HU211586A9 - Prolonged release microcapsules - Google Patents
Prolonged release microcapsules Download PDFInfo
- Publication number
- HU211586A9 HU211586A9 HU95P/P00464P HU9500464P HU211586A9 HU 211586 A9 HU211586 A9 HU 211586A9 HU 9500464 P HU9500464 P HU 9500464P HU 211586 A9 HU211586 A9 HU 211586A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- water
- microcapsules
- polypeptide
- aqueous phase
- molecular weight
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 42
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 32
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 43
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 27
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 8
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 8
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 7
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 7
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical group NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 7
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 3
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 claims description 3
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 18
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 18
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- -1 pancreozimine Proteins 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-Lactic acid Natural products C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N Gly-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CN=CN1 MVORZMQFXBLMHM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 108010049819 vasocortin Proteins 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
A találmány olyan mikrokapszulákra vonatkozik, amelyek fiziológiailag aktív peptidek elnyújtott leadására szolgálnak.
Az elnyújtott időtartamon át beadandó gyógyszerekhez sok különböző adagolási formát javasoltak már. Ezek közül az EP-A-0 052 510 számú közrebocsátási irat mikrokapszulák előállítását ismerteti fáziselkülönítési eljárással valamely koacerváló szert, mint például ásványolajat vagy növényi olajat alkalmazva. Az US4 652 441 és az US-4 711 782 számú leírásokban és az EP-A-0 190 833 számú közrebocsátási iratban eljárásokat írnak le mikrokapszulák előállítására „vízben szárítás” segítségével. Ezen eljárások szerint a gyógyszereket hatékonyan be lehet építeni mikrokapszulákba úgy, hogy olyan kívánt mikrokapszulákat kapnak, amelyeknek kezdeti hatóanyagkibocsátása csekély.
Abban az esetben, ha egy gyógyszert mikrokapszulák formájában adagolunk, a mikrokapszulákkal szemben különböző követelmények állnak fenn, amelyek az élő test működésével kapcsolatos kölcsönhatásoktól nagy mértékben, függenek. Mivel gyógyszerekről van szó, a legkülönfélébb követelményeket a lehető legjobban kielégítő mikrokapszulákra van szükség.
Sok közlemény számol be vízoldható gyógyszereket tartalmazó mikrokapszulákról, amelyekhez biológiailag lebontható polimereket alkalmaznak. Egy vízoldható gyógyszer alkalmazása esetén azonban - különösen valamely viszonylag nagy molekulatömeg!!, fiziológiailag aktív peptid esetén - az ilyen módon polimerbe kapszulázott gyógyszer diffúziója csekély, ezért a gyógyszer a kezdeti stádiumban gyakorlatilag nem bocsátódik ki mindaddig, míg a polimer lebomlása vagy telítődése nem következik be. Hátrányos hatás az is, hogy az előállítástól függően elkerülhetetlen a robbanásszerű kibocsátás a kezdeti stádiumban. Ennek megfelelően gyakoriak a gyakorlati nehézségek a gyógyszerként való alkalmazásban. Különösen fontos követelmény a gyógyászati kompozíciók elnyújtott hatóanyagleadása, illetve a gyógyszerek nagy pontosságú állandó hatóanyagleadása, eddig azonban nem voltak ismeretesek olyan mikrokapszulák, amelyek ezeket a követelményeket megfelelően kielégítették volna.
A fenti körülményekre való tekintettel kísérleteket folytattunk abból a célból, hogy fiziológiailag aktív peptid elnyújtott kibocsátására alkalmas gyógyászati kompozíciót fejlesszünk ki. Kísérleteink során felismertük, hogy megfelelően kiválasztott, behatárolt molekulatömegű politejsavat vagy politejsav-glikolsáv keveréket (100/0 és 80/20 között) alkalmazva olyan mikrokapszulák állíthatók elő, amelyek kiváló, folyamatos kibocsátóképességgel bírnak hosszú időn át. További, a felismerésre alapuló kutatással dolgoztuk ki találmányunkat.
Közelebbről a találmány tárgya olyan mikrokapszulák biztosítása, amelyek fiziológiailag aktív polipeptidek zérórendű kibocsátására alkalmasak legalább két hónapon át, és amelyeket úgy állítunk elő, hogy víz-az-olajban emulziót készítünk, ahol a belső vizes fázis mintegy 20-70 tömeg% polipeptidet tartalmaz, míg az olajos fázis olyan kopolimert vagy homopolimert - előnyösen tejsav/glikolsav polimert - tartalmaz, amelynek átlagos molekulatömege 7000 és 30 000 között van, és amelynek tejsav/glikolsav anyaghányada 80/20 és 100/0 között van, majd az említett víz-az-olajban emulziót mikrokapszulázásnak vetjük alá.
A találmány értelmében olyan mikrokapszulát biztosítunk, amely fiziológiailag aktív polipeptidek zérórendű kibocsátására alkalmas legalább két hónapon át.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható, fiziológiailag aktív peptidek közé értjük mindazokat a peptideket, amelyek két vagy kettőnél több aminosavból állnak és molekulatömegük mintegy 200 és mintegy 100 000 között van.
Ilyen peptidek például a luteinizáló hormont kibocsátó hormon (LH-RH) és analógjai; pl. az LH-RHszerű aktivitású vegyületek [v.ö. US-3 853 837; US4 008 209; US-3 972 859; US-4 234 571 és GB1 423 083 számú szabadalmi leírások; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78, 6509-6512 (1981)] és az LH-RH antagonisták (v.ö. US-4 086 219; US-4 124 577; US4 253 997 és US-4 317 815 számú szabadalmi leírások). Megemlíthetjük továbbá a prolaktint, az adrenokortikotróp hormont (ACTH), a melanocita-stimuláló hormont (MSH), a tireotropint kibocsátó hormont (TRH), Valamint ezek sóit és származékait (v. ö. US3 959 247 számú szabadalmi leírás) a tiroid-stimuláló hormont (FSH), a follikulusz-stimuláló hormont (FSH), a vazopresszint, a vazopresszin-származékokat (dezmopresszin stb.), az oxitocint, kalcitonint, paratiroid hormont (PTH) és származékait, a glukagont, a gasztrint, a vazoaktív intesztinális peptidet (VIP), a lipokortint, a vazokortint, pitvari natriuretikus peptidet (ANP), az endotelint, a szekretint, a pankreozimint, a kolecisztokinint, az angiotenzint, a humán méhlepény laktogént, a humán korion gonadotropint (HCG), az enkefalint, az enkefalin származékokat (v. ö. US4 382 923 számú szabadalmi leírás; EP-A-31 567 számú közrebocsátási irat), az endorfmt, a kiotorfmt, az inzulint, a szomatosztatint, a szomatosztatin származékokat (v. ö. US-4 087 390; US-4 093 574; US4 100 117 és US-4 253 998 számú szabadalmi leírások) a növekedési hormonokat, valamint a különböző sejtburjánzás-differenciáló faktorokat [pl. az inzulinszerű növekedési faktort (IGF), az epidermális növekedési faktor (EGF), a fibroblaszt növekedési faktort (FGF), a vérlemezke-eredetű növekedési faktort (PDGF), az ideg-növekedési faktort (NGF), a májsejt növekedési faktort (HGF), a transzformáit növekedési faktort (TGF-β), a csont morfogenetikus faktort (BMF), a vaszkularizációs faktort, a vaszkularizációt gátló faktort, a fibronektint, a laminint stb.], az interferonokat (α-, β- és γ-típus), az interleukinokat (I., II.,
III., IV., V, VI. és VII.) a tuftszint, a timopoietint, a timozint, a timostimulint, a timusz humorális faktort (THF), a szérum timusz faktort (FTS) és származékait (v. ö. US-4 229 438 számú szabadalmi leírás) és más timusz faktorokat [v. ö. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 1162-1166 (1984)], a tumor nekrózis faktort (TNF), a telepstimuláló faktort (CSF), a motilint, az erit2 ropoietint (EPO), a dinorfint, a bombezint, a neurotenzint, a ceruleint, a bradikinint, az urokinázt, a prourokinázt, a szöveti plazminogén aktivátort (t-PA) és ezek származékait [v. ö. „Therapeutic Peptides and Proteins”, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 69-74 (1989)], a sztreptokinázt, az aszparaginázt, a kallikreint, a P-vegyületet, a VIII. és IX. véralvadási faktorokat, a lizozim-kloridot, a polimixin B-t, a kolisztint, a gramicidint, a bacitracint stb.
