该载体聚合物包含PCL且该至少一种额外连接体聚合物包含PCL。
实施方案42.实施方案1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，该载体聚合物包含TPU且该至少一种额外连接体聚合物包含TPU。
实施方案43.实施方案1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，其中该至少一种额外连接体聚合物包含PLA。
实施方案44.实施方案43的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含PCL或TPU。
实施方案45.实施方案1、4、8、11、14、16和19中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含：
(a)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)，和
(b)聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
实施方案46.实施方案45的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含PCL且该聚合物连接体包含该PLGA和该PCL。
实施方案47.实施方案45的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含包含该TPU且该聚合物连接体包含该PLGA和该TPU。
实施方案48.实施方案45的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含该PLGA和该PLA。
实施方案49.实施方案45的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含该TPU或该PCL。
实施方案50.实施方案1、4、8、11、14、16和19-49中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
实施方案51.实施方案1、4、8、11、14、16和19-50中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含酸封端PLGA。
实施方案52.实施方案1、4、8、11、14、16和19-51中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含酯封端PLGA。
实施方案53.实施方案1、4、8、11、14、16和19-52中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
实施方案54.实施方案1、4、8、11、14、16和19-53中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
实施方案55.实施方案1、4、8、11、14、16和19-54中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约30-70重量％PLGA。
实施方案56.实施方案1、4、8、11、14、16和19-55中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体进一步包含肠溶聚合物。
实施方案57.实施方案56的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
实施方案58.实施方案1、4、8、11、14、16和19-56中任一项的胃驻留系统，其中该一个或多个第一臂通过该聚合物连接体和第二聚合物连接体连接于该第二臂，该第二聚合物连接体包含肠溶聚合物。
实施方案59.实施方案58的胃驻留系统，其中该第二聚合物连接体进一步包含TPU、PCL或PLGA。
实施方案60.实施方案1、4、8、11、14、16和19-59中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体进一步在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案61.实施方案1、4、8、11、14、16和19-59中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含：
(a)热塑性聚氨酯(TPU)或包含聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)，和
(b)肠溶聚合物；
其中该聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案62.实施方案61的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含TPU且该一个或多个聚合物连接体包含TPU。
实施方案63.实施方案62的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含PLGA。
实施方案64.实施方案63的胃驻留系统，其中该聚合物连接体进一步包含聚乳酸(PLA)。
实施方案65.实施方案63或64的胃驻留系统，其中该PLGA是聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
实施方案66.实施方案63-65中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含酸封端PLGA。
实施方案67.实施方案63-66中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含酯封端PLGA。
实施方案68.实施方案63-67中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
实施方案69.实施方案63-68中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
实施方案70.实施方案63-69中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约30-70％PLGA。
实施方案71.实施方案61-70中任一项的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
实施方案72.实施方案61-71中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约20-80重量％肠溶聚合物。
实施方案73.实施方案1、4、8、11、14、16和19-72中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约0.5-20重量％增塑剂。
实施方案74.实施方案73的胃驻留系统，其中该增塑剂包含丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
实施方案75.实施方案1、4、8、11、14、16和19-74中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含连接体聚合物和约0.5-20重量％增塑剂。
实施方案76.实施方案75的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约0.5-12％增塑剂。
实施方案77.实施方案75或76的胃驻留系统，其中该连接体聚合物包含肠溶聚合物。
实施方案78.实施方案77的胃驻留系统，其中该一个或多个聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案79.实施方案77或78的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
实施方案80.实施方案77-79中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约20-80重量％肠溶聚合物。
实施方案81.实施方案75-80中任一项的胃驻留系统，其中该连接体聚合物包含该载体聚合物。
实施方案82.实施方案75-81中任一项的胃驻留系统，其中该载体聚合物是聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
实施方案83.实施方案75-82中任一项的胃驻留系统，其中该连接体聚合物包含聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
实施方案84.实施方案75-83中任一项的胃驻留系统，其中该连接体聚合物包含时间依赖性可降解聚合物。
实施方案85.实施方案75-84中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案86.实施方案75-85中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案87.实施方案75-86中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案88.实施方案75-87中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案89.实施方案75-88中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案90.实施方案75-89中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案91.实施方案75-89中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案92.实施方案75-89中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案93.实施方案75-89中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案94.实施方案75-89中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案95.实施方案75-94中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案96.实施方案75-94中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案97.实施方案75-94中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案98.实施方案75-94中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案99.实施方案75-94中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案100.实施方案75-99中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
实施方案101.实施方案75-99中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
实施方案102.实施方案75-99中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
实施方案103.实施方案75-99中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
实施方案104.实施方案75-99中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
实施方案105.实施方案75-104中任一项的胃驻留系统，其中该时间依赖性可降解聚合物包含聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)。
实施方案106.实施方案105的胃驻留系统，其中该PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
实施方案107.实施方案105或106的胃驻留系统，其中该PLGA包含酸封端PLGA。
实施方案108.实施方案105-107中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含酯封端PLGA。
实施方案109.实施方案105-108中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
实施方案110.实施方案105-109中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
实施方案111.实施方案105-110中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约30-70％PLGA。
实施方案112.实施方案105-111中任一项的胃驻留系统，其中该增塑剂包含丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
实施方案113.实施方案1、4、8、11、14、16和19中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含：
(a)pH独立性可降解聚合物，和
(b)肠溶聚合物。
实施方案114.实施方案113的胃驻留系统，其中该聚合物连接体进一步包含该载体聚合物。
实施方案115.实施方案113或114的胃驻留系统，其中该载体聚合物是TPU或PCL。
实施方案116.实施方案113-115中任一项的胃驻留系统，其中该pH独立性可降解聚合物包含PLGA。
实施方案117.实施方案116的胃驻留系统，其中该PLGA是聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
实施方案118.实施方案116或117的胃驻留系统，其中该PLGA包含酸封端PLGA。
实施方案119.实施方案116-118中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA包含酯封端PLGA。
实施方案120.实施方案116-119中任一项的胃驻留系统，其中该PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
实施方案121.实施方案116-120中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
实施方案122.实施方案116-121中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约30-70％PLGA。
实施方案123.实施方案116-122中任一项的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
实施方案124.实施方案116-123中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约20-80重量％肠溶聚合物。
实施方案125.实施方案116-124中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体包含约0.5-20重量％增塑剂。
实施方案126.实施方案125的胃驻留系统，其中该增塑剂包含丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
实施方案127.实施方案1、4、8、11、14、16和19-126中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体中的材料均相共混。
实施方案128.实施方案1、4、8、11、14、16和19-127中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体基本不含活性剂。
实施方案129.实施方案1、4、8、11、14、16和19-128中任一项的胃驻留系统，其中该聚合物连接体进一步包含吸色性染料。
实施方案130.实施方案129的胃驻留系统，其中该吸色性染料包含氧化铁。
实施方案131.实施方案1、4、8、11、14、16和19-130中任一项的胃驻留系统，包括多个第一臂，其中：
各第一臂通过单独的聚合物连接体连接于该第二臂；
该第二臂是中心弹性构件；
该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；和
该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该中心弹性构件介导，该中心弹性构件当该驻留结构呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留结构呈开放式保留形状时重绕。
实施方案132.实施方案131的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统约束在配置为在胃内降解的胶囊中。
实施方案133.实施方案1、4、8、11、14、16和19-132中任一项的胃驻留系统，其中该活性剂是药物。
实施方案134.实施方案1、4、8、11、14、16和19-133中任一项的胃驻留系统，其中该第二臂是弹性体。
实施方案135.实施方案1、4、8、11、14、16和19-134中任一项的胃驻留系统，其中该第二臂是中心弹性体并且其中该一个或多个第一臂是由该中心弹性体径向突出的臂。
实施方案136.一种将活性剂递送给个体的方法，包括在该个体的胃中展开实施方案1、4、8、11、14、16和19-135中任一项的胃驻留系统。
实施方案137.实施方案136的方法，其中该个体是人。
