HU206986B - Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide - Google Patents

Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide Download PDF

Info

Publication number
HU206986B
HU206986B HU91475A HU47591A HU206986B HU 206986 B HU206986 B HU 206986B HU 91475 A HU91475 A HU 91475A HU 47591 A HU47591 A HU 47591A HU 206986 B HU206986 B HU 206986B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
water
polypeptide
microcapsules
aqueous phase
molecular weight
Prior art date
Application number
HU91475A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56268A (en
Inventor
Hiroaki Okada
Yayoi Inoue
Yasuaki Ogawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HUT56268A publication Critical patent/HUT56268A/hu
Publication of HU206986B publication Critical patent/HU206986B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás olyan mikrokapszulák előállítására, amelyek fiziológiailag aktív peptidek elnyújtott leadására szolgálnak.
Az elnyújtott időtartamon át beadandó gyógyszerekhez sok különböző adagolási formát javasoltak már. Ezek közül az 57 118 512 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés (Toku-Kai Sho) és az ennek megfelelő EP-A-0052510 számú európai szabadalmi közreboesátási irat mikrokapszulák előállítását ismerteti fáziselkülönítési eljárással valamely koacerváló szert, mint például ásványolajat vagy növényi olajat alkalmazva. A 60 100516 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben (amely a 4652 441 és a 4711 782 lajstromszámú amerikai szabadalmaknak felel meg), a 62201 816 számon közzétett japán szabadalmi bejelentésben eljárásokat írnak le mikrokapszulák előállítására „vízben szárítás” segítségével. Ezek szerint az eljárások szerint a gyógyszereket hatékonyan be lehet építeni mikrokapszulákba, hogy olyan kívánt mikrokapszulákat kapjanak, amelynek kezdeti hatóanyagkibocsátása csekély.
Abban az esetben, ha egy gyógyszert mikrokapszulák formájában adagolunk, a mikrokapszulákkal szemben különböző követelmények állnak fenn, amelyek az élő test működésével kapcsolatos kölcsönhatásoktól nagymértékben függenek. Mivel a találmány gyógyszerekre vonatkozik, az ilyen követelményeket kielégítő mikrokapszulákra van szükség.
Sok közlemény számol be vízoldható gyógyszereket tartalmazó mikrokapszulákról, amelyekhez biológiailag lebontható polimereket alkalmaznak. Egy vízoldható gyógyszer alkalmazása esetén azonban - különösen valamely viszonylag nagy molekulatömegű, fiziológiailag aktív peptid esetén - az ilyen módon polimerbe kapszulázott gyógyszer diffúziója csekély, ezért a gyógyszer a kezdeti stádiumban gyakorlatilag nem bocsátódik ki mindaddig, míg a polimer lebomlása vagy telítődése nem következik be; más esetekben viszont elkerülhetetlen a robbanásszerű kibocsátás már a kezdeti stádiumban. Hogy a fentiek közül melyik következik be, ez az elkészítés módjától függ. Ennek megfelelően gyakoriak a gyakorlati nehézségek a gyógyszerként való alkalmazásban. Ezek a problémák különösen akkor vetődnek fel, amikor gyógyászati kompozíciók elnyújtott hatóanyag-leadása vagy a gyógyszerek nagy pontosságú állandó hatóanyag-leadása fontos követelmény. Eddig nem voltak ismeretesek olyan mikrokapszulák, amelyek ezeket a követelményeket megfelelően kielégítették volna.
Kísérleteket folytattunk abból a célból, hogy fiziológiailag aktív peptid elnyújtott kibocsátására alkalmas gyógyászati kompozíciót fejlesszünk ki. Kísérleteink során felismertük, hogy megfelelően kiválasztott, behatárolt molekulatömegű politejsavat vagy politejsavglikolsav keveréket (100/0 és 80/20 között) alkalmazva olyan mikrokapszulák állíthatók elő, amelyek kiváló, folyamatos kibocsátóképességgel bírnak hosszú időn át.
A 4675 189 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert egy olyan módszer, amely szerint hatóanyagokat politejsavval vagy politejsavglikolsav-polimemel mikrokapszuláznak. A mikrokapszulázást úgynevezett fáziselválasztásos módszerrel végzik, azaz a hatóanyagot a vizes fázisban, míg a polimert az olajos fázisban tartalmazó víz-az-olajban emulzióhoz egy koacerválószert, nevezetesen szilikonolajat adagolnak, amelynek hatására a hatóanyagot tartalmazó mikrocseppecskék felületére kirakodik a polimer-film, A módszer hátránya, hogy koacerváló segédanyagot kell alkalmazni, amely benne marad a rendszerben.
A találmány tárgya tehát eljárás olyan mikrokapszulák előállítására, amelyek fiziológiailag aktív polipeptidek zéró-rendű kibocsátására alkalmasak legalább két hónapon át, és amelyeket úgy állítunk elő, hogy víz-az-olajban emulziót készítünk, ahol a belső vizes fázis mintegy 20-70 tömeg% polipeptidet tartalmaz, míg az olajos fázis olyan kopolimert vagy homopolimert - előnyösen tejsav/glikolsav polimert - tartalmaz, amelynek átlagos molekulatömege 7000 és 30000 között van, és amelynek tejsav/glikolsav anyaghányada 80/20 és 100/0 között van, majd az említett víz-az-olajban emulziót vízben szárításos eljárással mikrokapszulázásnak vetjük alá.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható, fiziológiailag aktív peptidek közé értjük mindazokat a peptideket, amelyek két vagy kettőnél több aminosavból állnak és molekulatömegük mintegy 200 és mintegy 100000 között van.