Közelebbről egy olyan mikrokapszula, amely fiziológiailag aktív polipeptidként egy LH-RH analógot tartalmaz, amely vízoldható és molekulatömege 1000 vagy annál több [pl. a TÁP-144, amely (pír) Glu-HisTrp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHCjHs képlettel fejezhető ki, vagy egy olyan LH-RH antagonista, amely a (pir) Glu-His-Trp-Ser-iyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly NHC2H5 képlettel fejezhető ki], folyamatos, előnyösen hosszan elnyújtott hatóanyagleadást tesz lehetővé.
Ezen fiziológiailag aktív peptidek alkalmazott menynyisége nagy mértékben függ többek között a pepiidtől, az elérni kívánt farmakológiai hatástól és a hatás időtartamától; ez a mennyiség 0,01 mg és 5 g közti tartományban, előnyösen 0,1 mg és 2 g közti tartományban van mikrokapszula-adagonként. A mikrokapszulákban levő koncentráció függ a gyógyszer fizikokémiai tulajdonságaitól, és mintegy 0,01 tömeg% és mintegy 50 tömeg% közti tartományban, előnyösen a 0,1 tömeg% és 30 tömeg% közti tartományban van.
A polipeptid koncentrációja a mikrokapszulán belüli vizes fázisban 20 tömég% és 70 tömeg% közötti, előnyösen 25 tömeg% és 65 tömeg% közötti, még előnyösebben 35 tömeg% és 60 tömeg% közötti, a koncentráció függ a peptid fizikokémiai tulajdonságaitól, így pl. vízoldhatóságától.
A hatóanyag-felszabadulást szabályozó anyagként alkalmazott polimer lehet például tejsáv/glikolsav kopolimer vagy homopolimer, amelynek molekulájában savmaradék van, nehezen oldódik vagy oldhatatlan vízben és biokompatibilis. A tejsav és glikolsav aránya az elnyújtott hatóanyag-leadáshoz szükséges időtől függ, általában 100/0 és 80/20 közötti, előnyösen 100/0 és 90/10 közötti, még előnyösebben 100/0.
Tejsavként L-, D- és DL-tejsavat alkalmazhatunk, különösen előnyösen alkalmazhatók a DL-tejsav monomerjének vagy oligomerjének polimerizációjával előállított homopolimerek vagy kopolimerek.
DL-tejsav/glikolsav kopolimerként vagy homopolimerként előnyösen olyan polimereket alkalmazunk, amelyek lényegében véve nem tartalmaznak katalizátort, mivel katalizátor nélküli polimerizációval készülnek (v. ö. US-4 677 191 számú szabadalmi leírás). Előnyösek az olyan polimerek, amelyeknek diszperziós foka (tömeg/átlagos molekulatömeg és szám/átlagos molekulatömeg aránya) 1,5 és 3,0 közötti, különösen 1,5 és 2,5 közötti.
A találmány szerinti mikrokapszulák folyamatos, elnyújtott hatóanyag-leadásának időtartama nagymértékben függ a polimer molekulatömegétől és a tejsav/glikolsav kompozícióarányától. Abban az esetben például, ha olyan mikrokapszulákat állítunk elő, amelyek legalább három hónapon keresztül folyamatos zéró-rendű hatóanyagleadást biztosítanak, ha a tejsav/glikolsav kompozíció-aránya 100/0, akkor a polimer átlag molekulatömege 7000 és 25 000 közötti; ha 90/0, akkor 7000 és 30 000 közötti és ha 80/20, akkor 12 000 és 30 000 közötti.
A találmányi leírásban a tömeg-átlagos molekulatömeg és a diszperziófok olyan értékeket jelentenek, amelyeket gélpermeációs kromatográfiával határoztunk meg, kereskedelmi forgalomban kapható, standard molekulaeloszlású polisztirolt alkalmazva.
A mikrokapszulák előállításakor a polimer koncentrációja az olaj-fázisban mintegy 0,5 és 90 tömeg% közötti, előnyösen 2 és 60 tömeg% (tömeg/tömeg) közötti.
A fentebb említett polimert tartalmazó oldat (olajfázis) a polimer valamely szerves oldószerrel készült oldata.
Az említett szerves oldószer lehet bármely olyan szerves oldószer, amelynek forráspontja mintegy 120 ’C-nál nem több, és alig elegyedik vízzel. Ilyen oldószerek például a halogénezett alkánok (pl. diklórmetán, kloroform, klór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid stb.), az etil-acetát, az etil-éter, a benzol, a toluol stb. Ezek közül kettőnek vagy többnek az elegye is alkalmazható.
A találmány szerinti eljárással a kisebb kezdeti kibocsátást mutató kívánt mikrokapszulákat anélkül készíthetjük, hogy valamely gyógyszer-visszatartó anyagot adnánk hozzá, de azért az említett visszatartó anyaggal ki lehet egészíteni készítményünket, ha a helyzet úgy kívánja. A fentebb említett gyógyszervisszatartó anyag olyan vegyület, amely a belső vizes fázis viszkozitását megnöveli vagy megszilárdítja azt hőmérséklet hatására valamely ion vagy olyan anyag hozzáadásával, amelynek protontöltéssel bíró bázisos csoportja van, és ez - kölcsönhatásba lépve a polimerrel - megnöveli a víz/olaj emulzió viszkozitását.
