PT96727B - Processo para a preparacao de microcapsulas de libertacao prolongada - Google Patents

Processo para a preparacao de microcapsulas de libertacao prolongada Download PDF

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Hiroaki Okada
Yayoi Inoue
Yasuaki Ogawa
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

DESCRIÇÃO
Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a microcápsulas concebidas para a libertação controlada de peptídeos fisiologicamente activos.
Antecedentes da Invengao
Foram propostas várias formas de dosagem para fármacos que necessitam de ser administrados por um período prolongado. Entre elas o pedido de patente Japonês publicado mas nao examinado (Toku-Kai Sho) 57-118512 e sua correspondente EP-A-0052510 descrevem a preparação de microcájj sulas por um método de separação de fase utilizando um agente de coacervaçao, tal como, um óleo mineral ou um oleo vegetal. Toku-Kai Sho 60-100516 .(as correspondentes Patentes Norte Ame. ricanas Nas. 4652441 e 4711782, 62-201816 (a correspondente EP-A-0190833) e 63-41416 descrevem métodos de preparação de microcápsulas por meio de secagem em agua. De acordo com estes métodos, os fármacos podem ser incorporados eficientemente nas
mícrocapsulas para produzirem as microcápsulas desejadas, com menor libertação inicial.
No caso da administraçao de um fárma co na forma de microcápsulas, as necessidades de as microcápsúlas possuirem elevada dependência na interacção com funções do ser vivo sao diversificadas em várias fases visto que isto diz respeito à medicina, sao desejadas microcápsulas capazes de satisfazerem o mais possivel essas necessidades.
Existem varias referências a microcápsulas constituídas por um fármaco solúvel em água utilizan do um polímero biodegradável. No entanto, no caso da utilização de um fármaco solúvel em ãgua, especialmente um peptideo fisiologicamente activo possuindo um peso molecular relativamente grande, a difusão do fármaco assim encapsulado no polímero é baixa e, por isso, o fármaco nao se liberta na fase inicial antes de se processar a decomposição ou impregnação do produto polímero e, contrariamente, nao se pode evitar uma grande libertação na fase inicial dependendo do método de pre_ paração, existindo assim várias casos em que ocorrem dificuldades práticas quando utilizadas como medicamento. Especialmente em composiçoes farmacêuticas de libertação controlada durante um período de tempo prolongado, a libertação constante do fármaco com elevada precisão é uma exigência importante, mas não se conhecem microcápsulas que satisfaçam essas exigências.
Objectivos desta invenção
Tepdo em vista estas circunstâncias, efectuaram-se estudos intensivos com o objectivo de desenvolver composiçoes farmacêuticas destinadas à libertação controlada de um peptideo fisiologicamente activo durante um período de tempo prolongado. Como resultado, verificou-se que, preparando microcápsulas utilizando ácido poliláctico adequadamente seleccionado com um peso molecular limitado ou ácido lácti_ co-ácido glicólico (100/0 a 80/20), se obtinham microcápsulas possuindo uma libertação contínua excelente durante um período de tempo longo. Trabalhos de investigação adicionais com
base nesta descoberta conduziram agora à conclusão da presente invenção.
Mais especificamente, o objectivo principal da presente invenção é o de proporcionar uma microcápsula destinada á libertação de ordem zero de um poli-pept£ deo fisiologicamente activo durante um período de pelo menos dois meses, a qual é produzida pela preparaçao de uma emulsão de água em óleo constituída por uma fase aquosa interior contendo aproximadamente de 20 a 70% (P/P) do referido poli-peptídeo e uma fase oleosa contendo um copolímero ou homopolímero possuindo um peso molecular médio de 7.000 a 30.000, sendo a proporção da composição de ácido láctico/ácido glicólico de 80/10 a 100/0, e submetendo depois a referida emulsão de água em óleo a microencapsulaçao.
Resumo .da invenção
De acordo com a presente invenção, proporcionam-se as microcápsulas destinadas a libertação de ordem zero de um polipeptídeo fisiologicamente activo durante um período de tempo de pelo menos dois meses.
Descrição da invenção
0s peptídeos fisiologicamente activos utilizados na prática da presente invenção incluem os cons tituídos com dois ou mais radicais de amino ácidos e possuindo um peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 100.000.
