LT3278B - Microcapsules and process for preparing thereof - Google Patents

Microcapsules and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3278B
LT3278B LTIP441A LTIP441A LT3278B LT 3278 B LT3278 B LT 3278B LT IP441 A LTIP441 A LT IP441A LT IP441 A LTIP441 A LT IP441A LT 3278 B LT3278 B LT 3278B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
oil
polypeptide
microcapsules
emulsion
acid
Prior art date
Application number
LTIP441A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroaki Okada
Yayoi Inoue
Yasuaki Ogawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of LTIP441A publication Critical patent/LTIP441A/xx
Publication of LT3278B publication Critical patent/LT3278B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

Išradimas skirtas mikrokapsulėms, skirtoms ilgai trunkančiam fiziologiškai veiklaus peptido išsiskyrimui ir jų gamybos būdui.
Preparatams, kurie skiriami ilgam naudojimo periodui, buvo siūlomos įvairios dozavimo formos. Jų tarpe skelbta neatlikus ekspertizės paraiška Toku-kai Shd 57118 512 ir jai analogiška EP-A-0 052 510, atskleidžiančios mikrokapsulių gamybą faziniu atskyrimo būdu panaudojant koacervacijos agentą, tokį kaip mineralinė alyva arba augalinis aliejus. Paraiškos Toku-kai Shd 60-100 516 (atitinkami JAV patentai 4 652 441 ir 4 711 782), 62-201 816 (atitinkanti EP-A-0 190 833) ir 63-41 416 atskleidžia mikrokapsulių gamybos džiovinant vandenyje būdus. Minėtais būdais gaminant mikrokapsulės, vaistus galima patalpinti į jas su mažesniu pradiniu išsiskyrimu.
Paskiriant vaistus mikrokapsulių pavidale, mikrokapsulėms keliami reikalavimai didele dalimi priklauso nuo jų tarpusavio ryšio su gyvo organizmo funkcijomis, ir tuos reikalavimus galima suskirstyti į keletą fazių. Kadangi tai susiję su medicina, reikalingos mikrokapsulės, kurios galėtų patenkinti tuos Įvairius reikalavimus kaip galima geriau.
Yra žinoma daug šaltinių, kur mikrokapsulės pagaminamos su vandenyje tirpstančiais vaistais, panaudojant biosuskylantį polimerą. Vienok, panaudojant vandenyje tirpstantį vaistą, ypač fiziologiškai aktyvų peptidą su palyginti didele molekuline mase, tokiu būdu į polimerą patalpinto vaisto difuzija yra maža ir todėl vaistas neišsiskiria pradinėje stadijoje tol, kol neprasideda polimero susiskaidymas arba impregnavimasis ir atvirkščiai, priklausomai nuo gamybos būdo, sunku išvengti didelio vaisto išsiskyrimo pradinėje stadijoje, tuo būdu, naudojant kapsules kaip vaistą, dažnai kyla praktinio pobūdžio sunkumų. Atskirai imant, esant ilgam farmacinių kompozicijų išsiskyrimo periodui, pastovus labai tikslus vaisto išsiskyrimas yra svarbus reikalavimas, vienok mikrokapsulės, kurios patenkintų šiuos reikalavimus, iki šiol nebuvo žinomos.
Įvertinant aukščiau minėtas aplinkybes, kad sukurtų farmacines kompozicijas, tinkamas ilgai trunkančiam fiziologiškai aktyvaus peptido išsiskyrimui ilgame laikotarpyje, išradėjai atliko išsamius tyrimus. Rezultate to, buvo, išaiškinta, kad, naudojant pasirinktą polipieno rūgštį su ribota molekuline mase arba pieno rūgštį - glikolio rūgštį (100/0 iki 80/20), gaunamos mikrokapsulės, turinčios gerą ilgai trunkantį išsisky15 rimą ilgame laikotarpyje. Tolimesni tyrimo darbai šioje srityje buvo apvainikuoti šio išradimo sukūrimu.
Pagrindinis šio išradimo tikslas - sukurti mikrokapsulę, praktiškai skirtą nuliniam fiziologiškai aktyvaus polipeptido išsiskyrimui mažiausiai dviejų mėnesių laikotarpyje, kuri gaminama gaunant emulsiją vanduoaliejus, turinčią vidinę vandens fazę su apytikriai 2070 svorio% minėto polipeptido, ir aliejaus fazę, turinčią kopolimerą arba homopolimerą malekulinės masės nuo 7 000 iki 30 000, esant kompozicijoje pieno rūgštis/glikolinė rūgštis 80/10 - 100/0, santykiui, ir po to sekančiu minėtos emulsijos vandens-aliejuje mikrokapsuliavimu.
Pagal šį išradimą gaunamos mikrokapsulės, skirtos fiziologiškai aktyvaus polipeptido nuliniam išsisky-rimui mažiausiai dviejų mėnesių laikotarpyje.
Fiziologiškai aktyvūs peptidai, naudojami šiame išra35 dime, yra peptidai, susidedantys iš dviejų arba keleto aminorūgščių grupių ir turintys molekulinę masę nuo 200 iki 100 000.
Minėtų peptidų pavyzdžiai apima hormoną, išlaisvinantį liuteinizuojantį hormoną (LH - liuteinizuoj antis hormonas) ir jo analogus, pavyzdžiui, medžiagas su aktyvumu, panašiu kaip LH - liuteinizuojančio hormono (remiantis JAV patentais 3853837, 4008209, 3972859 ir
4234571, Didžiosios Britanijos patentu 1423083, Proceedings of the National Academy of the USA, vol. 78, pp. 6509-6512(1981) ir LH-liuteinizuojančio hormono antagonistus (remiantis JAV patentais 4086219, 4124577, 4253997 ir 4317815). Toliau galima paminėti prolaktiną, adrenokortikotropinį hormoną (ΑΚΤΗ), melanocitostimuliuojantį hormoną (MSH), hormoną, išlaisvinantį tireotropiną, (TRH), jų druskas ir darinius (žiūrėti paraiškas Toku-kai Sho 50-121273, 51-116455), tireostimuliuojantį hormoną (TSH), liuteinizuojantį hormoną (LH), folikulostimuliuojantį hormoną (FSH), vazopresiną, vazopresino darinius, kalcitoniną, paraskydinės liaukos hormoną (PSLH) ir jo darinius (žiūrėti Toku-kai Sho 62-28799), gliukagoną, gastriną, vazoaktyvų žarnyno peptidą (VŽP), lipokortiną, vazokortiną, arterinį šlapumo natrį varantį peptidą (ANP), endotelitą, sekretiną, pankreoziminą, cholecistokiną, agiotenziną, žmogaus placentos laktogeną, žmogaus chorioninį gonadotropiną (ŽChGT), enkefaliną, enkefalino darinius (žiūrėti JAV patentą 4382923, EP paraišką 31567), endorfiną, kiotorfiną, insuliną, somatostatiną, somatostatino darinius (žiūrėti JAV patentus 4087390, 4093574, 4100117 ir 4253998), augimo hormonus, įvairių ląstelių proliferacijos diferencijavimo faktorius (pvz., į insuliną panašų epidermio augimo faktorių (EAF), fibroblastų augimo faktorių (FAF) iš trombocitų gautą augimo faktorių (TAF), nervų audinio augimo faktorių (NAF), transformuoto augimo faktorių (TAF), kaulinį-morfogeninį faktorių (KMF), vaskuliarizacijos faktorių, vaskuliarizacijos sulėtinimo faktorių, fibroniktiną, lamininą ir pan), interferoną (α-, β-, ir γ-) tipo, interleikiną (I, II, III, IV, V, VI ir VII), tufstiną, timopoetiną, timosiną, timostimuliną, timusinį humoralinį faktorių (THF), serumo timusinį faktorių (STF) ir jo darinius (žiūrėti JAV patentą 4229438) ir kitus timusinius faktorius [ žiūrėti Proc. Nalt. Acad. Sci. USA vol. 78, p.p. 1062-1966 (1984], auglio nekrozės faktorių (ANF), kolonijas stimuliuojantį faktorių (KSF), motiliną, eritropoetiną (EP), dinorfiną, bombeziną, neurotenziną, ceruleiną, bradikininą, urokinazę, prourokinazę, audinio plazminogeninį aktyvatorių (APA) ir jo darinius (žiūrėti Terapeutiniai peptidai ir proteinai, Cold. Spring Harbor Laboratory, New-York, p.p. 69-74, 1989), streptokinazę, asparakinazę, kalikreiną, medžiagą P., kraujo krešėjimo faktorius VIII ir IX, lizocimo chloridą, polimiksiną B, kolistiną, gramicidiną, bakitraciną ir pan.
Mikrokapsulėje, kaip fiziologiškai aktyvaus polipeptido turinčioje LH- liuteinizuojančio hormono analogą, kuris tirpsta vandenyje ir turi molekulinę masę 1 000 arba didesnę, pvz., TAP-144 išreikštą (pir) Glu-His-Trp-SerTyr-D-Leu-Leu-Agr-ProNHC2H5 arba antagonistą LH-RH, išreikštą (pir) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly NHC2H5 nepertraukiamas ilgą laiką vykstantis išsiskyrimas trunka ilgą laiko tarpą.
Šie fiziologiškai aktyvūs peptidai naudojami kiekiais, priklausomai nuo pasirinkto peptido rūšies, norimo farmakologinio veikimo, šio veikimo trukmės ir kiekio nuo 0,01 mg iki 5 g, labiau pageidautina, kada mikrokapsulių dozavimas yra nuo 0,1 mg iki 2 g. Koncentracija mikrokapsulėje priklauso nuo fizikiniųcheminių vaisto savybių ir ji parenkama ribose maždaug 0.01-50 svorio %, labiau pageidautina 0.1 - 30 svorio %.
Koncentracija mikrokapsulės vidinėje fazėje maždaug 2070 svorio %, geriau 25-65 svorio %, o dar geriau 35-80 svorio % ir priklauso nuo fizikinių-cheminių savybių, tokių kaip tirpumas vandenyje.
Polimero, naudojamo kaip medžiaga, kontroliuojanti išsiskyrimą, pavyzdžiai turi kopolimerą arba homopolimerą iš pieno rūgšties/glikoninės rūgšties, kurie molekulėje turi rūgštinę grupę, blogai tirpstantys arba netirpstantys vandenyje ir biosuderinami. Jų santykis priklauso nuo laiko, būtino ilgalaikiam išsiskyrimui, ir parenkamas ribose nuo 100/0 iki 80/20, geriau 100/0— 90/10, o dar geriau, 100/0. Pieno rūgšties vietoje galima naudoti L-, D- ir DL- pieno rūgštį, būtent, kopolimerą arba homopolimerą, gautą monomero arba oligomero DL- pieno rūgšties polimerizacija.
Kaip kopolimeras arba homopolimeras, susidedantis iš DL- pieno rūgšties/glikolinės rūgšties, gerai naudojami tokie polimerai, praktiškai neturintys katalizatoriaus, gauti polimerizuojant be katalizatoriaus (žiūrėti TokuKai Sho 61-285215). Pirmenybė teikiama polimerams su dispersijos laipsniu nuo 1.5 iki 3.0, ypač 1.5-2.5.
Nepertraukiamo prolonguoto šio išradimo mikrokapsulės išsiskyrimo trukmė didele dalimi priklauso nuo polimero molekulinės masės ir pieno rūgšties/glikolinės rūgšties sudėties santykio. Tuo atveju, kai gaminamos, pavyzdžiui, mikrokapsulės su nepertraukiamu išsiskyrimu nulinės eilės trims mėnesiams, mažiausia, esant pieno rūgštis/glikolinė rūgštis kompozicijai santykiui 100/0, geriau būtų, kada polimero vidutinė molekulinė masė svyruoja nuo 7 000 iki 25 000; esant 90/10 - nuo 7 000 iki 30 000; ir esant 80/20 - nuo 10 000 iki 30 000.
Šiame aprašyme vidutinė molekulinė masė ir dispersijos laipsnis reiškia dydžius, kurie nustatomi naudojant gelio skvarbios chromatografijos metodą panaudojant komercijoje naudojamą standartinės molekulinės masės polistireną.
Gaminant mikrokapsulės, polimero koncentracija aliejaus fazėje parenkama ribose nuo 0.5 iki 90 svorio %, geriau
2-60 svorio %.
Tirpalas (aliejinė fazė), turintis aukščiau minėtą po10 limerą, yra polimeras, ištirpintas organiniame tirpiklyje.
Minėtas organinis tirpiklis gali būti bet koks organinis tirpiklis, turintis ne aukštesnį virimo tašką kaip 120°C, ir kuris blogai išsimaišo vandenyje. Pavyzdžiais yra halogeninti alkanai (pvz. dichlor metanas, chloroformas, choretanas, trichloretanas, anglies tetrachloridas ir pan.), etilo acetatas, etilo eteris, benzolas, toluolas ir pan. Juos galima naudoti kaip dviejų arba kelių komponenčių mišinius.
Šiame išradime reikalingas mikrokapsulės su mažesniu pradiniu išsiskyrimu galima pagaminti nepridedant medžiagos, išsaugančios vaistą, bet jos galima įdėti priklausomai nuo situacijos. Medžiaga, išsaugančia vaistą, yra junginys, suteikiantis padidintą klampumą vidinėje vandens fazėje arba sukietėjimą, veikiant temperatūros sąlygomis, įvedant joną arba junginio su pagrindine liekamąja grupe su protonų krūviu, kuris su polimeru veikia vienas kitą ir padidina emulsijos vandens/aliejuje (v/a) klampumą.
Minėtos medžiagos, išsaugančios vaistą, pavyzdžiai turi savyje želatino, agaro, algino rūgšties, polivinilinio spirito arba pagrindinę amino rūgštį, tokią kaip argininą, liziną ir pan., polipeptidą, turintį pagrindinę amino rūgštį, organinį pagrindą, tokį kaip
N-metilgliukaminą ir gamtinį arba sintetinį šarminį polimerą.
Šie junginiai gali būti naudojami atskirai arba kaip dviejų arba kelių jų mišinys. Nors naudojamų junginių kiekis priklauso nuo jų rūšies, pageidautina vidinėje vandens fazėje turėti koncentraciją nuo 0.05 iki 90 svorio %, geriau nuo 0.1 iki 80 svorio %.