Ilyen gyógyszer-visszatartó anyagok például a zselatin, az agar, az alginsav, a polivinil-alkohol vagy valamely bázisos aminosav, pl. arginin, lizin stb., bázisos aminosavai tartalmazó polipeptid, valamely szerves bázis, pl. N-metil-glukamin, továbbá valamely természetes vagy szintetikus bázisos polimer.
Ezeket a vegyületeket használhatjuk önmagukban vagy közülük kettőnek vagy többnek keverékeként. Bár ezeknek az alkalmazandó anyagoknak a mennyisége fajtájuktól függ, előnyös, ha koncentrációjuk a belső vizes fázisban 0,05 és 90 tömeg% közötti, előnyösen 0,1 és 80 tömeg% közötti.
A mikrokapszulák kibocsátóképességének szabályozására több hagyományos eljárás ismeretes, amelyek közül meg kell említenünk a hidrolízis sebességének változtatását [Biomaterials, 5, 237-240 (1984)], továbbá egy vízoldható anyag beépítését a mikrokapszulák mátrixába, vizes csatornák kialakítása céljából a gyógyszer kibocsátására. Az első eljárás azonban a hosszú idejű kibocsátás lerövidítése irányába hat, míg a második eljárás egy kezdeti lökésszerű kibocsátást eredményez, így pedig a mintegy zéró-rendű kibocsá3
HU 211 586 A9 tás aligha remélhető [Chem. Pharm. Bull. 36, (4), 1502-1507 (1988)]. A második eljárásnál ezenkívül nemkívánatos mellékhatások megjelenésétől is félni lehet, amelyek annak eredményeként alakulhatnak ki, hogy a kezdeti stádiumban a gyógyszer szintje a vérben nagyon megemelkedik. Ismeretes egy másik eljárás is (US-4 767 628 számú szabadalmi leírás), amelyben a PLGA tejsav/glikolsav polimerizációs arányát úgy választják meg, hogy a kibocsátás felfüggesztésének időtartama javuljon. Ez az eljárás azonban arra irányul, hogy növekedjék a polimer elbomlásának sebessége, ami természetesen megrövidíti a kibocsátás elnyújthatóságának időtartamát, így a hosszú időtartamon át történő folyamatos kibocsátás realizálásának korlátái vannak.
A találmány értelmében az elnyújtott hatóanyagleadású mikrokapszulákat pl. az alábbi eljárással állítjuk elő.
Először egy fiziológiailag aktív polipeptid olyan mennyiségét adjuk vízhez, amely a fentebb említett koncentrációértékekhez szükséges, majd ehhez az oldathoz, ha szükséges, hozzáadunk valamely gyógyszer-visszatartó vegyületet, pl. a korábban említett zselatint vagy bázisos aminosavat olyan mennyiségben, hogy az oldatban vagy a szuszpenzióban a korábban említett koncentrációt elérjük. így állítjuk elő a belső vizes fázist.
Ehhez a belső vizes fázishoz adhatunk valamely pH-beállító szert, a fiziológiailag aktív peptid stabilitásának vagy oldhatóságának fenntartására, ilyen szer lehet pl. szénsav, ecetsav, oxálsav, citromsav, foszforsav, sósav, nátrium-hidroxid, arginin, lizin vagy ezek sói. Adhatunk hozzá továbbá valamilyen, a fiziológiailag aktív peptidet stabilizáló szert, pl. albumint, zselatint, citromsavat, nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, dextrint, nátrium-hidrogén-szulfitot vagy valamely poliol-vegyületet, pl. polietilénglikolt, és adhatunk hozzá még konzerválószereket, elsősorban hagyományosan alkalmazott konzerválószereket, pl. parahidroxi-benzoesav-észtereket (pl. metil-paraben, propil-paraben), benzil-alkoholt, klőr-butanolt vagy tiomerizált.
Az így kapott belső vizes fázist egy polimert tartalmazó oldathoz (olajos fázis) adjuk, ezt pedig az emulzióképzési munkafolyamat követi, amelynek eredménye a víz/olaj típusú emulzió.
Az említett emulzióképzési munkafolyamathoz valamely, a diszpergálás kivitelezéséhez általában ismert eljárást alkalmazunk. Ezek közül az eljárások közül megemlítjük az időszakonkénti rázásos eljárást, a keverőberendezést, pl. propellerkeverős berendezést vagy turbinakeverős berendezést vagy hasonlókat alkalmazó eljárást, a kolloidmalmos eljárást, a homogenizátoros eljárást és az ultrahangos eljárást.
Az így elkészített víz/olaj emulziót azután mikrokapszulázási eljárásnak vetjük alá. Mikrokapszulázás eszközeként a „vízben szárításos” vagy fáziselkülönítéses eljárás alkalmazható. A vízben szárításos eljárás esetében az említett víz/olaj emulziót egy harmadik vizes fázishoz adjuk, így víz/olaj/víz terner emulziót kapunk, majd az olajos fázisban levő oldószert lepárolva, mikrokapszulákat kapunk.
A külső vizes fázishoz lehet adni valamely emulgeálószert. Emulgeálószerként bármely olyan szert alkalmazhatunk, amely stabil olaj/víz emulzió kialakítására képes; ilyen lehet pl. valamely anionos felületaktív anyag (nátrium-oleát, nátrium-sztearát, nátrium-laurilszulfát stb.), valamely nem-ionos felületaktív anyag [pl. polioxi-etilén-szorbitán zsírsavészter (Tween 80, Tween 60, amelyek az Atlas Powder Co. termékei), a ricinusolaj polioxi-etilén származékai (HCO-60, HCO50, amelyek a Nikko Chemicals termékei)], a polivinilpirrolidon, a polivinil-alkohol, a karboxi-metil-cellulóz, lecitin vagy zselatin. Az ilyen emulgeálószerek használhatók önmagukban vagy kombinációban. Az emulgeálószer koncentrációját célszerűen úgy választjuk meg, hogy 0,01 és 20 tömeg% közötti, előnyösen 0,05 és 10 tömeg% közötti legyen.
Az olajos fázisból az oldószer elpárologtatására bármely általánosan használt eljárást alkalmazhatunk. Az eljárást végrehajthatjuk pl. olyan módon, hogy fokozatosan csökkentjük a nyomást, miközben propelleres vagy mágneses keverővei kevertetünk, vagy forgó bepárlót alkalmazunk, miközben a vákuum mértékét változtatjuk. Ebben az esetben a szükséges idő csökkenthető olyan módon, hogy a víz/olaj/víz emulziót fokozatosan melegítjük, miután a polimer megszilárdulásának folyamata bizonyos mértékig előrehaladt; ilyen módon az oldószer eltávolítását teljesebbé tehetjük.
