LT3278B - Microcapsules and process for preparing thereof - Google Patents
Microcapsules and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3278B LT3278B LTIP441A LTIP441A LT3278B LT 3278 B LT3278 B LT 3278B LT IP441 A LTIP441 A LT IP441A LT IP441 A LTIP441 A LT IP441A LT 3278 B LT3278 B LT 3278B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- oil
- polypeptide
- microcapsules
- emulsion
- acid
- Prior art date
Links
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 32
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims 3
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims 3
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 abstract description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 19
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 13
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- -1 vasoactive gonadal ) Proteins 0.000 description 10
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 7
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004576 Placental Lactogen Human genes 0.000 description 1
- 108010003044 Placental Lactogen Proteins 0.000 description 1
- 239000000381 Placental Lactogen Substances 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NJDXTHXRIDWYPT-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound ClCCl.CC(O)C(O)=O NJDXTHXRIDWYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 108010049819 vasocortin Proteins 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/066—TRH, thyroliberin, thyrotropin releasing hormone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Description
Išradimas skirtas mikrokapsulėms, skirtoms ilgai trunkančiam fiziologiškai veiklaus peptido išsiskyrimui ir jų gamybos būdui.
Preparatams, kurie skiriami ilgam naudojimo periodui, buvo siūlomos įvairios dozavimo formos. Jų tarpe skelbta neatlikus ekspertizės paraiška Toku-kai Shd 57118 512 ir jai analogiška EP-A-0 052 510, atskleidžiančios mikrokapsulių gamybą faziniu atskyrimo būdu panaudojant koacervacijos agentą, tokį kaip mineralinė alyva arba augalinis aliejus. Paraiškos Toku-kai Shd 60-100 516 (atitinkami JAV patentai 4 652 441 ir 4 711 782), 62-201 816 (atitinkanti EP-A-0 190 833) ir 63-41 416 atskleidžia mikrokapsulių gamybos džiovinant vandenyje būdus. Minėtais būdais gaminant mikrokapsulės, vaistus galima patalpinti į jas su mažesniu pradiniu išsiskyrimu.
Paskiriant vaistus mikrokapsulių pavidale, mikrokapsulėms keliami reikalavimai didele dalimi priklauso nuo jų tarpusavio ryšio su gyvo organizmo funkcijomis, ir tuos reikalavimus galima suskirstyti į keletą fazių. Kadangi tai susiję su medicina, reikalingos mikrokapsulės, kurios galėtų patenkinti tuos Įvairius reikalavimus kaip galima geriau.
Yra žinoma daug šaltinių, kur mikrokapsulės pagaminamos su vandenyje tirpstančiais vaistais, panaudojant biosuskylantį polimerą. Vienok, panaudojant vandenyje tirpstantį vaistą, ypač fiziologiškai aktyvų peptidą su palyginti didele molekuline mase, tokiu būdu į polimerą patalpinto vaisto difuzija yra maža ir todėl vaistas neišsiskiria pradinėje stadijoje tol, kol neprasideda polimero susiskaidymas arba impregnavimasis ir atvirkščiai, priklausomai nuo gamybos būdo, sunku išvengti didelio vaisto išsiskyrimo pradinėje stadijoje, tuo būdu, naudojant kapsules kaip vaistą, dažnai kyla praktinio pobūdžio sunkumų. Atskirai imant, esant ilgam farmacinių kompozicijų išsiskyrimo periodui, pastovus labai tikslus vaisto išsiskyrimas yra svarbus reikalavimas, vienok mikrokapsulės, kurios patenkintų šiuos reikalavimus, iki šiol nebuvo žinomos.
Įvertinant aukščiau minėtas aplinkybes, kad sukurtų farmacines kompozicijas, tinkamas ilgai trunkančiam fiziologiškai aktyvaus peptido išsiskyrimui ilgame laikotarpyje, išradėjai atliko išsamius tyrimus. Rezultate to, buvo, išaiškinta, kad, naudojant pasirinktą polipieno rūgštį su ribota molekuline mase arba pieno rūgštį - glikolio rūgštį (100/0 iki 80/20), gaunamos mikrokapsulės, turinčios gerą ilgai trunkantį išsisky15 rimą ilgame laikotarpyje. Tolimesni tyrimo darbai šioje srityje buvo apvainikuoti šio išradimo sukūrimu.
Pagrindinis šio išradimo tikslas - sukurti mikrokapsulę, praktiškai skirtą nuliniam fiziologiškai aktyvaus polipeptido išsiskyrimui mažiausiai dviejų mėnesių laikotarpyje, kuri gaminama gaunant emulsiją vanduoaliejus, turinčią vidinę vandens fazę su apytikriai 2070 svorio% minėto polipeptido, ir aliejaus fazę, turinčią kopolimerą arba homopolimerą malekulinės masės nuo 7 000 iki 30 000, esant kompozicijoje pieno rūgštis/glikolinė rūgštis 80/10 - 100/0, santykiui, ir po to sekančiu minėtos emulsijos vandens-aliejuje mikrokapsuliavimu.
Pagal šį išradimą gaunamos mikrokapsulės, skirtos fiziologiškai aktyvaus polipeptido nuliniam išsisky-rimui mažiausiai dviejų mėnesių laikotarpyje.
Fiziologiškai aktyvūs peptidai, naudojami šiame išra35 dime, yra peptidai, susidedantys iš dviejų arba keleto aminorūgščių grupių ir turintys molekulinę masę nuo 200 iki 100 000.
Minėtų peptidų pavyzdžiai apima hormoną, išlaisvinantį liuteinizuojantį hormoną (LH - liuteinizuoj antis hormonas) ir jo analogus, pavyzdžiui, medžiagas su aktyvumu, panašiu kaip LH - liuteinizuojančio hormono (remiantis JAV patentais 3853837, 4008209, 3972859 ir
4234571, Didžiosios Britanijos patentu 1423083, Proceedings of the National Academy of the USA, vol. 78, pp. 6509-6512(1981) ir LH-liuteinizuojančio hormono antagonistus (remiantis JAV patentais 4086219, 4124577, 4253997 ir 4317815). Toliau galima paminėti prolaktiną, adrenokortikotropinį hormoną (ΑΚΤΗ), melanocitostimuliuojantį hormoną (MSH), hormoną, išlaisvinantį tireotropiną, (TRH), jų druskas ir darinius (žiūrėti paraiškas Toku-kai Sho 50-121273, 51-116455), tireostimuliuojantį hormoną (TSH), liuteinizuojantį hormoną (LH), folikulostimuliuojantį hormoną (FSH), vazopresiną, vazopresino darinius, kalcitoniną, paraskydinės liaukos hormoną (PSLH) ir jo darinius (žiūrėti Toku-kai Sho 62-28799), gliukagoną, gastriną, vazoaktyvų žarnyno peptidą (VŽP), lipokortiną, vazokortiną, arterinį šlapumo natrį varantį peptidą (ANP), endotelitą, sekretiną, pankreoziminą, cholecistokiną, agiotenziną, žmogaus placentos laktogeną, žmogaus chorioninį gonadotropiną (ŽChGT), enkefaliną, enkefalino darinius (žiūrėti JAV patentą 4382923, EP paraišką 31567), endorfiną, kiotorfiną, insuliną, somatostatiną, somatostatino darinius (žiūrėti JAV patentus 4087390, 4093574, 4100117 ir 4253998), augimo hormonus, įvairių ląstelių proliferacijos diferencijavimo faktorius (pvz., į insuliną panašų epidermio augimo faktorių (EAF), fibroblastų augimo faktorių (FAF) iš trombocitų gautą augimo faktorių (TAF), nervų audinio augimo faktorių (NAF), transformuoto augimo faktorių (TAF), kaulinį-morfogeninį faktorių (KMF), vaskuliarizacijos faktorių, vaskuliarizacijos sulėtinimo faktorių, fibroniktiną, lamininą ir pan), interferoną (α-, β-, ir γ-) tipo, interleikiną (I, II, III, IV, V, VI ir VII), tufstiną, timopoetiną, timosiną, timostimuliną, timusinį humoralinį faktorių (THF), serumo timusinį faktorių (STF) ir jo darinius (žiūrėti JAV patentą 4229438) ir kitus timusinius faktorius [ žiūrėti Proc. Nalt. Acad. Sci. USA vol. 78, p.p. 1062-1966 (1984], auglio nekrozės faktorių (ANF), kolonijas stimuliuojantį faktorių (KSF), motiliną, eritropoetiną (EP), dinorfiną, bombeziną, neurotenziną, ceruleiną, bradikininą, urokinazę, prourokinazę, audinio plazminogeninį aktyvatorių (APA) ir jo darinius (žiūrėti Terapeutiniai peptidai ir proteinai, Cold. Spring Harbor Laboratory, New-York, p.p. 69-74, 1989), streptokinazę, asparakinazę, kalikreiną, medžiagą P., kraujo krešėjimo faktorius VIII ir IX, lizocimo chloridą, polimiksiną B, kolistiną, gramicidiną, bakitraciną ir pan.