Tradiciniais išsiskyrimo iš mikrokapsulių tikrinimo būdų nurodomas hidrolizės greičio kitimo būdas (Biomaterials. Vol. 5, 237-240, (1984) ir būdas, kurį sudaro vandenyje tirpaus junginio įvedimas į mikrokapsulės matricą, kad sudarytų vaisto išsiskyrimui vandeningus kanalus. Vienok, pirmajam aprašytam būdui yra pavojus sutrumpinti išsiskyrimo trukmę, o antrasis stimuliuoja tik pradinį išmetimą, tuo būdu, vargu ar galima pasiekti išsiskyrimą nulinės eilės (Chem. Pharm. Bull. Vol. 36(4) 1502-1507 (1988). Ir pagaliau gresia pavojus sulaukti šalutinių nepageidautinų veiksnių pirminėje stadijoje kraujuje padidėjus vaisto kiekiui. Be to, taip pat žinomas būdas (Toku-kai Sho 57-150609), kuris apima tokį pieno/glikolio rūgščių polimerizacijos (PGRP) santykį tam, kad padidintų išsilaisvinimo laiko trukmę. Vienok, šis būdas nukreiptas į polimero irimo pagreitinimą, kuris, aišku, sutrumpina išsiskyrimo trukmę, o tai yra apribojimas realizuojant nepertraukiamą išsiskyrimą ilgame laiko periode.
Mikrokapsulės su prolonguotu išsiskyrimu pagal šį išradimą gaminamos, pavyzdžiui, toliau aprašytu būdu.
Konkrečiau, fiziologiškai aktyvaus peptido dedama į vandenį tokį kiekį, kad gautų minėtą koncentraciją, į kurią vėliau, esant reikalui, dedama medžiagos, išsaugančios vaistą, tokios, kaip aukščiau minėta želatina arba pagrindinė aminorūgštis, kad tirpalo arba suspensijos koncentracija būtų tokia, kad būtų gauta vidinė vandens fazė.
Prie šios vidinės vandens fazės, kad palaikytų stabilumą arba fiziologiškai aktyvaus peptido tirpumą, galima pridėti pH-reguliuojantį agentą, tokį kaip anglies rūgštis, acto, rūgštynių, citrinos, fosforo, druskos rūgščių, natrio hidroksido, arginino, lizino ir jų druskų. Kaip stabilizatorių galima dar dėti fiziologiškai aktyvaus peptido, baltymo, želatinos, citrinos rūgšties, natrio etilendiamintetraacetato, dekstrino, natrio hidrosulfito arba poliolio junginio, tokio kaip polietilenoglikolio arba kaip konservatorių galima įdėti įprastų medžiagų tokių, kaip parahidroksibenzoinės rūgšties esteris (pvz., metilparabenas, propilparabenas), benzilo spiritas, chlorbutanolis arba timerozalis.
Tokiu būdu gauta vidinė vandens fazė dedama į polimerą turintį tirpalą (aliejaus fazė), vėliau, norint gauti ėmusiją tipo v/a, vykdoma emulgavimo procedūra. Emulgavimo procedūrai naudojamas žinomas dispersijos gavimo būdas, kaip pavyzdžiui, besikaitaliojančio supurtymo būdas, naudojant propelerinio maišytuvo tipo mikserį, turbininį maišytuvą arba pan., koloidinį malūną, homologenizacijos būdą arba ultragarsinį būdą.
Vėliau tokiu būdu paruošta v/a emulsija mikroinkapsuliuojama. Kaip mikroinkapsuliavimo priemonė gali būti naudojamas išdžiovinimo vandenyje būdas arba fazių atskyrimas. Gaminant mikrokapsules išdžiovinimo vandenyje būdu, minėta v/a emulsija vėliau dedama į trečiąją vandens fazę tam, kad būtų gauta triguba v/a/v emulsija, ir po to, riebalinėje fazėje tirpiklis išgarinamas iki gaunama mikrokapsulė.
Išorinėje vandens fazėje gali būti pridėta emulguojančio agento. Kaip tokį agentą galima naudoti bet kurį, galintį sudaryti stabilią a/v emulsiją, pavyzdžiui, anijoninę paviršiaus aktyvią medžiagą (pvz., natrio oleatą, natrio stearatą, natrio laurilsulfatą ir pan.), nejoninę paviršiaus aktyvią medžiagą (pavyzdžiui, riebios rūgšties polioksietilensorbentinį eterį) (Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Co. produktus), ricinos aliejaus, polioksietileno darinius (...HCO-80, HCO-50, Nikko Chemicals produktus), ir pan. polivinilo pirolidoną, polivinilo spiritą, karboksimetilceliuliozę, lecitiną arba želatiną. Tokius emulgatorius galima naudoti atskirai arba kombinuotai. Emulguojančio agento koncentracija parenkama 0.01-20, geriau 0.05-10 ribose.
Tirpiklio išgarinimui iš aliejinės fazės naudoja bet kurį tradicinį būdą. Būdas realizuojamas palaipsniui mažinant slėgimą, kartu maišant propeleriniu arba magnetiniu maišytuvu arba naudojant besisukantį garintuvą su reguliuojamu vakuumu. Tuo atveju būtiną tirpiklio išgarinimui laiką galima sutrumpinti palaipsniui šildant v/a/v emulsiją iki tam tikro laipsnio sukretėjus polimerui, kad būtų geriau pašalintas tirpiklis.
Tokiu būdu gautas mikrokapsulės surenka centrifugavimu arba filtravimu, keletą kartų perplauna distiliuotu vandeniu, kad pašalintų laisvą fiziologiškai aktyvų peptidą, medžiagas, išsaugojančias vaistą, ir emulguojantį agentą, prilipusį prie kapsulės paviršiaus, tolimesne dispersija, gauta distiliuotame vandenyje ir išdžiovinimu žemesnėje negu 0°C temperatūroje, esant reikalui pašildant sumažinus slėgį, kad geriau būtų pašalinta drėgmė iš mikrokapsulių ir tirpiklis iš mikrokapsulių sienelių.
Gaminant mikrokapsulės fazių atskyrimo būdu, koacervaci jos agentas lėtai dedamas į minėtą v/a emulsiją maišant, kad leistų polimerui nusėsti ir sukietėti.
Koacervacijos agentu gali būti bet kuris, galintis išsimaišyti su tirpikliu polimerinis junginys, mineralinio arba augalinio aliejaus junginiai, kaip pavyzdžiui, silikoninis aliejus, sezamo, sojų, kukurūzų, medvilnės, kokoso, sėmenų aliejai, mineraliniai aliejai, n-heksanas, n-heptanas ir pan. Juos galima naudoti mišiniuose iš dviejų arba keletos komponenčių.
Gautas mikrokapsulės surenka filtruojant ir praplauna, pavyzdžiui, pakartotinai heptanu, kad pašalintų nesotų polimero tirpiklį. Vėliau laisvo vaisto pašalinimas ir tirpiklio atskyrimas atliekamas taip pat, kaip džiovinant vandenyje būdu. Kad būtų išvengta mikrokapsulių sulipimo vienos su kita, plovimo metu gali būti įdedama agento.
Mikrokapsulės pagal šį išradimą, skirtos ilgam išsiskyrimo laikotarpiui, gautos aukščiau minėtu džiovinimo vandenyje būdu, pasižymi geresnėmis ir stabilesnėmis ilgai trunkančio išsiskyrimo savybėmis didesniame laiko periode.