Az így előállított mikrokapszulákat centrifugálással vagy szűréssel összegyűjtjük, desztillált vízzel többször átöblítjük, hogy a mikrokapszula felületére tapadt, szabad, fiziológiailag aktív peptidet, gyógyszer-visszatartó anyagot és emulgeálószert eltávolítsuk, majd az így kapott mikrokapszulákat pl. desztillált vízben diszpergáljuk és fagyasztva szárításnak vetjük alá, amelynél, ha szükséges, melegítést is alkalmazunk csökkentett nyomás mellett, hogy ilyen módon teljesebb mértékben távolítsuk el a mikrokapszulákban levő nedvességet és a mikrokapszulák falában levő oldószert.
Amennyiben a mikrokapszulákat a fázisszeparálási eljárással készítjük, valamely koacerválószert kell fokozatosan hozzáadni az említett víz/olaj emulzióhoz kevertetés közben, hogy a polimer kicsapódjék és megszilárduljon.
Koacerválószerként bármely, oldószerrel elegyedő polimer, ásványolaj-termék vagy növényolaj-termék alkalmazható. Ilyenek például a szilikonolaj, a szezámolaj, a szójaolaj, a kukoricaolaj, a gyapotmagolaj, a kókuszdióolaj, a lenmagolaj, az ásványi olajok, n-hexán, n-heptán stb. Ezek alkalmazhatók egymagukban, de alkalmazhatók két vagy több ilyen anyag keverékeként is.
Az így kapott mikrokapszulákat szűréssel összegyűjtjük és mossuk, pl. heptánnal, szükség esetén ismételten is, hogy eltávolítsuk a polimer esetleges oldószermaradványait. A szabad gyógyszer eltávolítását és az oldószer elkülönítését hasonlóképpen végezzük, mint a „vízben szárításos” eljárásnál. A mikrokapszu4
HU 211 586 A9
Iák aggregálódásának megakadályozására a mosás során valamely aggregálódást gátló szert adagolhatunk.
A találmány szerinti, „vízben szárításos” eljárással előállított, elnyújtott hatóanyagleadásra tervezett mikrokapszulák hosszú időn át stabilan biztosítják az elnyújtott hatóanyag-kibocsátást.
A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák adagolhatók injekciók, implantátumok és olyan szerek formájában, amelyek a végbél vagy méh nyálkahártyáján keresztül abszorbeálódnak.
A fenti módon kapott mikrokapszulákat - ha szükséges, gyengéd morzsolgatás után - szitáljuk, hogy eltüntessük a fölöslegesen nagy mikrokapszulákat. A mikrokapszulák átlagos szemcsemérete a mintegy 0,5 és 1000 μπι közti tartományban, kívánatosán és előnyösen a mintegy 2 és 500 μπι közti tartományban van. Amikor a mikrokapszulákat injekcióként használjuk szuszpenzió formájában, szemcseméretként azt tekintjük mérvadónak, hogy kielégítse a diszpergálhatóság és az injektálhatóság követelményeit; ez kívánatosán a mintegy 2 és 100 pm közti tartományban van.
A találmány szerinti eljárással készített mikrokapszuláknak több előnye van. így pl. ezek szinte alig aggregálódnak vagy tapadnak egymáshoz a gyártási folyamat során. Olyan mikrokapszulákat kaphatunk, amelyek kielégítően gömb alakúak és optimális méretűek. Az oldószer eltávolításának lépését az olajos fázisból könnyű szabályozni, ezáltal szabályozni tudjuk a mikrokapszulák felületi szerkezetét, amely döntő tényező a gyógyszerkibocsátás sebessége szempontjából.
A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulákat könnyű beadni injekcióként és implantátumként intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán, vagy valamely szervbe, ízületi üregbe, vagy szervi rendellenességbe, pl. tumorba. Ezek különböző adagolási formákban adhatók be, így ezek alapanyagaként alkalmazhatók.
így pl. ha a találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulákat injekcióvá kívánjuk alakítani, a mikrokapszulákat egy diszpergálószerrel (pl. Tween 80, HCO-60, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-alginát stb.), egy konzerválószerrel (pl. metil-paraben, propil-paraben stb.) egy izotonízálószerrel (pl. nátrium-klorid, mannit, szorbit, glükóz stb.) együtt vizes közegben diszpergáljuk, vagy vizes közegben növényi olajjal, pl. szézámolajjal vagy kukoricaolajjal együtt szuszpendáljuk. Az ilyen diszperziókat vagy szuszpenziókat azután gyakorlatban felhasználható, elnyújtott hatóanyagleadású injekciókká alakítjuk.
A fenti mikrokapszulázott, elnyújtott hatóanyagleadású injekciókat stabilabb, elnyújtott hatóanyagleadású injekciókká alakíthatjuk további adalékanyag (pl. mannit, szorbit, laktóz, glükóz stb.) hozzáadásával, a képződött keverék újra diszpergálásával, és fagyasztva szárításával vagy porlasztva szárításával, majd szükség szerint injekció minőségű víz és/vagy megfelelő diszpergálószer hozzáadásával.
A találmány szerinti eljárással előállított elnyújtott hatóanyagleadású készítmény dózisa függ a hatóanyagként alkalmazott fiziológiailag aktív peptid fajtájától és mennyiségétől, az adagolási formától, a gyógyszer-kibocsátás tervezett időtartamától, a befogadó állattól (pl. melegvérű állat, mint pl. egér, patkány, nyúl, juh, szarvasmarha, ló) vagy embertől, és a beadás céljától, de mindenképpen az említett hatóanyag hatékony tartományában kell lennie. így pl. az említett állatoknál és embernél a mikrokapszulák egyedi dózisát úgy kell megválasztani, hogy a testtömeg kg-ra számítva mintegy 0,1 mg és 100 mg közti tartományban, előnyösen mintegy 0,2 mg és 50 mg közti tartományban legyen.
Ezen a módon mikrokapszula formájában készült gyógyászati kompozícióhoz jutunk, amely hatékony mennyiségű fiziológiailag aktív peptidet tartalmaz, ahol ez a mennyiség nagyobb, mint a szokásos egyedi dózis, valamint egy biológiailag kompatibilis polimert tartalmaz. Ez a kompozíció képes arra, hogy hosszú időtartamon át folyamatosan bocsássa ki a gyógyszert.
A találmány szerinti eljárással előállított elnyújtott hatóanyagleadású készítménynek többek között az alábbi jellemzői vannak.
(1) Különböző adagolási formákban elérhető a fiziológiailag aktív peptid folyamatos, elnyújtott hatóanyag-leadása. Elsősorban akkor, amikor injekcióval hosszantartó kezelés szükséges, a kívánt gyógyászati hatást a készítmény egyetlen, három havonként vagy hat havonként adagolt injekciójával stabilan elérhetjük a naponkénti beadás helyett. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény tehát hosszabban elnyújtott hatóanyagleadású, mint a hagyományos, elnyújtott hatóanyagleadású készítmények.
