JPH0818999B2 - インシュリン様成長因子ｉの乾燥製剤 - Google Patents
インシュリン様成長因子ｉの乾燥製剤Info
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- JPH0818999B2 JPH0818999B2 JP2418399A JP41839990A JPH0818999B2 JP H0818999 B2 JPH0818999 B2 JP H0818999B2 JP 2418399 A JP2418399 A JP 2418399A JP 41839990 A JP41839990 A JP 41839990A JP H0818999 B2 JPH0818999 B2 JP H0818999B2
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明はインシュリン様成長因
子Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉと称する）の製剤に関するもの
である。
子Ｉ（以下、ＩＧＦ−Ｉと称する）の製剤に関するもの
である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ＩＧ
Ｆ−Ｉは血中に存在するインシュリン類似のペプチドで
あり、種々の細胞の増殖促進作用を有しており、その産
生および分泌は成長ホルモンに依存している。
Ｆ−Ｉは血中に存在するインシュリン類似のペプチドで
あり、種々の細胞の増殖促進作用を有しており、その産
生および分泌は成長ホルモンに依存している。
【０００３】ＩＧＦ−Ｉは成長ホルモンの骨成長促進作
用を仲介する物質であるソマトメジン群に含まれるが、
特にＩＧＦ−Ｉは成長ホルモン依存性が高く、ソマトメ
ジンＣと同一の物質であり、成長ホルモンの作用の発現
に深く関与していることが知られている
用を仲介する物質であるソマトメジン群に含まれるが、
特にＩＧＦ−Ｉは成長ホルモン依存性が高く、ソマトメ
ジンＣと同一の物質であり、成長ホルモンの作用の発現
に深く関与していることが知られている
【０００４】近年、このＩＧＦ−Ｉは遺伝子工学的手法
により比較的容易に生産することが可能になり、成長促
進作用から下垂体性小人症の治療剤、低身長者の成長促
進剤として、軟骨細胞増殖作用から骨粗鬆症の予防治療
剤として、あるいは骨折の治療剤として、インシュリン
様作用から糖尿病の治療剤として、さらにたんぱく同化
作用から潰瘍、外傷、火傷の治療剤などとしての用途が
知られている。
により比較的容易に生産することが可能になり、成長促
進作用から下垂体性小人症の治療剤、低身長者の成長促
進剤として、軟骨細胞増殖作用から骨粗鬆症の予防治療
剤として、あるいは骨折の治療剤として、インシュリン
様作用から糖尿病の治療剤として、さらにたんぱく同化
作用から潰瘍、外傷、火傷の治療剤などとしての用途が
知られている。
【０００５】しかしながら、ＩＧＦ−Ｉは、高分子量の
ポリペプチドであり、その乾燥製剤は、再溶解時にゲル
が生じて溶解性不良となったり、経時により、その構成
アミノ酸の一部が酸化や脱アミド反応等を受けて別の物
質に変化する等の問題があった。
ポリペプチドであり、その乾燥製剤は、再溶解時にゲル
が生じて溶解性不良となったり、経時により、その構成
アミノ酸の一部が酸化や脱アミド反応等を受けて別の物
質に変化する等の問題があった。
【０００６】
【発明の構成および効果】この様な現状において、本発
明者は、ＩＧＦ−Ｉの溶解性が良好で製剤安定性の優れ
た乾燥製剤を開発すベく種々研究した結果、ＩＧＦ−Ｉ
と塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、
リン酸およびシュウ酸より選ばれた強酸とを含む溶液を
乾燥することによって得られる乾燥製剤は溶解性が良好
であり製剤安定性が優れていることを見出し、さらに鋭
意研究の結果本発明の完成に至った。
明者は、ＩＧＦ−Ｉの溶解性が良好で製剤安定性の優れ
た乾燥製剤を開発すベく種々研究した結果、ＩＧＦ−Ｉ
と塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、
リン酸およびシュウ酸より選ばれた強酸とを含む溶液を
乾燥することによって得られる乾燥製剤は溶解性が良好
であり製剤安定性が優れていることを見出し、さらに鋭
意研究の結果本発明の完成に至った。
【０００７】この発明の乾燥製剤はＩＧＦ−Ｉと強酸と
を含有する溶液を乾燥することにより製造される。
を含有する溶液を乾燥することにより製造される。
【０００８】この発明で使用されるＩＧＦ−Ｉとして
は、遺伝子組換え技術（例えば特開昭６１−１３９６号
公報参照）、ペプチド合成法、細胞培養法等により製造
されたヒト、ウシ等の哺乳動物由来のＩＧＦ−Ｉが含ま
れ、さらに遺伝子組換え技術等により製造された、ＩＧ
Ｆ−Ｉのアミノ酸配列の１部がアミノ酸の挿入、置換、
付加、欠失を起こしたＩＧＦ−Ｉ活性を有するムテイン
も含まれる。
は、遺伝子組換え技術（例えば特開昭６１−１３９６号
公報参照）、ペプチド合成法、細胞培養法等により製造
されたヒト、ウシ等の哺乳動物由来のＩＧＦ−Ｉが含ま
れ、さらに遺伝子組換え技術等により製造された、ＩＧ
Ｆ−Ｉのアミノ酸配列の１部がアミノ酸の挿入、置換、
付加、欠失を起こしたＩＧＦ−Ｉ活性を有するムテイン
も含まれる。
【０００９】ＩＧＦ−Ｉと強酸を含む溶液中のＩＧＦ−
Ｉと強酸との好ましい量比としては、塩酸、臭化水素酸
および硝酸にあっては、ＩＧＦ−Ｉ１ｍｇに対して約
０．５μｍｏｌから約１０μｍｏｌ、好ましくは約１μ
ｍｏｌから約５μｍｏｌであり、メタンスルホン酸およ
びリン酸にあっては、約１μｍｏｌ程度であり、また硫
酸およびシュウ酸にあっては、約０．５μｍｏｌ程度が
好ましい。
Ｉと強酸との好ましい量比としては、塩酸、臭化水素酸
および硝酸にあっては、ＩＧＦ−Ｉ１ｍｇに対して約
０．５μｍｏｌから約１０μｍｏｌ、好ましくは約１μ
ｍｏｌから約５μｍｏｌであり、メタンスルホン酸およ
びリン酸にあっては、約１μｍｏｌ程度であり、また硫
酸およびシュウ酸にあっては、約０．５μｍｏｌ程度が