Mikrokapsulės pagal šį išradimą skiriamos kaip injekcijos, implantacijos ir agentų, sugeriamų tiesiosios žarnos arba gimdos gleivinės, pavidale.
Esant reikalui, atlikus nedidelį smulkinimą, mikrokapsulės sijojamos ir iš jų pašalinamos per didelės granulės. Vidutinis mikrokapsulių granulių dydis nuo 0.5 iki 1000 gm., pageidautina ir pirmenybė teikiama dydžiui nuo 2 iki 500 gm. Jeigu mikrokapsulės naudojamos injekcijoms suspensijos pavidale, granulių dydis turi būti pakankamas ir patenkinti įvedimo injekcijų būdu dispersiškumo reikalavimus, pavyzdžiui, ribose 2-100 μπι.
Šiame išradime pateiktu gamybos būdu gautos mikrokapsulės turi daug privalumų, pavyzdžiui, jos beveik nesulimpa gaminant. Galima pagaminti mikrokapsulės, kurios gali būti sferiškos formos įvairių dydžių. Tirpiklio pašalinimą iš aliejaus fazės lengva patikrinti, vadinasi taip pat galima kontroliuoti mikrokapsulės paviršiaus struktūrą, o tai yra lemiamas veiksnys vaisto išsiskyrimo greičiui.
Išradime aprašytu būdu pagamintas mikrokapsulės galima netrukdomai skirti injekcijų pavidale ir implantuoti į raumenis, po oda, į veną arba ant organo, sąnario ertmę arba ant pažeidimų, tokių kaip augliai. Juos galima skirti įvairiomis dozėmis ir tokiu būdu naudoti kaip medžiagą tokioms dozavimo formoms paruošti.
Pavyzdžiui, gaminant mikrokapsulės pagal šį išradimą injekcijoms, jos disperguojamos vandens terpėje kartu su disperguojamu agentu (pavyzdžiui, Tween 80, HCO-60, karboksimetilceliulioze, natrio alginatu ir pan.), konservantu (pavyzdžiui, metilparabenu, propilparabenu ir pan.), izotonuojančiu agentu (pavyzdžiui, natrio chloridu, manitu, sorbitu, gliukoze ir pan.), arba suspenduojama vandens terpėje kartu su augaliniu aliejumi, tokiu kaip sezamo aliejus arba kukurūzų aliejus. Tokia dispersija arba suspensija formuojamas praktiškai naudojamas prolanguoto veikimo injekcijų tirpalas.
Toliau, mikrokapsuliuotą prolanguoto veikimo injekcijų tirpalą galima perdirbti į stabilesnį injekcijų tirpalą papildomai įdedant užpildo (pavyzdžiui, manito, sorbito, laktozės, gliukozės ir pan.), pakartotinu gauto mišinio dispergavimu ir sukietinimu džiovinant ne žemesnėje, kaip 0°C temperatūroje arba džiovinant išpurškiant, pridėjus injekcijoms skirto distiliuoto vandens arba kokio nors atitinkamo disperguojančio agento.
Preparato, turinčio ilgai trunkantį išsiskyrimą, dozė pagal šį išradimą gali keistis priklausomai nuo rūšies ir kiekio fiziologiškai aktyvaus peptido, kuris yra aktyvus ingredientas, dozavimo formos, trukmės arba vaisto išsiskyrimo, gyvūno-recipiento (pavyzdžiui, šiltakraujai gyvūnai, tokie kaip pelė, žiurkė, triušis, avis, kiaulė, karvė, arklys, žmogus) ir paskyrimo tikslo, bet turi būti to aktyvaus ingrediento efektyvios dozės diapazono ribose, pavyzdžiui, vienkartinę mikrokapsules dozę konkrečiam gyvūnui galima adekvačiai parinkti ribose nuo 0.1 mg iki 100 mg kūno svorio kilogramui, teikiant pirmenybę dozei 0.2 mg - 50 mg kūno svorio kilogramui.
Tokiu būdu, gauta farmaceutinė kompozicija, pagaminta mikrokapsulių pavidale, kurios turi efektyvų, bet didesnį fiziologiškai aktyvaus peptido kiekį palyginus su įprastine vienkartine doze ir biosuderinamą polimerą bei galintį išskirti vaistą nepertraukiamai ilgą laiką.
Ilgai trunkančio išsiskyrimo preparatas pagal šį išradimą, palyginus su kitais analogiškais, turi šias chrakteristikas:
Nepertaukiamas ilgai trunkantis fiziologiškai aktyvaus peptido išsiskyrimas pasiekiamas skirtingomis dozavimo formomis. Atskirai imant ten, kur reikalingas ilgalaikis gydymas injekcijomis, norimus terapeutinius efektus galima gauti stabiliu preparato injekcijos veikimu, panaudojus jį kartą per tris mėnesius vietoje to, kad būtų skiriamas kiekvieną dieną. Tokiu būdu, siūlomas preparatas pasiekia ilgai trunkantį vaisto išsiskyrimą ilgesniame laiko periode palyginus su tokio pat veikimo paprastu preparatu.
Jeigu preparatas, kuriame naudojamas biologiškai suyrantis polimeras, skiriamas injekcijos pavidale, tokia chirurginė operacija kaip implantacija jau nereikalinga ir preparatą galima skirti po oda, į raumenis arba ant organo arba pažeistos vietos paprastai taip, kaip įprastines suspensines injekcijas. Taip pat nebereikia iš
kūno pašalinti matricą, kada vaistas išsiskiria.
Išsamiau išradimą iliustruoj a toliau aprašytas
Standartinis pavyzdys ir Pavyzdžiai •
1 Standartinis pavyzdys
Kolba su keturiais kakleliais, turinti termometrą,
šaldytuvą ir azoto padavimo vamzdelį buvo užpildyta 160 g 85% vandeninio DL- pieno rūgšties tirpalo. Tirpalas buvo šildomas sumažintame slėgyje 6 vai. azoto sraute esant vidinei temperatūrai ir slėgiui ribose nuo 105°C ir 350 mm gyvs. st. iki 150°C ir 30 mm gyvs. st., kad tokiu būdu būtų pašalintas distiliuojant vanduo. Reakcija buvo tęsiama 90 valandų esant 175°C temparatūrai ir sumažintam slėgiui nuo 3 iki 5 mm gyvs. st., vėliau buvo atvėsinta iki kambario temperatūros, kad gautų 98 g praktiškai bespalvio tankaus polimero. Šis f polimeras buvo ištirpintas tetrahidrofurane ir vidutinė molekulinė masė ir dispersijos laipsnis buvo nustatomas gelio skvarbios chromatografijos būdu, panaudojant komercijoje turimą polistirolą, kurio standartinė molekulinė masė ir dispersijos laipsnis 17 200 ir 1 89 atitinkamai.
Pavyzdys
TAP-144 (400 g) ištirpinta 0.5 ml distiliuoto vandens, kad gautų vandens fazę. Vandens tirpalas pilamas į 4 g poli-DL-pieno rūgšties tirpalą [ Lot Nr. 870818, vidutinė molekulinė masė 18 000 (mikrokapsulė Lot Nr.244 245/ir Lot Nr.880622 vidutinė molekulinė masė 18 200, dispersiškumas 1,76 (mikrokapsulė Lot Nr.248)]