(2) Amikor olyan készítményt adunk be injekció formájában, amely biológiailag elbontható polimert tartalmaz, pl. sebészeti beavatkozásnál, nem szükséges implantátumot alkalmazni, hanem a készítmény könynyen beadható szubkután, intramuszkulárisan vagy a szervbe vagy a rendellenesség helyére éppen olyan módon, mint más szuszpenziós injekciók. így nincs szükség arra, hogy a gyógy szerki bocsátás teljessé válása után a mátrixot kioperáljuk a testből.
Az alábbi referenciapélda és a kiviteli példák részletesen ismertetik a találmányt.
Referenciapélda
Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és nitrogén-bevezetővel ellátott négynyakú lombikba bemérjük 160 g DL-tejsav 85 térf%-os vizes oldatát. Az oldatot csökkentett nyomáson 6 órán át nitrogénáramban melegítjük olyan belső nyomás- és hőmérséklet-tartományban, amely 105 “C, illetve 46 200 Pa és 150 C, illetve 3960 Pa között van. A reakciót 90 órán át hagyjuk végbemenni 175 ’C hőmérsékleten 396-600 Pa közti csökkentett nyomáson, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, így 98 g lényegében színtelen, szilárd polimert kapunk. Ezt a polimert tetrahidrofuránban feloldjuk, és meghatározzuk az átlagos molekulatömeget, valamint a diszperziósfokot gélpermeációs kromatográfiával, összehasonlító anyagként kereskedelmi forgalomban kapható standard molekulatöme5
HU 211 586 A9 gű polisztirolt alkalmazva. A kapott adatok: 17 200, illetve 1,89.
I. példa
400 mg ΤΑΡ-144-et feloldunk 0,5 ml desztillált vízben, ez képezi a vizes fázist. A vizes oldatot 4 g poli-DL-tejsav 7,5 ml diklór-metánnal képzett oldatához adjuk [az alkalmazott poli-DL-tejsav: 87 018 sz. tétel esetén 18 000 átlagos molekula-tömeg (244., 245. mikrokapszula-tételek) és 880 622 sz. tétel esetén 18 200 átlagos molekulatömeg, az eloszlás mértéke 1,76 (248. mikrokapszula-tétel). A keveréket kisméretű homogenizátorban [Politron, a Kinematika (Svájc) gyártmánya] kevertetjük, mintegy 60 másodpercen át, így víz/olaj emulziót kapunk. Ezt az emulziót 15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1000 ml, előzőleg 15 °C hőmérsékletre lehűtött vizes oldatba öntjük, amely 0,25 térf% polivinil-alkoholt (PVA) tartalmaz, ezt a keveréket kisméretű homogenizálót alkalmazva kevertetjük, így víz/olaj/víz emulziót kapunk. Ezután a diklór-metánt a víz/olaj/víz emulzió kevertetése közben lepároljuk, ezáltal megszilárdítva a belső víz/olaj emulziót. Az így megszilárdult anyagot azután centrifugálással összegyűjtjük.
Az anyagot desztillált vízben ismét diszpergáljuk, majd centrifugáljuk, ilyen módon kimossuk a gyógyszert a diszpergált anyagból.
Az ilyen módon összegyűjtött mikrokapszulákat fagyasztva szárításnak vetjük alá, hogy eltávolítsuk az oldószert és a vízmentesítést teljessé tegyük. Ilyen módon porszerű terméket kapunk. A mikrokapszulákban (244., 245., 248. tételek) megkötendő gyógyszertartalom 9%nak van előírva, és a bezárási arány 100% vagy több.
Ezeket a mikrokapszulákat patkányoknak (n = 5) adjuk be szubkután, majd az injekció helyén a mikrokapszulákban maradó ΤΑΡ-144-et kvantitatívan meghatározzuk, hogy meg tudjuk mérni a gyógyszer in vivő kibocsátási sebességét. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
/. TÁBLÁZAT In vivő kibocsátási sebesség
| A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége (%) | |||||
| Tétel | 1. nap | 2. hét | 4. hét | 8. hét | 14.hét |
| 244 | 102,2 | 89,0 | 70,2 | 44,0 | 9,5 |
| 245 | 105,9 | 82,4 | 69,4 | 52,1 | 9,8 |
| 248 | 104,1 | 75,4 | 72,8 | 43,7 | 11,6 |
Ezek a mikrokapszulák nem mutatnak robbanásszerű kibocsátást a kiindulási stádiumban, és a TÁP-144 folyamatos kibocsátása figyelhető meg 14 héten, vagyis 3 hónapnál hosszabb időn át, lényegében igen jó reprodukálhatósággal.
2. példa
Hasonlóképpen 400 mg ΤΑΡ-144-et feloldunk 0,5 ml desztillált vízben; ez képezi a vizes fázist. 4 g, 8400 átlagos molekulatömegű poli-DL-tejsavat [870 304 sz. tétel (312. mikrokapszula tétel)] feloldunk 5 ml diklórmetánban, így alakítjuk ki az olajos fázist. A vizes fázist és az olajos fázist összeöntjük ugyanúgy, ahogyan fentebb leírtuk, így alakítjuk ki a víz/olaj emulziót.
Ezt az emulziót 13 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1000 ml, 0,25% polivinil-alkohol (PVA) tartalmú vizes oldatba öntjük. Ezt a keveréket ugyanolyan módon dolgozzuk fel, amint fentebb leírtuk, ilyen módon víz/olaj/víz emulziót kapunk, amelyet mikrokapszulák ká dolgozunk fel.
Ezenkívül 550 mg ΤΑΡ-144-et oldunk fel 1 ml desztillált vízben. Egyidejűleg külön-külön 4-4 g különböző poli-DL-tejsavat [890 717 sz. tétel: molekulatömeg 14 100, eloszlás 2,00 (402. mikrokapszula tétel): 890 720 sz. tétel: molekulatömeg 17 200, eloszlás 1,89 (405 mikrokapszula tétel): 890 721 sz. tétel molekulatömeg 17 500, eloszlás 1,87 (406. mikrokapszula tétel)] feloldunk 7,5-7,5 ml diklór-metánban. A fenti vizes oldatokat egyenként hozzáadjuk a diklór-metános oldatokhoz, majd ezeket a keverékeket ugyanolyan módon dolgozzuk fel, mint korábban. Ilyen módon háromféle víz/olaj emulzió mintát kapunk. A három minta egyes emulzióit 1000-1000 ml, 0,25% polivinilalkoholt tartalmazó vizes oldatba öntjük, ahol ez a vizes oldat 15 °C hőmérsékletre (első minta), illetve 18 °C hőmérsékletre (második és harmadik minta) volt lehűtve. A mikrokapszulák kinyerésére vonatkozó munkamenet ezután azonos azzal, amelyet az 1. példában leírtunk. A bezárási arány 101%, 113%, illetve 103%.
