FI97688C - Menetelmä mikrohiukkasten muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä mikrohiukkasten muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97688C FI97688C FI903643A FI903643A FI97688C FI 97688 C FI97688 C FI 97688C FI 903643 A FI903643 A FI 903643A FI 903643 A FI903643 A FI 903643A FI 97688 C FI97688 C FI 97688C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- trp
- cys
- phe
- thr
- tyr
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 13
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 7
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 claims 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 claims 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims 1
- -1 GH-RH Chemical compound 0.000 claims 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000008221 sterile excipient Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-N-[1-[[1-[[1-amino-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-3-phenylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CS)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(NC(=O)C(CS)NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KGLGUDHEKBYBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 1
- 230000004055 genetic distribution Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010055553 leucyl-arginyl-prolyl-glycinamide Proteins 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000010887 waste solvent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
97688
MENETELMÄ MIKROHIUKKASTEN MUODOSSA OLEVAN FARMASEUTTISEN KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI - METOD FÖR FRAMSTÄLLNING AV FARMACEUTISK KOMPOSITION I FORM AV MIKROPARTIKLAR
5 Menetelmä mikrohiukkasten muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, näin saatu koostumus ja sen käyttö ruiskutettavien suspensioiden valmistamista varten.
Tarkemmin sanoen keksinnön tarkoituksena on muodostaa menetel-10 mä sellaisen farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolla pyritään saamaan aikaan lääkkeellisen aineen pidennetty ja säädelty vapautuminen, joka saadaan mikrohiukkasten muodossa olevana maito- ja glykolihappokopolymeerina ja johon sisältyy aktiivisena aineena luonnollisen tai synteettisen pepti-15 din, tai erityisemmin 3-45 aminohapon peptidin pamoaatti, tannaatti, stearaatti tai palmitaatti.
Tähän mennessä on esitetty erilaisia ratkaisuja sellaisten koostumusten valmistamiseksi, joilla varmistetaan pidennetty 20 ja säädelty lääkkeellisten aineiden vapautuminen, jotka perustuvat biohajoavien implantaatioiden huokoisten biohajoavien matriisien mikrokapsulointiin tai valmistukseen esimerkiksi erilaisten hiukkaskokojen mikrohiukkasten muodossa. Tässä mielessä voidaan mainita mikrokapselointia käsittelevä EP-A-25 052510 ja implantaatioiden tai huokoisten biohajoavien mat riisien valmistusta käsittelevät EP-A-0058481 tai US-A-3,976,071. Kaikissa näissä tekniikoissaa käytetään biohajoavan polymeerin tai kopolymeerin orgaanisessa liuottimessa tapahtuvaa alustavaa liuottamista, jota käytetään tukena, ja tarvit-10 taessa sen lääkkeellisen aineen liuottamisessa. Vaikkakin aktiivisen aineen hajoaminen koko biohajoavaan massaan on tyydyttävää tällaisissa tapauksissa, aina esiintyy jäteliuot-timen jäämämääriin liittyviä ongelmia, mitkä voivat vaarantaa mainittujen koostumusten käytön lääkehoidollisissa sovellutuk-35 sissa. Erittäin vähän myrkyllisten liuottimien valinta tai liuottimen jäämien perusteellinen poistaminen voi olla joskus monimutkaista ja kallista tai se voi johtaa siihen, ettei 2 97688 tuotteesta saada riittävän puhdasta.
On myös esitetty, siis ilman liuotinta - proteiinipitoisen aineen (Bovine Serum Albumine) ja maito- ja glykolihappojen 5 biohajoavan kopolymeerin kuivasekoittamista jauheina ja sen jälkeen näin saadun seoksen puristamista sulamislämpötilassa (J.D. Gresser et ai., Biopolymeric Controlled Release System Voi. II, p. 136). Tämä tekniikka ei ole osoittautunut tyydyttäväksi erikoisesti proteiinipitoisen aineen leviämisen homo-10 geenisuuteen nähden koko massaan.
Vastoin kaikkia odotuksia havaittiin, että tällaiset erilaiset ongelmat kyettiin voittamaan jopa silloin, kun käytetään alkumateriaalina samantyyppisiä biohajoavia polymeerejä tai 15 kopolymeerejä ja luonnollisia tai synteettisiä peptidejä, kuten esimerkiksi okta-, nona- tai dekapeptidejä, ja yleisemmin 3-45 aminohappoa sisältäviä peptidejä keksinnön menetelmän sovellutuksessa.
20 Keksinnön mukaan luonnollisia tai synteettisiä peptidejä käytetään suolojen muodossa, tarkemmin sanoen pamoaatteina, tannaatteina, stearaatteina tai palmitaatteina ja edullisesti pamoaatteina. Voidaan havaita tässä suhteessa, että mainitut peptidien suolat ovat veteen liukenemattomia.