7,5-se ml dichlormetano. Mišinys maišomas nedidelės talpos homogenizatoriuje (Polytron, Kinematica produktas, Šveicarija) apie 60 sekundžių, kad būtų gauta v/a emulsija. Si emulsija buvo ataušinta iki 15 C. Po to ji išpilta į 1 00.0 ml 0.25% vandeninio polivinilinio spirito (PVS), kuris anksčiau buvo atvėsintas iki 15°C ir maišoma nedideliame homogenizatoriuje, kad gautų emulsiją v/a/v. Po to dichlormetanas išgarinamas maišant v/a/v emulsiją, kad tokiu būdu sukietintų vidinę v/a emulsiją, o vėliau centrifuguoj ant surinktų sukietėjusią medžiagą.
Medžiaga vėl disperguojama distiliuotame vandenyje, po to centrifuguojama išplaunant vaistą, o disperguoj antis agentas vėliau atskirtas.
Tokiu būdu surinktos mikrokapsulės džiovinamos žemesnėje negu 0°C temperatūroje tam, kad pašalintų tirpiklį ir atliktų pilnesnę dehidrataciją ir būtų gautas miltelių pavidalo produktas. Vaisto, patalpinto į kapsules (Lot 244 245 248), turinys buvo nurodomas kaip 9% ir į kapsules patekimo koeficientas sudarė 100% arba daugiau.
Šios mikrokapsulės buvo skirtos žiurkėms (n=5) įvesti po oda, po to TAP-144, likęs mikrokapsulėse, buvo nustatomas kiekybiškai injekcijos įvedimo vietoje, kad būtų išmatuotas in vivo vaisto išsiskyrimo greitis. Rezultatai pateikti 1-ojoje Lentelėje.
Lentelė
In vivo išsiskyrimo greitis
Vaisto kiekis, likusio įvedant po oda (%)
Lot 1 diena 2 savaitės 4 savaitės 8 savaitės 14 savaičių
244 102,2 89,0 70,2 44, 0 9,5
245 105, 9 82,4 69,4 52,1 9,8
248 104,1 75,4 72,8 43,7 11,6
Šios kapsulės neparodė staigaus išsiskyrimo iš karto, o ilgą laiką trunkantis išsiskyrimas TAP-144 buvo stebėtas 14 savaičių, t. y. daugiau negu 3 mėn. su geru atgaminimu.
Pavyzdys
Tokiu pat būdu TAP-144 (400 mg), kad gautų vandeninę fazę, buvo ištirpinta 0.5 ml distiliuoto vandens, 4 g poli-DL- pieno rūgšties su vidutine molekuline mase 8 400 (Lot 870304, mikrokapsulė Lot 312), kad gautų aliejinę fazę, buvo ištirpinta 5-se ml dichlormetano. Vandeninė fazė ir aliejinė fazė buvo sumaišytos, kaip buvo aprašyta aukščiau, kad gautų v/a emulsiją.
Emulsija, atvėsinta iki 23°C, buvo išpilta į 1 000 ml polivinilinio spirito (PVS) 0.25% vandeninį tirpalą. Mišinys buvo apdorojamas tokiu pat būdu, kaip aprašyta aukščiau, kad gautų emulsiją v/a/v, kuri buvo ruošiama mikrokapsulėms.
Vėliau 550 mg TAP-144 ištirpinta 1-me ml distiliuoto vandens. Iš kitos pusės 4 mg kiekvieno iš trijų pavyzdžių: poli-DL-pieno rūgštis (Lot Nr.890717 molekulinė masė 14 100, dispersiškumas 2,00, mikrokapsulė Nr. 402; Lot Nr. 890720, molekulinė masė 17 200, dispersiškumas 1,89, mikrokapsulė Lot Nr.405; Lot Nr.890721, molekulinė masė 17 500, dispersiškumas 1,87, mikrokapsulė Lot Nr.406) kiekviena ištirpinta 7,5-se ml dichlormetano. Minėto vandens tirpalo įdėta į kiekvieną iš trijų pavydžių, ištirpintų dichlormetane toliau apdorojant tokiu pat būdu kaip ir anksčiau, kad gautų tris emulsijos v/a pavyzdžius. Gautos emulsijos buvo išpiltos į 1 000 ml kiekvieno iš trijų pavyzdžių PVS atvėsintus vandeninius tirpalus: pirmąjį - esant 15°C, antrąjį ir trečiąjį - esant 18°C, kurie, kad gautų mikrokapsules, apdorojami atitinkamai tuo pačiu būdu. Vaisto patekimo koeficientai buvo 101%, 113% ir 103% atitinkamai.
2-ojoje Lentelėje parodytas vaisto išsiskyrimo greitis atitinkamose mikrokapsulėse, kur matavimas buvo atliekamas anksčiau aprašytu būdu.
Lentelė
Vaisto, likusio įleidžiant po oda, kiekis (%)
Lot n 1-oji 1-oji 2-oji 8-oji 12-oji 14-oj i
diena savaitė savaitė savaitė savaitė savaitė
312 5 86,3 82,2 41,2 9,8 - -
402 3 98, 0 78,2 64, 9 38,4 20, 0 -
405 5 88,8 79,4 52,2 33,8 - 21,3
406 5 85,5 86,2 56,7 38,8 - 23,1
Vaisto išsiskyrimas po nedidelio pradinės dozės kiekio rodo nenutrūkstamą, daugiau negu 2 mėnesius besitęsiantį jo išsiskyrimą. Išsiskyrimo laikas priklauso nuo naudojamo didelės molekulinės masės polimero hidrolizės greičio.
Pavyzdys
Mikrokapsules buvo gaminamos taip pat, kaip 1 Pavyzdyje iš vandeninės fazės, gautos tirpinant 400 mg TAP-144 0.5 ml distiliuoto vandens ir aliejaus fazė ruošiama ištirpinant 4 g polipieno-glikolio rūgščių (90/10) [ Lot Nr.870320 (vidutinė molekulinė masė 19 000), mikrokapsulė Lot Nr.315, Lot Nr.891020 (vidutinė molekulinė masė 13 800), mikrokapsulė Lot Nr.410] . Mikrokapsulei Lot Nr.410 vandeninis tirpalas paruoštas ištirpinant 550 mg TAP-144 1-me ml distiliuoto vandens ir naudojamas kaip vidinė vandeninė fazė, o emulsijos v/a ir išorinės fazės temperatūra buvo pakelta iki 15°C ir 18°C, atitinkamai. Vaisto įsotinimo koeficientai tose mikrokapsulėse buvo atitinkamai 106% ir 100%. Šios mikrokapsules buvo įvestos žiurkėms po oda taip pat, kaip buvo aprašyta aukščiau ir in vivo buvo įvertinamas vaisto išsiskyrimas. 3-ojoje Lentelėje parodytas mikrokapsulių veikimas su ilgu, nenutrūkstamu, daugiau kaip 2 mėnesius besitęsiančiu išsiskyrimu.
Lentelė
In vivo išsiskyrimo greitis (n=5)
Vaistų, liekančių įvedus po oda, kiekis (%)
Lot 1-oji 1-oji 2-oji 4-oji 6-oji 8-oji 10-oji
diena savaitė savaitė savaitė savaitė savaitė savaitė
315 77, 4 76, 0 59, 2 51, 6 41, 1 25, 8 -
410 93,5 88,3 64,1 52,5 33,1 32,7 15,4
Pavyzdys
Mikrokapsulės buvo gaminamos taip pat, kaip 1 Pavyzdyje iš vandeninės fazės, gautos ištirpinus 280 mg TRH (tireorilizing hormonas, t. y. hormonas, išskiriantis tireotropiną) (laisvoje formoje) 0.25 ml distiliuoto vandens, ir aliejinės fazės, gautos ištirpinant 6-se ml dichlormetano poli-DL- pieno rūgšties (vidutinė molekulinė masė 17 200, dispersiškumas 1,89), naudojamos 2 Pavyzdyje, ir pakeliant emulsijos v/a ir išorinės vandeninės fazės temperatūrą iki 15°C. Vaisto įsotinimo koeficientas gautose mikrokapsulėse (Lot Nr. P 103) sudarė 85.8%.
4-oji Lentelė rodo, kad vaisto išsiskyrimas tokiose mikrokapsulėse sudarė ilgą, maždaug 3 menesius trunkantą, periodą.
Lentelė
Vaistų, likusių Įvedant po oda, kiekis
Lot 1-o j i 2-o j i 4-o j i 8-oji 12-oji
diena savaitė savaitė savaitė savaitė
P 103 98,3 80,0 61, 8 30, 6 6,7