Os exemplos dos referidos peptídeos incluem hormona de libertação da hormona luteinizante (LH-RH) e seus análogos, por exemplo, substâncias possuindo actividade semelhante a LH-RH (cf. Patentes Norte Americanas Nes. 3.853.837, 4.008.209, 3.972.859 e 4.234.571, Patente Britânica Ne 1.423.083, Proceedings of the National Academy of Scien ces of the United States of America, Volume 78, páginas 6509- 6512 (1981) e antagonistas LH-RH (cf. Patentes Norte Ameri. canas Nas. 4.086.219, 4.124.577, 4.253.997 e 4.317.815). Podem ser mencionadas adicionalmente, a prolactina, hormona de
adreno corticatrópica (ACTH), hormona de estimulação do melanocito (MSH), hormona de libertação da tirotropina (TRH), seus sais e derivados (cf. Toku-Kai Sho 50-121 273, 51 - 116 465), hormona de estimulação da tiróide (TSH), vasopressina, deriva, dos da vasopressina (desmopressina, etc.), oxitocina, calcito, rina, hormona da paratiróide (PTH) e seus derivados (cf. Toku. -Kai Sho 62-28799), glucagona, gastrina, peptídeo intestinal vasoactivo (VIP), lipocortina, vasocortina, peptídeo natriurá. tico atrial (ANP), endotelina, secretina, pancreozimina, coles cistoquinina, angiotensina, hactogéneo placental humano, gonadotropina coriónica humana (HCG), encefalina, derivados da eii cefalina (cf. Patente Norte Americana N- 4.382.923, Pedido de Patente Europeu Publicado com o Na 31.567), endorfina, ciotor. pina, insulina, somatostatina, derivados da somatostatina (cf. Patentes Norte Americanas N2s. 4.087.390, 4.093.574, 4.100.117 e 4.253.998), hormonas de crescimento e factores de diferenciação de profiferaçao de várias células (por exemplo factor de crescimento semelhante a insulina (IGF), factor de crescimento epidermal (EGF), factor de crescimento fibroblasto (FGF), factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), factor de crescimento do nervo (NGF), factor de crescimento da célula hepática (HGF), factor de crescimento transformado (TGF-), factor morfagenético do osso (BMF), factor de vascula rização, factor inibidor da vascularizaçao, fibronectina, laminina, etc.), intergerons (tipo oí, β e δ* ), interleucinas (I, II, III, IV, V, VI, e VII), tuftsina, timoporetina, timosina, timostimulina, factor humural tímico (THF), factor tímico do soro (FTS) e seus derivados (cf. Patente Norte Americana Na 4.229.438), e outros factores tímicos (cf. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., Vol. 78, páginas 1162-1166 (1984) , factor de ne croses de tumor (TNF), factor de estimulação da colonia (CSF), motilina, eritropoietina (EPO), dinorfina, bombesina, neurotensina, ceruleina, bradicinina, urocianase, prourocinase, activador plasminogéneo de tecidos (t-Pa) e seus derivados (cf. Therapeutic Peptides and Protenis. Cold Spring Har bor Laboratory, New York, pp. 69-74, 1989), estreptocinase, asparaginase, calicreina, substancia Ρ., factores VIII e IX
de coagulaçao do sangue, cloreto de lisorima, polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, etc.
Especialmente, numa microcápsula incluindo, como polipeptideo fisiologicamente activo, um análogo de LH-RH, que é solúvel na água e possui um peso molecular de 1.000 ou mais, (por exemplo TAP-144 expresso por (pir) Glu_ -His-Trp-Ser-Tir-D-Leu-Arg-ProNí^Hç., ou antagonista LHRH expressa por (pir) Glu-His-Trp-Ser-Tir-Trp-Leu-Arg-Pro-Gli NHC2 H^), a libertação controlada contínua realiza-se, com vantagem, durante um período de tempo prolongado.
Estes peptídeos fisiologicamente activos utilizam-se em quantidades seleccionadas, dependendo em grande parte da natureza do peptídeo, dos efeitos farmacológX cos desejados e duraçao dos efeitos, entre outros, e a quanti. dade varia entre aproximadamente 0,01 mg e 5g, mais preferível entre 0,1 mg e 2g, como a dosagem das microcápsulas. A concentração numa microcápsula depende das propriedades fisico-químicas do fármaco, e selecciona-se dentro da gama de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 50% (p/p) , mais prefe. rivelmente, dentro da gama de 0,1% a 30% (p/p).
A concentração do referido peptídeo na fase aquosa interior de uma microcápsula varia entre aproximadamente 20% e 70% (p/p), de preferência entre 25 e 65% (p/p), mais preferível entre 35 e 60% (p/p) embora dependa das suas propriedades fisico-químicas tais como a solubilidade na agua.