实施方案138.实施方案1、4、7、10、13、16和19中任一项的臂，其中该PDL包含特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。
实施方案139.实施方案1、4、7、10、13、16和19中任一项的臂，其中该PDLG包含特性粘度为约0.1-0.5dl/g的PDLG。
实施方案140.实施方案1、4、7、10、13、16和138-139中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约2:1-1:2。
实施方案141.实施方案1、4、7、10、13、16和138-140中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1.25:1-1:1.25。
实施方案142.实施方案1、4、7、10、13、16和138-141中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1:1。
实施方案143.实施方案1、4、7、10、13、16和138-142中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。
实施方案144.实施方案1、4、7、10、13、16和138-143中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
实施方案145.实施方案1、4、7、10、13、16和138-144中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
实施方案146.实施方案1、4、7、10、13、16和138-145中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
实施方案147.一种包括实施方案1、4、7、10、13、16和138-146中任一项的臂的胃驻留系统。
实施方案148.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个实施方案1、4、7、10、13、16和138-147中任一项的臂；和中心弹性聚合物组件；
其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；
其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
实施方案149.实施方案1、4、7、10、13、16和138-148中任一项的用于胃驻留系统中的臂，包括：
载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)。
实施方案150.实施方案149的臂，其中该PCL-HMW包含Mn为约750,000-250,000的PCL；或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。
实施方案151.实施方案149或150的臂，其中该PCL-LMW包含Mn为约10,000-20,000的PCL；或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。
实施方案152.实施方案149或150的臂，其中该PCL-HMW包含Mn为约75,000-250,000的PCL，或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL；并且该PCL-LMW包含Mn为约10,000-20,000的PCL，或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。
实施方案153.实施方案149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:4-95:5。
实施方案154.实施方案149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。
实施方案155.实施方案149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。
实施方案156.实施方案149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约9:1。
实施方案157.实施方案149-152中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。
实施方案158.实施方案149-157中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
实施方案159.实施方案149-158中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
实施方案160.实施方案149-160中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
实施方案161.一种包括实施方案149-160中任一项的臂的胃驻留系统。
实施方案162.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个实施方案149-160中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；
其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
实施方案163.实施方案1、4、7、10、13、16和138-148中任一项的用于胃驻留系统中的臂，包括：
载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)。
实施方案164.实施方案163的臂,其中该PDL包含特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。
实施方案165.实施方案163或164的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。
实施方案166.实施方案165的臂,其中该PCL包含Mn为约75,000-250,000的PCL。
实施方案167.实施方案165或166的臂,其中该PEG包含Mn为约800-10,000的PEG。
实施方案168.实施方案165-167中任一项的臂，其中该PDL占该释放速率调节膜的约15-80重量％，该PCL占该释放速率调节膜的约15-75重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约5-15重量％。
实施方案169.实施方案165-167中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。
实施方案170.实施方案165-167中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。
实施方案171.实施方案163-170中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。
实施方案172.实施方案163-171中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
实施方案173.实施方案163-172中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
实施方案174.实施方案163-174中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
实施方案175.一种包括实施方案163-174中任一项的臂的胃驻留系统。
实施方案176.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个实施方案163-174中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；
其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
实施方案177.实施方案163的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。
实施方案178.实施方案177的臂，其中该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含Mn为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。
实施方案179.实施方案177或178的臂，其中该PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。
实施方案180.实施方案177-179中任一项的臂，其中(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。
实施方案181.实施方案177-179中任一项的臂，其中(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。
实施方案182.实施方案177-181中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。
实施方案183.实施方案177-182中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
实施方案184.实施方案177-183中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
实施方案185.实施方案177-184中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
实施方案186.一种包括实施方案177-185中任一项的臂的胃驻留系统。
实施方案187.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个实施方案177-185中任一项的臂，和
中心弹性聚合物组件；
其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；
其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
实施方案188.实施方案163的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。
实施方案189.实施方案163的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚丙二醇(PPG)。
实施方案190.实施方案163的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。
实施方案191.实施方案190的臂，其中该PDL占该释放速率调节膜的约75-95重量％，该PEG占该释放速率调节膜的约3-10重量％且该PPG占该释放速率调节膜的约1-7重量％。
实施方案192.实施方案190的臂，其中(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约90:(62/3):(31/3)。
实施方案193.实施方案188和190-192中任一项的臂，其中该PEG包含分子量为约800-1,200的PEG。
实施方案194.实施方案189-192中任一项的臂，其中该PPG包含Mn为约2,500-6,000的PPG。
实施方案195.实施方案188-194中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。
实施方案196.实施方案188-195中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
实施方案197.实施方案188-196中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
实施方案198.实施方案188-197中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
实施方案199.一种包括实施方案188-198中任一项的臂的胃驻留系统。
实施方案200.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个实施方案188-198中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；
其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
实施方案201.实施方案1、4、7、10、13、16、19和138-148中任一项的用于胃驻留系统中的臂，包括：
载体聚合物，
至少一种活性剂或其可药用盐和
涂敷在该臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；
其中该释放速率调节膜包含聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
实施方案202.实施方案201的臂，其中PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-90％。
实施方案203.实施方案201的臂，其中PDL占该PDL-PCL共聚物的约15-35％。
实施方案204.实施方案201的臂，其中PDL占该PDL-PCL共聚物的约70-90％。
实施方案205.实施方案201-204中任一项的臂，其中该PDL-PCL共聚物包含特性粘度为约0.6-1dl/g的PDL-PCL共聚物。
实施方案206.实施方案201-205中任一项的臂，其中该释放速率调节膜进一步包含PEG。
实施方案207.实施方案206的臂，其中该PEG包含平均分子量为约800-1,200的PEG。
实施方案208.实施方案207或207的臂，其中该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约75-95重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约5-25重量％。
实施方案209.实施方案207或207的臂，其中该PDL-PCL共聚物占该释放速率调节膜的约90重量％且该PEG占该释放速率调节膜的约10重量％。
实施方案210.实施方案201-209中任一项的臂，其中该释放速率调节膜基本不含致孔剂。
实施方案211.实施方案201-210中任一项的臂，其中该臂由于加入该释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
实施方案212.实施方案201-211中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从该臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
实施方案213.实施方案201-212中任一项的臂，其中活性剂从该臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
实施方案214.一种包括实施方案201-213中任一项的臂的胃驻留系统。
实施方案215.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个实施方案201-213中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中该一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于该中心弹性聚合物组件；
其中该胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中该折叠形状和该开放式保留形状之间的变化由该弹性聚合物组件介导，该弹性聚合物组件当该驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当该胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
实施方案216.实施方案1、4、7、10、13、16和138-215中任一项的臂或胃驻留系统，其中该释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。
实施方案217.实施方案1、4、7、10、13、16和138-215中任一项的臂或胃驻留系统，其中该释放速率调节膜通过浸涂施加。
实施方案218.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含如下中的一种或多种：药物、前药、生物制品、他汀类药物、罗苏伐他汀、非类固醇抗炎药(NSAID)、美洛昔康、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR)、依他普仑、西酞普兰、血液稀释剂、氯吡格雷、类固醇、泼尼松、抗精神病药、阿立哌唑、利培酮、镇痛药、丁丙诺啡、阿片类拮抗剂、纳洛酮、抗哮喘药、孟鲁司特、抗痴呆药、美金刚、强心甙、地高辛、α阻滞剂、坦洛新、胆固醇吸收抑制剂、依泽替米贝、抗痛风治疗药、秋水仙碱、抗组胺药、氯雷他定、西替利嗪、阿片类药物、洛哌丁胺、质子泵抑制剂、奥美拉唑、抗病毒药、恩替卡韦、抗生素、多西环素、环丙沙星、阿奇霉素、阿抗疟药、左甲状腺素、药物滥用治疗剂、美沙酮、伐尼克兰、避孕药、兴奋剂、咖啡因、营养物、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素、维生素、矿物质、蛋白质、多肽、多核苷酸、激素、消炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、神经保护剂、抗增殖药、抗癌药、抗偏头痛药、前列腺素类药物、抗微生物药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、安眠药、支气管扩张剂、心血管药物、麻醉药、抗凝药、酶抑制剂、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、食欲抑制药、抗发作性睡眠药、奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物、磺胺多辛、磺胺甲氧嗪、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素、青蒿素衍生物、蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯。