A 2. táblázat a gyógyszer in vivő kibocsátási sebességeit mutatja be a megfelelő mikrokapszulákban. A mérést ugyanúgy végezzük, amint korábban leírtuk.
2. TÁBLÁZAT
| A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége (%) | |||||||
| Tétel | n | 1. nap | 1. hét | 2. hét | 8. hét | 12. hét | 14. hét |
| 312 | 5 | 86,3 | 82,2 | 41,2 | 9,8 | - | - |
| 402 | 3 | 98,0 | 78,2 | 64,9 | 38,4 | 20,0 | - |
| 405 | 5 | 88,8 | 79,4 | 52,2 | 33,8 | - | 21,3 |
| 406 | 5 | 85,5 | 86,2 | 56,7 | 38,8 | - | 23,1 |
A gyógyszer kibocsátása, kis mennyiségű kezdeti kibocsátás után, hosszú, folyamatos kibocsátást mutat két hónapnál hosszabb időn át. A kibocsátás időtartama függ az alkalmazott nagy molekulatömegű polimer hidrolízissebességétől.
3. példa
Ugyanolyan módon készítünk mikrokapszulákat, mint az 1. példában, egy olyan vizes fázisból, amely 400 mg TÁP-144 feloldásával készült 0,5 ml desztillált vízben, és egy olyan olajos fázisból, amely 4 g politejsav-glikolsav (90/10) feloldásával készült [870 320 sz.
HU 211 586 A9 tétel: átlagos molekulatömeg 19000 (315. mikrokapszula tétel); 891 020 sz. tétel: átlagos molekulatömeg 13 800 (410. mikrokapszula tétel)]. A 410. mikrokapszula tétel esetében a vizes fázist úgy állítjuk elő, hogy 550 mg ΤΑΡ-144-et feloldunk 1 ml desztillált vízben, és ezt használjuk belső vizes fázisként, és a víz/olaj emulzió és a külső fázis hőmérsékletét 15 ’C, illetve 18 *C hőmérsékletre állítjuk be. A gyógyszer bezárási aránya ezekben a mikrokapszulákban 106, illetve 100%.
Ezeket a mikrokapszulákat patkányoknak adjuk be szubkután ugyanolyan módon, ahogyan fentebb leírtuk, és a gyógyszer in vivő kibocsátási sebességeit értékeljük. A 3. táblázat bemutatja, hogy olyan elnyújtott hatóanyagleadású mikrokapszulákat kapunk, amelyek folyamatosan, hosszú időn, több, mint két hónapon át, bocsátanak ki hatóanyagot.
3. TÁBLÁZAT
In vivő kibocsátási sebesség (n = 5)
| A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége (%) | |||||||
| Tétel | 1. nap | 1. hét | 2. hét | 4. hét | 6. hét | 8. hét | 10. hét |
| 315 | 77,4 | 76,0 | 59,2 | 51,6 | 41,1 | 25,8 | - |
| 410 | 93,5 | 88,3 | 64,1 | 52,5 | 33,1 | 32,7 | 15,4 |
4. példa
Ugyanolyan módon készítünk mikrokapszulákat, mint az 1. példában egy olyan vizes fázisból, amely 280 mg TRH (szabad forma) feloldásával készült 0,25 ml desztillált vízben, és egy olyan olajos fázisból, amely a 2. példában alkalmazott poli-DL-tejsav (átlagos molekulatömeg 17 200, eloszlás 1,89) 6 ml diklórmetánban történő feloldásával készült; a víz/olaj emulzió hőmérséklete és a belső vizes fázis hőmérséklete 15 ’C-ra van beállítva. A gyógyszer bezárási aránya az így kapott mikrokapszulákban (RÍ03 mikrokapszula tétel) olyan hosszan tartó, hogy meghaladhatja a 3 hónapot is.
A 4. táblázat bemutatja, hogy olyan elnyújtott hatóanyagleadású mikrokapszulákat kapunk, amelyek folyamatosan, hosszú időn, mintegy három hónapon át, bocsátanak ki hatóanyagot.
4. TÁBLÁZAT
| A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége (%) | |||||
| Tétel | 1. nap | 2. hét | 4. hét | 8. hét | 12. hét |
| R103 | 98,3 | 80,0 | 6,8 | 30,6 | 6,7 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (25)
1. Fizológiailag aktív polipeptid legalább két hónapon át tartó zéró-rendű kibocsátására alkalmas mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy előállításukhoz vízaz-olajban emulziót készítünk, amely egy lényegében 20-70 tömeg% polipeptidet tartalmazó belső vizes fázisból és egy 7000-30 000 átlagos molekulatömegű kopolimert vagy homopolimet - ahol a kopolimerben vagy homopolimerben a tejsav/glikolsav mólaránya 80/20 és 100/0 közötti - tartalmazó olajos fázisból áll, majd ezt a víz-az-olajban emulziót mikrokapszulákká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett víz-az-olajban emulziót egy vizes fázisban diszpergáljuk, és az így létrejövő víz/olaj/víz ternér emulziót vízben szárításos eljárásnak vetjük alá.
3. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett polipeptid két vagy több aminosavgyökből áll és molekulatömege a lényegében 200 és 100 000 közti tartományban van.
4. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett polipeptid luteinizáló hormont kibocsátó hormon (LH-RH) vagy az LH-RH analóg vegyülete, amely vízoldható és molekulatömege 1000 vagy több.
5. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett polipeptid (pir) Glu-HisTrp-Ser-Ty r-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5 (TÁP-144).
6. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett polipeptid tirotropin-kibocsátó hormon (TRH).
7. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a tejsav/glikolsav mólarány 90/10 és 100/0 között van.
8. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett homopolimer 7000 és 25 000 átlagos molekulatömegű politejsav.
9. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett belső vizes fázis 25-65 tömeg% polipeptidet tartalmaz.
10. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett belső vizes fázis 35-60 tömeg% polipeptidet tartalmaz.
11. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az említett belső vizes fázist gyógyszer-visszatartó anyag hozzáadása nélkül készítjük el.
12. Eljárás mikrokapszulák előállítására, amelyek fiziológiailag aktív polipeptid legalább két hónapon át tartó zéró-rendű kibocsátására alkalmasak, azzal jellemezve, hogy víz-az-olajban emulziót készítünk, amely egy mintegy 20-70 tömeg% polipeptidet tartalmazó belső vizes fázisból és egy 7000-30 000 átlagos molekulatömegű kopolimert vagy homopolimert - ahol a polimerben a tejsav/glikolsav mólaránya 80/20 és 100/0 közötti - tartalmazó olajos fázisból áll, majd ezt a víz-az-olajban emulziót vízben szárításos vagy fáziselkülönítéses eljárással mikrokapszulákká alakítjuk.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikrokapszulákká alakítást az említett vízaz-olajban emulzió vizes fázisban történő diszpergálásával, majd az így létrejött víz/olaj/víz ternér emulzió vízben szárításos eljárásával végezzük.