Os exemplos de polímeros utilizados como uma substância de controlo da libertação incluem copolímeros ou homopolímeros de ácido láctico/ácido glicólico que possuem um radical ácido na molécula, sao fortemente solúveis ou insolúveis em água e sao biocompativeis. A proporção entre eles depende do período necessário para a libertação controla, da e é seleccionado a partir de gamas de 100/0 a 80/20, de preferência 100/0 a 90/10, mais preferível 100/0.
Como ácido láctico pode ser utilizado o ácido L-, D- e DL-láctico, sendo o copolímero ou homopolímero preparado por polimerização do monomero ou oligomero
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do acido DL-láctico especialmente utilizado.
Como o copolimero ou homopolímero constituído por ácido DL-láctico/ácido glicólico, utilizam-se, com vantagem, os polímeros que nao contêm essencialmente cata lizador como os obtidos por polimerização na ausência de cata lizador (cf. Toku-Kai Sho 61-285215). Sao preferíveis os poli, meros que possuam um grau de dispersão (razao entre peso - peso molecular médio e número - peso molecular médio) de 1,5 a 3,0, especialmente 1,5 a 2,5.
A duraçao do período de libertação controlada contínua das microcápsulas da presente invenção depende muito do peso molecular de um polímero e da proporção da composição ácido láctico/ácido glicólico. No caso da prepa_ raçao, por exemplo, de microcápsulas realizadas para a liberta, çao contínua de ordem zero durante, pelo menos, três mesas, quando a proporção da composição de ácido láctico/ácido glicó. lico é de 100/0, de preferência o peso molêcular médio de um polímero varia de 7.000 a 25.000; quando é de 90/10, de 7.000 a 30.000 e quando é de 80/20, varia de 12.000 a 30.000.
Na presente especificação, o peso mo. lecular médio e o grau de dispersão significam valores que sao determinados por meio de uma cromatografia de impregnação de gel utilizando poliestireno de peso molecular padrao, dispcq nível comercialmente.
A concentração de um polímero na fase oleosa, quando da preparaçao das microcápsulas, selecciona -se a partir da gama de aproximadamente 0,5 a 90% (p/p), mais preferível a partir da gama de aproximadamente 2 a 60% (p/p).
A solução (fase oleosa) contendo o polímero anteriormente mencionado é a do polímero dissolvido num solvente orgânico.
referido solvente orgânico pode ser qualquer solvente orgânico que possua um ponto de ebulição nao maior do que aproximadamente 120°c e dificilmente míscivel com a água. São exemplos os alcanos halogenados (por exemplo, di-cloro-metano, cloroformio, cloro-etano, tri-cloro-etano, tetra-cloreto de carbono, etc.), acetato de etilo, eter etili.
co, benzeno, tolueno, etc. Estes podem ser utilizados em misturas de dois ou mais.
Na pres ente invenção, as microcápsulas desejadas que apresentam uma libertação inicial menor podem ser preparadas sem a adição de uma substância de retenção do farmaco, mas a referida substância de retenção pode ser fornecida suplementarmente de acordo com a situação. A substân cia de retenção do farmaco anteriormente mencionada é um composto que origina aumento da viscosidade da fase aquosa interior ou solidifica por acção da adiçao da temperatura do iao, ou um composto possuindo um grupo radical básico que possui carga protónica, a qual possui interacção com um polímero para aumentar a viscosidade da emulsão A/0.
Os exemplos da referida substância de retenção do farmaco incluem gelatina, agar, ácido algínico, álcool polivinílico ou um aminoácido básico tal como argi_ nina, lisina, etc., polipeptídeo contendo um aminoácido básico, uma base orgânica, tal como, N-metil-glucamina, e um polí_ mero básico natural ou sintético,
Estes compostos podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais deles. Embora a quantidade destes compostos a ser utilizada dependa da sua natureza, é preferível ter a concentração na fase aquosa interior seleccionada a partir de quantidades que variam de aproximadamente 0,05% a 90% (p/p), mais preferivelmente.de aproximadamente 01% a 80% (p/p).
Como métodos convencionais de contro lo da capacidade de libertação destas microcápsulas, é referi do um método de variação da velocidade de hidrólise (Biomaterials Vol. 5, 237-240 (1984)) e um método constituído pela in_ corporação de um composto solúvel na água, na matriz das microcápsulas, para criar canais aquosos para a libertação do fármaco. No entanto, o primeiro tende a encurtar uma libertação de longa duraçao e o último induz apenas uma explosão ini ciai, dificilmente se podendo esperar uma aproximaçao a liber_ tação de ordem zero (Chem. Pharm. Buli. Vol. 36 (4) 1502-1507 (1988)). E, no último caso, existe o receio da ocorrência de
efeitos secundários indesejáveis devido ao aumento do fármaco no sangue, na fase inicial. Além disso, existe também um méto. do conhecido (Toku-Kai Sho 57-150609) que consiste em possuir uma proporção de polimerização ácido láctico/ácido glicólico do PLGA para melhorar o tempo de suspensão da libertação. Este método, no entanto, aumenta a velocidade de decomposição do polímero o que, naturalmente, encurta o período da última libertação, limitando assim a realização da libertação contínua por um periodo de tempo longo.