实施方案219.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。
实施方案220.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。
实施方案221.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。
实施方案222.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。
实施方案223.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。
实施方案224.实施方案2、4、7、12、13、18和19中任一项的胃驻留系统，其中该长丝周向连接该多个臂的各臂的远端。
实施方案225.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂包含至少3个臂。
实施方案226.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-225中任一项的胃驻留系统，其中将该多个臂配置为负载有药物活性成分。
实施方案227.T实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-226中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂包含40-60％药物活性成分负载。
实施方案228.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-227中任一项的胃驻留系统，其中该连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。
实施方案229.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-228中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。
实施方案230.实施方案229的胃驻留系统，其中该核在该胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在该胃驻留系统呈开放式构造时重绕。
实施方案231.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-231中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。
实施方案232.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-230中任一项的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用径向试验测试。
实施方案233.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-232中任一项的胃驻留系统，其中当将该胃驻留系统在pH 1.6的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。
实施方案234.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-233中任一项的胃驻留系统，其中当将该胃驻留系统在pH 6.5的环境中温育3天之后测量时将该长丝与该多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。
实施方案235.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-234中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂的各臂远端包含肠溶材料。
实施方案236.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-235中任一项的胃驻留系统，其中该长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。
实施方案237.实施方案235或236的胃驻留系统，其中各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。
实施方案238.实施方案237的胃驻留系统，其中该可生物降解聚合物包含聚己内酯。
实施方案239.实施方案237或238的胃驻留系统，其中该肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
实施方案240.实施方案237-239中任一项的胃驻留系统，其中该增塑剂包含丙二醇。
实施方案241.实施方案237-240中任一项的胃驻留系统，其中该酸包含硬脂酸。
实施方案242.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-242中任一项的胃驻留系统，其中各臂的远端包含缺口并且该长丝位于各远端的缺口内。
实施方案243.实施方案242的胃驻留系统，其中该长丝通过将该长丝的第一端和该长丝的第二端在第一缺口内重叠而固定并且该第一端和该第二端通过扩展该长丝的第一端和第二端而固定。
实施方案244.实施方案2、4、7、12、13、18、19和224-243中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统用于治疗患者。
实施方案245.实施方案244的胃驻留系统，其中该患者是人或狗。
实施方案246.实施方案3、6、9、10、13、16和19中任一项的胃驻留系统，包括核。
实施方案247.实施方案246的胃驻留系统，包括多个连接于该核并由该核径向延伸的臂。
实施方案248.实施方案3、6、9、10、13、16和19中任一项的胃驻留系统，其中该多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段。
实施方案249.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-248中任一项的胃驻留系统，其中将该胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将仅具有第一聚合物组合物的胃驻留系统压缩成小到足以通过该开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。
实施方案250.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-249中任一项的胃驻留系统，其中该第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。
实施方案251.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-250中任一项的胃驻留系统，其中该第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。
实施方案252.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-251中任一项的胃驻留系统，其中该第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。
实施方案253.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-252中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段直接连接于该至少一个臂的第二区段。
实施方案254.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-253中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段通过连接体连接于该第二区段。
实施方案255.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-254中任一项的胃驻留系统，其中该第一区段占至少一个臂的长度的20-50％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核或将该至少一个臂连接于该核的连接体。
实施方案256.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-255中任一项的胃驻留系统，其中该第二区段占至少一个臂的长度的50-80％，其中该长度由该至少一个臂的近端到该至少一个臂的远端测量，该近端接近该核或将该至少一个臂连接于该核的连接体。
实施方案257.实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-256中任一项的胃驻留系统，其中破坏该胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有刚性臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。
实施方案258.一种使用实施方案3、6、9、10、13、16、19和246-257中任一项的方法制造的胃驻留系统，其中该胃驻留系统用于治疗患者。
实施方案259.实施方案258的胃驻留系统，其中该患者是人或狗。
实施方案260.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
美金刚或其盐；和
多奈哌齐或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于患者之后提供约60-160ng/ml的美金刚稳态浓度Css和约30-60ng/ml的多奈哌齐稳态浓度Css；以及
其中该胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
实施方案261.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
美金刚或其盐；和
多奈哌齐或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于患者之后提供约80-200ng/ml的美金刚Cmax和约40-80ng/ml的多奈哌齐Cmax；以及其中该胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
实施方案262.实施方案260或261的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包含约150-200mg美金刚或其盐和约50-90mg多奈哌齐或其盐。
实施方案263.实施方案260或261的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包含约150-200mg美金刚HCl和约50-90mg多奈哌齐HCl。
实施方案264.实施方案260-263中任一项的胃驻留系统，其中各药物洗脱区段包含约30-40重量％美金刚或其盐和约10-20重量％多奈哌齐或其盐。
实施方案265.实施方案260-264中任一项的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含聚己内酯(PCL)。
实施方案266.实施方案265的胃驻留系统，其中该PCL具有约1.5-2.1dl/g的粘度。
实施方案267.实施方案260-266中任一项的胃驻留系统，该药物洗脱区段进一步包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚维酮(PVP)的混合物。
实施方案268.实施方案267的胃驻留系统，其中该PVAc和PVP的混合物具有约3:1PVAc:PVP-5:1PVAc:PVP的比例。
实施方案269.实施方案260-268中任一项的胃驻留系统，其中该药物洗脱区段进一步包含维生素E或其酯。
实施方案270.实施方案260-269中任一项的胃驻留系统，该药物洗脱区段进一步包含SiO2。
实施方案271.实施方案260-270中任一项的胃驻留系统，该药物洗脱区段进一步包含着色剂。
实施方案272.实施方案260-271中任一项的胃驻留系统，其中该中心弹性体包含硅橡胶。
实施方案273.实施方案260-272中任一项的胃驻留系统，其中该中心弹性体具有约45A-65A的硬度。
实施方案274.实施方案260-273中任一项的胃驻留系统，其中该释放速率调节聚合物膜包含PCL。
实施方案275.实施方案274的胃驻留系统，其中该PCL具有约1.5-2.1dl/g的粘度。
实施方案276.实施方案274的胃驻留系统，其中该释放速率调节聚合物膜包含粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL和粘度为约0.2-0.6dl/g的PCL。
实施方案277.实施方案260-276中任一项的胃驻留系统，其中该释放速率调节聚合物膜进一步包含硬脂酸镁。
实施方案278.实施方案260-277中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于人之后提供约36-160小时的美金刚Tmax。
实施方案279.实施方案260-277中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于人之后提供约48-144小时的美金刚Tmax。
实施方案280.实施方案260-277中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为提供在将该胃驻留系统施用于人之后约48-96小时的美金刚Tmax。
实施方案281.实施方案260-280中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于人之后提供约36-160小时的多奈哌齐Tmax。
实施方案282.实施方案260-280中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于人之后提供约48-144小时的多奈哌齐Tmax。
实施方案283.实施方案260-280中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于人之后提供约48-96小时的多奈哌齐Tmax。
实施方案284.实施方案260-283中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为提供美金刚Cmax,ss为约140ng/mL±50ng/mL的稳态下人体内血浆分布；或者
其中该胃驻留系统配置为提供美金刚Cmin,ss为约90ng/mL±40ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是美金刚Cmin,ss小于美金刚Cmax,ss；或者
其中该胃驻留系统配置为提供美金刚Cave,ss为约115ng/mL±15ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是美金刚Cave,ss大于美金刚Cmin,ss并且美金刚Cave,ss小于美金刚Cmax,ss；以及
其中该胃驻留系统配置为提供多奈哌齐Cmax,ss为约60ng/mL±20ng/mL的稳态下人体内血浆分布；或者
其中该胃驻留系统配置为提供多奈哌齐Cmin,ss为约40ng/mL±20ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是多奈哌齐Cmin,ss小于多奈哌齐Cmax,ss；或者
其中该胃驻留系统配置为提供多奈哌齐Cave,ss为约50ng/mL±20ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是多奈哌齐Cave,ss大于多奈哌齐Cmin,ss并且多奈哌齐Cave,ss小于多奈哌齐Cmax,ss。
实施方案285.实施方案260-284中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内美金刚的释放不大于在胃驻留的最初24小时之后任何随后24小时胃驻留期内美金刚的释放的3倍。
实施方案286.实施方案260-285中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内多奈哌齐的释放不大于在胃驻留的最初24小时之后任何随后24小时胃驻留期内多奈哌齐的释放的3倍。
实施方案287.实施方案1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中该至少一种活性剂或其可药用盐包含罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的钙盐。