Mikrokapsulėje, kaip fiziologiškai aktyvaus polipeptido turinčioje LH- liuteinizuojančio hormono analogą, kuris tirpsta vandenyje ir turi molekulinę masę 1 000 arba didesnę, pvz., TAP-144 išreikštą (pir) Glu-His-Trp-SerTyr-D-Leu-Leu-Agr-ProNHC2H5 arba antagonistą LH-RH, išreikštą (pir) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly NHC2H5 nepertraukiamas ilgą laiką vykstantis išsiskyrimas trunka ilgą laiko tarpą.
Šie fiziologiškai aktyvūs peptidai naudojami kiekiais, priklausomai nuo pasirinkto peptido rūšies, norimo farmakologinio veikimo, šio veikimo trukmės ir kiekio nuo 0,01 mg iki 5 g, labiau pageidautina, kada mikrokapsulių dozavimas yra nuo 0,1 mg iki 2 g. Koncentracija mikrokapsulėje priklauso nuo fizikiniųcheminių vaisto savybių ir ji parenkama ribose maždaug 0.01-50 svorio %, labiau pageidautina 0.1 - 30 svorio %.
Koncentracija mikrokapsulės vidinėje fazėje maždaug 2070 svorio %, geriau 25-65 svorio %, o dar geriau 35-80 svorio % ir priklauso nuo fizikinių-cheminių savybių, tokių kaip tirpumas vandenyje.
Polimero, naudojamo kaip medžiaga, kontroliuojanti išsiskyrimą, pavyzdžiai turi kopolimerą arba homopolimerą iš pieno rūgšties/glikoninės rūgšties, kurie molekulėje turi rūgštinę grupę, blogai tirpstantys arba netirpstantys vandenyje ir biosuderinami. Jų santykis priklauso nuo laiko, būtino ilgalaikiam išsiskyrimui, ir parenkamas ribose nuo 100/0 iki 80/20, geriau 100/0— 90/10, o dar geriau, 100/0. Pieno rūgšties vietoje galima naudoti L-, D- ir DL- pieno rūgštį, būtent, kopolimerą arba homopolimerą, gautą monomero arba oligomero DL- pieno rūgšties polimerizacija.
Kaip kopolimeras arba homopolimeras, susidedantis iš DL- pieno rūgšties/glikolinės rūgšties, gerai naudojami tokie polimerai, praktiškai neturintys katalizatoriaus, gauti polimerizuojant be katalizatoriaus (žiūrėti TokuKai Sho 61-285215). Pirmenybė teikiama polimerams su dispersijos laipsniu nuo 1.5 iki 3.0, ypač 1.5-2.5.
Nepertraukiamo prolonguoto šio išradimo mikrokapsulės išsiskyrimo trukmė didele dalimi priklauso nuo polimero molekulinės masės ir pieno rūgšties/glikolinės rūgšties sudėties santykio. Tuo atveju, kai gaminamos, pavyzdžiui, mikrokapsulės su nepertraukiamu išsiskyrimu nulinės eilės trims mėnesiams, mažiausia, esant pieno rūgštis/glikolinė rūgštis kompozicijai santykiui 100/0, geriau būtų, kada polimero vidutinė molekulinė masė svyruoja nuo 7 000 iki 25 000; esant 90/10 - nuo 7 000 iki 30 000; ir esant 80/20 - nuo 10 000 iki 30 000.
Šiame aprašyme vidutinė molekulinė masė ir dispersijos laipsnis reiškia dydžius, kurie nustatomi naudojant gelio skvarbios chromatografijos metodą panaudojant komercijoje naudojamą standartinės molekulinės masės polistireną.
Gaminant mikrokapsulės, polimero koncentracija aliejaus fazėje parenkama ribose nuo 0.5 iki 90 svorio %, geriau
2-60 svorio %.
Tirpalas (aliejinė fazė), turintis aukščiau minėtą po10 limerą, yra polimeras, ištirpintas organiniame tirpiklyje.
Minėtas organinis tirpiklis gali būti bet koks organinis tirpiklis, turintis ne aukštesnį virimo tašką kaip 120°C, ir kuris blogai išsimaišo vandenyje. Pavyzdžiais yra halogeninti alkanai (pvz. dichlor metanas, chloroformas, choretanas, trichloretanas, anglies tetrachloridas ir pan.), etilo acetatas, etilo eteris, benzolas, toluolas ir pan. Juos galima naudoti kaip dviejų arba kelių komponenčių mišinius.
Šiame išradime reikalingas mikrokapsulės su mažesniu pradiniu išsiskyrimu galima pagaminti nepridedant medžiagos, išsaugančios vaistą, bet jos galima įdėti priklausomai nuo situacijos. Medžiaga, išsaugančia vaistą, yra junginys, suteikiantis padidintą klampumą vidinėje vandens fazėje arba sukietėjimą, veikiant temperatūros sąlygomis, įvedant joną arba junginio su pagrindine liekamąja grupe su protonų krūviu, kuris su polimeru veikia vienas kitą ir padidina emulsijos vandens/aliejuje (v/a) klampumą.
Minėtos medžiagos, išsaugančios vaistą, pavyzdžiai turi savyje želatino, agaro, algino rūgšties, polivinilinio spirito arba pagrindinę amino rūgštį, tokią kaip argininą, liziną ir pan., polipeptidą, turintį pagrindinę amino rūgštį, organinį pagrindą, tokį kaip
N-metilgliukaminą ir gamtinį arba sintetinį šarminį polimerą.
Šie junginiai gali būti naudojami atskirai arba kaip dviejų arba kelių jų mišinys. Nors naudojamų junginių kiekis priklauso nuo jų rūšies, pageidautina vidinėje vandens fazėje turėti koncentraciją nuo 0.05 iki 90 svorio %, geriau nuo 0.1 iki 80 svorio %.