As microcápsulas de libertação controlada da presente invenção sao preparadas, por exemplo, pelo método seguinte.
Referindo mais concretamente, primei, ro, adiciona-se um péptideo fisiologicamente activo à água nu ma quantidade para se obter a concentração anteriormente mencionada, adicionando-se, ainda, quando necessário, uma substân cia de retenção do fármaco, tal como, a gelatina ou aminoácido básico, anteriormente mencionados, para produzir uma solução ou uma suspensão que possua a concentração anteriormente mencionada, para preparar a fase aquosa interior.
A esta fase aquosa interior, pode ser adicionado um agente de ajustamento de pH, para manter a estabilidade ou solubilidade do peptídeo fisiologicamente activo, tal como, ácido carbónico, ácido acético, acido oxalico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido clorídrico, hidroxi. do de sódio, arginina, lisina e seus sais. E, pode também adji cionar-se, como um estabilizador do peptídeo fisiologicamente activo, albumina, gelatina, ácido cítrico, etileno-diamina-tetra-acetato de sódio, dextrina, hidrogeno-sulfito de sódio ou um composto paliol, tal como, polietileno-glicol ou, como um conservante, podem adicionar-se os convencionalmente utili. zados, tais como, um éster do ácido para-hidroxi-benzóico (por exemplo, metil-parabeno, propil-parabeno), álcool benzálico, clorobutanol ou timerosal.
Adiciona-se a fase aquosa interior assim obtida a uma solução contendo o polímero (fase oleosa), seguindo-se um procedimento de emulsionação para proporcionar uma emulsão do tipo A/0.
Para o procedimento da emulsionaçao referido, emprega-se um método conhecido de dispersão eficiente. Como exemplos do método é de referir o método de agitaçao intermitente, o método que utiliza um misturador, tal como, um agitador em forma de hélice, um agitador em forma de turbina ou análogos, o método de moagem colóidal, o método de homogeneização ou o método de ultra-sons.
Em seguida, submete-se a emulsão A/0 assim preparada a microencapsulação. Pode ser empregue um método de secagem na água ou separaçao de fase como um meio de microencapsulaçao. No caso da preparação de microcápsulas pela secagem em água, adiciona-se a referida emulsão A/0 a uma terceira fase aquosa para produzir uma emulsão ternária. A/0/ /A e, em seguida, evapora-se o solvente na fase oleosa para produzir as microcápsulas.
À fase aquosa externa pode ser adicionado um agente emulsionante. Como agente emulsionante pode ser utilizado qualquer um capaz de formar, duma maneira geral uma emulsão 0/A estável, por exemplo, um agente tensio-activo aniónico (por exemplo, oleato de sódio, estearato de sódio, lauril-sulfato de sódio, etc.), um agente tensio-activo não iónico (por exemplo éster do acido gordo de poli-oxi-etileno-sorbitano (Tween 80, Tween 60, produtos da Atlas Powder Co. um derivado poli-oxi-etileno de óleo de rícinio (HC0-60, HCO-50, produtos da Nikko Chemicals), etc., polivinilpirrolidona álcool polivinílico, carboxi-metil-celulose, lecitina ou gela, tina. Tais emulsionantes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação de alguns deles. A concentração do agente emulsionante pode, adequadamente, ser seleccionada dentro de uma gama de aproximadamente 0,01% a 20%, de preferência, dentro da gama de aproximadamente 0,05% a 10%.
Para a evaporaçao do solvente a partir da fase oleosa, emprega-se qualquer dos métodos comuns utilizados em geral. 0 método efectua-se, por exemplo, reduzindo gradualmente a pressão enquanto se agita com um agitador em forma de hélice ou um agitador magnético ou utilizando
um evaporador rotativo ao mesmo tempo que se ajusta o grau de vacuo. Neste caso, o tempo necessário pode ser reduzido por aquecimento gradual da emulsão A/OA depois do processo de solificaçao do polímero até um certo valor para tornar a remoção do solvente mais completa.