HU 211 586 A9
14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz-az-olajban emulziót olyan vizes fázisban diszpergáljuk, amely emulgeálószerként polivinil-alkoholt tartalmaz.
15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- 5 mezve, hogy polipeptidként olyan polipeptidet alkalmazunk, amely két vagy több aminosavgyökből áll, és molekulatömege lényegében 200 és 100 000 közti.
16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként luteinizáló hormont kibocsátó hormont (LH-RH) vagy LH-RH olyan analóg vegyületét alkalmazzuk, amely vízoldható és molekulatömege 1000 vagy több.
17. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként (pir) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-LeuLeu-Arg-ProNHC2H5 (TAP-144) képletű peptidet alkalmazunk.
18. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként tireotropint kibocsátó hormont (TRH) alkalmazunk.
19. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy polimerként 90/10 és 100/0 közötti mólarányú tejsav/glikolsav polimert alkalmazunk.
20. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy homopolimerként 7000 és 25 000 átlagos molekulatömegű poli-tejsavat alkalmazunk.
21. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy belső vizes fázisként 25-65 tömeg% polipeptidet tartalmazó fázist alakítunk ki.
22. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy belső vizes fázisként 35-60 tömeg% polipeptidet tartalmazó fázist alakítunk ki.
23. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett belső vizes fázist gyógyszer-visszatartó anyag hozzáadása nélkül készítjük el.
24. Mikrokapszula lényegében véve ahogyan itt ismertettük hivatkozással a példák bármelyikére.
25. Eljárás mikrokapszula előállítására, lényegében véve ahogyan itt ismertettük hivatkozással az 1-4. példa bármélyikére.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3313390 | 1990-02-13 | ||
| JP889691 | 1991-01-29 | ||
| JP3032302A JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1991-01-31 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| CN91101017A CN1055618C (zh) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | 缓释微胶囊的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211586A9 true HU211586A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=36754781
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91475A HU206986B (en) | 1990-02-13 | 1991-02-13 | Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide |
| HU95P/P00464P HU211586A9 (en) | 1990-02-13 | 1995-06-27 | Prolonged release microcapsules |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91475A HU206986B (en) | 1990-02-13 | 1991-02-13 | Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0442671B1 (hu) |
| JP (1) | JP2653255B2 (hu) |
| CN (1) | CN1055618C (hu) |
| AT (1) | ATE123413T1 (hu) |
| AU (1) | AU645108B2 (hu) |
| BR (1) | BR9103553A (hu) |
| CA (1) | CA2036089C (hu) |
| DE (1) | DE69110150T2 (hu) |
| DK (1) | DK0442671T3 (hu) |
| ES (1) | ES2073117T3 (hu) |
| FI (1) | FI96278C (hu) |
| HK (1) | HK188095A (hu) |
| HU (2) | HU206986B (hu) |
| IE (1) | IE68436B1 (hu) |
| LT (1) | LT3278B (hu) |
| LV (1) | LV10041B (hu) |
| MX (1) | MX9100721A (hu) |
| NO (1) | NO301405B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ239381A (hu) |
| PT (1) | PT96727B (hu) |
| RU (2) | RU2018306C1 (hu) |
| UY (1) | UY23276A1 (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6911218B2 (en) | 1996-04-23 | 2005-06-28 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
| DK0724432T3 (da) * | 1993-10-22 | 2003-01-27 | Genentech Inc | Fremgangsmåder og præparater til mikroindkapsling af antigener til brug som vacciner |
| US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
| US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| US5800808A (en) * | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
| JPH10511095A (ja) * | 1994-12-19 | 1998-10-27 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 |
| CN1069827C (zh) * | 1995-06-09 | 2001-08-22 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法 |
| TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
| PT839525E (pt) | 1996-10-31 | 2004-10-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacao de libertacao prolongada |
| DE69819145T2 (de) * | 1997-04-17 | 2004-08-19 | Amgen Inc., Thousand Oaks | Bioabbaubare mikropartikeln mit verzögerter wirkstofffreisetzung |
| TW577758B (en) | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| AU1384199A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Chiron Corporation | Method for producing igf-1 sustained-release formulations |
| WO1999037288A1 (en) | 1998-01-21 | 1999-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lyophilization method for sustained-release preparations |
| US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| GB9810236D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| AU2275700A (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-20 | White Spot Ag | Sustained release composition comprising insuline like growth factor |
| US6998393B2 (en) * | 2000-06-23 | 2006-02-14 | Biopharm Solutions, Inc. | Aquespheres, their preparation and uses thereof |
| EP1297850B1 (en) | 2000-07-05 | 2015-08-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| US7615233B2 (en) | 2001-07-10 | 2009-11-10 | Canon Kabushiki Kaisha | Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it |
| EP1444988A4 (en) | 2001-11-13 | 2007-04-25 | Takeda Pharmaceutical | CANCER AGENT |
| EP1344520B1 (en) * | 2002-03-15 | 2007-10-03 | Alrise Biosystems GmbH | Microparticles and method for their production |
| US6884432B2 (en) | 2002-04-25 | 2005-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery |
| JP2007525442A (ja) * | 2003-03-05 | 2007-09-06 | ピーアール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | オキシトシン制御放出処方物およびオキシトシン制御放出処方物を使用する方法 |
| JP2004331750A (ja) | 2003-05-02 | 2004-11-25 | Canon Inc | ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途 |
| TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
| FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
| DE602006000381T2 (de) * | 2005-04-28 | 2008-12-18 | Nipro Corp., Osaka | Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer |
| EP1931311A4 (en) | 2005-08-29 | 2010-12-08 | Tuo Jin | POLYSACCHARIDE MICRO PARTICLES WITH BIOLOGICAL AGENTS: THEIR PREPARATION AND USES |
| WO2008075762A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained-release composition and method for producing the same |
| WO2009005718A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Surmodics, Inc. | Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses |
| ES2319054B1 (es) * | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
| KR100845009B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2008-07-08 | 한국생명공학연구원 | 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 |
| MX342002B (es) | 2008-11-10 | 2016-09-09 | Colgate Palmolive Co | Capsulas no perecederas. |
| US20100310726A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Kraft Foods Global Brands Llc | Novel Preparation of an Enteric Release System |
| US8859003B2 (en) | 2009-06-05 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Preparation of an enteric release system |
| US9968564B2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-15 | Intercontinental Great Brands Llc | Delivery of functional compounds |
| RU2488395C1 (ru) * | 2012-01-10 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах |
| RU2496483C1 (ru) * | 2012-03-20 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул |
| RU2482849C1 (ru) * | 2012-04-09 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире |
| RU2502510C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде |
| RU2500403C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом |
| RU2491939C1 (ru) * | 2012-05-10 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе |
| RU2525158C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле |
| RU2522267C2 (ru) * | 2012-08-28 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| US8859005B2 (en) | 2012-12-03 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications |
| RU2522229C1 (ru) * | 2013-03-26 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| RU2540479C2 (ru) * | 2013-05-24 | 2015-02-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| RU2546516C2 (ru) * | 2013-07-08 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане |
| RU2545742C2 (ru) * | 2013-07-23 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции лактобифадола |