Tradiciniais išsiskyrimo iš mikrokapsulių tikrinimo būdų nurodomas hidrolizės greičio kitimo būdas (Biomaterials. Vol. 5, 237-240, (1984) ir būdas, kurį sudaro vandenyje tirpaus junginio įvedimas į mikrokapsulės matricą, kad sudarytų vaisto išsiskyrimui vandeningus kanalus. Vienok, pirmajam aprašytam būdui yra pavojus sutrumpinti išsiskyrimo trukmę, o antrasis stimuliuoja tik pradinį išmetimą, tuo būdu, vargu ar galima pasiekti išsiskyrimą nulinės eilės (Chem. Pharm. Bull. Vol. 36(4) 1502-1507 (1988). Ir pagaliau gresia pavojus sulaukti šalutinių nepageidautinų veiksnių pirminėje stadijoje kraujuje padidėjus vaisto kiekiui. Be to, taip pat žinomas būdas (Toku-kai Sho 57-150609), kuris apima tokį pieno/glikolio rūgščių polimerizacijos (PGRP) santykį tam, kad padidintų išsilaisvinimo laiko trukmę. Vienok, šis būdas nukreiptas į polimero irimo pagreitinimą, kuris, aišku, sutrumpina išsiskyrimo trukmę, o tai yra apribojimas realizuojant nepertraukiamą išsiskyrimą ilgame laiko periode.
Mikrokapsulės su prolonguotu išsiskyrimu pagal šį išradimą gaminamos, pavyzdžiui, toliau aprašytu būdu.
Konkrečiau, fiziologiškai aktyvaus peptido dedama į vandenį tokį kiekį, kad gautų minėtą koncentraciją, į kurią vėliau, esant reikalui, dedama medžiagos, išsaugančios vaistą, tokios, kaip aukščiau minėta želatina arba pagrindinė aminorūgštis, kad tirpalo arba suspensijos koncentracija būtų tokia, kad būtų gauta vidinė vandens fazė.
Prie šios vidinės vandens fazės, kad palaikytų stabilumą arba fiziologiškai aktyvaus peptido tirpumą, galima pridėti pH-reguliuojantį agentą, tokį kaip anglies rūgštis, acto, rūgštynių, citrinos, fosforo, druskos rūgščių, natrio hidroksido, arginino, lizino ir jų druskų. Kaip stabilizatorių galima dar dėti fiziologiškai aktyvaus peptido, baltymo, želatinos, citrinos rūgšties, natrio etilendiamintetraacetato, dekstrino, natrio hidrosulfito arba poliolio junginio, tokio kaip polietilenoglikolio arba kaip konservatorių galima įdėti įprastų medžiagų tokių, kaip parahidroksibenzoinės rūgšties esteris (pvz., metilparabenas, propilparabenas), benzilo spiritas, chlorbutanolis arba timerozalis.
Tokiu būdu gauta vidinė vandens fazė dedama į polimerą turintį tirpalą (aliejaus fazė), vėliau, norint gauti ėmusiją tipo v/a, vykdoma emulgavimo procedūra. Emulgavimo procedūrai naudojamas žinomas dispersijos gavimo būdas, kaip pavyzdžiui, besikaitaliojančio supurtymo būdas, naudojant propelerinio maišytuvo tipo mikserį, turbininį maišytuvą arba pan., koloidinį malūną, homologenizacijos būdą arba ultragarsinį būdą.
Vėliau tokiu būdu paruošta v/a emulsija mikroinkapsuliuojama. Kaip mikroinkapsuliavimo priemonė gali būti naudojamas išdžiovinimo vandenyje būdas arba fazių atskyrimas. Gaminant mikrokapsules išdžiovinimo vandenyje būdu, minėta v/a emulsija vėliau dedama į trečiąją vandens fazę tam, kad būtų gauta triguba v/a/v emulsija, ir po to, riebalinėje fazėje tirpiklis išgarinamas iki gaunama mikrokapsulė.
Išorinėje vandens fazėje gali būti pridėta emulguojančio agento. Kaip tokį agentą galima naudoti bet kurį, galintį sudaryti stabilią a/v emulsiją, pavyzdžiui, anijoninę paviršiaus aktyvią medžiagą (pvz., natrio oleatą, natrio stearatą, natrio laurilsulfatą ir pan.), nejoninę paviršiaus aktyvią medžiagą (pavyzdžiui, riebios rūgšties polioksietilensorbentinį eterį) (Tween 80, Tween 60, Atlas Powder Co. produktus), ricinos aliejaus, polioksietileno darinius (...HCO-80, HCO-50, Nikko Chemicals produktus), ir pan. polivinilo pirolidoną, polivinilo spiritą, karboksimetilceliuliozę, lecitiną arba želatiną. Tokius emulgatorius galima naudoti atskirai arba kombinuotai. Emulguojančio agento koncentracija parenkama 0.01-20, geriau 0.05-10 ribose.
Tirpiklio išgarinimui iš aliejinės fazės naudoja bet kurį tradicinį būdą. Būdas realizuojamas palaipsniui mažinant slėgimą, kartu maišant propeleriniu arba magnetiniu maišytuvu arba naudojant besisukantį garintuvą su reguliuojamu vakuumu. Tuo atveju būtiną tirpiklio išgarinimui laiką galima sutrumpinti palaipsniui šildant v/a/v emulsiją iki tam tikro laipsnio sukretėjus polimerui, kad būtų geriau pašalintas tirpiklis.
Tokiu būdu gautas mikrokapsulės surenka centrifugavimu arba filtravimu, keletą kartų perplauna distiliuotu vandeniu, kad pašalintų laisvą fiziologiškai aktyvų peptidą, medžiagas, išsaugojančias vaistą, ir emulguojantį agentą, prilipusį prie kapsulės paviršiaus, tolimesne dispersija, gauta distiliuotame vandenyje ir išdžiovinimu žemesnėje negu 0°C temperatūroje, esant reikalui pašildant sumažinus slėgį, kad geriau būtų pašalinta drėgmė iš mikrokapsulių ir tirpiklis iš mikrokapsulių sienelių.
Gaminant mikrokapsulės fazių atskyrimo būdu, koacervaci jos agentas lėtai dedamas į minėtą v/a emulsiją maišant, kad leistų polimerui nusėsti ir sukietėti.
Koacervacijos agentu gali būti bet kuris, galintis išsimaišyti su tirpikliu polimerinis junginys, mineralinio arba augalinio aliejaus junginiai, kaip pavyzdžiui, silikoninis aliejus, sezamo, sojų, kukurūzų, medvilnės, kokoso, sėmenų aliejai, mineraliniai aliejai, n-heksanas, n-heptanas ir pan. Juos galima naudoti mišiniuose iš dviejų arba keletos komponenčių.
Gautas mikrokapsulės surenka filtruojant ir praplauna, pavyzdžiui, pakartotinai heptanu, kad pašalintų nesotų polimero tirpiklį. Vėliau laisvo vaisto pašalinimas ir tirpiklio atskyrimas atliekamas taip pat, kaip džiovinant vandenyje būdu. Kad būtų išvengta mikrokapsulių sulipimo vienos su kita, plovimo metu gali būti įdedama agento.