As microcápsulas assim produzidas sao recolhidas por centrifugação ou filtraçao, lavando-se várias vezes em água destilada para assim remover o peptídeo fi. siologicamente activo livre, a substância de retenção do fárma. co e o agente emulsionante aderente á superfície da microcápsula, seguindo-se a dispersão do resultante em, por exemplo, água destilada e por secagem por congelação, que ê, se necessário, aquecida sob pressão reduzida para assim remover completamente a humidade das microcápsulas e o solvente na parede da microcápsula.
No caso da preparação de microcápsulas pelo método da separação de fase, adiciona-se, gradualmeri te, um agente de coacervaçao á referida emulsão A/0, sob agitaçao, para permitir que o polímero precipite e solidifique.
Um agente de coacervaçao pode ser qualquer composto polimérico, óleo mineral ou óleo vegetal, miscíveis no solvente, como exemplificado pelo óleo de silico_ ne, óleo de sesámo, óleo de soja, óleo de milho, óleo de semen. te de algodão, óleo de amendoim, óleo de linhaça, óleos mine, rais, n-hexano, n-heptano, etc.. Estes podem ser utilizados como uma mistura de dois ou mais.
As microcápsulas assim obtidas foram recolhidas por filtraçao e foram lavadas, por exemplo, com heptano, repetidamente, para remover o solvente pobre do poli, mero. Além disso, a remoção do fármaco livre e separaçao do solvente foram realizadas de um modo semelhante ao processo de secagem na água. Para evitar a agregaçao das microcápsulas umas ás outras durante a lavagem, pode adicionar-se um agente para evitar a agregaçao.
As microcápsulas da presente invenção destinadas à libertação controlada, produzidas pelo processo de secagem em água anteriormente mencionado, permitem, de pre.
ferêncía, uma libertação controlada estável por um período de tempo longo.
As formas de dosagem para administra^ çao das microcápsulas da presente invenção incluem injecções, implantações e agentes absorvidos através da membrana da muco, sa do recto ou útero.
As microcápsulas obtidas da maneira anterior sao peneiradas, quando necessário, depois de ligeira, mente esmagadas, para eliminar as microcápsulas excessivamente grandes. 0 tamanho médio do grao das microcápsulas está dentro da gama de aproximadamente 0,5 a 1000 Um, desejavelmente, e de preferência, na gama de aproximadamente 2 a 500 Um. Quarp do as microcápsulas sao utilizadas como injecções na forma de suspensão o tamanho do grao pode ser suficiente contanto que satisfaça as exigências de dispersibilidade e injectibilidade, por exemplo, desejavelmente dentro da gama de aproximadamente 2 a 100 um·
As microcápsulas produzidas pelos mé. todos de acordo com a presente invenção possuem muitas vantagens. Por exemplo, elas apenas sofrem agregaçao ou coesão umas âs outras durante a fase de produção. Podem obter-se microcáp^ sulas que sao de forma satisfatoriamente esférica possuindo um tamanho opcional. A fase de remoção do solvente da fase oleosa é fácil de controlar, pelo que a superfície da estrutii ra da microcápsula, que é decisiva para a velocidade de libe£ tação do fármaco, pode ser controlada.
As microcápsulas produzidas pelo método da presente invenção podem ser fácilmente administradas como injecções e implantes intramusculares, subcutâneos, intrji venosos, ou num orgão, cavidade duma articulaçao ou numa lesão tal como tumores. Podem ser também administradas em várias formas de dosagem e assim podem ser utilizadas como materiais na preparaçao de tais formas de dosagem.
Por exemplo, na produção das microcápsulas, de acordo com esta invenção, para uma injecção, as microcápsulas de acordo com esta invenção sao dispersas num meio aquoso juntamente com um agente dispersante (por exemplo,
Tween 80, HC0-60, carboxi-metil-celulose, alginato de sódio, etc.), um conservante (por exemplo, metil-parabeno, propil pa, rabeno, etc.), um agente de isotonizaçao (por exemplo, cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glucose, etc.) ou suspensas num meio aquoso juntamente com um óleo vegetal tal como óleo de sésamo ou óleo de milho. Tal dispersão ou suspensão é formulada numa injecção de libertação controlada utilizável na prática.
Além disso, a injecção de libertação controlada anterior microencapsulada, pode ser convertida numa injecção de libertação controlada mais estável, por adiçao de um excipiente adicional (por exemplo manitol, sorbitol, lactose, glucose, etc.) redispersão da mistura resultante e efectuando a solidificação por secagem por congelação ou seca, gem por aspersao com adiçao extemporânea de água destilada pji ra injecção ou algum agente dispersante apropriado.