Ilyen peptidek például a luteinizáló hormont kibocsátó hormon (LH-RH) és analógjai; pl. az LH-RH-szerű aktivitású vegyületek [3 853 837; 4008 209; 3 972 859 és a 4234571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; 1 423 083 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás; Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78, 6509-6512 (1981)] és az LH-RH antagonisták (4086219; 4124577; 4253 997 és 4317 815 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). Megemlíthetjük továbbá a prolaktint, az adrenokortikotróp hormont (ACTH), a melanocita-stimuláló hormont (MSH), a tireotropint kibocsátó hormont (TRH), valamint ezek sóit és származékait (50121 273 és 51 116 465 számú közzétett japán szabadalmi bejelentések), a tiroid-stimuláló hormont (FSH), a vazopresszint, a vazopresszin-származékokat (dezmopresszin stb.), az oxitocint, kalcitoxint, paratiroid hormont (PTH) és származékait (6 228 799 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), a glukagont, a gasztrint, a vazoaktív intesztinális pepiidet (VIP), a lipokortint, a vazokortint, pitvari natriuretikus peptidet (ANP), az endotelint, a szekretint, a pankreozimint, a kolecisztokinint, az angiotenzint, a humán méhlepény laktogént, a humán korion gonadotropint (HCG), az enkefalint, az enkefalin származékokat (4 382 923 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 31567 számú európai szabadalmi közreboesátási irat), az endorfint, a kiotorfint, az inzulint, a szomatosztatint a szomatosztatin származékokat (4087390; 4093574; 4100117 és 4 253 998 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások), a növekedési hormonokat, valamint a
HU 206 986 Β különböző sejtburjánzás-differenciáló faktorokat [pl. az inzulinszerű növekedési faktort (IGF), az epidermális növekedési faktort (EGF), a fibroblaszt növekedési faktort (FGF), a vérlemezke eredetű növekedési faktort (PDGF), az ideg-növekedési faktort (NGF), a májsejt növekedési faktort (HGF), a transzformált növekedési faktort (TGF), a csont morfogenetikus faktort (BMF), a vaszkularizációs faktort, a vaszkularizációt gátló faktort, a fibronektint, a laminint stb.], az interferonokat (α-, β- és -típus), az interleukinokat (I., Π., ΠΙ., IV., V., VI. és VII.) a tuftsint, a timopoietint, a timozint, a timostimulint, a tímusz humorális faktort (THF), a szérum tímusz faktort (FTS) és származékait (4 229 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és más tímusz faktorokat [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78,1162-1166 (1984)], a tumor nekrózis faktort (TNF), a telepstimuláló faktort (CSF), a motilint, az eritropoietint (EPO), a dinorfint, a bombezint, a neurotenzint, a ceruleint, a bradikinint, az urokinázt, a prourokinázt, a szöveti plazminogén aktivátort (t-PA) és származékait [„Therapeutic Peptides and Proteins”, Cold Spring Harbor Laboratory, New York, 69-74 (1989)], a sztreptokinázt, az aszparaginázt, a kallikreint, a P-vegyületet, a VIH. és IX. véralvadási faktorokat, a lizozim-kloridot, a polimixin B-t, a kolisztint, a gramicidint, a bacitracint stb.
A mikrokapszulák fiziológiailag aktív polipeptidként elsősorban egy LH-RH analógot tartalmaznak, amely vízoldható és molekulatömege 1000 vagy annál több [pl. a TAP-144, amely (pír) Glu-His-Trp-SerTyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5 képlettel fejezhető ki, vagy egy olyan LH-RH antagonista, amely a (pír) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-GlyNHC2H5 képlettel fejezhető ki], és ezek folyamatos hosszan elnyújtott hatóanyag leadását teszi lehetővé.
Ezen fiziológiailag aktív peptidek alkalmazott mennyisége nagymértékben függ többek között a pepiidtől, az elérni kívánt farmakológiai hatástól és a hatás időtartamától; ez a mennyiség 0,01 mg és 5 g közti tartományban, előnyösen 0,1 mg és 2 g közti tartományban van mikrokapszula-adagonként. A mikrokapszulákban levő koncentráció függ a gyógyszer fizikokémiai tulajdonságaitól, de általában úgy kell beállítani, hogy mintegy 0,01 tömeg% és mintegy 50 tömeg% közti tartományban, előnyösen a 0,1 tömeg% és 30 tömeg% közti tartományban legyen.
A polipeptid koncentrációja a mikrokapszulán belüli vizes fázisban 20 tömeg% és 70 tömeg% közötti, előnyösen 25 tömeg% és 65 tömeg% közötti, még előnyösebben 35 tömeg% és 60 tömeg% közötti, a koncentráció függ a peptid fizikokémiai tulajdonságaitól, így pl. vízoldhatóságától.
A hatóanyag-felszabadulást szabályozó anyagként alkalmazott polimer lehet például tejsav/glikolsav kopolimer vagy homopolimer, amelynek molekulájában savmaradék van, nehezen oldódik vagy oldhatatlan vízben és biokompatibilis. A monomerek aránya az elnyújtott hatóanyag-leadáshoz szükséges időtől függ, általában 100/0 és 80/20 közötti, előnyösen 100/0 és 90/10 közötti, még előnyösebben 100/0.
Tejsavként L-, D- és DL-tejsavat alkalmazhatunk, különösen előnyösen alkalmazhatók a DL-tejsav monomerjének vagy oligomerjének polimerizációjával előállított homopolimerek vagy kopolimerek.
DL-tejsav/glikolsav kopolimerként vagy homopolimerként előnyösen olyan polimereket alkalmazunk, amelyek lényegében véve nem tartalmaznak katalizátort, mivel katalizátor nélküli polimerizációval készülnek (161 285 215 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentés). Különösen előnyösek az olyan polimerek, amelyeknek diszperziós foka (tömeg-átlagmolekulatömeg és szám-átlagmolekulatömeg aránya) 1,5 és 3,0 közötti, különösen 1,5 és 2,5 közötti.
A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák folyamatos, elnyújtott hatóanyag-leadásának időtartama nagymértékben függ a polimer molekulatömegétől és a tejsav/glikolsav kompozíció-arányától. Abban az esetben például, ha olyan mikrokapszulákat állítunk elő, amelyek legalább három hónapon keresztül folyamatos zéró-rendű hatóanyag-leadást biztosítanak, ha a tejsav/glikolsav kompozíció-aránya 100/0, a polimer átlag molekulatömege 7000 és 25 000 közötti; ha 90/10, akkor 7000 és 30000 közötti és ha 80/20, akkor 12000 és 30000 közötti.
A találmányi leírásban a tömeg-átlagos molekulatömeg és a diszperziófok olyan értékeket jelentenek, amelyeket gélpermeációs kromatográfiával határoztunk meg, kereskedelmi forgalomban kapható, standard molekulaeloszlású polisztirolt alkalmazva.
A mikrokapszulák előállításakor a polimer koncentrációja az olaj-fázisban mintegy 0,5 és 90 tömeg% közötti, előnyösen 2 és 60 tömeg% (tömeg/tömeg) közötti.
A fentebb említett polimert tartalmazó oldat (olaj-fázis) a polimer valamely szerves oldószerrel készült oldata.