实施方案288.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，该聚合物连接体包含68-72重量％聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和28-32重量％聚乳酸，其中该PLGA具有65:35的乳酸/羟基乙酸比例。
实施方案289.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，该聚合物连接体包含68-72重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA和28-32重量％聚乳酸，其中该PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
实施方案290.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，该聚合物连接体包含48-52重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA和48-5252重量％聚乳酸(PLA)，其中该PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
实施方案291.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，该聚合物连接体包含22-26重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA，54-58重量％聚乳酸(PLA)和18-22重量％热塑性聚氨酯(TPU)，其中该PLGA具有65:35的乳酸/羟基乙酸比例。
实施方案292.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，该聚合物连接体包含22-26重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA，54-58重量％聚乳酸(PLA)和18-22重量％热塑性聚氨酯(TPU)，其中该PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
实施方案293.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，该聚合物连接体包含38-42重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA，38-42重量％聚乳酸(PLA)和18-22重量％TPU，其中该PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
实施方案294.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，其中该聚合物连接体的玻璃化转变温度在含水环境中7-14天之后降至体温以下。
实施方案295.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
罗苏伐他汀或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于患者之后提供约0.5-10ng/ml的罗苏伐他汀平均稳态浓度(Css)；以及
其中该胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
实施方案296.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
罗苏伐他汀或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于患者之后提供约1-50ng/ml的罗苏伐他汀Cmax；以及
其中该胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
实施方案297.实施方案295或296的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包含约20-350mg罗苏伐他汀或其盐。
实施方案298.实施方案295-297中任一项的胃驻留系统，其中各药物洗脱区段包含约30-40重量％罗苏伐他汀或其盐。
实施方案299.实施方案295-298中任一项的胃驻留系统，其中该载体聚合物包含聚己内酯(PCL)。
实施方案300.实施方案295-299中任一项的胃驻留系统，其中药物洗脱区段包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中该区段包含约35-45重量％PCL；和/或
(b)聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物，任选地其中该区段包含约6-9重量％PEG-PPG-PEG嵌段共聚物；和/或
(c)聚乙二醇，任选地其中该区段包含约12-18重量％聚乙二醇；和/或
(c)维生素E或其酯，任选地其中该区段包含约0.2-0.8重量％维生素E；和/或
(d)SiO2；任选地其中该区段包含约0.2-0.8重量％SiO2；和/或
(e)任选的着色剂，任选地其中该区段包含约0.3-0.9重量％该着色剂。
实施方案301.实施方案295-300中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括无活性间隔件，该间隔件包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中该间隔件包含约25-35重量％PCL；和/或
(b)聚-D,L-丙交酯(PDL)，任选地其中该间隔件包含约25-35重量％PDL；和/或
(c)硫酸钡，任选地其中该间隔件包含约35-45重量％硫酸钡；和/或
(d)任选的着色剂，任选地其中该间隔件包含约0.05-0.15重量％该着色剂。
实施方案302.实施方案295-301中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统包括包含时间依赖性可降解聚合物和/或肠溶聚合物的聚合物连接体。
实施方案303.实施方案302的胃驻留系统，其中该肠溶连接体包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中该肠溶连接体包含约25-35重量％PCL；和/或
(b)醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；任选地其中该肠溶连接体包含约60-70重量％HPMCAS；和/或
(c)聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物，任选地其中该肠溶连接体包含约1-3重量％PEG-PPG-PEG嵌段共聚物；和/或
(d)任选的着色剂，任选地其中该肠溶连接体包含约0.05-0.15重量％该着色剂。
实施方案304.实施方案302或303的胃驻留系统，其中该时间依赖性可降解聚合物包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中该时间依赖性可降解聚合物包含约40-60重量％PCL；和/或
(b)聚丙交酯(PLA)；任选地其中该PLA是PDL，进一步任选地其中该时间依赖性可降解聚合物包含约40-60重量％PDL。
实施方案305.实施方案295-304中任一项的胃驻留系统，其中该释放速率调节聚合物膜包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中该释放速率调节聚合物膜包含约65-75重量％PCL；和/或
(b)共聚维酮，任选地其中该释放速率调节聚合物膜包含约25-35重量％共聚维酮；和/或
(c)硬脂酸镁，任选地其中该释放速率调节聚合物膜包含约1-3重量％硬脂酸镁。
实施方案306.实施方案295-305中任一项的胃驻留系统，其中该PCL具有约1.5-2.1dl/g的粘度。
实施方案307.实施方案295-306中任一项的胃驻留系统，其中该中心弹性体包含硅橡胶。
实施方案308.实施方案295-307中任一项的胃驻留系统，其中该中心弹性体具有约45A-55A的硬度。
实施方案309.实施方案305的胃驻留系统，其中该释放速率调节聚合物膜包含粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL和/或粘度为约0.2-0.6dl/g的PCL。
实施方案310.实施方案295-309中任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于人之后提供约3-160小时的罗苏伐他汀Tmax。
实施方案311.实施方案295-310中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内罗苏伐他汀的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内罗苏伐他汀的释放的5倍。
实施方案312.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
美金刚或其盐；和
多奈哌齐或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中该胃驻留系统配置为在将该胃驻留系统施用于患者之后提供约60-160ng/ml的美金刚平均稳态浓度(Css)和约30-60ng/ml的多奈哌齐平均稳态浓度(Css)；以及
其中该胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
实施方案313.实施方案260-284中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内美金刚的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内美金刚的释放的5倍。
实施方案314.实施方案260-285中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内多奈哌齐的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内多奈哌齐的释放的5倍。
实施方案315.实施方案260-284中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内美金刚的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内美金刚的释放的3倍。
实施方案316.实施方案260-285中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内多奈哌齐的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内多奈哌齐的释放的3倍。
这里将本文通过识别引用所提到的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容整体合并入本文作为参考。在统一资源定位符(Uniform Resource Locator，URL)的开头使用“World-Wide-Web”的Web网站引用可以通过将“World-Wide-Web”替换为“www”来进入。
尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式更详细地描述了前述发明，但是对于本领域熟练技术人员显而易见的是将实践某些改变和调整。因此，这些描述和实施例不应当被解释为是对本发明的范围的限制。

Claims (316)

1.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个包括载体聚合物和活性剂的第一臂，所述一个或多个第一臂通过聚合物连接体连接于第二臂，所述聚合物连接体包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂；
其中所述胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间；以及
其中所述包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在所述臂上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
2.根据权利要求1的胃驻留系统，包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于所述核的臂，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝。
3.根据权利要求1或2的胃驻留系统，包括一个或多个径向延伸的臂，其中所述一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。
4.一种胃驻留系统，包括：
核；多个通过多个连接体组件在近端连接于所述核的臂，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝；
其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
5.根据权利要求4的胃驻留系统，其中所述包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在所述臂上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
6.根据权利要求4或5的胃驻留系统，包括一个或多个径向延伸的臂，其中所述一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。
7.一种胃驻留系统，包括：
核；多个通过多个连接体组件在近端连接于所述核的臂，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝；
其中臂包括载体聚合物-活性剂区段，其中将释放速率调节膜涂敷在所述载体聚合物-活性剂区段上；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
8.根据权利要求7的胃驻留系统，其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
9.根据权利要求7或8的胃驻留系统，包括一个或多个径向延伸的臂，其中所述一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量。
10.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个径向延伸的臂，其中所述一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；
其中臂进一步包括载体聚合物-活性剂区段，其中将释放速率调节膜涂敷在所述载体聚合物-活性剂区段上；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG) 嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
11.根据权利要求10的胃驻留系统，其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
12.根据权利要求10或11的胃驻留系统，包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于所述核的臂，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝。
13.一种胃驻留系统，包括：
多个径向延伸的臂，其中所述多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；
其中所述多个臂通过多个连接体组件在近端连接于核，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝。
14.根据权利要求13的胃驻留系统，其中至少一个连接体组件包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
15.根据权利要求13或14的胃驻留系统，其中所述包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在所述臂上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
16.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个径向延伸的臂，其中所述一个或多个臂包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；
其中臂进一步包括至少一个连接体，所述至少一个连接体包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述至少一个连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
17.根据权利要求16的胃驻留系统，其中所述包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在所述臂上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
18.根据权利要求16或17的胃驻留系统包括核；多个通过多个连接体组件在近端连接于所述核的臂，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝。