A dose da preparação de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, pode variar de. pendendo da natureza e quantidade do peptídeo fisiologicamente activo, que ê o ingrediente activo, forma de dosagem, dura, çao ou libertação do fármaco, recipiente animal (por exemplo animais de sangue quente, tais como, rato, ratazana, coelho, carneiro, porco, vaca, cavalo, homem) e objectivo da administração, mas deve situar-se dentro da gama de doses eficazes do referido ingrediente activo. Por exemplo, a dose unitaria, por animal referido, das microcápsulas, pode ser adequadamente seleccionada na gama de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg/kg de peso do corpo, de preferência de aproximadamente 0,2 mg a 50 mg/kg de peso do corpo.
Desta forma, obtem-se uma composição farmacêutica preparada na forma de microcápsulas, que inclui uma maior quantidade eficaz do peptídeo fisiologicamente acti^ vo, em comparaçao com uma dose única normal e um polímero bicq -compatível que é capaz de libertar continuamente o fármaco durante um período de tempo prolongado.
A preparaçao de libertação controlada de acordo com a presente invenção possui as característi12
cas seguintes, entre outras: (1) A libertação controlada contínua do peptídeo fisiologicamente activo pode ser conseguida em varias formas de dosagem. Em particular, quando se torna necessário o tratamento de longa duraçao com uma injecção, podem conseguir-se os efeitos terapêuticos desejados duma maneira estável, por injecção da preparação uma vez de três em três meses, ou uma vez de seis em seis meses, em vez da administração diária. Assim, a referida preparação pode atingir uma libertação controlada do fármaco por um período de tempo mais longo em comparaçao com as preparações de libertação con trolada convencionais.
(2) Quando a preparaçao em que se utiliza o polímero biodegradável é administrada na forma de uma injecção, mas não é mais necessária uma operação cirúrgica, como uma implantaçao, podendo a preparaçao ser administra da por via subcutânea, intramuscular, ou num orgao ou lesão, com facilidade, praticamente do mesmo modo que se aplicam as injecções de suspensão normais. E, nao é necessário retirar a matriz do corpo depois de se completar a libertação do fármaco .
exemplo de referência e os Exemplos seguintes ilustram a invenção com mais pormenor.
Exemplo de Referência 1
Carregou-se um frasco, com quatro gargalos equipado com um termómetro, um condensador e uma entrada de azoto, com 160 g de uma solução aquosa a 85% de ácido DL-láctico. Aqueceu-se a solução, sob pressão reduzida, d_u rante 6 horas em fluxo de azoto a temperaturas e pressões interiores variando de 105°C e 350 mm Hg a 150°C e 30 mm Hg para remover a água assim destilada. Permitiu-se que a reacção se processa-se a 175°C durante 90 horas sob pressão reduzida de 3 a 5 mm Hg, a qual se arrefeceu, em seguida, à temperatura ambiente, para produzir 98 g de um polímero sólido essencia mente incolor. Dissolveu-se este polímero em tetra-hidrofurano e determinaram-se o peso molecular médio e o grau de dispersão por meio de cromatografia de impregnação de gel utili13 zando poliestireno de peso molecular padrao, disponível comer, cialmente, para se encontrar 17.200 e 1,89 respectivamente.
Exemplo 1
Dissolveu-se TAP-144 (400 mg) em 0,5 ml de agua destilada para produzir uma fase aquosa. Adicionou, -se a solução aquosa a uma solução de 4 g de ácido poli-DL-láctico (Lot Ns 870818, peso molecular médio 18.000 (microcápsula Lot Ne 244, 245) e Lot Ne 880622, peso molecular médio
18.200, dispersão 1,76 (microcápsula Lot Ne 248)) em 7,5 ml de di-cloro-metano. Agitou-se a mistura num homogeneizador de pequena dimensão (Polytron, produto da Kinematica, Swit Zerland) durante aproximadamente 60 segundos para produzir uma emulsão A/0. Arrefeceu-se esta emulsão a 15°C. Verteu-se, em seguida, esta emulsão em 1.000 ml de uma solução aquosa a 0,25{? (previamente arrefecida a 15°C) de álcool polivinilíco (PVA) que se agitou utilizando um homogeneizador de pequena dimensão para produzir uma emulsão A/O/A. Em seguida evaporou-se o di-cloro-metano enquanto se agitava a emulsão A/O/A para assim solidificar a emulsão interior A/0, seguindo-se a recolha do material assim solidificado por centrifugação.