Az említett szerves oldószer lehet bármely olyan szerves oldószer, amelynek forráspontja mintegy 120 °C-nál nem több és alig elegyedik vízzel. Ilyen oldószerek például a halogénezett alkánok (pl. diklórmetán, kloroform, klór-etán, triklór-etán, szén-tetraklorid stb.), az etil-acetát, az etil-éter, a benzol, a toluol stb. Ezek elegye is alkalmazható.
A találmány szerinti eljárással a kisebb kezdeti kibocsátást mutató kívánt mikrokapszulákat anélkül készíthetjük, hogy valamely gyógyszer-visszatartó anyagot adnánk hozzá, de azért az említett visszatartó anyaggal ki lehet egészíteni készítményünket, ha a helyzet úgy kívánja. A fentebb említett gyógyszervisszatartó anyag olyan vegyűlet, amely a belső vizes fázis viszkozitását hőmérséklet hatására megnöveli vagy megszilárdítja azt valamely ion vagy olyan anyag hozzáadásával, amelynek protontöltéssel bíró bázisos csoportja van, és ez - kölcsönhatásba lépve a polimerrel - megnöveli a víz/olaj emulzió viszkozitását.
Ilyen gyógyszer-visszatartó anyagok például a zselatin, az agar, az alginsav, a polivinil-alkohol vagy valamely bázisos aminosav, pl. arginin, lizin stb. bázisos aminosavat tartalmazó polipeptid, valamely szerves bázis, pl. N-metil-glukamin, továbbá valamely természetes vagy szintetikus bázisos polimer.
Ezeket a vegyületeket használhatjuk önmagukban
HU 206 986 B vagy közülük kettőnek vagy többnek keverékeként. Bár ezeknek az alkalmazandó anyagoknak a mennyisége fajtájuktól függ, előnyös, ha koncentrációjuk a belső vizes fázisban 0,05 és 90 tömeg% közötti, előnyösen 0,1 és 80 tömeg% közötti.
A mikrokapszulák kibocsátóképességének szabályozására több hagyományos eljárás ismeretes, amelyek közül meg kell említenünk a hidrolízis sebességének változtatását [Biomaterials, 5, 237-240 (1984)], továbbá egy vízoldható anyag beépítését a mikrokapszulák mátrixába, így vizes csatornák alakulnak ki a gyógyszer kibocsátására. Az első eljárás azonban a hosszú idejű kibocsátás lerövidítése irányába hat, míg a második eljárás egy kezdeti lökésszerű kibocsátást eredményez, így pedig a mintegy zéró-rendű kibocsátás aligha várható el [Chem. Pharm. Bull. 36, (4), 1502-1507 (1988)]. A második eljárásnál ezenkívül nemkívánatos mellékhatások megjelenésétől is félni lehet, amelyek annak eredményeként alakulhatnak ki, hogy a kezdeti stádiumban a gyógyszer szintje a vérben nagyon megemelkedik. Ismeretes egy másik eljárás is (57 150 609 számú közzétett, japán szabadalmi bejelentés), amelyben a PLGA tejsav/glikolsav polimerizációs arányát úgy választják meg, hogy a kibocsátás felfüggesztésének időtartama javuljon. Ez az eljárás azonban arra irányul, hogy növekedjék a polimer elbomlásának sebessége, ami természetesen megrövidíti a kibocsátás elnyújthatóságának időtartamát, így a hosszú időtartamon át történő folyamatos kibocsátás realizálásának korlátái vannak.
A találmány értelmében az elnyújtott hatóanyag-leadású mikrokapszuiákat pl. az alábbi eljárással állítjuk elő.
Először egy fiziológiailag aktív polipeptid olyan koncentrációja vizes elegyét készítjük el, amely megfelel a fentebb említett koncentrációértékeknek, majd ehhez az oldathoz, ha szükséges, hozzáadunk valamely gyógyszer-visszatartó vegyületet, pl. a korábban említett zselatint vagy bázisos aminosavat olyan mennyiségben, hogy az oldatban vagy a szuszpenzióban a korábban említett koncentrációt elérjük. így állítjuk elő a belső vizes fázist.
Ehhez a belső vizes fázishoz adhatunk valamely pH-beállító szert, a fiziológiailag aktív peptid stabilitásának vagy oldhatóságának fenntartására, ilyen szer lehet pl. szénsav, ecetsav, oxálsav, citromsav, foszforsav, sósav, nátrium-hidroxid, arginin, lizin vagy ezek sói. Adhatunk hozzá továbbá valamilyen, a fiziológiailag aktív pepiidet stabilizáló szert, pl. albumint, zselatint, citromsavat, nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, dextrint, nátrium-hidrogén-szulfitot vagy valamely poliol-vegyületet, pl. polietilénglikolt, és adhatunk hozzá még konzerválószereket, elsősorban hagyományosan alkalmazott konzerválószereket, pl. para-hidroxi-benzoesav-észtereket (pl. metil-paraben, propil-paraben), benzil-alkoholt, klór-butanolt vagy tiomerzált.
Az így kapott belső vizes fázist egy polimert tartalmazó oldathoz (olajos fázis) adjuk, ezt pedig az emulzióképzési munkafolyamat követi, amelynek eredménye a víz/olaj típusú emulzió.
Az említett emulzióképzési munkafolyamathoz va4 : lamely, a diszpergálás kivitelezéséhez általában ismert eljárást alkalmazunk. Ezek közül az eljárások közül megemlítjük az időszakonkénti rázásos eljárást, a keverőberendezést, pl. propellerkeverős berendezést vagy turbinakeverős berendezést vagy hasonlókat alkalmazó eljárást, a kolloidmalmos eljárást, a homogenizátoros eljárást és az ultrahangos eljárást.
Az így elkészített víz/olaj emulziót azután mikrokapszulázási eljárásnak vetjük alá. Mikrokapszulázás eszközeként a „vízben szárításos” vagy fáziselkülönítéses eljárás alkalmazható. A vízben kiszárításos eljárás esetében az említett víz/olaj emulziót hozzáadjuk egy harmadik vizes fázishoz, így víz/olaj/víz terner emulziót kapunk, majd az olajos fázisban levő oldószert lepárolva mikrokapszuiákat kapunk.