25
Edellä mainittuja suoloja samoin kuin maitohapon (L- tai D,lima it ohapon) kopolymeerejä käytetään jauheen muodossa ja erityisemmin mikrohiukkasten muodossa keskimääräisen hiukkaskoon ollessa alle n. 200 mikronia. Hyviä tuloksia on saatu kopoly-30 meerin mikrohiukkasilla hiukkaskoon ollessa 180 mikronin suuruusluokkaa tai sen alle, jolloin peptidisuolaan pystytään saamaan jopa pienemi hiukkaskoko. Näiden materiaalien seos saadaan aikaan kuivasekoittamalla jossain sopivassa laitteessa, esimerkiksi kuulamyllyssä ja huonelämmössä (n. 25°C) tai 35 jopa alemmassa lämpötilassa, esimerkiksi lämpötilassa 5-10°C.
Hienojakoisten osien suhde voi vaihdella suuresti, esimerkiksi 0,1-15 paino-prosenttia peptidisuolaa kohden riippuen tarvit- 97688 3 tavista terapeuttisista vaikutuksista.
Keksinnön mukaan, kun annettu seos on homogenoitunut oikein, se alistetaan progressiiviseen puristukseen ja progressiivi-5 seen kuumentamiseen ennen ekstrudointia. Mainitut kaksi toimintoa, sekä seoksen siirtäminen esipuristus- ja esikuumennus-vyöhykkeelle, voidaan suorittaa käyttämällä riittävästi mitoitettua päätöntä ruuvia. Puristussuhde voi vaihdella riippuen useista tekijöistä, kuten esimerkiksi laitteen geometriasta 10 tai jauheisen seoksen hiukkaskoosta. Esikuumennuksen ja sen muutoksen säätö, jonka se läpikäy seoksen kulkiessa eteenpäin, on ratkaisevampi: riippuen käsiteltävien tuotteiden luonteesta (kopolymeeri, peptidi) lämpötilagradientti pyritään pitämään sellaisena, ettei se ylitä lämpötilaa n. 80°C. Se alkulämpöti-15 la, johon jauheseos viedään, voi olla 25°C, olosuhteista riippuen suurempi tai pienempikin.
Näin esipuristettu ja esikuumennettu seos viedään sitten suulakepuristukseen yleensä n. 80-100°C lämpötilaan, lääkkeel-20 lisen aineen (peptidin) luonteen sanellessa tämän alueen ylärajan, jota luonnetta ei pitäisi päästää huononemaan. Suulakepuristus voidaan suorittaa paineessa, joka voi vaihdella huomattavasti 50-500 kg/cm2, jolloin tärkeimpänä seikkana on, että suulakepuristuslämpötila ja -paine sovitetaan tuot-25 teen viskoosisuuden mukaan. On aivan ilmeistä, että riittävä paine ja riittävä lämpötila edistävät ainesosien täydellistä homogenointia ja peptidisuolan säännöllistä leviämistä kopoly-meerin koko massaan.
' 30 Varsinainen suulakepuristus suoritetaan normaalin muotoisella ja normaalimitoitetulla suuttimella, joka sijoitetaan em. päättömän ruuvin alapäähän. Suulakepuristetun tuotteen jäähdyttäminen saadaan aikaan millä tahansa sopivalla keinolla, kuten esimerkiksi kylmästeriilillä ilmalla tai kaasulla tai 35 yksinkertaisesti lämmön normaalilla hävikillä.
Keksinnön mukaan riittävästi jäähdytetty suulakepuristettu 4 97688 tuote muodostetaan sitten jauheeksi alhaisessa lämpötilassa, edullisesti alle 0°C lämpötilassa tai alemmassakin, esimerkiksi lämpötilassa -10°C tai -30°c. on edullista käyttää kryogee-nistä jauheistamista, joka tekniikka on alalla tunnettua. Näin 5 pulveroitu tuote viedään sitten keskimääräisen hiukkaskoon mukaiseen mikrohiukkaslajitteluun, jolloin ne hiukkaset, joiden hiukkaskoko on alle 200 mikronia tai edullisesti alle tai yhtä suuri kuin 180 mikronia, pidätetään keksinnön menetelmän mukaisesti. Mikrohiukkasten lajittelu voidaan suorittaa 10 esimerkiksi seulomalla. Lajitellut mikrohiukkaset kerätään ja ne ovat sitten valmiita käytettäväksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan edellä kuvatut vaiheet suoritetaan perätysten viivyttelemättä liikaa kahden perättäi-15 sen vaiheen välillä. Tämän menetelmän etuna on, että se voi daan suorittaa myös jatkuvana prosessina, jolloin kaikki toiminnot tapahtuvat perätysten, vain siirtämällä käsiteltyä seosta.
20 Keksinnön mukaan voidaan käyttää maito- ja glykolihappojen kopolymeerinä minkä tyyppistä biohajoavaa kopolymeeriä tahansa, joka koostuu tällaisesta emäksestä ja edullisesti L- tai D,L-maitohapon kopolymeeristä, joka sisältää vastaavasti 45-90% (mooleja) maitohappoyksikköjä ja 55-10% (mooleja) glykoli-25 happoyksikköjä. Tällaiset polymeerit ovat helppoja valmistaa edellä mainitulla, kirjallisuudessa esitetyllä tavalla tai niitä voidaan saada erikoisfirmoista.