Dispersou-se novamente o material em água destilada, submeteu-se a centrifugação seguindo-se a lavagem do fármaco e libertação do dispersante.
Submeteram-se as microcapsulas assim recolhidas a secagem por congelação para remover o solvente e para desidratação total para produzir um produto pulverizado. Prescreveu-se o teor do farmaco a ser colocado nas microcapsulas (Lot. 244, 245, 248) em 9%, e a proporção de retenção foi de 100% ou mais.
Administraram-se estas microcapsulas em ratazanas (n = 5) por via subcutânea, determinou-se quantitativamente o TAP-144 remanescente na microcápsula no local da injecção, para medir a velocidade de libertação in vivo do fármaco. Apresentam-se os resultados no Quadro - 1.
Quadro 1 - velocidade de libertação in vivo
Quantidade de fármaco que permanece subcutaneamente (%)
Lot 1 dia 2 semanas 4 semanas 8 semanas 14 semanas
244 102.2 89.0 70.2 44.0 9.5
245 105.9 82.4 69.4 52.1 9.8
248 104.1 75.4 72.8 43.7 11.6
Estas microcápsulas nao apresentavam explosão inicial e observou-se a libertação contínua do TAP-144 durante 14 semas, isto ê, masi de 3 meses, com uma repr£ dutibilidade essencialmente boa.
Exemplo 2
De forma semelhante dissolveu-se TAP-144 (400 mg) em 0,5 ml de água destilada para produzir uma fase aquosa. Dissolveram-se quatro gramas do acido poliDL-láctico possuindo um peso molecular médio de 8.400 (Lot. 870 304, microcápsula Lot. 312) em 5 ml de di-cloro-metano pa_ ra produzir uma fase oleosa. Misturaram-se a fase aquosa e a fase oleosa do mesmo modo como anteriormente descrito para produzir uma emulsão A/0.
Arrefeceu-se esta emulsão a 13°C, verteu-se em 1.000 ml da solução aquosa a 0,25% do álcool polivinilíco (PVA). Processou-se a mistura do modo anteriormente descrito para produzir uma emulsão A/O/A, que se preparou em microcápsulas.
Adicionalmente dissolveram-se 550 mg de TAP-144 em 1 ml de água destilada. Por outro lado, dissolveram-se três amostras de 4 g cada do ácido poli-DL- láctico (Lot. Na 890717, peso molecular 14.100, grau de dispersão 2,00, microcápsula Lot. 402; Lot. Ne 890720, peso molecular
17.200, grau de dispersão 1,89, microcápsula Lot. Ns 405;
Lot. Ns 890721, peso molecular 17.500, grau de dispersão
1,87, microcápsula Lot. Ne 406) em 7,5 ml de dicloro-metano. Adicionou-se a solução aquosa anterior a cada uma das três amostras dissolvidas em di-cloro-metano, seguindo-se o processamento de maneira idêntica à anterior para produzir três amostras da emulsão A/0. Verteram-se as emulsões respectivas em cada uma das três amostras da solução aquosa a 0,25% do álcool polivinilíco previamente arrefecido a 15°C (a primeira) e a 18°C (a segunda e terceira) as quais foram processadas da maneira descrita anteriormente, para obter microcápsulas. As taxas de fármaco retido foram 101%, 113% e 103% respectivamente .
Quadro - 2 apresenta velocidades de libertação in vivo do farmaco das microcápsulas respectivas medidas da mesma maneira , como anteriormente descrito.
Quadro - 2
Quantidade de fármaco que Permanece Subcutaneamente (%)
Lot n 1 dia 1 semana 2 semanas 8 semanas 12 semanas 14 semanas
312 5 86.3 82.2 41.2 9.8 —
402 3 98.0 78.2 64.9 38.4 20.0 -
405 5 88.8 79.4 52.2 33.8 - 21.3
406 5 85.5 86.2 56.7 38.8 - 23.1
A libertação do fármaco, depois duma libertação inicial de pequena quantidade, apresenta uma libe£ taçao contínua prolongada, por um periodo superior a dois meses. A conclusão da libertação depende da velocidade da hidró. lise do polímero molecular elevado, então utilizadas.
Exemplo 3
Prepararam-se microcapsulas, pelo mesmo processo do Exemplo 1, a partir duma fase aquosa preparada por dissolução de 400 mg de TAP-144 em 0,5 ml de água
destilada e uma fase oleosa preparada por dissolução de 4 g de ácido poli-láctico - ácido glicólico (90/10) (Lot. Ns 870320 (peso molecular médio: 19.000), microcápsula Lot. Ns 891020 (peso molecular médio: 13.800) microcápsula Lot. Ns 410). Com referência à microcápsula Lot. 410, utilizou-se uma solução aquosa preparada por dissolução de 550 mg de TAP-144 com 1 ml de água destilada como fase aquosa interior, e ajustaram-se as temperaturas da emulsão A/0 e da fase externa a 15°C e 18°C, respectivamente.