A külső vizes fázishoz lehet adni valamely emulgeálószert. Emulgeálószerként bármely olyan szert alkalmazhatunk, amely stabil olaj/víz emulzió kialakítására képes; ilyen lehet pl. valamely anionos felületaktív anyag (nátrium-oleát, nátrium-sztearát, nátrium-laurilszulfát stb.), valamely nemionos felületaktív anyag [pl. polioxi-etilén-szorbitán zsírsavészter (Tween 80, TweenőO, amelyek az Atlas Powder Co. termékei), a ricinusolaj polioxi-etilén származékai (HCO-60, HCO-50, amelyek a Nikko Chemicals termékei)], a polivinil-pirrolidon, a polivinil-alkohol, a karboxi-metil-cellulóz, lecitin vagy zselatin. Az ilyen emulgeálószerek használhatók önmagukban, vagy néhányuk kombinációjában. Az emulgeálószer koncentrációját célszerűen úgy választjuk meg, hogy 0,01 és 20 tömegbe közötti, előnyösen 0,05 és 10 tömeg% közötti legyen.
Az olajos fázisból az oldószer elpárologtatására bármely általánosan használt eljárást alkalmazhatunk. Az eljárást végrehajthatjuk pl. olyan módon, hogy fokozatosan csökkentjük a nyomást, miközben propelleres vagy mágneses keverővei kevertetünk, vagy forgó bepárlót alkalmazunk, miközben a vákuum mértékét változtatjuk. Ebben az esetben a szükséges idő csökkenthető olyan módon, hogy a víz/olaj/víz emulziót fokozatosan melegítjük, miután a polimer megszilárdulásának folyamata bizonyos mértékig előrehaladt; ilyen módon az oldószer eltávolítását teljesebbé tehetjük.
Az így előállított mikrokapszuiákat cenírifugálással vagy szűréssel összegyűjtjük, desztillált vízzel többször átöblítjük, hogy a mikrokapszula felületére tapadt, szabad, fiziológiailag aktív pepiidet, gyógyszer-visszatartó anyagot és emulgeálószert eltávolítsuk, majd az így kapott anyagot pl. desztillált vízben diszpergáljuk és fagyasztva szárításnak vetjük alá, amelynél, ha szükséges, melegítést is alkalmazunk csökkentett nyomás mellett, hogy ilyen módon teljesebb mértékben távolítsuk el a mikrokapszulákban levő nedvességet és a mikrokapszulák falában levő oldószert.
A mikrokapszulák kialakításának másik módszere a fázisszeparálási eljárás, amelynek során valamely koacerválószert kell fokozatosan hozzáadni az említett víz/olaj emulzióhoz kevertetés közben, hogy a polimer kicsapódjék és megszilárduljon.
Koacerválószerként bármely, oldószenei elegyedő
HU 206 986 B polimer, ásványolaj-termék vagy növényolaj-termék alkalmazható. Ilyenek például a szilikonolaj, a szezámolaj, a szójaolaj, a kukoricaolaj, a gyapotmagolaj, a kókuszdióolaj, a lenmagolaj, az ásványi olajok, n-hexán, n-heptán stb. Ezek alkalmazhatók egymagukban, de alkalmazhatók két vagy több ilyen anyag keverékeként is.
Az így kapott mikrokapszulákat szűréssel összegyűjtik és mossák, pl. heptánnal, szükség esetén ismételten is, hogy eltávolítók a polimer esetleges oldószermaradványait. A szabad gyógyszer eltávolítását és az oldószer elkülönítését hasonlóképpen végzik, mint a „vízben szárításos” eljárásnál. A mikrokapszulák aggregálódásának megakadályozására a mosás során valamely aggregálódást gátló szert adagolhatnak.
A találmány szerinti „vízben szárításos” eljárással előállított, elnyújtott hatóanyag-leadásra tervezett mikrokapszulák hosszú időn át stabilan biztosítják az elnyújtott hatóanyag-kibocsátást.
A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulák adagolhatok injekciók, implantátumok és olyan szerek formájában, amelyek a végbél vagy méh nyálkahártyáján keresztül abszorbeálódnak.
A fenti módon kapott mikrokapszulákat - ha szükséges, gyengéd morzsolgatás után - szitáljuk, hogy eltüntessük a fölöslegesen nagy mikrokapszulákat. A mikrokapszulák átlagos szemcsemérete a mintegy 0,5 és 1000 pm közti tartományban, kívánatosán és előnyösen a mintegy 2 és 500 pm közti tartományban van. Amikor a mikrokapszulákat injekcióként használjuk szuszpenzió formájában, szemcseméretként azt tekintjük mérvadónak, hogy kielégítse a diszpergálhatóság és az injektálhatóság követelményeit; ez kívánatosán a mintegy 2 és 100 pm közti tartományban van.
A találmány szerinti eljárással készített mikrokapszuláknak több előnye van. így pl. ezek szinte alig aggregálódnak vagy tapadnak egymáshoz a gyártási folyamat során. Olyan mikrokapszulákat kaphatunk, amelyek kielégítően gömb alakúak és optimális méretűek. Az oldószer eltávolításának lépését az olajos fázisból könnyű szabályozni, ezáltal szabályozni tudjuk a mikrokapszulák felületi szerkezetét, amely döntő tényező a gyógyszerkibocsátás sebessége szempontjából.
A találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulákat könnyű beadni injekcióként és implantátumként intramuszkulárisan, szubkután, intravénásán, vagy valamely szervbe, ízületi üregbe, vagy szervi rendellenességbe, pl. tumorba. Ezek különböző adagolási formákban adhatók be, így ezek alapanyagaként alkalmazhatók.
így pl. ha a találmány szerinti eljárással előállított mikrokapszulákat injekcióvá kívánjuk alakítani, a mikrokapszulákat egy diszpergálószerrel (pl. Tween 80, HCO-60, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-alginát stb.), egy konzerválószerrel (pl. metil-paraben, propil-paraben stb.) egy izotonizálószerrel (pl. nátrium-klorid, mannit, szorbit, glükóz stb.) együtt vizes közegben diszpergáljuk, vagy vizes közegben növényi olajjal, pl. szézámolajjal vagy kukoricaolajjal együtt szuszpendáljuk. Az ilyen diszperziókat vagy szuszpenziókat azután gyakorlatban felhasználható, elnyújtott hatóanyag-leadású injekciókká alakítjuk.
A fenti mikrokapszulázott, elnyújtott hatóanyag-leadású injekciókat stabilabb, elnyújtott hatóanyag-leadású injekciókká alakíthatjuk további adalékanyag (pl. mannit, szorbit, laktóz, glükóz stb.) hozzáadásával, a képződött keverék újra diszpergálásával, és fagyasztva szárításával vagy porlasztva szárításával, majd szükség szerint injekció minőségű víz és/vagy megfelelő diszpergálószer hozzáadásával.