Mikrokapsulės pagal šį išradimą, skirtos ilgam išsiskyrimo laikotarpiui, gautos aukščiau minėtu džiovinimo vandenyje būdu, pasižymi geresnėmis ir stabilesnėmis ilgai trunkančio išsiskyrimo savybėmis didesniame laiko periode.
Mikrokapsulės pagal šį išradimą skiriamos kaip injekcijos, implantacijos ir agentų, sugeriamų tiesiosios žarnos arba gimdos gleivinės, pavidale.
Esant reikalui, atlikus nedidelį smulkinimą, mikrokapsulės sijojamos ir iš jų pašalinamos per didelės granulės. Vidutinis mikrokapsulių granulių dydis nuo 0.5 iki 1000 gm., pageidautina ir pirmenybė teikiama dydžiui nuo 2 iki 500 gm. Jeigu mikrokapsulės naudojamos injekcijoms suspensijos pavidale, granulių dydis turi būti pakankamas ir patenkinti įvedimo injekcijų būdu dispersiškumo reikalavimus, pavyzdžiui, ribose 2-100 μπι.
Šiame išradime pateiktu gamybos būdu gautos mikrokapsulės turi daug privalumų, pavyzdžiui, jos beveik nesulimpa gaminant. Galima pagaminti mikrokapsulės, kurios gali būti sferiškos formos įvairių dydžių. Tirpiklio pašalinimą iš aliejaus fazės lengva patikrinti, vadinasi taip pat galima kontroliuoti mikrokapsulės paviršiaus struktūrą, o tai yra lemiamas veiksnys vaisto išsiskyrimo greičiui.
Išradime aprašytu būdu pagamintas mikrokapsulės galima netrukdomai skirti injekcijų pavidale ir implantuoti į raumenis, po oda, į veną arba ant organo, sąnario ertmę arba ant pažeidimų, tokių kaip augliai. Juos galima skirti įvairiomis dozėmis ir tokiu būdu naudoti kaip medžiagą tokioms dozavimo formoms paruošti.
Pavyzdžiui, gaminant mikrokapsulės pagal šį išradimą injekcijoms, jos disperguojamos vandens terpėje kartu su disperguojamu agentu (pavyzdžiui, Tween 80, HCO-60, karboksimetilceliulioze, natrio alginatu ir pan.), konservantu (pavyzdžiui, metilparabenu, propilparabenu ir pan.), izotonuojančiu agentu (pavyzdžiui, natrio chloridu, manitu, sorbitu, gliukoze ir pan.), arba suspenduojama vandens terpėje kartu su augaliniu aliejumi, tokiu kaip sezamo aliejus arba kukurūzų aliejus. Tokia dispersija arba suspensija formuojamas praktiškai naudojamas prolanguoto veikimo injekcijų tirpalas.
Toliau, mikrokapsuliuotą prolanguoto veikimo injekcijų tirpalą galima perdirbti į stabilesnį injekcijų tirpalą papildomai įdedant užpildo (pavyzdžiui, manito, sorbito, laktozės, gliukozės ir pan.), pakartotinu gauto mišinio dispergavimu ir sukietinimu džiovinant ne žemesnėje, kaip 0°C temperatūroje arba džiovinant išpurškiant, pridėjus injekcijoms skirto distiliuoto vandens arba kokio nors atitinkamo disperguojančio agento.
Preparato, turinčio ilgai trunkantį išsiskyrimą, dozė pagal šį išradimą gali keistis priklausomai nuo rūšies ir kiekio fiziologiškai aktyvaus peptido, kuris yra aktyvus ingredientas, dozavimo formos, trukmės arba vaisto išsiskyrimo, gyvūno-recipiento (pavyzdžiui, šiltakraujai gyvūnai, tokie kaip pelė, žiurkė, triušis, avis, kiaulė, karvė, arklys, žmogus) ir paskyrimo tikslo, bet turi būti to aktyvaus ingrediento efektyvios dozės diapazono ribose, pavyzdžiui, vienkartinę mikrokapsules dozę konkrečiam gyvūnui galima adekvačiai parinkti ribose nuo 0.1 mg iki 100 mg kūno svorio kilogramui, teikiant pirmenybę dozei 0.2 mg - 50 mg kūno svorio kilogramui.
Tokiu būdu, gauta farmaceutinė kompozicija, pagaminta mikrokapsulių pavidale, kurios turi efektyvų, bet didesnį fiziologiškai aktyvaus peptido kiekį palyginus su įprastine vienkartine doze ir biosuderinamą polimerą bei galintį išskirti vaistą nepertraukiamai ilgą laiką.
Ilgai trunkančio išsiskyrimo preparatas pagal šį išradimą, palyginus su kitais analogiškais, turi šias chrakteristikas:
Nepertaukiamas ilgai trunkantis fiziologiškai aktyvaus peptido išsiskyrimas pasiekiamas skirtingomis dozavimo formomis. Atskirai imant ten, kur reikalingas ilgalaikis gydymas injekcijomis, norimus terapeutinius efektus galima gauti stabiliu preparato injekcijos veikimu, panaudojus jį kartą per tris mėnesius vietoje to, kad būtų skiriamas kiekvieną dieną. Tokiu būdu, siūlomas preparatas pasiekia ilgai trunkantį vaisto išsiskyrimą ilgesniame laiko periode palyginus su tokio pat veikimo paprastu preparatu.
Jeigu preparatas, kuriame naudojamas biologiškai suyrantis polimeras, skiriamas injekcijos pavidale, tokia chirurginė operacija kaip implantacija jau nereikalinga ir preparatą galima skirti po oda, į raumenis arba ant organo arba pažeistos vietos paprastai taip, kaip įprastines suspensines injekcijas. Taip pat nebereikia iš
| kūno pašalinti | matricą, kada | vaistas | išsiskiria. |
| Išsamiau išradimą | iliustruoj a | toliau | aprašytas |
| Standartinis pavyzdys | ir Pavyzdžiai | • | |
| 1 Standartinis pavyzdys | |||
| Kolba su keturiais | kakleliais, | turinti | termometrą, |
šaldytuvą ir azoto padavimo vamzdelį buvo užpildyta 160 g 85% vandeninio DL- pieno rūgšties tirpalo. Tirpalas buvo šildomas sumažintame slėgyje 6 vai. azoto sraute esant vidinei temperatūrai ir slėgiui ribose nuo 105°C ir 350 mm gyvs. st. iki 150°C ir 30 mm gyvs. st., kad tokiu būdu būtų pašalintas distiliuojant vanduo. Reakcija buvo tęsiama 90 valandų esant 175°C temparatūrai ir sumažintam slėgiui nuo 3 iki 5 mm gyvs. st., vėliau buvo atvėsinta iki kambario temperatūros, kad gautų 98 g praktiškai bespalvio tankaus polimero. Šis f polimeras buvo ištirpintas tetrahidrofurane ir vidutinė molekulinė masė ir dispersijos laipsnis buvo nustatomas gelio skvarbios chromatografijos būdu, panaudojant komercijoje turimą polistirolą, kurio standartinė molekulinė masė ir dispersijos laipsnis 17 200 ir 1 89 atitinkamai.