As proporçoes de fármaco retido nestas microcápsulas foram de 106% e 100%, respectivamente.
Administraram-se estas microcápsulas em ratazanas, por via subcutânea, do modo anteriormente descri to, e determinaram-se as velocidades de libertação do fármaco in vivo. 0 quadro - 3 mostra que se obtiveram as microcãpsulas de libertação controlada para um período contínuo prolongado superior a dois meses.
Quadro - 3 velocidade de libertação in vivo (n = 5)
Quantidade de Farmaco que Permanece Subcutaneamente (%)
Lot 1 dia 1 semana 2 semanas 4 semanas 6 semanas 8 semanas 10 semanas
315 77.4 76.0 59.2 51.6 41.1 25.8
410 93.5 88.3 64.1_52.5_33.1_32.7_15.4
Exemplo 4
Prepararam-se microcápsulas, pelo mesmo processo do Exemplo 1, apartir de uma fase aquosa preparada por dissolução de 280 mg de TRH (forma livre) em 0,25 ml de água destilada e uma fase oleosa preparada por dissolução em 6 ml de di-cloro-metano, do ácido poli-DL-lãctico (peso molécular médio
17.200, factor de dispersão 1,89) empregue no Exemplo 2, e ajus_ tando a temperatura da emulsão A/0 e fase aquosa externa a 15°C. A proporção do fármaco retido nas microcápsulas assim obtidas foi de 85,8% (Lot. Ne R-103).
Quadro - 4 mostra que a libertação do fármaco nas microcápsulas assim obtidas era de tal forma dur doura que cobria aproximadamente 3 meses.
Quadro - 4
Quantidade de Fármaco que Permanece Subcutaneamente (%)
Lot 1 dia 2 semanas 4 semanas 8 semanas 12 semanas
R103 98.3 80.0_61.8 30.6 6.7

Claims (2)

  1. Reivindicações
    - lâ Processo para a preparaçao de uma mi crocapsula concebida para uma libertação de ordem zero de um po lipeptídeo fisiológicamente activo durante um período de pelo menos dois meses, caracterizado por se preparar uma emulsão de água em óleo constituída por uma fase aquosa interior contendo cerca de 20 a 70% (p/p) do polipeptídeo e uma fase oleosa constituída por um co-polímero ou homopolímero possuindo um peso mo lecular médio compreendido entre 7 000 e 30 000, sendo a propor çao de ácido láctico/ácido glicólico na composição compreendida entre 80/20 e 100/0, e por depois se submeter a referida emulsão de água em óleo a um método de secagem em água ou de separa çao de fases.
  2. 2â Processo de acordo com a reivindica^ çao 1, caracterizado por a emulsão água em óleo estar dispersa numa fase aquosa e por depois se submeter a emulsão ternária água/óleo/água a uma secagem em água.
    - 3â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se dispersar a emulsão de água em óleo numa fase aquosa contendo álcool polivinílico como um agente emulsionante.
    - 4â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o peptídeo é constituído por dois ou mais residuos de aminoácidos e por possuir um peso molecular mé. dio compreendido entre cerca de 200 e 100 000.
    _ 5a _
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polipeptídeo ser a hormona de libertação da hormona de lutenizaçao (HL-HL) e uma substância análoga de HL-HL que e solúvel em agua e possui um peso molecular de 1 000 ou mais.
    _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polipeptídeo ser (pyr) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC^ (TAP-144) .
    - 7a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o polipéptido ser a hormona libertadora de tirotropina (HLT).
    Emoitâl
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a proporção de ácido láctico/ácido gli eólico na composição estar compreendida entre 90/10 e 100/0.
    - 9â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o homopolímero ser um ácido poliláctico possuindo um peso molecular médio compreendido entre 7 000 e 25 000.
    - 10a Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por a fase aquosa interna conter 25 a 65% (P/p) do polipéptido.
    - llâ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase aquosa interna conter 35 a 60% (P/p) do polipéptido
    - 12â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase aquosa interna ser preparada sem a adiçao de uma substância que retem o fármaco.
    Á requerente reivindica a prioridade do pedido de patente japonês apresentado em 13 de Fevereiro de 1990, sob o na. 033133-1990.
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