A találmány szerinti eljárással előállított elnyújtott hatóanyag-leadású készítmény dózisa függ a hatóanyagként alkalmazott fiziológiailag aktív peptid fajtájától és mennyiségétől, az adagolási formától, a gyógyszer-kibocsátás tervezett időtartamától, a befogadó állattól (pl. melegvérű állat, mint pl. egér, patkány, nyúl, juh, szarvasmarha, ló) vagy embertől és a beadás céljától, de mindenképpen az említett hatóanyag hatékony tartományában kell lennie. így pl. az említett állatoknál és embernél a mikrokapszulák egyedi dózisát úgy kell megválasztani, hogy a testtömeg kg-ra számítva mintegy 0,1 mg és 100 mg közti tartományban, előnyösen mintegy 0,2 mg és 50 mg közti tartományban legyen.
Ezen a módon mikrokapszula formájában készült gyógyászati kompozícióhoz jutunk, amely hatékony mennyiségű fiziológiailag aktív pepiidet tartalmaz, ahol ez a mennyiség nagyobb, mint a szokásos egyedi dózis, valamint egy biológiailag kompatibilis polimert tartalmaz. Ez a kompozíció képes arra, hogy hosszú időtartamon át folyamatosan bocsássa ki a gyógyszert.
A találmány szerinti eljárással előállított elnyújtott hatóanyag-leadású készítménynek többek között az alábbi jellemzői vannak.
1. Különböző adagolási formákban elérhető a fiziológiailag aktív peptid folyamatos, elnyújtott hatóanyag-leadása. Elsősorban akkor, amikor injekcióval hosszan tartó kezelés szükséges, a kívánt gyógyászati hatást a készítmény egyetlen, három havonként vagy hat havonként adagolt injekciójával stabilan elérhetjük a naponkénti beadás helyett. A találmány szerinti eljárással előállított készítmény tehát hosszabban elnyújtott hatóanyag-leadású, mint a hagyományos, elnyújtott hatóanyag-leadású készítmények.
2. Amikor olyan készítményt adunk be injekció formájában, amely biológiailag elbontható polimert tartalmaz, pl. sebészeti beavatkozásnál, nem szükséges implantátumot alkalmazni, hanem a készítmény könynyen beadható szubkután, intramuszkulárisan vagy a szervbe vagy a rendellenesség helyére éppen olyan módon, mint más szuszpenziós injekciók. így nincs szükség arra, hogy a gyógyszerkibocsátás teljessé válása után a mátrixot kioperáljuk a testből.
Az alábbi ieferenciapélda és a kiviteli példák részletesen ismertetik a találmányt.
Referenciapélda
Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és nitrogén-bevezetővel ellátott négynyakú lombikba bemérjük 160 g DL-tejsav 85 térf%-os vizes oldatát. Az oldatot csökkentett nyomáson 6 órán át nitrogénáramban melegítjük
HU 206 986 B olyan belső nyomás- és hőmérséklet-tartományban, amely 105 °C, illetve 46200 Pa és 150 °C, illetve 3960 Pa között van. A reakciót 90 órán át hagyjuk végbemenni 175 °C hőmérsékleten 396-600 Pa közti csökkentett nyomáson, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, így 98 g lényegében színtelen, szilárd polimert kapunk. Ezt a polimert tetrahidrofuránban feloldjuk, és meghatározzuk az átlagos molekulatömeget, valamint az eloszlás mértékét gélpermeációs kromatográfiával, összehasonlító anyagként kereskedelmi forgalomban kapható standard molekulatömegű polisztirolt alkalmazva. A kapott adatok: 17 200, illetve 1,89.
1. példa
400 mg ΤΑΡ-144-et feloldunk 0,5 ml desztillált vízben, ez képezi a vizes fázist. A vizes oldatot 4 g poli-DL-tejsav 7,5 ml diklór-metánnal képzett oldatához adjuk [az alkalmazott poli-DL-tejsav: 87018 sz. tétel esetén 18 000 átlagos molekulatömeg (244., 245. mikrokapszula-tételek, lásd 1. táblázat) és 880622 sz. tétel esetén 18200 átlagos molekulatömeg, az eloszlás mértéke 1,76 (248. mikrokapszula-tétel, lásd 1. táblázat). A keveréket kisméretű homogenizátorban [Politron, a Kinematika (Svájc) gyártmánya] kevertetjük, mintegy 60 másodpercen át, így kapunk víz/olaj emulziót. Ezt az emulziót 15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1000 ml, előzőleg 15 °C hőmérsékletre lehűtött vizes oldatba öntjük, amely 0,25 térf% polivinil-alkoholt (PVA) tartalmaz, ezt a keveréket kisméretű homogenizálót alkalmazva kevertetjük, így víz/olaj/víz emulziót kapunk. Ezután a diklór-metánt a víz/olaj/víz emulzió kevertetése közben lepároljuk, ezáltal megszilárdítva a belső víz/olaj emulziót. Az így megszilárdult anyagot azután centrifugálással összegyűjtjük.
Az anyagot desztillált vízben ismét diszpergáljuk, majd centrifugáljuk, ilyen módon kimossuk a gyógyszert a diszpergált anyagból.
Az ilyen módon összegyűjtött mikrokapszulákat fagyasztva szárításnak vetjük alá, hogy eltávolítsuk az oldószert és a vízmentesítést teljessé tegyük. Ilyen módon porszerű terméket kapunk. A mikrokapszulákban (244., 245., 248. tételek) megkötendő gyógyszertartalom 9%nak van előírva, és a bezárási arány 100% vagy több.
Ezeket a mikrokapszulákat patkányoknak (n = 5) adjuk be szubkután, majd az injekció helyén a mikrokapszulákban maradó ΤΑΡ-144-et kvantitatívan meghatározzuk, hogy meg tudjuk mérni a gyógyszer in vivő kibocsátási sebességét. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja be.
1. táblázat
In vivő kibocsátási sebesség
Tétel A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége %
1. nap 2. hét 4. hét 8. hét 14. hét
244 102,2 89,0 70,2 44,0 9,5
245 105,9 82,4 69,4 52,1 9,8
248 104,1 75,4 72,8 43,7 11,6
Ezek a mikrokapszulák nem mutatnak robbanásszerű kibocsátást a kiindulási stádiumban, és a TAP144 folyamatos kibocsátása figyelhető meg 14 héten, vagyis 3 hónapnál hosszabb időn át, lényegében igen jó reprodukálhatósággal.