Claims (7)

1. Mikrokapsulė, skirta fiziologiškai aktyvaus polipeptido išskyrimui nulinėje eilėje bent per dviejų mėnesių laikotarpį, pagaminant vandens emulsiją aliejuje, besiskirianti tuo, kad vidinė vandens fazė sudaryta iš 20-70 svorio % minėto polipeptido ir aliejaus fazė sudaryta iš kopolimero arba homopolimero vidutinės molekulinės masės nuo 7000 iki 30000, o jais esant polipieno arba poliglikolio rūgščiai, sudedamųjų dalių santykis sudaro nuo 80/10 iki 100/0 atitinkamai, o minėta vandens emulsija aliejuje mikrokapsuliuota.
2. Mikrokapsulė pagal 1 punktą, besiskiriant i tuo, kad polipeptidu yra (pir) Glu-His-Trp-Ser-TyrD-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5.
3. Mikrokapsulė pagal 1 punktą, besis,kiriant i tuo, kad polipeptidu yra hormonas, išlaisvinantis tireotropiną.
4. Mikrokapsulės, skirtos fiziologiškai aktyvaus polipeptido išskyrimui nulinėje eilėje bent per dviejų mėnesių laikotarpį, gavimo būdas pagaminant vandens emulsiją aliejuje, besiskiriantis tuo, kad vidinė vandens fazė turi 20-70 svorio % minėto polipeptido ir aliejaus fazė turi kopolimero arba homopolimero vidutinės molekulinės masės nuo 7000 iki 30000, o jais esant polipieno arba poliglikolio rūgščiai, sudedamųjų dalių santykį sudaro nuo 80/20 iki 100/0, o po to minėtai vandens emulsijai aliejuje taiko džiovinimą vandenyje arba fazių atskyrimo metodą.
5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandens emulsiją aliejuje disperguoja vandeninėje fazėje, o po to, gautą trigubą emulsiją vanduo-aliejus-variduo džiovina vandenyje.
20 C 6.Būdas pagal 4 punktą, b tuo, kad polipeptidu yra Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5. esi (pir) s k i Glu-His r i a n t i s -Trp-Ser-Tyr-D- O 7.Būdas pagal 4 punktą, b e tuo, kad polipeptidu yra tireotropiną. s i s k i hormonas, r i a n t i s išlaisvinantis 10 8.Budas pagal 4 punktą, b e s i s k i r i a n t i s
tuo, kad polipieno rugšties/poliglikolio rūgšties santykį sudaro nuo 90/10 iki 100/0.
9. Būdas pagal 4 punktą, besiskir iantis 15 tuo, kad vidinė fazė turi 25-65 svorio % minėto polipeptido.
10. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad vidinę vandeninę fazę ruošia nepridedant
20 vaistą sulaikančios medžiagos.
LTIP441A 1990-02-13 1993-03-19 Microcapsules and process for preparing thereof LT3278B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3313390 1990-02-13
JP889691 1991-01-29
JP3032302A JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1991-01-31 長期徐放型マイクロカプセル
CN91101017A CN1055618C (zh) 1990-02-13 1991-02-12 缓释微胶囊的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP441A LTIP441A (en) 1994-11-25
LT3278B true LT3278B (en) 1995-05-25