好ましい。
【００１０】乾燥法としては、凍結乾燥法、減圧乾燥法
等が用いられ、これらは常法により行なうことができ
る。これらＩＧＦ−Ｉの乾燥製剤には、例えば水溶性ゼ
ラチン、人血清アルブミン等の蛋白質、デキストラン等
の中性高分子、ソルビトール、マンニトール等の糖類、
トリプトファン、リジン、グルタミン酸等のアミノ酸、
食塩等の塩類等の賦形剤の他、インシュリン、成長ホル
モン等の他の薬剤が適宜添加されることがある。
等が用いられ、これらは常法により行なうことができ
る。これらＩＧＦ−Ｉの乾燥製剤には、例えば水溶性ゼ
ラチン、人血清アルブミン等の蛋白質、デキストラン等
の中性高分子、ソルビトール、マンニトール等の糖類、
トリプトファン、リジン、グルタミン酸等のアミノ酸、
食塩等の塩類等の賦形剤の他、インシュリン、成長ホル
モン等の他の薬剤が適宜添加されることがある。
【００１１】この発明のＩＧＦ−Ｉの乾燥製剤は溶解
性、製剤安定性はともに良好である。
性、製剤安定性はともに良好である。
【００１２】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明する。
【００１３】下記組成の溶液１ないし９を１０ｍｌ容量
のバイアルに充填し均一に混合後凍結乾燥を行った。こ
れをゴム栓に施栓、キャップ巻締を行いそれぞれバイア
ル充填製剤１ないし９とした。
のバイアルに充填し均一に混合後凍結乾燥を行った。こ
れをゴム栓に施栓、キャップ巻締を行いそれぞれバイア
ル充填製剤１ないし９とした。
【００１４】 （溶液１） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００１Ｎ塩酸 １．０ｍｌ （溶液２） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００５Ｎ塩酸 １．０ｍｌ （溶液３） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００１Ｎ臭化水素酸 １．０ｍｌ （溶液４） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００１Ｎ硝酸 １．０ｍｌ （溶液５） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する ０．００１Ｎメタンスルホン酸 １．０ｍｌ （溶液６） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００１Ｎ硫酸 １．０ｍｌ （溶液７） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００１Ｍリン酸 １．０ｍｌ （溶液８） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．００１Ｎシュウ酸水溶液 １．０ｍｌ （溶液９）（対照） ＩＧＦ−Ｉ（１ｍｇ）を含有する０．０１％酢酸水溶液 １．０ｍｌ
【００１５】これらのバイアル充填製剤について５０℃
保存、１ケ月後の溶状とＩＧＦ−Ｉの残存率の測定を行
った。
保存、１ケ月後の溶状とＩＧＦ−Ｉの残存率の測定を行
った。
【００１６】溶状については、凍結乾燥製剤に蒸留水２
ｍｌを加えて溶状を目視観察した。
ｍｌを加えて溶状を目視観察した。
【００１７】ＩＧＦ−Ｉの残存率の測定は、凍結乾燥製
剤に蒸留水２ｍｌ及び１Ｎ塩酸１０μｌを加え完全に溶
解した溶液を次の様な条件でイオン交換ＨＰＬＣにより
分析した。
剤に蒸留水２ｍｌ及び１Ｎ塩酸１０μｌを加え完全に溶
解した溶液を次の様な条件でイオン交換ＨＰＬＣにより
分析した。
【００１８】ＨＰＬＣ条件 カラム ＴＳＫ−ＧＥＬ ＣＭ−２ＳＷ ５μｍ （東ソー株式会社製） ２５ｃｍ×４．６ｍｍφ 移動相 ０．０１Ｍ ＮａＣｌ ０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．５） 注入量 １０μｌ 波 長 ２１４ｎｍ
【表１】
【００１９】これらの結果により、本発明のＩＧＦ−Ｉ
の製剤は、溶解性、安定性が共に優れていることが明ら
かである。
の製剤は、溶解性、安定性が共に優れていることが明ら
かである。
Claims (2)
- 【請求項１】 インシュリン様成長因子Ｉと塩酸、臭化
水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸および
シュウ酸より選ばれた強酸とを含有する溶液を乾燥した
乾燥製剤。 - 【請求項２】 強酸が塩酸である請求項１の乾燥製剤。
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|---|---|---|---|
| JP88690 | 1990-01-05 | ||
| JP2-886 | 1990-01-05 | ||
| JP16236290 | 1990-06-20 | ||
| JP2-162362 | 1990-06-20 |
Publications (2)
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| JPH04208228A JPH04208228A (ja) | 1992-07-29 |
| JPH0818999B2 true JPH0818999B2 (ja) | 1996-02-28 |
Family
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Family Applications (1)
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| JP (1) | JPH0818999B2 (ja) |
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| GR (1) | GR3015712T3 (ja) |
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-
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