2. példa
Hasonlóképpen 400 mg ΤΑΡ-144-et feloldunk 0,5 ml desztillált vízben; ez képezi a vizes fázist. 4 g, 8400 átlagos molekulatömegű poli-DL-tejsavat [870 304 sz. tétel (312. mikrokapszula tétel) feloldunk 5 ml diklórmetánban, így alakítjuk ki az olajos fázist. A vizes fázist és az olajos fázist összeöntjük ugyanúgy, ahogyan fentebb leírtuk, így alakítjuk ki a víz/olaj emulziót.
Ezt az emulziót 13 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1000 ml 0,25% polivinil-alkohol (PVA) tartalmú vizes oldatba öntjük. Ezt a keveréket ugyanolyan módon dolgozzuk fel, amint fentebb leírtuk, ilyen módon víz/olaj/víz emulziót kapunk, amelyet mikrokapszuIákká dolgozunk fel.
Egy másik munkamenetben 550 mg ΤΑΡ-144-et oldunk fel 1 ml desztillált vízben (ebből három tételt készítünk). Egyidejűleg külön-külön 4-4 g különböző poli-DL-tejsavat [890717 sz. tétel, molekulatömeg 14100, eloszlás 2,00 (402. mikrokapszula tétel); 890720 sz. tétel, molekulatömeg 17200, eloszlás 1,89 (405. mikrokapszula tétel); 890 721 sz. tétel, molekulatömeg 17 500, eloszlás 1,87 (406. mikrokapszula tétel)] feloldunk 7,5-7,5 ml diklór-metánban. A fenti vizes oldatokat egyenként hozzáadjuk a diklór-metános oldatokhoz, majd ezeket a keverékeket ugyanolyan módon dolgozzuk fel, mint korábban. Ilyen módon háromféle víz/olaj emulzió mintát kapunk. A három minta egyes emulzióit 1000-1000 ml, 0,25% polivinil-alkoholt tartalmazó vizes oldatba öntjük, ahol ez a vizes oldat 15 °C hőmérsékletre (első minta), illetve 18 °C hőmérsékletre (második és harmadik minta) volt lehűtve. A mikrokapszulák kinyerésére vonatkozó munkamenet ezután azonos azzal, amelyet az 1. példában leírtunk. A bezárási arány 101%, 113%, illetve 103%.
A 2. táblázat a gyógyszer in vivő kibocsátási sebességeit mutatja be a megfelelő mikrokapszulákban. A mérést ugyanúgy végezzük, amint korábban leírtuk.
2. táblázat
Tétel n A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége %
1. nap l.hét 2. hét 8. hét 12. hét 14. hét
312 5 86,3 82,2 41,2 9,8 - -
402 3 98,0 78,2 64,9 38,4 20,0 -
405 5 88,8 79,4 52,2 33,8 - 21,3
406 5 85,5 86,2 56,7 38,8 - 23,1
A gyógyszer kibocsátása, kis mennyiségű kezdeti kibocsátás után, hosszú, folyamatos kibocsátást mutat két hónapnál hosszabb időn át. A kibocsátás időtartama függ az alkalmazott nagy molekulatömegű polimer hidrolízissebességétől.
3. példa
Ugyanolyan módon készítünk mikrokapszulákat, mint az 1. példában, egy olyan vizes fázisból, amely 400 mg TAP-144 feloldásával készült 0,5 ml desztillált vízben, és egy olyan olajos fázisból, amely 4 g poli-tejsav-glikolsav (90/10) feloldásával készült [870320 sz. tétel, átlagos molekulatömeg 13800 (410. mikrokapszula tétel)]. A 410. mikrokapszula tétel esetében a vizes fázist úgy állítjuk elő, hogy 550 mg ΤΑΡ-144-et feloldunk 1 ml desztillált vízben, és ezt használjuk belső vizes fázisként, és a víz/olaj emulzió és a külső fázis hőmérsékletét 15 °C, illetve 18 °C hőmérsékletre állítjuk be. A gyógyszer bezárási aránya ezekben a mikrokapszulákban 106, illetve 100%.
Ezeket a mikrokapszulákat patkányoknak adjuk be szubkután ugyanolyan módon, ahogyan fentebb leírtuk, és a gyógyszer in vivő kibocsátási sebességeit értékeljük. A 3. táblázat bemutatja, hogy olyan elnyújtott hatóanyag-leadású mikrokapszulákat kapunk, amelyek folyamatosan, hosszú időn, több mint két hónapon át, bocsátanak ki hatóanyagot.
3. táblázat
In vivő kibocsátási sebesség (n = 5)
Tétel A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége %
1. nap l.hét 2. hét 4. hét 6. hét 8. hét 10. hét
315 77,4 76,0 59,2 51,6 41,1 25,8 -
410 93,5 88,3 64,1 52,5 33,1 32,7 15,4
4. példa
Ugyanolyan módon készítünk mikrokapszulákat, mint az 1. példában egy olyan vizes fázisból, amely 280 mg TRH (szabad forma) feloldásával készült 0,25 ml desztillált vízben, és egy olyan olajos fázisból, amely a 2. példában alkalmazott poli-DL-tejsav (átlagos molekulatömeg 17200, eloszlás 1,89) 6 ml diklórmetánban történő feloldásával készült; a víz/olaj emulzió hőmérséklete és a belső vizes fázis hőmérséklete 15 °C-ra van beállítva. A gyógyszer bezárási aránya az így kapott mikrokapszulákban olyan hosszan tartó, hogy meghaladhatja a 3 hónapot is.
4. táblázat
Tétel A szubkután megmaradó gyógyszer mennyisége %
1. nap 2. hét 4. hét 8. hét 12. hét
R103 98,3 80,0 6,8 30,6 6,7

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás mikrokapszulák előállítására, amelyek fiziológiailag aktív polipeptid legalább két hónapon át tartó zéró-rendű kibocsátására alkalmasak, azzal jellemezve, hogy víz-az-olajban emulziót készítünk, amely egy 20-70 tömeg% polipeptidet tartalmazó belső vizes fázisból és egy 7000-30000 átlagos molekulatömegű kopolimert vagy homopolimert - előnyösen tejsav/glikolsav polimert, ahol a polimerben a tejsav/glikolsav mólaránya 80/20 és 100/0 közötti - tartalmazó olajos fázisból áll, a kapott víz-az-olajban emulziót vizes fázisban diszpergáljuk, majd az így létrejött víz/olaj/víz temer emulziót vízben szárításos eljárással mikrokapszulává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz-az-olajban emulziót olyan vizes fázisban diszpergáljuk, amely emulgeálószerként polivinil-alkoholt tartalmaz.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként olyan polipeptidet alkalmazunk, amely két vagy több aminosavgyökből áll, és molekulatömege mintegy 200 és mintegy 100000 közötti.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként luteinizáló hormont kibocsátó hormont (LH-RH) vagy LH-RH olyan analóg vegyületét alkalmazzuk, amely vízoldható, és molekulatömege legalább 1000.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként (pir) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-ProNHC2H5 (TAP-144) képletű pepiidet alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polipeptidként tirotropint felszabadító hormont (TRH) alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként 90/10 és 100/0 közötti mólarányú tejsav/glikolsav polimert alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy homopolimerként 7000 és 25 000 átlagos molekulatömegű politejsavat alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy belső vizes fázisként 25-65 tömeg% polipeptidet tartalmazó fázist alakítunk ki.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy belső vizes fázisként 35-60 tömeg% polipeptidet tartalmazó fázist alakítunk ki.