Pavyzdys
TAP-144 (400 g) ištirpinta 0.5 ml distiliuoto vandens, kad gautų vandens fazę. Vandens tirpalas pilamas į 4 g poli-DL-pieno rūgšties tirpalą [ Lot Nr. 870818, vidutinė molekulinė masė 18 000 (mikrokapsulė Lot Nr.244 245/ir Lot Nr.880622 vidutinė molekulinė masė 18 200, dispersiškumas 1,76 (mikrokapsulė Lot Nr.248)]
7,5-se ml dichlormetano. Mišinys maišomas nedidelės talpos homogenizatoriuje (Polytron, Kinematica produktas, Šveicarija) apie 60 sekundžių, kad būtų gauta v/a emulsija. Si emulsija buvo ataušinta iki 15 C. Po to ji išpilta į 1 00.0 ml 0.25% vandeninio polivinilinio spirito (PVS), kuris anksčiau buvo atvėsintas iki 15°C ir maišoma nedideliame homogenizatoriuje, kad gautų emulsiją v/a/v. Po to dichlormetanas išgarinamas maišant v/a/v emulsiją, kad tokiu būdu sukietintų vidinę v/a emulsiją, o vėliau centrifuguoj ant surinktų sukietėjusią medžiagą.
Medžiaga vėl disperguojama distiliuotame vandenyje, po to centrifuguojama išplaunant vaistą, o disperguoj antis agentas vėliau atskirtas.
Tokiu būdu surinktos mikrokapsulės džiovinamos žemesnėje negu 0°C temperatūroje tam, kad pašalintų tirpiklį ir atliktų pilnesnę dehidrataciją ir būtų gautas miltelių pavidalo produktas. Vaisto, patalpinto į kapsules (Lot 244 245 248), turinys buvo nurodomas kaip 9% ir į kapsules patekimo koeficientas sudarė 100% arba daugiau.
Šios mikrokapsulės buvo skirtos žiurkėms (n=5) įvesti po oda, po to TAP-144, likęs mikrokapsulėse, buvo nustatomas kiekybiškai injekcijos įvedimo vietoje, kad būtų išmatuotas in vivo vaisto išsiskyrimo greitis. Rezultatai pateikti 1-ojoje Lentelėje.
Lentelė
In vivo išsiskyrimo greitis
| Vaisto kiekis, | likusio įvedant po oda (%) | |||||
| Lot | 1 diena 2 | savaitės | 4 savaitės 8 savaitės | 14 | savaičių | |
| 244 | 102,2 | 89,0 | 70,2 | 44, 0 | 9,5 | |
| 245 | 105, 9 | 82,4 | 69,4 | 52,1 | 9,8 | |
| 248 | 104,1 | 75,4 | 72,8 | 43,7 | 11,6 |
Šios kapsulės neparodė staigaus išsiskyrimo iš karto, o ilgą laiką trunkantis išsiskyrimas TAP-144 buvo stebėtas 14 savaičių, t. y. daugiau negu 3 mėn. su geru atgaminimu.
Pavyzdys
Tokiu pat būdu TAP-144 (400 mg), kad gautų vandeninę fazę, buvo ištirpinta 0.5 ml distiliuoto vandens, 4 g poli-DL- pieno rūgšties su vidutine molekuline mase 8 400 (Lot 870304, mikrokapsulė Lot 312), kad gautų aliejinę fazę, buvo ištirpinta 5-se ml dichlormetano. Vandeninė fazė ir aliejinė fazė buvo sumaišytos, kaip buvo aprašyta aukščiau, kad gautų v/a emulsiją.
Emulsija, atvėsinta iki 23°C, buvo išpilta į 1 000 ml polivinilinio spirito (PVS) 0.25% vandeninį tirpalą. Mišinys buvo apdorojamas tokiu pat būdu, kaip aprašyta aukščiau, kad gautų emulsiją v/a/v, kuri buvo ruošiama mikrokapsulėms.
Vėliau 550 mg TAP-144 ištirpinta 1-me ml distiliuoto vandens. Iš kitos pusės 4 mg kiekvieno iš trijų pavyzdžių: poli-DL-pieno rūgštis (Lot Nr.890717 molekulinė masė 14 100, dispersiškumas 2,00, mikrokapsulė Nr. 402; Lot Nr. 890720, molekulinė masė 17 200, dispersiškumas 1,89, mikrokapsulė Lot Nr.405; Lot Nr.890721, molekulinė masė 17 500, dispersiškumas 1,87, mikrokapsulė Lot Nr.406) kiekviena ištirpinta 7,5-se ml dichlormetano. Minėto vandens tirpalo įdėta į kiekvieną iš trijų pavydžių, ištirpintų dichlormetane toliau apdorojant tokiu pat būdu kaip ir anksčiau, kad gautų tris emulsijos v/a pavyzdžius. Gautos emulsijos buvo išpiltos į 1 000 ml kiekvieno iš trijų pavyzdžių PVS atvėsintus vandeninius tirpalus: pirmąjį - esant 15°C, antrąjį ir trečiąjį - esant 18°C, kurie, kad gautų mikrokapsules, apdorojami atitinkamai tuo pačiu būdu. Vaisto patekimo koeficientai buvo 101%, 113% ir 103% atitinkamai.
2-ojoje Lentelėje parodytas vaisto išsiskyrimo greitis atitinkamose mikrokapsulėse, kur matavimas buvo atliekamas anksčiau aprašytu būdu.
Lentelė
Vaisto, likusio įleidžiant po oda, kiekis (%)
| Lot | n | 1-oji | 1-oji | 2-oji | 8-oji | 12-oji | 14-oj i |
| diena | savaitė | savaitė | savaitė | savaitė | savaitė | ||
| 312 | 5 | 86,3 | 82,2 | 41,2 | 9,8 | - | - |
| 402 | 3 | 98, 0 | 78,2 | 64, 9 | 38,4 | 20, 0 | - |
| 405 | 5 | 88,8 | 79,4 | 52,2 | 33,8 | - | 21,3 |
| 406 | 5 | 85,5 | 86,2 | 56,7 | 38,8 | - | 23,1 |
Vaisto išsiskyrimas po nedidelio pradinės dozės kiekio rodo nenutrūkstamą, daugiau negu 2 mėnesius besitęsiantį jo išsiskyrimą. Išsiskyrimo laikas priklauso nuo naudojamo didelės molekulinės masės polimero hidrolizės greičio.
Pavyzdys
Mikrokapsules buvo gaminamos taip pat, kaip 1 Pavyzdyje iš vandeninės fazės, gautos tirpinant 400 mg TAP-144 0.5 ml distiliuoto vandens ir aliejaus fazė ruošiama ištirpinant 4 g polipieno-glikolio rūgščių (90/10) [ Lot Nr.870320 (vidutinė molekulinė masė 19 000), mikrokapsulė Lot Nr.315, Lot Nr.891020 (vidutinė molekulinė masė 13 800), mikrokapsulė Lot Nr.410] . Mikrokapsulei Lot Nr.410 vandeninis tirpalas paruoštas ištirpinant 550 mg TAP-144 1-me ml distiliuoto vandens ir naudojamas kaip vidinė vandeninė fazė, o emulsijos v/a ir išorinės fazės temperatūra buvo pakelta iki 15°C ir 18°C, atitinkamai. Vaisto įsotinimo koeficientai tose mikrokapsulėse buvo atitinkamai 106% ir 100%. Šios mikrokapsules buvo įvestos žiurkėms po oda taip pat, kaip buvo aprašyta aukščiau ir in vivo buvo įvertinamas vaisto išsiskyrimas. 3-ojoje Lentelėje parodytas mikrokapsulių veikimas su ilgu, nenutrūkstamu, daugiau kaip 2 mėnesius besitęsiančiu išsiskyrimu.