19.一种胃驻留系统，包括：
多个包含载体聚合物和活性剂的第一臂，所述多个第一臂通过聚合物连接体连接于第二臂，所述聚合物连接体包含：
i)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物；
ii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚乳酸(PLA)；
iii)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和聚己内酯(PCL)；
iv)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和热塑性聚氨酯(TPU)；
v)热塑性聚氨酯(TPU)和肠溶聚合物；
vi)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和肠溶聚合物；
vii)聚乳酸(PLA)和增塑剂；
viii)聚己内酯(PCL)和增塑剂；
ix)热塑性聚氨酯(TPU)和增塑剂；或
x)pH独立性可降解聚合物和肠溶聚合物；
其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂；
其中所述胃驻留系统在胃中保留至少24小时的时间；以及
其中所述多个包含载体聚合物-活性剂的臂进一步包括涂敷在臂上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含：
a)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚-D,L-丙交酯/乙交酯(PDLG)；
b)高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)；
c)聚-D,L-丙交酯(PDL)；
d)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物；
e)聚-D,L-丙交酯(PDL)和聚乙二醇(PEG)；
f)聚-D,L-丙交酯(PDL)、聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物和聚乙二醇(PEG)；或
g)聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)；以及
其中所述多个臂进一步包括包含第一聚合物组合物的第一部分和包含第二聚合物组合物的第二部分，其中所述第一部分具有的刚度大于所述第二部分的刚度，这使用三点弯曲试验按照ASTM D790测量；以及
其中所述多个臂通过多个连接体组件在近端连接于核，所述多个连接体组件的一个连接体组件对应于所述多个臂的各臂并且所述多个臂从近端径向延伸；以及周向连接所述多个臂的各臂的长丝。
20.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和至少一种额外连接体聚合物。
21.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
22.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
23.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
24.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-20中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
25.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
26.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
27.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
28.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
29.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-24中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
30.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
31.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
32.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
33.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
34.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-29中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
35.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
36.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
37.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
38.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
39.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-34中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
40.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，其中所述至少一种额外连接体聚合物包含聚乳酸(PLA)、所述载体聚合物、聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
41.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，所述载体聚合物包含PCL且所述至少一种额外连接体聚合物包含PCL。
42.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，所述载体聚合物包含TPU且所述至少一种额外连接体聚合物包含TPU。
43.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-39中任一项的胃驻留系统，其中所述至少一种额外连接体聚合物包含PLA。
44.根据权利要求43的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含PCL或TPU。
45.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含：
(a)聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)，和
(b)聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
46.根据权利要求45的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含PCL且所述聚合物连接体包含所述PLGA和所述PCL。
47.根据权利要求45的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含包含所述TPU且所述聚合物连接体包含所述PLGA和所述TPU。
48.根据权利要求45的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含所述PLGA和所述PLA。
49.根据权利要求45的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含所述TPU或所述PCL。
50.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-49中任一项的胃驻留系统，，其中所述PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
51.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-50中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酸封端PLGA。
52.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-51中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酯封端PLGA。
53.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-52中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
54.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-53中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
55.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-54中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约30-70重量％PLGA。
56.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-55中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体进一步包含肠溶聚合物。
57.根据权利要求56的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
58.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-56中任一项的胃驻留系统，其中所述一个或多个第一臂通过所述聚合物连接体和第二聚合物连接体连接于所述第二臂，所述第二聚合物连接体包含肠溶聚合物。
59.根据权利要求58的胃驻留系统，其中所述第二聚合物连接体进一步包含TPU、PCL或PLGA。
60.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-59中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体进一步在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
61.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-59中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含：
(a)热塑性聚氨酯(TPU)或包含聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)，和
(b)肠溶聚合物；
其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
62.根据权利要求61的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含TPU且所述一个或多个聚合物连接体包含TPU。
63.根据权利要求62的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含PLGA。
64.根据权利要求63的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体进一步包含聚乳酸(PLA)。
65.根据权利要求63或64的胃驻留系统，其中所述PLGA是聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
66.根据权利要求63-65中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酸封端PLGA。
67.根据权利要求63-66中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酯封端PLGA。
68.根据权利要求63-67中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
69.根据权利要求63-68中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
70.根据权利要求63-69中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约30-70％PLGA。
71.根据权利要求61-70中任一项的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
72.根据权利要求61-71中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约20-80重量％肠溶聚合物。
73.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-72中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约0.5-20重量％增塑剂。
74.根据权利要求73的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
75.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-74中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含连接体聚合物和约0.5-20重量％增塑剂。
76.根据权利要求75的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约0.5-12％增塑剂。
77.根据权利要求75或76的胃驻留系统，其中所述连接体聚合物包含肠溶聚合物。
78.根据权利要求77的胃驻留系统，其中所述一个或多个聚合物连接体在37℃下在pH6.5的水溶液中温育3天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
79.根据权利要求77或78的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
80.根据权利要求77-79中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约20-80重量％肠溶聚合物。
81.根据权利要求75-80中任一项的胃驻留系统，其中所述连接体聚合物包含所述载体聚合物。
82.根据权利要求75-81中任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物是聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
83.根据权利要求75-82中任一项的胃驻留系统，其中所述连接体聚合物包含聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)或热塑性聚氨酯(TPU)。
84.根据权利要求75-83中任一项的胃驻留系统，其中所述连接体聚合物包含时间依赖性可降解聚合物。
85.根据权利要求75-84中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
86.根据权利要求75-85中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
87.根据权利要求75-86中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
88.根据权利要求75-87中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
89.根据权利要求75-88中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育21天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
90.根据权利要求75-89中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
91.根据权利要求75-89中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
92.根据权利要求75-89中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
93.根据权利要求75-89中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
94.根据权利要求75-89中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育14天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