HU91475A 1990-02-13 1991-02-13 Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide HU206986B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3313390 1990-02-13
JP889691 1991-01-29
JP3032302A JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1991-01-31 長期徐放型マイクロカプセル
CN91101017A CN1055618C (zh) 1990-02-13 1991-02-12 缓释微胶囊的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56268A HUT56268A (en) 1991-08-28
HU206986B true HU206986B (en) 1993-03-01

Family

ID=36754781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU91475A HU206986B (en) 1990-02-13 1991-02-13 Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide
HU95P/P00464P HU211586A9 (en) 1990-02-13 1995-06-27 Prolonged release microcapsules

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00464P HU211586A9 (en) 1990-02-13 1995-06-27 Prolonged release microcapsules

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0442671B1 (hu)
JP (1) JP2653255B2 (hu)
CN (1) CN1055618C (hu)
AT (1) ATE123413T1 (hu)
AU (1) AU645108B2 (hu)
BR (1) BR9103553A (hu)
CA (1) CA2036089C (hu)
DE (1) DE69110150T2 (hu)
DK (1) DK0442671T3 (hu)
ES (1) ES2073117T3 (hu)
FI (1) FI96278C (hu)
HK (1) HK188095A (hu)
HU (2) HU206986B (hu)
IE (1) IE68436B1 (hu)
LT (1) LT3278B (hu)
LV (1) LV10041B (hu)
MX (1) MX9100721A (hu)
NO (1) NO301405B1 (hu)
NZ (1) NZ239381A (hu)
PT (1) PT96727B (hu)
RU (2) RU2018306C1 (hu)
UY (1) UY23276A1 (hu)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
CA2172509C (en) * 1993-10-22 2010-08-24 Jeffrey L. Cleland Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
US6080429A (en) * 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5643605A (en) * 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
IL113812A (en) * 1994-05-24 2000-06-29 Yeda Res & Dev Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use
EP0800405A4 (en) * 1994-12-19 1998-11-11 Beth Israel Hospital CONTINUOUS ADMINISTRATION OF LOW DOSES OF HORMONE PARATHYRO DIENNE OR ITS AGONIST
CN1069827C (zh) * 1995-06-09 2001-08-22 浙江大学 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法
TW448055B (en) * 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
IE960308A1 (en) 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
CA2219698C (en) 1996-10-31 2007-09-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
ES2205481T3 (es) * 1997-04-17 2004-05-01 Amgen Inc. Microparticulas biodegradables para la liberacion sostenida de farmacos terapeuticos.
TW577758B (en) 1997-10-27 2004-03-01 Ssp Co Ltd Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy
AU1384199A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
CA2317039C (en) 1998-01-21 2009-09-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lyophilization method for sustained-release preparations
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
GB9810236D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
AU2275700A (en) * 2000-02-09 2001-08-20 White Spot Ag Sustained release composition comprising insuline like growth factor
US6998393B2 (en) * 2000-06-23 2006-02-14 Biopharm Solutions, Inc. Aquespheres, their preparation and uses thereof
AU2001269439A1 (en) 2000-07-05 2002-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
KR100521526B1 (ko) 2001-07-10 2005-10-13 캐논 가부시끼가이샤 폴리하이드록시알카노에이트로 이루어진 입상 구조체 및그 제조방법
WO2003041739A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anticaner agents
DE60222734T2 (de) 2002-03-15 2008-07-17 Alrise Biosystems Gmbh Mikropartikel und Verfahren zur deren Herstellung
US6884432B2 (en) 2002-04-25 2005-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery
EP1605894A2 (en) * 2003-03-05 2005-12-21 PR Pharmaceuticals Oxytocin controlled release formulations and methods of using same
JP2004331750A (ja) 2003-05-02 2004-11-25 Canon Inc ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途
TW200529890A (en) 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
FR2867075B1 (fr) * 2004-03-03 2006-07-14 Ethypharm Sa Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees
DE602006000381T2 (de) 2005-04-28 2008-12-18 Nipro Corp., Osaka Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer
WO2007025441A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Tuo Jin Polysaccharide microparticles containing biological agents: there preparation and applications
CN101563068B (zh) 2006-12-18 2013-03-20 武田药品工业株式会社 缓释组合物和其制备方法
US20090022805A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-22 Joram Slager Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses
ES2319054B1 (es) * 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
US9480631B2 (en) * 2008-11-10 2016-11-01 Colgate-Palmolive Company Shelf stable capsules
US9968564B2 (en) 2009-06-05 2018-05-15 Intercontinental Great Brands Llc Delivery of functional compounds
US20100310726A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Kraft Foods Global Brands Llc Novel Preparation of an Enteric Release System
US8859003B2 (en) 2009-06-05 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
RU2488395C1 (ru) * 2012-01-10 2013-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах
RU2496483C1 (ru) * 2012-03-20 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул
RU2482849C1 (ru) * 2012-04-09 2013-05-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире
RU2502510C1 (ru) * 2012-04-24 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде
RU2500403C1 (ru) * 2012-05-03 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом
RU2491939C1 (ru) * 2012-05-10 2013-09-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе
RU2525158C2 (ru) * 2012-05-18 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле
RU2522267C2 (ru) * 2012-08-28 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
US8859005B2 (en) 2012-12-03 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications
RU2522229C1 (ru) * 2013-03-26 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2540479C2 (ru) * 2013-05-24 2015-02-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2546516C2 (ru) * 2013-07-08 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане
RU2545742C2 (ru) * 2013-07-23 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции лактобифадола
RU2555782C1 (ru) * 2014-03-03 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане
RU2556202C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия
RU2558084C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане
RU2563118C1 (ru) * 2014-03-18 2015-09-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