Lentelė
In vivo išsiskyrimo greitis (n=5)
Vaistų, liekančių įvedus po oda, kiekis (%)
| Lot | 1-oji | 1-oji | 2-oji | 4-oji | 6-oji | 8-oji | 10-oji |
| diena | savaitė | savaitė | savaitė | savaitė | savaitė | savaitė | |
| 315 | 77, 4 | 76, 0 | 59, 2 | 51, 6 | 41, 1 | 25, 8 | - |
| 410 | 93,5 | 88,3 | 64,1 | 52,5 | 33,1 | 32,7 | 15,4 |
Pavyzdys
Mikrokapsulės buvo gaminamos taip pat, kaip 1 Pavyzdyje iš vandeninės fazės, gautos ištirpinus 280 mg TRH (tireorilizing hormonas, t. y. hormonas, išskiriantis tireotropiną) (laisvoje formoje) 0.25 ml distiliuoto vandens, ir aliejinės fazės, gautos ištirpinant 6-se ml dichlormetano poli-DL- pieno rūgšties (vidutinė molekulinė masė 17 200, dispersiškumas 1,89), naudojamos 2 Pavyzdyje, ir pakeliant emulsijos v/a ir išorinės vandeninės fazės temperatūrą iki 15°C. Vaisto įsotinimo koeficientas gautose mikrokapsulėse (Lot Nr. P 103) sudarė 85.8%.
4-oji Lentelė rodo, kad vaisto išsiskyrimas tokiose mikrokapsulėse sudarė ilgą, maždaug 3 menesius trunkantą, periodą.
Lentelė
| Vaistų, | likusių | Įvedant po | oda, kiekis | ||
| Lot | 1-o j i | 2-o j i | 4-o j i | 8-oji | 12-oji |
| diena | savaitė | savaitė | savaitė | savaitė | |
| P 103 | 98,3 | 80,0 | 61, 8 | 30, 6 | 6,7 |
Claims (7)
1. Mikrokapsulė, skirta fiziologiškai aktyvaus polipeptido išskyrimui nulinėje eilėje bent per dviejų mėnesių laikotarpį, pagaminant vandens emulsiją aliejuje, besiskirianti tuo, kad vidinė vandens fazė sudaryta iš 20-70 svorio % minėto polipeptido ir aliejaus fazė sudaryta iš kopolimero arba homopolimero vidutinės molekulinės masės nuo 7000 iki 30000, o jais esant polipieno arba poliglikolio rūgščiai, sudedamųjų dalių santykis sudaro nuo 80/10 iki 100/0 atitinkamai, o minėta vandens emulsija aliejuje mikrokapsuliuota.
2. Mikrokapsulė pagal 1 punktą, besiskiriant i tuo, kad polipeptidu yra (pir) Glu-His-Trp-Ser-TyrD-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5.
3. Mikrokapsulė pagal 1 punktą, besis,kiriant i tuo, kad polipeptidu yra hormonas, išlaisvinantis tireotropiną.
4. Mikrokapsulės, skirtos fiziologiškai aktyvaus polipeptido išskyrimui nulinėje eilėje bent per dviejų mėnesių laikotarpį, gavimo būdas pagaminant vandens emulsiją aliejuje, besiskiriantis tuo, kad vidinė vandens fazė turi 20-70 svorio % minėto polipeptido ir aliejaus fazė turi kopolimero arba homopolimero vidutinės molekulinės masės nuo 7000 iki 30000, o jais esant polipieno arba poliglikolio rūgščiai, sudedamųjų dalių santykį sudaro nuo 80/20 iki 100/0, o po to minėtai vandens emulsijai aliejuje taiko džiovinimą vandenyje arba fazių atskyrimo metodą.
5. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad vandens emulsiją aliejuje disperguoja vandeninėje fazėje, o po to, gautą trigubą emulsiją vanduo-aliejus-variduo džiovina vandenyje.
tuo, kad polipieno rugšties/poliglikolio rūgšties santykį sudaro nuo 90/10 iki 100/0.
9. Būdas pagal 4 punktą, besiskir iantis 15 tuo, kad vidinė fazė turi 25-65 svorio % minėto polipeptido.
10. Būdas pagal 4 punktą, besiskiriantis tuo, kad vidinę vandeninę fazę ruošia nepridedant
20 vaistą sulaikančios medžiagos.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3313390 | 1990-02-13 | ||
| JP889691 | 1991-01-29 | ||
| JP3032302A JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1991-01-31 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| CN91101017A CN1055618C (zh) | 1990-02-13 | 1991-02-12 | 缓释微胶囊的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP441A LTIP441A (en) | 1994-11-25 |
| LT3278B true LT3278B (en) | 1995-05-25 |
Family
ID=36754781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP441A LT3278B (en) | 1990-02-13 | 1993-03-19 | Microcapsules and process for preparing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0442671B1 (lt) |
| JP (1) | JP2653255B2 (lt) |
| CN (1) | CN1055618C (lt) |
| AT (1) | ATE123413T1 (lt) |
| AU (1) | AU645108B2 (lt) |
| BR (1) | BR9103553A (lt) |
| CA (1) | CA2036089C (lt) |
| DE (1) | DE69110150T2 (lt) |
| DK (1) | DK0442671T3 (lt) |
| ES (1) | ES2073117T3 (lt) |
| FI (1) | FI96278C (lt) |
| HK (1) | HK188095A (lt) |
| HU (2) | HU206986B (lt) |
| IE (1) | IE68436B1 (lt) |
| LT (1) | LT3278B (lt) |
| LV (1) | LV10041B (lt) |
| MX (1) | MX9100721A (lt) |
| NO (1) | NO301405B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ239381A (lt) |
| PT (1) | PT96727B (lt) |
| RU (2) | RU2018306C1 (lt) |
| UY (1) | UY23276A1 (lt) |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| US5744155A (en) * | 1993-08-13 | 1998-04-28 | Friedman; Doron | Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery |
| US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
| EP0724432B1 (en) * | 1993-10-22 | 2002-09-18 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
| US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| DE4342091A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Asta Medica Ag | Erzeugnisse zur Anwendung von initial hohen Dosen von Cetrorelix und Herstellung einer Kombinationspackung zur Verwendung bei Therapie von Krankheiten |
| IL113812A (en) * | 1994-05-24 | 2000-06-29 | Yeda Res & Dev | Copolymer-1 pharmaceutical compositions containing it and its use |
| JPH10511095A (ja) * | 1994-12-19 | 1998-10-27 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター インコーポレイテッド | 副甲状腺ホルモン又はその作動薬の低用量継続投与 |
| CN1069827C (zh) * | 1995-06-09 | 2001-08-22 | 浙江大学 | 一种多肽蛋白质药物微球的制备方法 |
| TW448055B (en) * | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
| DE19545257A1 (de) * | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
| ES2221019T3 (es) | 1996-10-31 | 2004-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparacion de liberacion mantenida. |
| US5968895A (en) * | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| AU7134898A (en) * | 1997-04-17 | 1998-11-11 | Amgen, Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
| TW577758B (en) | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
| EP1028746B1 (en) | 1997-11-07 | 2003-02-26 | Chiron Corporation | Method for producing igf-i sustained-release formulations |
| RU2147923C1 (ru) * | 1997-12-02 | 2000-04-27 | Ивановский государственный университет | Способ получения микрокапсул |
| AU1982599A (en) | 1998-01-21 | 1999-08-09 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Lyophilization method for sustained-release preparations |
| US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| GB9810236D0 (en) * | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
| WO2000028942A1 (en) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of liquid filled capsules |
| WO2001058426A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-08-16 | White Spot Ag | Sustained release composition comprising insuline like growth factor |
| US6998393B2 (en) * | 2000-06-23 | 2006-02-14 | Biopharm Solutions, Inc. | Aquespheres, their preparation and uses thereof |
| WO2002002144A1 (fr) | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations medicinales pour le traitement des maladies dependant des hormones sexuelles |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| TWI225416B (en) * | 2001-06-29 | 2004-12-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release composition and process for producing the same |
| CN1278675C (zh) | 2001-07-10 | 2006-10-11 | 佳能株式会社 | 含聚羟基烷醇酸酯的粒状体及其制备方法 |
| EP1444988A4 (en) | 2001-11-13 | 2007-04-25 | Takeda Pharmaceutical | CANCER AGENT |
| EP1344520B1 (en) | 2002-03-15 | 2007-10-03 | Alrise Biosystems GmbH | Microparticles and method for their production |
| US6884432B2 (en) | 2002-04-25 | 2005-04-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery |
| CN1938040A (zh) * | 2003-03-05 | 2007-03-28 | Pr药品有限公司 | 缩宫素控释制剂及其应用方法 |
| JP2004331750A (ja) | 2003-05-02 | 2004-11-25 | Canon Inc | ポリヒドロキシアルカノエートを含有する磁性構造体及びその製造方法ならびにその用途 |