| RU2555782C1 (ru) * | 2014-03-03 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане |
| RU2556202C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия |
| RU2563118C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-09-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
| RU2555055C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди |
| RU2558084C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане |
| RU2557941C1 (ru) * | 2014-03-20 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
| RU2557900C1 (ru) * | 2014-03-25 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов |
| RU2557903C1 (ru) * | 2014-03-26 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине |
| RU2565408C1 (ru) * | 2014-04-02 | 2015-10-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия |
| RU2554759C1 (ru) * | 2014-04-07 | 2015-06-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лозартана калия |
| RU2558856C1 (ru) * | 2014-04-15 | 2015-08-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди |
| RU2568832C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-11-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов |
| RU2569735C1 (ru) * | 2014-07-17 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди |
| RU2569736C1 (ru) * | 2014-07-28 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия |
| RU2573502C1 (ru) * | 2014-09-18 | 2016-01-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия |
| RU2619329C2 (ru) * | 2014-10-06 | 2017-05-15 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
| RU2605850C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2016-12-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул танина |
| CN104473904B (zh) * | 2014-11-10 | 2018-06-05 | 苏州蔻美新材料有限公司 | 缓释微胶囊及其应用 |
| RU2578411C1 (ru) * | 2015-03-11 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул рибофлавина |
| RU2590666C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием |
| RU2592202C1 (ru) * | 2015-05-29 | 2016-07-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ получения нанокапсул креатина |
| RU2590693C1 (ru) * | 2015-06-02 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине |
| RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
| RU2599841C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
| JP5938762B1 (ja) * | 2015-09-01 | 2016-06-22 | 日揮株式会社 | マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| RU2624533C1 (ru) * | 2016-03-18 | 2017-07-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане |
| RU2615366C1 (ru) * | 2016-05-10 | 2017-04-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия |
| RU2641188C1 (ru) * | 2016-06-21 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
| RU2642230C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-24 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане |
| RU2640499C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
| RU2637629C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2017-12-05 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди |
| RU2640489C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция |
| RU2641190C1 (ru) * | 2017-02-03 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине |
| RU2654229C1 (ru) * | 2017-02-16 | 2018-05-17 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов в пектине |
| RU2655877C1 (ru) * | 2017-03-24 | 2018-05-29 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане |
| CN113490488A (zh) | 2019-03-14 | 2021-10-08 | M技术株式会社 | Plga微粒子、其缓释制剂以及其制造方法 |
| US20210346296A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | M. Technique Co., Ltd. | A biologically active substance uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same |
| US11617720B2 (en) | 2020-05-08 | 2023-04-04 | M. Technique Co., Ltd. | Main agent uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same |
| JP6810502B1 (ja) | 2020-05-08 | 2021-01-06 | エム・テクニック株式会社 | 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO139560C (no) | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| JPS528375B2 (hu) | 1973-07-02 | 1977-03-09 | ||
| FR2238700B1 (hu) | 1973-07-24 | 1977-10-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| AT347054B (de) | 1973-09-29 | 1978-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten |
| JPS5726506B2 (hu) | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
| CH583404A5 (hu) | 1975-03-18 | 1976-12-31 | Patelhold Patentverwertung | |
| JPS5257177A (en) | 1975-10-29 | 1977-05-11 | Parke Davis & Co | Production of novel nonapeptide |
| US4087390A (en) | 1977-02-02 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4124577A (en) | 1977-06-13 | 1978-11-07 | Warner-Lambert | Nonapeptides and methods for their production |
| US4234571A (en) | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4317815A (en) | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4253997A (en) | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| JPS5692846A (en) | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
| JPS5772950A (en) | 1980-10-24 | 1982-05-07 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent |
| PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| DE3678308D1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| JPS6228799A (ja) | 1985-07-31 | 1987-02-06 | 富士通株式会社 | 音声分析装置 |
| JPS6341416A (ja) * | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
| JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
| JPS63201816A (ja) * | 1987-02-18 | 1988-08-19 | Hitachi Ltd | カ−ソル表示装置 |
| JP2827287B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP3032302A patent/JP2653255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 PT PT96727A patent/PT96727B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 ES ES91301053T patent/ES2073117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 DK DK91301053.4T patent/DK0442671T3/da active
- 1991-02-11 EP EP91301053A patent/EP0442671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 DE DE69110150T patent/DE69110150T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 AT AT91301053T patent/ATE123413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 CA CA002036089A patent/CA2036089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 NO NO910555A patent/NO301405B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 CN CN91101017A patent/CN1055618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 FI FI910674A patent/FI96278C/fi active
- 1991-02-12 IE IE47491A patent/IE68436B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 RU SU4894792/14A patent/RU2018306C1/ru active
- 1991-02-13 HU HU91475A patent/HU206986B/hu unknown
- 1991-08-12 AU AU81794/91A patent/AU645108B2/en not_active Expired
- 1991-08-13 NZ NZ239381A patent/NZ239381A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 UY UY23276A patent/UY23276A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 BR BR919103553A patent/BR9103553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-08-19 MX MX9100721A patent/MX9100721A/es unknown
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-582A patent/LV10041B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-19 LT LTIP441A patent/LT3278B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 RU RU93034781/14A patent/RU2098121C1/ru active
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00464P patent/HU211586A9/hu unknown
- 1995-12-14 HK HK188095A patent/HK188095A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6911218B2 (en) | 1996-04-23 | 2005-06-28 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
| US7026431B2 (en) | 1996-04-23 | 2006-04-11 | Ipsen Manufacturing Ireland Limited | Sustained release ionic conjugate |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211586A9 (en) | Prolonged release microcapsules | |
| CA2316159C (en) | Prolonged release microcapsules | |
| EP0839525B1 (en) | Sustained-release preparation | |
| EP2015737B1 (en) | A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
| US6197350B1 (en) | Method of producing a sustained-release preparation | |
| EP0586238B1 (en) | Method of producing sustained-release microcapsules | |
| KR100442931B1 (ko) | 수용성 펩티드의 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| US8637077B2 (en) | Sustained-release preparation | |
| JP5160005B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
| CA2435415A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| JPH08225454A (ja) | マイクロスフェア製剤 | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same |