95.根据权利要求75-94中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
96.根据权利要求75-94中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
97.根据权利要求75-94中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
98.根据权利要求75-94中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
99.根据权利要求75-94中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH1.6的水溶液中温育7天之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
100.根据权利要求75-99中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的20％或更多或者破裂。
101.根据权利要求75-99中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的40％或更多或者破裂。
102.根据权利要求75-99中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的60％或更多或者破裂。
103.根据权利要求75-99中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的80％或更多或者破裂。
104.根据权利要求75-99中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体在37℃下在pH 1.6的水溶液中温育3之后失去其弯曲模量的90％或更多或者破裂。
105.根据权利要求75-104中任一项的胃驻留系统，其中所述时间依赖性可降解聚合物包含聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)。
106.根据权利要求105的胃驻留系统，其中所述PLGA包含聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
107.根据权利要求105或106的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酸封端PLGA。
108.根据权利要求105-107中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酯封端PLGA。
109.根据权利要求105-108中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
110.根据权利要求105-109中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
111.根据权利要求105-110中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约30-70％PLGA。
112.根据权利要求105-111中任一项的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
113.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含：
(a)pH独立性可降解聚合物，和
(b)肠溶聚合物。
114.根据权利要求113的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体进一步包含所述载体聚合物。
115.根据权利要求113或114的胃驻留系统，其中所述载体聚合物是TPU或PCL。
116.根据权利要求113-115中任一项的胃驻留系统，其中所述pH独立性可降解聚合物包含PLGA。
117.根据权利要求116的胃驻留系统，其中所述PLGA是聚(D,L-乳酸-co-乙交酯)(PDLG)。
118.根据权利要求116或117的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酸封端PLGA。
119.根据权利要求116-118中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA包含酯封端PLGA。
120.根据权利要求116-119中任一项的胃驻留系统，其中所述PLGA以约1:9-9:1的比例包含酸封端PLGA和酯封端PLGA。
121.根据权利要求116-120中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约70重量％或更少的PLGA。
122.根据权利要求116-121中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约30-70％PLGA。
123.根据权利要求116-122中任一项的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
124.根据权利要求116-123中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约20-80重量％肠溶聚合物。
125.根据权利要求116-124中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体包含约0.5-20重量％增塑剂。
126.根据权利要求125的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丁基柠檬酸三乙酯(TBC)、癸二酸二丁酯(DBS)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、泊洛沙姆或D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
127.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-126中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体中的材料均相共混。
128.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-127中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体基本不含活性剂。
129.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-128中任一项的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体进一步包含吸色性染料。
130.根据权利要求129的胃驻留系统，其中所述吸色性染料包含氧化铁。
131.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-130中任一项的胃驻留系统，包括多个第一臂，其中：
各第一臂通过单独的聚合物连接体连接于所述第二臂；
所述第二臂是中心弹性构件；
所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；和
所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述中心弹性构件介导，所述中心弹性构件当所述驻留结构呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留结构呈开放式保留形状时重绕。
132.根据权利要求131的胃驻留系统，其中将所述胃驻留系统约束在配置为在胃内降解的胶囊中。
133.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-132中任一项的胃驻留系统，其中所述活性剂是药物。
134.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-133中任一项的胃驻留系统，其中所述第二臂是弹性体。
135.根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-134中任一项的胃驻留系统，其中所述第二臂是中心弹性体并且其中所述一个或多个第一臂是由所述中心弹性体径向突出的臂。
136.一种将活性剂递送给个体的方法，包括在所述个体的胃中展开根据权利要求1、4、8、11、14、16和19-135中任一项的胃驻留系统。
137.根据权利要求136的方法，其中所述个体是人。
138.根据权利要求1、4、7、10、13、16和19中任一项的臂，其中所述PDL包含特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。
139.根据权利要求1、4、7、10、13、16和19中任一项的臂，其中所述PDLG包含特性粘度为约0.1-0.5dl/g的PDLG。
140.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-139中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约2:1-1:2。
141.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-140中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1.25:1-1:1.25。
142.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-141中任一项的臂，其中PDL:PDLG比例按重量计为约1:1。
143.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-142中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。
144.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-143中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
145.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-144中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
146.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-145中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
147.一种包括根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-146中任一项的臂的胃驻留系统。
148.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-147中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；
其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
149.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-148中任一项的用于胃驻留系统中的臂，包括：
载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含高分子量聚己内酯(PCL-HMW)和低分子量聚己内酯(PCL-LMW)。
150.根据权利要求149的臂，其中所述PCL-HMW包含Mn为约750,000-250,000的PCL；或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL。
151.根据权利要求149或150的臂，其中所述PCL-LMW包含Mn为约10,000-20,000的PCL；或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。
152.根据权利要求149或150的臂，其中所述PCL-HMW包含Mn为约75,000-250,000的PCL，或者特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PCL；并且所述PCL-LMW包含Mn为约10,000-20,000的PCL，或者特性粘度为约0.1-0.8dl/g的PCL。
153.根据权利要求149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约1:4-95:5。
154.根据权利要求149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约2:3-95:5。
155.根据权利要求149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约3:1-95:5。
156.根据权利要求149-152中任一项的臂，其中(PCL-HMW):(PCL-LMW)比例按重量计为约9:1。
157.根据权利要求149-152中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。
158.根据权利要求149-157中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
159.根据权利要求149-158中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
160.根据权利要求149-159中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
161.一种包括根据权利要求149-160中任一项的臂的胃驻留系统。
162.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个根据权利要求149-160中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；
其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
163.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-148中任一项的用于胃驻留系统中的臂，包括：
载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含聚-D,L-丙交酯(PDL)。
164.根据权利要求163的臂，其中所述PDL包含特性粘度为约1.6-2.4dl/g的PDL。
165.根据权利要求163或164的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚己内酯(PCL)和聚乙二醇(PEG)。
166.根据权利要求165的臂，其中所述PCL包含Mn为约75,000-250,000的PCL。
167.根据权利要求165或166的臂，其中所述PEG包含Mn为约800-10,000的PEG。
168.根据权利要求165-167中任一项的臂，其中所述PDL占所述释放速率调节膜的约15-80重量％，所述PCL占所述释放速率调节膜的约15-75重量％且所述PEG占所述释放速率调节膜的约5-15重量％。
169.根据权利要求165-167中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约9:27:4。
170.根据权利要求165-167中任一项的臂，其中PDL:PCL:PEG比例按重量计为约36:9:5。
171.根据权利要求163-170中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。
172.根据权利要求163-171中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
173.根据权利要求163-172中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
174.根据权利要求163-173中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
175.一种包括根据权利要求163-174中任一项的臂的胃驻留系统。
176.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个根据权利要求163-174中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；
其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
177.根据权利要求163的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物。
178.根据权利要求177的臂，其中所述PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含Mn为约14,000-15,000的PEG-PPG-PEG嵌段共聚物。
179.根据权利要求177或178的臂，其中所述PEG-PPG-PEG嵌段共聚物包含约75-90％乙二醇。
180.根据权利要求177-179中任一项的臂，其中所述(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约85:15-95:5。