| TW200529890A (en) * | 2004-02-10 | 2005-09-16 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release preparations |
| FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
| ATE382337T1 (de) * | 2005-04-28 | 2008-01-15 | Nipro Corp | Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer |
| US8932633B2 (en) | 2005-08-29 | 2015-01-13 | Biopharm Solutions Inc. | Polysaccharide microparticles containing biological agents: their preparation and applications |
| JP4564098B2 (ja) | 2006-12-18 | 2010-10-20 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性組成物およびその製造法 |
| WO2009005718A1 (en) * | 2007-06-28 | 2009-01-08 | Surmodics, Inc. | Polypeptide microparticles having sustained release characteristics, methods and uses |
| ES2319054B1 (es) * | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
| KR100845009B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2008-07-08 | 한국생명공학연구원 | 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 |
| WO2010053492A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-14 | Colgate-Palmolive Company | Shelf stable capsules |
| US20100310726A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Kraft Foods Global Brands Llc | Novel Preparation of an Enteric Release System |
| US9968564B2 (en) | 2009-06-05 | 2018-05-15 | Intercontinental Great Brands Llc | Delivery of functional compounds |
| US8859003B2 (en) | 2009-06-05 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Preparation of an enteric release system |
| RU2488395C1 (ru) * | 2012-01-10 | 2013-07-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул риванола в водорастворимых полимерах |
| RU2496483C1 (ru) * | 2012-03-20 | 2013-10-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул |
| RU2482849C1 (ru) * | 2012-04-09 | 2013-05-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в диэтиловом эфире |
| RU2502510C1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-12-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в четыреххлористом углероде |
| RU2500403C1 (ru) * | 2012-05-03 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов физико-химическим методом |
| RU2491939C1 (ru) * | 2012-05-10 | 2013-09-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в хлороформе |
| RU2525158C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2014-08-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в конжаковой камеди в толуоле |
| RU2522267C2 (ru) * | 2012-08-28 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова Министерства сельского хозяйства Российской Федерации | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| US8859005B2 (en) | 2012-12-03 | 2014-10-14 | Intercontinental Great Brands Llc | Enteric delivery of functional ingredients suitable for hot comestible applications |
| RU2522229C1 (ru) * | 2013-03-26 | 2014-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗ ГУ) | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| RU2540479C2 (ru) * | 2013-05-24 | 2015-02-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции фенбендазола |
| RU2546516C2 (ru) * | 2013-07-08 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в каппа-карагинане |
| RU2545742C2 (ru) * | 2013-07-23 | 2015-04-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ инкапсуляции лактобифадола |
| RU2555782C1 (ru) * | 2014-03-03 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в конжаковой камеди в гексане |
| RU2556202C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в альгинате натрия |
| RU2558084C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в каррагинане |
| RU2563118C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-09-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
| RU2555055C1 (ru) * | 2014-03-18 | 2015-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сульфата глюкозамина в ксантановой камеди |
| RU2557941C1 (ru) * | 2014-03-20 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
| RU2557900C1 (ru) * | 2014-03-25 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов |
| RU2557903C1 (ru) * | 2014-03-26 | 2015-07-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул l-аргинина в пектине |
| RU2565408C1 (ru) * | 2014-04-02 | 2015-10-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в альгинате натрия |
| RU2554759C1 (ru) * | 2014-04-07 | 2015-06-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лозартана калия |
| RU2558856C1 (ru) * | 2014-04-15 | 2015-08-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Способ получения микрокапсул аминокислот в конжаковой камеди |
| RU2568832C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-11-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов |
| RU2569735C1 (ru) * | 2014-07-17 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул солей металлов в конжаковой камеди |
| RU2569736C1 (ru) * | 2014-07-28 | 2015-11-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аденина в альгинате натрия |
| RU2573502C1 (ru) * | 2014-09-18 | 2016-01-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул резвератрола в альгинате натрия |
| RU2619329C2 (ru) * | 2014-10-06 | 2017-05-15 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аспирина в альгинате натрия |
| RU2605850C2 (ru) * | 2014-10-10 | 2016-12-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул танина |
| CN104473904B (zh) * | 2014-11-10 | 2018-06-05 | 苏州蔻美新材料有限公司 | 缓释微胶囊及其应用 |
| RU2578411C1 (ru) * | 2015-03-11 | 2016-03-27 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул рибофлавина |
| RU2590666C1 (ru) * | 2015-04-14 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул лекарственных растений, обладающих иммуностимулирующим действием |
| RU2592202C1 (ru) * | 2015-05-29 | 2016-07-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ получения нанокапсул креатина |
| RU2590693C1 (ru) * | 2015-06-02 | 2016-07-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул адаптогенов в пектине |
| RU2599841C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-20 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул аминогликозидных антибиотиков в альгинате натрия |
| RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
| JP5938762B1 (ja) | 2015-09-01 | 2016-06-22 | 日揮株式会社 | マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| RU2624533C1 (ru) * | 2016-03-18 | 2017-07-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в каррагинане |
| RU2615366C1 (ru) * | 2016-05-10 | 2017-04-04 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул розувостатина в альгинате натрия |
| RU2641188C1 (ru) * | 2016-06-21 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
| RU2642230C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-24 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул кверцетина или дигидрокверцетина в каррагинане |
| RU2640499C1 (ru) * | 2016-07-26 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул бетулина |
| RU2637629C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2017-12-05 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул семян чиа (Salvia hispanica) в ксантановой камеди |
| RU2640489C1 (ru) * | 2016-08-15 | 2018-01-09 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул антисептика-стимулятора Дорогова (АСД) 2 фракция |
| RU2641190C1 (ru) * | 2017-02-03 | 2018-01-16 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул сухого экстракта топинамбура в пектине |
| RU2654229C1 (ru) * | 2017-02-16 | 2018-05-17 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул витаминов в пектине |
| RU2655877C1 (ru) * | 2017-03-24 | 2018-05-29 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул биопага-Д в каррагинане |
| JP6788171B1 (ja) | 2019-03-14 | 2020-11-25 | エム・テクニック株式会社 | Ｐｌｇａ微粒子、その徐放性製剤及びその製造方法 |