Family

ID=36754781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP441A LT3278B (en) 1990-02-13 1993-03-19 Microcapsules and process for preparing thereof

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0442671B1 (lt)
JP (1) JP2653255B2 (lt)
CN (1) CN1055618C (lt)
AT (1) ATE123413T1 (lt)
AU (1) AU645108B2 (lt)
BR (1) BR9103553A (lt)
CA (1) CA2036089C (lt)
DE (1) DE69110150T2 (lt)
DK (1) DK0442671T3 (lt)
ES (1) ES2073117T3 (lt)
FI (1) FI96278C (lt)
HK (1) HK188095A (lt)
HU (2) HU206986B (lt)
IE (1) IE68436B1 (lt)
LT (1) LT3278B (lt)
LV (1) LV10041B (lt)
MX (1) MX9100721A (lt)
NO (1) NO301405B1 (lt)
NZ (1) NZ239381A (lt)
PT (1) PT96727B (lt)
RU (2) RU2018306C1 (lt)
UY (1) UY23276A1 (lt)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
JP3277342B2 (ja) * 1992-09-02 2002-04-22 武田薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルの製造法
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5744155A (en) * 1993-08-13 1998-04-28 Friedman; Doron Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
DK0724432T3 (da) * 1993-10-22 2003-01-27 Genentech Inc Fremgangsmåder og præparater til mikroindkapsling af antigener til brug som vacciner
US5643605A (en) * 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6080429A (en) * 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
DE4342091A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Asta Medica Ag Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten
US5800808A (en) * 1994-05-24 1998-09-01 Veda Research And Development Co., Ltd. Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers
JPH10511095A (ja) * 1994-12-19 1998-10-27 ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与
CN1069827C (zh) * 1995-06-09 2001-08-22 浙江大学 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法
TW448055B (en) * 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
DE19545257A1 (de) * 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
IE960308A1 (en) 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
PT839525E (pt) 1996-10-31 2004-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao prolongada
DE69819145T2 (de) * 1997-04-17 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Bioabbaubare mikropartikeln mit verzögerter wirkstofffreisetzung
TW577758B (en) 1997-10-27 2004-03-01 Ssp Co Ltd Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy
AU1384199A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Chiron Corporation Method for producing igf-1 sustained-release formulations
WO1999037288A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lyophilization method for sustained-release preparations
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
GB9810236D0 (en) * 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
AU2275700A (en) * 2000-02-09 2001-08-20 White Spot Ag Sustained release composition comprising insuline like growth factor
US6998393B2 (en) * 2000-06-23 2006-02-14 Biopharm Solutions, Inc. Aquespheres, their preparation and uses thereof
EP1297850B1 (en) 2000-07-05 2015-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
US7615233B2 (en) 2001-07-10 2009-11-10 Canon Kabushiki Kaisha Particulate construct comprising polyhydroxyalkanoate and method for producing it
EP1444988A4 (en) 2001-11-13 2007-04-25 Takeda Pharmaceutical CANCER AGENT
EP1344520B1 (en) * 2002-03-15 2007-10-03 Alrise Biosystems GmbH Microparticles and method for their production
US6884432B2 (en) 2002-04-25 2005-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery
JP2007525442A (ja) * 2003-03-05 2007-09-06 ピーアール ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド オキシトシン制御放出処方物およびオキシトシン制御放出処方物を使用する方法
JP2004331750A (ja) 2003-05-02 2004-11-25 Canon Inc ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途
TW200529890A (en) * 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
FR2867075B1 (fr) * 2004-03-03 2006-07-14 Ethypharm Sa Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees
DE602006000381T2 (de) * 2005-04-28 2008-12-18 Nipro Corp., Osaka Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer
EP1931311A4 (en) 2005-08-29 2010-12-08 Tuo Jin POLYSACCHARIDE MICRO PARTICLES WITH BIOLOGICAL AGENTS: THEIR PREPARATION AND USES
WO2008075762A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained-release composition and method for producing the same
WO2009005718A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Surmodics, Inc. Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses
ES2319054B1 (es) * 2007-08-06 2010-02-12 Gp Pharm S.A. Composicion farmaceutica oral de desmopresina.
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
MX342002B (es) 2008-11-10 2016-09-09 Colgate Palmolive Co Capsulas no perecederas.
US20100310726A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Kraft Foods Global Brands Llc Novel Preparation of an Enteric Release System
US8859003B2 (en) 2009-06-05 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Preparation of an enteric release system
US9968564B2 (en) 2009-06-05 2018-05-15 Intercontinental Great Brands Llc Delivery of functional compounds
RU2488395C1 (ru) * 2012-01-10 2013-07-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах
RU2496483C1 (ru) * 2012-03-20 2013-10-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул
RU2482849C1 (ru) * 2012-04-09 2013-05-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире
RU2502510C1 (ru) * 2012-04-24 2013-12-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде
RU2500403C1 (ru) * 2012-05-03 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом
RU2491939C1 (ru) * 2012-05-10 2013-09-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе
RU2525158C2 (ru) * 2012-05-18 2014-08-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле
RU2522267C2 (ru) * 2012-08-28 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации Способ инкапсуляции фенбендазола
US8859005B2 (en) 2012-12-03 2014-10-14 Intercontinental Great Brands Llc Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications
RU2522229C1 (ru) * 2013-03-26 2014-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2540479C2 (ru) * 2013-05-24 2015-02-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции фенбендазола
RU2546516C2 (ru) * 2013-07-08 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане
RU2545742C2 (ru) * 2013-07-23 2015-04-10 Александр Александрович Кролевец Способ инкапсуляции лактобифадола
RU2555782C1 (ru) * 2014-03-03 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане
RU2556202C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия
RU2563118C1 (ru) * 2014-03-18 2015-09-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
RU2555055C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди
RU2558084C1 (ru) * 2014-03-18 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане
RU2557941C1 (ru) * 2014-03-20 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2557900C1 (ru) * 2014-03-25 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов
RU2557903C1 (ru) * 2014-03-26 2015-07-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине
RU2565408C1 (ru) * 2014-04-02 2015-10-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия
RU2554759C1 (ru) * 2014-04-07 2015-06-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лозартана калия
RU2558856C1 (ru) * 2014-04-15 2015-08-10 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди
RU2568832C1 (ru) * 2014-07-01 2015-11-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов
RU2569735C1 (ru) * 2014-07-17 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди
RU2569736C1 (ru) * 2014-07-28 2015-11-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия
RU2573502C1 (ru) * 2014-09-18 2016-01-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия
RU2619329C2 (ru) * 2014-10-06 2017-05-15 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия
RU2605850C2 (ru) * 2014-10-10 2016-12-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул танина
CN104473904B (zh) * 2014-11-10 2018-06-05 苏州蔻美新材料有限公司 缓释微胶囊及其应用
RU2578411C1 (ru) * 2015-03-11 2016-03-27 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул рибофлавина
RU2590666C1 (ru) * 2015-04-14 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием
RU2592202C1 (ru) * 2015-05-29 2016-07-20 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") Способ получения нанокапсул креатина
RU2590693C1 (ru) * 2015-06-02 2016-07-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине
RU2599007C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия
RU2599841C1 (ru) * 2015-08-24 2016-10-20 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия
JP5938762B1 (ja) * 2015-09-01 2016-06-22 日揮株式会社 マイクロカプセル製剤及びその製造方法
RU2624533C1 (ru) * 2016-03-18 2017-07-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане
RU2615366C1 (ru) * 2016-05-10 2017-04-04 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия
RU2641188C1 (ru) * 2016-06-21 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2642230C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-24 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане
RU2640499C1 (ru) * 2016-07-26 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул бетулина
RU2637629C1 (ru) * 2016-08-15 2017-12-05 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди
RU2640489C1 (ru) * 2016-08-15 2018-01-09 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция
RU2641190C1 (ru) * 2017-02-03 2018-01-16 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине
RU2654229C1 (ru) * 2017-02-16 2018-05-17 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул витаминов в пектине
RU2655877C1 (ru) * 2017-03-24 2018-05-29 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане
CN113490488A (zh) 2019-03-14 2021-10-08 M技术株式会社 Plga微粒子、其缓释制剂以及其制造方法
US20210346296A1 (en) 2020-05-08 2021-11-11 M. Technique Co., Ltd. A biologically active substance uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same
US11617720B2 (en) 2020-05-08 2023-04-04 M. Technique Co., Ltd. Main agent uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same
JP6810502B1 (ja) 2020-05-08 2021-01-06 エム・テクニック株式会社 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853837A (en) 1972-04-29 1974-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
JPS50121273A (lt) 1973-07-02 1975-09-23
GB1423083A (en) 1973-07-24 1976-01-28 Takeda Chemical Industries Ltd Nonapeptide amides
US3972859A (en) 1974-03-08 1976-08-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone
JPS51116455A (en) 1975-03-18 1976-10-13 Patelhold Patentverwertung Method and apparatus for treating water containing substance and application of said method and apparatus for making sterilized dry slurry
US4008209A (en) 1973-09-29 1977-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone
US4086219A (en) 1975-10-29 1978-04-25 Parke, Davis & Company Nonapeptides and methods for their production
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4124577A (en) 1977-06-13 1978-11-07 Warner-Lambert Nonapeptides and methods for their production
US4234571A (en) 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
EP0031567A2 (en) 1979-12-27 1981-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
EP0052510A2 (en) 1980-11-18 1982-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4382923A (en) 1980-10-24 1983-05-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
EP0190833A2 (en) 1985-02-07 1986-08-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JPS6228799A (ja) 1985-07-31 1987-02-06 富士通株式会社 音声分析装置
JPS6341416A (ja) 1986-08-08 1988-02-22 Takeda Chem Ind Ltd 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPS63201816A (ja) * 1987-02-18 1988-08-19 Hitachi Ltd カ−ソル表示装置
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル

Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3853837A (en) 1972-04-29 1974-12-10 Takeda Chemical Industries Ltd Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
JPS50121273A (lt) 1973-07-02 1975-09-23
GB1423083A (en) 1973-07-24 1976-01-28 Takeda Chemical Industries Ltd Nonapeptide amides
US4008209A (en) 1973-09-29 1977-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone
US3972859A (en) 1974-03-08 1976-08-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone
JPS51116455A (en) 1975-03-18 1976-10-13 Patelhold Patentverwertung Method and apparatus for treating water containing substance and application of said method and apparatus for making sterilized dry slurry
US4086219A (en) 1975-10-29 1978-04-25 Parke, Davis & Company Nonapeptides and methods for their production
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4124577A (en) 1977-06-13 1978-11-07 Warner-Lambert Nonapeptides and methods for their production
US4234571A (en) 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
EP0031567A2 (en) 1979-12-27 1981-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use
US4382923A (en) 1980-10-24 1983-05-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use
EP0052510A2 (en) 1980-11-18 1982-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble polypeptides
JPS57118512A (en) 1980-11-18 1982-07-23 Syntex Inc Microencapsulation of water-soluble polypeptide
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4652441A (en) 1983-11-04 1987-03-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsule and its production
US4711782A (en) 1983-11-04 1987-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microcapsules and their production
EP0190833A2 (en) 1985-02-07 1986-08-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JPS6228799A (ja) 1985-07-31 1987-02-06 富士通株式会社 音声分析装置
JPS6341416A (ja) 1986-08-08 1988-02-22 Takeda Chem Ind Ltd 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法

Also Published As

Publication number Publication date
HU211586A9 (en) 1995-12-28
RU2018306C1 (ru) 1994-08-30
UY23276A1 (es) 1992-01-15
JP2653255B2 (ja) 1997-09-17
ES2073117T3 (es) 1995-08-01
CA2036089A1 (en) 1991-08-14
EP0442671A3 (en) 1992-09-02
JPH04321622A (ja) 1992-11-11
FI96278B (fi) 1996-02-29
NZ239381A (en) 1992-12-23
RU2098121C1 (ru) 1997-12-10
HU206986B (en) 1993-03-01
AU645108B2 (en) 1994-01-06
BR9103553A (pt) 1992-09-29
NO910555L (no) 1991-08-14
FI96278C (fi) 1996-06-10
ATE123413T1 (de) 1995-06-15
CN1054009A (zh) 1991-08-28
PT96727B (pt) 1998-07-31
NO910555D0 (no) 1991-02-12
EP0442671B1 (en) 1995-06-07
LV10041B (en) 1994-10-20
DK0442671T3 (da) 1995-07-24
CN1055618C (zh) 2000-08-23
PT96727A (pt) 1991-10-31
IE910474A1 (en) 1991-08-14
DE69110150D1 (de) 1995-07-13
AU8179491A (en) 1992-08-06
EP0442671A2 (en) 1991-08-21
NO301405B1 (no) 1997-10-27
LV10041A (lv) 1994-05-10
IE68436B1 (en) 1996-06-12
FI910674A (fi) 1991-08-14
HK188095A (en) 1995-12-22
CA2036089C (en) 2000-12-05
HUT56268A (en) 1991-08-28
LTIP441A (en) 1994-11-25
FI910674A0 (fi) 1991-02-12
DE69110150T2 (de) 1996-01-25
MX9100721A (es) 1992-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3278B (en) Microcapsules and process for preparing thereof
CA2316159C (en) Prolonged release microcapsules
EP0839525B1 (en) Sustained-release preparation
KR100409413B1 (ko) 서방성제제의제조방법
KR100442931B1 (ko) 수용성 펩티드의 서방성 제제 및 그의 제조방법
SK143494A3 (en) Salts of peptides with carboxy-group terminated polyesters and method of their preparation
JPH01121222A (ja) 長時間にわたって薬剤の放出を維持・調節するための薬剤組成物
CN101400363A (zh) 具有增强的稳定性的药物组合物
WO2002053136A1 (fr) Preparations a liberation soutenue
WO2004073749A1 (ja) 徐放性製剤用の分散剤
JP5601749B2 (ja) 徐放性組成物、その製造法および用途
EP1466596B1 (en) Microsphere and method for production thereof
JP2004269516A (ja) 徐放性製剤用の分散剤
JPH09221417A (ja) 注射用徐放性製剤の製造法
JPH08225454A (ja) マイクロスフェア製剤
JPH05194253A (ja) 水溶性ポリペプチドホルモンを含む徐放性微小粒子状製剤及びその製造法
JPH04208217A (ja) 徐放性製剤およびその製造方法
CH686252A5 (de) Octreotidepamoat und dessen Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen.

Legal Events

Date Code Title Description
PD9A Change of patent owner

Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP

Effective date: 20050627

MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130319