181.根据权利要求177-179中任一项的臂，其中所述(PDL):(PEG-PPG-PEG嵌段共聚物)比例按重量计为约9:1。
182.根据权利要求177-181中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。
183.根据权利要求177-182中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
184.根据权利要求177-183中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
185.根据权利要求177-184中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
186.一种包括根据权利要求177-185中任一项的臂的胃驻留系统。
187.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个根据权利要求177-185中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；
其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
188.根据权利要求163的臂其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)。
189.根据权利要求163的臂其中所述释放速率调节膜进一步包含聚丙二醇(PPG)。
190.根据权利要求163的臂其中所述释放速率调节膜进一步包含聚乙二醇(PEG)和聚丙二醇(PPG)。
191.根据权利要求190的臂，其中所述PDL占所述释放速率调节膜的约75-95重量％，所述PEG占所述释放速率调节膜的约3-10重量％且所述PPG占所述释放速率调节膜的约1-7重量％。
192.根据权利要求190的臂，其中(PDL):(PEG):(PPG)比例按重量计为约90:(62/3):(31/3)。
193.根据权利要求188和190-192中任一项的臂，其中所述PEG包含分子量为约800-1,200的PEG。
194.根据权利要求189-192中任一项的臂，其中所述PPG包含Mn为约2,500-6,000的PPG。
195.根据权利要求188-194中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。
196.根据权利要求188-195中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
197.根据权利要求188-196中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
198.根据权利要求188-197中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
199.一种包括根据权利要求188-198中任一项的臂的胃驻留系统。
200.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个根据权利要求188-198中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；
其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
201.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-148中任一项的用于胃驻留系统中的臂，包括：
载体聚合物，至少一种活性剂或其可药用盐和涂敷在所述臂的至少一部分表面上的释放速率调节膜；
其中所述释放速率调节膜包含聚-D-丙交酯-聚己内酯共聚物(PDL-PCL共聚物)。
202.根据权利要求201的臂，其中PDL占所述PDL-PCL共聚物的约15-90％。
203.根据权利要求201的臂，其中PDL占所述PDL-PCL共聚物的约15-35％。
204.根据权利要求201的臂，其中PDL占所述PDL-PCL共聚物的约70-90％。
205.根据权利要求201-204中任一项的臂，其中所述PDL-PCL共聚物包含特性粘度为约0.6-1dl/g的PDL-PCL共聚物。
206.根据权利要求201-205中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜进一步包含PEG。
207.根据权利要求206的臂，其中所述PEG包含平均分子量为约800-1,200的PEG。
208.根据权利要求206或207的臂，其中所述PDL-PCL共聚物占所述释放速率调节膜的约75-95重量％且所述PEG占所述释放速率调节膜的约5-25重量％。
209.根据权利要求206或207的臂，其中所述PDL-PCL共聚物占所述释放速率调节膜的约90重量％且所述PEG占所述释放速率调节膜的约10重量％。
210.根据权利要求201-209中任一项的臂，其中所述释放速率调节膜基本不含致孔剂。
211.根据权利要求201-210中任一项的臂，其中所述臂由于加入所述释放速率调节膜的重量增加为未涂敷臂的重量的约2-6％。
212.根据权利要求201-211中任一项的臂，其中在含水介质中活性剂从所述臂释放的速率在至少96小时期间内基本是线性的。
213.根据权利要求201-212中任一项的臂，其中活性剂从所述臂释放的速率在热循环之前和之后基本相同。
214.一种包括根据权利要求201-213中任一项的臂的胃驻留系统。
215.一种胃驻留系统，包括：
一个或多个根据权利要求201-213中任一项的臂；和
中心弹性聚合物组件；
其中所述一个或多个臂各自经由单独的连接体组件连接于所述中心弹性聚合物组件；
其中所述胃驻留系统在施用过程中配置为呈折叠且物理约束并且在移除约束时配置为呈开放式保留形状；
其中所述折叠形状和所述开放式保留形状之间的变化由所述弹性聚合物组件介导，所述弹性聚合物组件当所述驻留系统呈折叠形状时发生弹性形变并且当所述胃驻留系统呈开放式保留形状时重绕；以及
其中所述连接体在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化，导致失去保留形状完整性并从胃腔中排出。
216.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-215中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述释放速率调节膜通过平盘涂膜施加。
217.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-215中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述释放速率调节膜通过浸涂施加。
218.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含如下中的一种或多种：药物、前药、生物制品、他汀类药物、罗苏伐他汀、非类固醇抗炎药(NSAID)、美洛昔康、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR)、依他普仑、西酞普兰、血液稀释剂、氯吡格雷、类固醇、泼尼松、抗精神病药、阿立哌唑、利培酮、镇痛药、丁丙诺啡、阿片类拮抗剂、纳洛酮、抗哮喘药、孟鲁司特、抗痴呆药、美金刚、强心甙、地高辛、α阻滞剂、坦洛新、胆固醇吸收抑制剂、依泽替米贝、抗痛风治疗药、秋水仙碱、抗组胺药、氯雷他定、西替利嗪、阿片类药物、洛哌丁胺、质子泵抑制剂、奥美拉唑、抗病毒药、恩替卡韦、抗生素、多西环素、环丙沙星、阿奇霉素、阿抗疟药、左甲状腺素、药物滥用治疗剂、美沙酮、伐尼克兰、避孕药、兴奋剂、咖啡因、营养物、叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺、烟酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素、维生素、矿物质、蛋白质、多肽、多核苷酸、激素、消炎药、解热药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗精神病药、神经保护剂、抗增殖药、抗癌药、抗偏头痛药、前列腺素类药物、抗微生物药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗毒蕈碱药、抗焦虑药、抑菌剂、免疫抑制剂、镇静剂、安眠药、支气管扩张剂、心血管药物、麻醉药、抗凝药、酶抑制剂、皮质类固醇、多巴胺能药、电解质、胃肠药物、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、食欲抑制药、抗发作性睡眠药、奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺胺类药物、磺胺多辛、磺胺甲氧嗪、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素、青蒿素衍生物、蒿甲醚、二氢青蒿素、蒿乙醚或青蒿琥酯。
219.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚。
220.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含多奈哌齐。
221.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含美金刚和多奈哌齐。
222.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含利培酮。
223.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含达格列净。
224.根据权利要求2、4、7、12、13、18和19中任一项的胃驻留系统，其中所述长丝周向连接所述多个臂的各臂的远端。
225.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224中任一项的胃驻留系统，其中所述多个臂包含至少3个臂。
226.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-225中任一项的胃驻留系统，其中将所述多个臂配置为负载有药物活性成分。
227.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-226中任一项的胃驻留系统，其中所述多个臂包含40-60％药物活性成分负载。
228.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-227中任一项的胃驻留系统，其中所述连接体组件在胃环境中降解、溶解、离解或机械弱化。
229.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-228中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在施用过程中折叠并且配置为当在患者的胃中时呈开放式构造。
230.根据权利要求229的胃驻留系统，其中所述核在所述胃驻留系统呈折叠构造时发生弹性形变并且在所述胃驻留系统呈开放式构造时重绕。
231.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-230中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统在开放式构造中具有多臂星形。
232.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-231中任一项的胃驻留系统，其中将所述胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.5倍于将没有长丝的胃驻留系统压缩成小到足以通过所述开口的构造所需的力，这使用径向试验测试。
233.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-232中任一项的胃驻留系统，其中当将所述胃驻留系统在pH 1.6的环境中温育3天之后测量时将所述长丝与所述多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力大于1N。
234.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-233中任一项的胃驻留系统，其中当将所述胃驻留系统在pH 6.5的环境中温育3天之后测量时将所述长丝与所述多个臂的第一臂远端分离所需的拉拔力小于2N。
235.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-234中任一项的胃驻留系统，其中所述多个臂的各臂远端包含肠溶材料。
236.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-235中任一项的胃驻留系统，其中所述长丝包含弹性聚合物、可生物吸收聚合物和增塑剂中的一种或多种。
237.根据权利要求235或236的胃驻留系统，其中各臂远端的肠溶材料包含聚合物、肠溶聚合物、增塑剂和酸。
238.根据权利要求237的胃驻留系统，其中所述可生物降解聚合物包含聚己内酯。
239.根据权利要求237或238的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
240.根据权利要求237-239中任一项的胃驻留系统，其中所述增塑剂包含丙二醇。
241.根据权利要求237-240中任一项的胃驻留系统，其中所述酸包含硬脂酸。
242.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-241中任一项的胃驻留系统，其中各臂的远端包含缺口并且所述长丝位于各远端的缺口内。
243.根据权利要求242的胃驻留系统，其中所述长丝通过将所述长丝的第一端和所述长丝的第二端在第一缺口内重叠而固定并且所述第一端和所述第二端通过扩展所述长丝的第一端和第二端而固定。
244.根据权利要求2、4、7、12、13、18、19和224-243中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统用于治疗患者。
245.根据权利要求244的胃驻留系统，其中所述患者是人或狗。
246.根据权利要求3、6、9、10、13、16和19中任一项的胃驻留系统，包括核。
247.根据权利要求246的胃驻留系统，包括多个连接于所述核并由所述核径向延伸的臂。
248.根据权利要求3、6、9、10、13、16和19中任一项的胃驻留系统，其中所述多个臂的各臂包括包含第一聚合物组合物的第一区段和包含第二聚合物组合物的第二区段。
249.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-248中任一项的胃驻留系统，其中将所述胃驻留系统压缩成小到足以通过直径为20mm的开口的构造所需的力至少1.2倍于将仅具有第一聚合物组合物的胃驻留系统压缩成小到足以通过所述开口的构造所需的力，这使用虹膜测试机理测量。
250.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-249中任一项的胃驻留系统，其中所述第一聚合物组合物包含PCL、PLA、PLGA、HPMCAS和TPU中的一种或多种。
251.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-250中任一项的胃驻留系统，其中所述第二聚合物组合物包含聚氨酯、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性弹性体、热塑性聚氨酯、聚己内酯/聚乳酸共聚物、聚碳酸亚丙酯、聚癸二酸甘油酯和聚硅氧烷中的一种或多种。
252.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-251中任一项的胃驻留系统，其中所述第二聚合物组合物至少包含聚己内酯和可溶性材料以形成暴露于含水环境时软化的材料。
253.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-252中任一项的胃驻留系统，其中所述第一区段直接连接于所述至少一个臂的第二区段。
254.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-253中任一项的胃驻留系统，其中所述第一区段通过连接体连接于所述第二区段。
255.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-254中任一项的胃驻留系统，其中所述第一区段占至少一个臂的长度的20-50％，其中所述长度由所述至少一个臂的近端到所述至少一个臂的远端测量，所述近端接近所述核或将所述至少一个臂连接于所述核的连接体。
256.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-255中任一项的胃驻留系统，其中所述第二区段占至少一个臂的长度的50-80％，其中所述长度由所述至少一个臂的近端到所述至少一个臂的远端测量，所述近端接近所述核或将所述至少一个臂连接于所述核的连接体。
257.根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-256中任一项的胃驻留系统，其中破坏所述胃驻留系统所需的疲劳循环数目比破坏具有刚性臂的胃驻留系统所需的疲劳循环数目至少大25％，这使用双漏斗试验测量。
258.一种使用根据权利要求3、6、9、10、13、16、19和246-257中任一项的方法制造的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统用于治疗患者。