RU2555055C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди
RU2557941C1 (ru) * 2014-03-20 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2557900C1 (ru) * 2014-03-25 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов
RU2557903C1 (ru) * 2014-03-26 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине
RU2565408C1 (ru) * 2014-04-02 2015-10-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия
RU2554759C1 (ru) * 2014-04-07 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия
RU2558856C1 (ru) * 2014-04-15 2015-08-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди
RU2568832C1 (ru) * 2014-07-01 2015-11-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов
RU2569735C1 (ru) * 2014-07-17 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди
RU2569736C1 (ru) * 2014-07-28 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия
RU2573502C1 (ru) * 2014-09-18 2016-01-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия
RU2619329C2 (ru) * 2014-10-06 2017-05-15 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2605850C2 (ru) * 2014-10-10 2016-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул танина
CN104473904B (zh) * 2014-11-10 2018-06-05 苏州蔻美新材料有限公司 缓释微胶囊及其应用
RU2578411C1 (ru) * 2015-03-11 2016-03-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул рибофлавина
RU2590666C1 (ru) * 2015-04-14 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием
RU2592202C1 (ru) * 2015-05-29 2016-07-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ получения нанокапсул креатина
RU2590693C1 (ru) * 2015-06-02 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
RU2599841C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
JP5938762B1 (ja) * 2015-09-01 2016-06-22 日揮株式会社 マイクロカプセル製剤及びその製造方法
RU2624533C1 (ru) * 2016-03-18 2017-07-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане
RU2615366C1 (ru) * 2016-05-10 2017-04-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия
RU2641188C1 (ru) * 2016-06-21 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2642230C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-24 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане
RU2640499C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2640489C1 (ru) * 2016-08-15 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция
RU2637629C1 (ru) * 2016-08-15 2017-12-05 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди
RU2641190C1 (ru) * 2017-02-03 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине
RU2654229C1 (ru) * 2017-02-16 2018-05-17 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов в пектине
RU2655877C1 (ru) * 2017-03-24 2018-05-29 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане
WO2020183718A1 (ja) 2019-03-14 2020-09-17 エム・テクニック株式会社 Ｐｌｇａ微粒子、その徐放性製剤及びその製造方法
CN115551485A (zh) 2020-05-08 2022-12-30 M技术株式会社 均匀分散有生理活性物质的微球及含有其的缓释制剂
EP4147720A4 (en) 2020-05-08 2023-04-26 M. Technique Co., Ltd. MICROPHONES WITH A UNIFORMLY DISPERSED BIOACTIVE SUBSTANCE AND PREPARATION WITH DELAYED RELEASE CONTAINING THEM
CN116327735A (zh) 2020-05-08 2023-06-27 M技术株式会社 主剂均匀分散的微球和含有其的缓释制剂

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
JPS528375B2 (hu) 1973-07-02 1977-03-09
FR2238700B1 (hu) 1973-07-24 1977-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd
CS180644B2 (en) 1973-09-29 1978-01-31 Takeda Chemical Industries Ltd Process for preparing nonapeptides
JPS5726506B2 (hu) 1974-03-08 1982-06-04
CH583404A5 (hu) 1975-03-18 1976-12-31 Patelhold Patentverwertung
JPS5257177A (en) 1975-10-29 1977-05-11 Parke Davis & Co Production of novel nonapeptide
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4124577A (en) 1977-06-13 1978-11-07 Warner-Lambert Nonapeptides and methods for their production
US4234571A (en) 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
JPS5772950A (en) 1980-10-24 1982-05-07 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative, its preparation and analgesic agent
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
JPS6228799A (ja) 1985-07-31 1987-02-06 富士通株式会社 音声分析装置
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPS6341416A (ja) * 1986-08-08 1988-02-22 Takeda Chem Ind Ltd 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法
JPS63201816A (ja) * 1987-02-18 1988-08-19 Hitachi Ltd カ−ソル表示装置
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル

Also Published As

Publication number Publication date
NZ239381A (en) 1992-12-23
EP0442671B1 (en) 1995-06-07
LV10041B (en) 1994-10-20
RU2098121C1 (ru) 1997-12-10
AU8179491A (en) 1992-08-06
PT96727B (pt) 1998-07-31
IE68436B1 (en) 1996-06-12
FI910674A (fi) 1991-08-14
UY23276A1 (es) 1992-01-15
DK0442671T3 (da) 1995-07-24
DE69110150T2 (de) 1996-01-25
IE910474A1 (en) 1991-08-14
CA2036089A1 (en) 1991-08-14
JP2653255B2 (ja) 1997-09-17
ATE123413T1 (de) 1995-06-15
RU2018306C1 (ru) 1994-08-30
LT3278B (en) 1995-05-25
CN1055618C (zh) 2000-08-23
AU645108B2 (en) 1994-01-06
DE69110150D1 (de) 1995-07-13
HK188095A (en) 1995-12-22
ES2073117T3 (es) 1995-08-01
FI910674A0 (fi) 1991-02-12
NO910555D0 (no) 1991-02-12
CN1054009A (zh) 1991-08-28
FI96278B (fi) 1996-02-29
LV10041A (lv) 1994-05-10
JPH04321622A (ja) 1992-11-11
BR9103553A (pt) 1992-09-29
FI96278C (fi) 1996-06-10
MX9100721A (es) 1992-07-31
NO301405B1 (no) 1997-10-27
HU211586A9 (en) 1995-12-28
HUT56268A (en) 1991-08-28
CA2036089C (en) 2000-12-05
NO910555L (no) 1991-08-14
EP0442671A3 (en) 1992-09-02
PT96727A (pt) 1991-10-31
LTIP441A (en) 1994-11-25
EP0442671A2 (en) 1991-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206986B (en) Process for producing microcapsules with extended release of active ingredient, comprising physiologically active peptide
CA2316159C (en) Prolonged release microcapsules
EP0839525B1 (en) Sustained-release preparation
US6197350B1 (en) Method of producing a sustained-release preparation
KR100442931B1 (ko) 수용성 펩티드의 서방성 제제 및 그의 제조방법
EP2015737B1 (en) A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability
EP0586238B1 (en) Method of producing sustained-release microcapsules
US20040057996A1 (en) Sustained-release preparation
JP5160005B2 (ja) 徐放性製剤
WO2002058672A2 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance
US20040052855A1 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same
JPH08225454A (ja) マイクロスフェア製剤
JP4459315B2 (ja) 徐放性製剤の製造法
AU2002224721A1 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP

Free format text: FORMER OWNER(S): TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD., JP