| WO2021224999A1 (ja) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | エム・テクニック株式会社 | 生理活性物質が均一に分散されたマイクロスフェアー及びそれを含有する徐放性製剤 |
| CN115551485B (zh) | 2020-05-08 | 2024-09-24 | M技术株式会社 | 均匀分散有生理活性物质的微球及含有其的缓释制剂 |
| US11617720B2 (en) | 2020-05-08 | 2023-04-04 | M. Technique Co., Ltd. | Main agent uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same |
Citations (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853837A (en) | 1972-04-29 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor |
| JPS50121273A (lt) | 1973-07-02 | 1975-09-23 | ||
| GB1423083A (en) | 1973-07-24 | 1976-01-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nonapeptide amides |
| US3972859A (en) | 1974-03-08 | 1976-08-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone |
| JPS51116455A (en) | 1975-03-18 | 1976-10-13 | Patelhold Patentverwertung | Method and apparatus for treating water containing substance and application of said method and apparatus for making sterilized dry slurry |
| US4008209A (en) | 1973-09-29 | 1977-02-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone |
| US4086219A (en) | 1975-10-29 | 1978-04-25 | Parke, Davis & Company | Nonapeptides and methods for their production |
| US4087390A (en) | 1977-02-02 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4124577A (en) | 1977-06-13 | 1978-11-07 | Warner-Lambert | Nonapeptides and methods for their production |
| US4234571A (en) | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4253997A (en) | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| EP0031567A2 (en) | 1979-12-27 | 1981-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use |
| US4317815A (en) | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| EP0052510A2 (en) | 1980-11-18 | 1982-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4382923A (en) | 1980-10-24 | 1983-05-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| EP0190833A2 (en) | 1985-02-07 | 1986-08-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JPS6228799A (ja) | 1985-07-31 | 1987-02-06 | 富士通株式会社 | 音声分析装置 |
| JPS6341416A (ja) | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
| JPS63201816A (ja) * | 1987-02-18 | 1988-08-19 | Hitachi Ltd | カ−ソル表示装置 |
| JP2827287B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
-
1991
- 1991-01-31 JP JP3032302A patent/JP2653255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 ES ES91301053T patent/ES2073117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 DK DK91301053.4T patent/DK0442671T3/da active
- 1991-02-11 AT AT91301053T patent/ATE123413T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 DE DE69110150T patent/DE69110150T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 EP EP91301053A patent/EP0442671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-11 PT PT96727A patent/PT96727B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-02-11 CA CA002036089A patent/CA2036089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 NO NO910555A patent/NO301405B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 FI FI910674A patent/FI96278C/fi active
- 1991-02-12 CN CN91101017A patent/CN1055618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-02-12 IE IE47491A patent/IE68436B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-12 RU SU4894792/14A patent/RU2018306C1/ru active
- 1991-02-13 HU HU91475A patent/HU206986B/hu unknown
- 1991-08-12 AU AU81794/91A patent/AU645108B2/en not_active Expired
- 1991-08-13 NZ NZ239381A patent/NZ239381A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-16 UY UY23276A patent/UY23276A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-08-19 MX MX9100721A patent/MX9100721A/es unknown
- 1991-08-19 BR BR919103553A patent/BR9103553A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-12-30 LV LVP-92-582A patent/LV10041B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-19 LT LTIP441A patent/LT3278B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-29 RU RU93034781/14A patent/RU2098121C1/ru active
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00464P patent/HU211586A9/hu unknown
- 1995-12-14 HK HK188095A patent/HK188095A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853837A (en) | 1972-04-29 | 1974-12-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor |
| JPS50121273A (lt) | 1973-07-02 | 1975-09-23 | ||
| GB1423083A (en) | 1973-07-24 | 1976-01-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nonapeptide amides |
| US4008209A (en) | 1973-09-29 | 1977-02-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone |
| US3972859A (en) | 1974-03-08 | 1976-08-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Novel decapeptide amide analogs of leuteinizing hormone-releasing hormone |
| JPS51116455A (en) | 1975-03-18 | 1976-10-13 | Patelhold Patentverwertung | Method and apparatus for treating water containing substance and application of said method and apparatus for making sterilized dry slurry |
| US4086219A (en) | 1975-10-29 | 1978-04-25 | Parke, Davis & Company | Nonapeptides and methods for their production |
| US4087390A (en) | 1977-02-02 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4124577A (en) | 1977-06-13 | 1978-11-07 | Warner-Lambert | Nonapeptides and methods for their production |
| US4234571A (en) | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4317815A (en) | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4253997A (en) | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| EP0031567A2 (en) | 1979-12-27 | 1981-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetrapeptidesemicarbazide derivatives and their production and use |
| US4382923A (en) | 1980-10-24 | 1983-05-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetrapeptide acylhydrazides, their production and use |
| EP0052510A2 (en) | 1980-11-18 | 1982-05-26 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| JPS57118512A (en) | 1980-11-18 | 1982-07-23 | Syntex Inc | Microencapsulation of water-soluble polypeptide |
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4652441A (en) | 1983-11-04 | 1987-03-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microcapsule and its production |
| US4711782A (en) | 1983-11-04 | 1987-12-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microcapsules and their production |
| EP0190833A2 (en) | 1985-02-07 | 1986-08-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JPS6228799A (ja) | 1985-07-31 | 1987-02-06 | 富士通株式会社 | 音声分析装置 |
| JPS6341416A (ja) | 1986-08-08 | 1988-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 鎮痛性ペプチド含有マイクロカプセルの製造法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2316159C (en) | Prolonged release microcapsules | |
| RU2018306C1 (ru) | Способ получения микрокапсулы полипептида | |
| EP0839525B1 (en) | Sustained-release preparation | |
| US6419961B1 (en) | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer | |
| KR100409413B1 (ko) | 서방성제제의제조방법 | |
| JP2670680B2 (ja) | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 | |
| SK143494A3 (en) | Salts of peptides with carboxy-group terminated polyesters and method of their preparation | |
| WO2002053136A1 (en) | Sustained release preparations | |
| JPS62201816A (ja) | マイクロカプセルの製造法 | |
| WO2004073749A1 (ja) | 徐放性製剤用の分散剤 | |
| EP1466596B1 (en) | Microsphere and method for production thereof | |
| JPH09221417A (ja) | 注射用徐放性製剤の製造法 | |
| JP5601749B2 (ja) | 徐放性組成物、その製造法および用途 | |
| JPH08225454A (ja) | マイクロスフェア製剤 | |
| US6723347B1 (en) | Proces for producing protein powder | |
| JPH05194253A (ja) | 水溶性ポリペプチドホルモンを含む徐放性微小粒子状製剤及びその製造法 | |
| JPH04208217A (ja) | 徐放性製剤およびその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD9A | Change of patent owner |
Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED, JP Effective date: 20050627 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20130319 |