259.根据权利要求258的胃驻留系统，其中所述患者是人或狗。
260.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
美金刚或其盐；和
多奈哌齐或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于患者之后提供约60-160ng/ml的美金刚稳态浓度Css和约30-60ng/ml的多奈哌齐稳态浓度Css；以及
其中所述胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
261.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
美金刚或其盐；和
多奈哌齐或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于患者之后提供约80-200ng/ml的美金刚Cmax和约40-80ng/ml的多奈哌齐Cmax；以及
其中所述胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
262.根据权利要求260或261的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统包含约150-200mg美金刚或其盐和约50-90mg多奈哌齐或其盐。
263.根据权利要求260或261的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统包含约150-200mg美金刚HCl和约50-90mg多奈哌齐HCl。
264.根据权利要求260-263中任一项的胃驻留系统，其中各药物洗脱区段包含约30-40重量％美金刚或其盐和约10-20重量％多奈哌齐或其盐。
265.根据权利要求260-264中任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯(PCL)。
266.根据权利要求265的胃驻留系统，其中所述PCL具有约1.5-2.1dl/g的粘度。
267.根据权利要求260-266中任一项的胃驻留系统，所述药物洗脱区段进一步包含聚乙酸乙烯酯(PVAc)和聚维酮(PVP)的混合物。
268.根据权利要求267的胃驻留系统，其中所述PVAc和PVP的混合物具有约3:1PVAc:PVP-5:1PVAc:PVP的比例。
269.根据权利要求260-268中任一项的胃驻留系统，其中所述药物洗脱区段进一步包含维生素E或其酯。
270.根据权利要求260-269中任一项的胃驻留系统，所述药物洗脱区段进一步包含SiO2。
271.根据权利要求260-270中任一项的胃驻留系统，所述药物洗脱区段进一步包含着色剂。
272.根据权利要求260-271中任一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体包含硅橡胶。
273.根据权利要求260-272中任一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体具有约45A-65A的硬度。
274.根据权利要求260-273中任一项的胃驻留系统，其中所述释放速率调节聚合物膜包含PCL。
275.根据权利要求274的胃驻留系统，其中所述PCL具有约1.5-2.1dl/g的粘度。
276.根据权利要求274的胃驻留系统，其中所述释放速率调节聚合物膜包含粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL和粘度为约0.2-0.6dl/g的PCL。
277.根据权利要求273-276中任一项的胃驻留系统，其中所述释放速率调节聚合物膜进一步包含硬脂酸镁。
278.根据权利要求260-277中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于人之后提供约36-160小时的美金刚Tmax。
279.根据权利要求260-277中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置在将所述胃驻留系统施用于人之后为提供约48-144小时的美金刚Tmax。
280.根据权利要求260-277中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于人之后提供约48-96小时的美金刚Tmax。
281.根据权利要求260-280中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于人之后提供约36-160小时的多奈哌齐Tmax。
282.根据权利要求260-280中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于人之后提供约48-144小时的多奈哌齐Tmax。
283.根据权利要求260-280中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于人之后提供约48-96小时的多奈哌齐Tmax。
284.根据权利要求260-283中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为提供美金刚Cmax,ss为约140ng/mL±50ng/mL的稳态下人体内血浆分布；或者
其中所述胃驻留系统配置为提供美金刚Cmin,ss为约90ng/mL±40ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是美金刚Cmin,ss小于美金刚Cmax,ss；或者
其中所述胃驻留系统配置为提供美金刚Cave,ss为约115ng/mL±15ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是美金刚Cave,ss大于美金刚Cmin,ss并且美金刚Cave,ss小于美金刚Cmax,ss；以及
其中所述胃驻留系统配置为提供多奈哌齐Cmax,ss为约60ng/mL±20ng/mL的稳态下人体内血浆分布；或者
其中所述胃驻留系统配置为提供多奈哌齐Cmin,ss为约40ng/mL±20ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是多奈哌齐Cmin,ss小于多奈哌齐Cmax,ss；或者
其中所述胃驻留系统配置为提供多奈哌齐Cave,ss为约50ng/mL±20ng/mL的稳态下人体内血浆分布，但需要注意的是多奈哌齐Cave,ss大于多奈哌齐Cmin,ss并且多奈哌齐Cave,ss小于多奈哌齐Cmax,ss。
285.根据权利要求260-284中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内美金刚的释放不大于在胃驻留的最初24小时之后任何随后24小时胃驻留期内美金刚的释放的3倍。
286.根据权利要求260-285中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内多奈哌齐的释放不大于在胃驻留的最初24小时之后任何随后24小时胃驻留期内多奈哌齐的释放的3倍。
287.根据权利要求1、4、7、10、13、16和138-217中任一项的臂或胃驻留系统，其中所述至少一种活性剂或其可药用盐包含罗苏伐他汀或罗苏伐他汀的钙盐。
288.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，所述聚合物连接体包含68-72重量％聚(乳酸-co-乙交酯)(PLGA)和28-32重量％聚乳酸，其中所述PLGA具有65:35的乳酸/羟基乙酸比例。
289.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，所述聚合物连接体包含68-72重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA和28-32重量％聚乳酸，其中所述PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
290.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，所述聚合物连接体包含48-52重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA和48-5252重量％聚乳酸(PLA)，其中所述PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
291.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，所述聚合物连接体包含22-26重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA，54-58重量％聚乳酸(PLA)和18-22重量％热塑性聚氨酯(TPU)，其中所述PLGA具有65:35的乳酸/羟基乙酸比例。
292.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，所述聚合物连接体包含22-26重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA，54-58重量％聚乳酸(PLA)和18-22重量％热塑性聚氨酯(TPU)，其中所述PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
293.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，所述聚合物连接体包含38-42重量％聚(乳酸-co-乙交酯)PLGA，38-42重量％聚乳酸(PLA)和18-22重量％TPU，其中所述PLGA具有75:25的乳酸/羟基乙酸比例。
294.一种包括一个或多个通过聚合物连接体连接于第二结构构件的第一结构构件的胃驻留系统，其中所述聚合物连接体的玻璃化转变温度在含水环境中7-14天之后降至体温以下。
295.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
罗苏伐他汀或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于患者之后提供约0.5-10ng/ml的罗苏伐他汀平均稳态浓度(Css)；以及
其中所述胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
296.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
罗苏伐他汀或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于患者之后提供约1-50ng/ml的罗苏伐他汀Cmax；以及
其中所述胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
297.根据权利要求295或296的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统包含约20-350mg罗苏伐他汀或其盐。
298.根据权利要求295-297中任一项的胃驻留系统，其中各药物洗脱区段包含约30-40重量％罗苏伐他汀或其盐。
299.根据权利要求295-298中任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯(PCL)。
300.根据权利要求295-299中任一项的胃驻留系统，其中药物洗脱区段包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中所述区段包含约35-45重量％PCL；和/或
(b)聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物，任选地其中所述区段包含约6-9重量％PEG-PPG-PEG嵌段共聚物；和/或
(c)聚乙二醇，任选地其中所述区段包含约12-18重量％聚乙二醇；和/或
(c)维生素E或其酯，任选地其中所述区段包含约0.2-0.8重量％维生素E；和/或
(d)SiO2；任选地其中所述区段包含约0.2-0.8重量％SiO2；和/或
(e)任选的着色剂，任选地其中所述区段包含约0.3-0.9重量％所述着色剂。
301.根据权利要求295-300中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统包括无活性间隔件，所述间隔件包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中所述间隔件包含约25-35重量％PCL；和/或
(b)聚-D,L-丙交酯(PDL)，任选地其中所述间隔件包含约25-35重量％PDL；和/或
(c)硫酸钡，任选地其中所述间隔件包含约35-45重量％硫酸钡；和/或
(d)任选的着色剂，任选地其中所述间隔件包含约0.05-0.15重量％所述着色剂。
302.根据权利要求295-301中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统包括包含时间依赖性可降解聚合物和/或肠溶聚合物的聚合物连接体。
303.根据权利要求302的胃驻留系统，其中所述肠溶连接体包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中所述肠溶连接体包含约25-35重量％PCL；和/或
(b)醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；任选地其中所述肠溶连接体包含约60-70重量％HPMCAS；和/或
(c)聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEG-PPG-PEG)嵌段共聚物，任选地其中所述肠溶连接体包含约1-3重量％PEG-PPG-PEG嵌段共聚物；和/或
(d)任选的着色剂，任选地其中所述肠溶连接体包含约0.05-0.15重量％所述着色剂。
304.根据权利要求302或303的胃驻留系统，其中所述时间依赖性可降解聚合物包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中所述时间依赖性可降解聚合物包含约40-60重量％PCL；和/或
(b)聚丙交酯(PLA)；任选地其中所述PLA是PDL，进一步任选地其中所述时间依赖性可降解聚合物包含约40-60重量％PDL。
305.根据权利要求295-304中任一项的胃驻留系统，其中所述释放速率调节聚合物膜包含：
(a)聚己内酯(PCL)，任选地其中所述释放速率调节聚合物膜包含约65-75重量％PCL；和/或
(b)共聚维酮，任选地其中所述释放速率调节聚合物膜包含约25-35重量％共聚维酮；和/或
(c)硬脂酸镁，任选地其中所述释放速率调节聚合物膜包含约1-3重量％硬脂酸镁。
306.根据权利要求295-305中任一项的胃驻留系统，其中所述PCL具有约1.5-2.1dl/g的粘度。
307.根据权利要求295-306中任一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体包含硅橡胶。
308.根据权利要求295-307中任一项的胃驻留系统，其中所述中心弹性体具有约45A-55A的硬度。
309.根据权利要求305的胃驻留系统，其中所述释放速率调节聚合物膜包含粘度为约1.5-2.1dl/g的PCL和/或粘度为约0.2-0.6dl/g的PCL。
310.根据权利要求295-309中任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于人之后提供约3-160小时的罗苏伐他汀Tmax。
311.根据权利要求295-310中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内罗苏伐他汀的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内罗苏伐他汀的释放的5倍。
312.一种包括包含药物洗脱区段的臂的胃驻留系统，其中将臂固定于中心弹性体，其中药物洗脱区段包含：
载体聚合物；
美金刚或其盐；和
多奈哌齐或其盐；
其中药物洗脱区段进一步包括包含释放速率调节聚合物膜的涂层；以及
其中所述胃驻留系统配置为在将所述胃驻留系统施用于患者之后提供约60-160ng/ml的美金刚平均稳态浓度(Css)和约30-60ng/ml的多奈哌齐平均稳态浓度(Css)；以及
其中所述胃驻留系统配置为保持在胃中驻留4-14天的时间。
313.根据权利要求260-284中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内美金刚的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内美金刚的释放的5倍。
314.根据权利要求260-285中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内多奈哌齐的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内多奈哌齐的释放的5倍。
315.根据权利要求260-284中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内美金刚的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内美金刚的释放的3倍。
316.根据权利要求260-285中任一项的胃驻留系统，其中在胃驻留的最初24小时内多奈哌齐的释放不大于在胃驻留的随后4天中的任何24小时期内多奈哌齐的释放的3倍。
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