Peptidien suolat, olivat ne luonnollisia tai synteettisiä, 30 jotka on näin sisällytetty kopolymeerimassaan, ovat edullises ti sellaisten peptidien suoloja, jotka sisältävät 3-45 aminohappoa ja erityisemmin somatostatiinin luteinoivan hormonin - vapautushormonin (LH-RH) suoloja, kasvuhormonin -vapau-tushormonin (GH-RH) tai kalsitoonin suoloja tai niiden syn-35 teettisiä homologeja tai analogeja.
Kyseessä ovat luteinoivan - vapautushormonin (LH-RH) pamoaat- 97688 5 ti, somatostatiinin tai jonkin niiden homologien tai analogien pamoaatti, jotka valitaan seuraavista:
1 I
J D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, --1 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, 10 D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, 1-i D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH21 15 i i D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, 20 AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, I |
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, 25 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 tai (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 ’ 30 (R1 = alempi alkyyli); lista ei ole rajoittava.
Edellä mainituista ainesosista saatuja, keksinnön menetelmän 35 mukaan saatuja mikrohiukkasia käytetään sitten sopivan steriloinnin jälkeen ruiskutettavien suspensioiden valmistamiseen.
6 97688
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisemmin, sen piiriä kuitenkaan rajoittamatta.
Esimerkki l.
5 20 grammaa D,L-maito- ja glykolihappojen kopolymeeriä suhteessa 50:50 (mooli-%) sellaisina hiukkasina, joiden halkaisija vaihtelee 3-5 mm, jauhettiin alhaisessa lämpötilassa ja seulottiin sellaisten mikrohiukkasten saamiseksi, joiden keski-10 määräinen hiukkaskoko on 180 mikronia tai alle.
Tähän jauhemaiseen massaan lisättiin 0,490 g hienoksi jauhettua D-Trp5-LH-RH -pamoaattia (peptidin kaava: 15 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)·
Tuote koostuu mikrohiukkasista, joiden hiukkaskoko on n. 10 mikronia ja jossa on amorfinen rakenne. Näin saatu seos homogenoidaan huonelämmössä myllyssä.
20
Sitten homogenoitu seos asetetaan laitteen sisälle, jossa on päättymätön ruuvi kiinnitettynä tavanomaiseen suulakesuutti-meen. Päättymättömän ruuvin pituus voi olla n. 25 cm ja halkaisija n. 1,5 cm. Siihen kuuluu ensimmäinen vyöhyke, jonka 2S tarkoitus on yksinomaan liikuttaa seosta ja joka on toisen vyöhykkeen vieressä, joka on suuniteltu puristamista ja esi-kuumennusta varten.
Seoksen edetessä sitä kuumennetaan 25 asteesta noin 80 astee-30 seen kulkunopeuden ollessa säädetty niin, että tämä vaihe kestää n. 5 minuuttia. Varsinainen suulakepuristus tapahtuu lämpötilassa 98°c suulakepuristinsuuttimen läpi, jonka aukko-halkaisija on n. 1,5 mm.
35 Näin saadut langat jätetään sitten jäähtymään huonelämpötilassa, leikataan lyhyiksi kappaleiksi ja lopuksi jauhetaan lämpötilassa -30°C. Seulonnan jälkeen kerätään mikrohiukkaset, 97688 7 joiden keskimääräinen hiukkaskoko on 180 mikronia tai sen alle.
Kemiallinen analyysi, joka suoritetaan tuotenäytteistä suula-5 kepuristuksen ja jauhamisen jälkeen, vahvistaa aktiivisen aineen dispersion täydellisen homogeenisuuden koko polymeeri-massassa.
Edellä saadut mikrohiukkaset vietiin gammasädesterilointiin ja 10 sitten ne suspendoitiin sopivalla steriilillä apuaineella.
Testit in vivo (veritestosteronin tason määritys koiraspuolis-ten rottien rasituksissa) vahvistavat aktiivisen aineen säännöllisen vapautumisen ainakin 25 päivän aikana, josta seuraa testosteronin putoaminen kastraatiotasoille.
15
Esimerkki 2.
Esimerkin 1 menettelyn mukaan valmistettiin D,L-maitohappo-glykolihappojen 50:50 (mooli-%) kopolymeerin mikrohiukkasia, 20 joihin sisältyy yhden seuraavista dekapeptideistä pamoaatin verrannollinen taso: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 tai ‘25 (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (R1 = etyyli)
Aktiivisuustestit, jotka suoritettiin in vivo, vahvistavat 30 aktiivisen aineen säännöllisen vapautumisen usean viikon aikana.
Esimerkki 3.
35 13,85 g D,L-maito- ja glykolihapon 75:25 (mooli-%) kopolymee- riä 3-5 mm halkaisijäisinä hiukkasina jauhettiin ensin alhaisessa lämpötilassa ja seulottiin keskimäärin 180 mikronin 8 97688 tai pienempien keskimääräisten mikrohiukkasten saamiseksi. Tähän jauhemaiseen massaan lisättiin 1,15 g hienojakoista D-Trp6-LH-RH-pamoaattia (peptidin kaava: 5 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)/
Tuote koostuu mikrokapseleista, joiden hiukkaskoko on n. 10 mikronia ja sen rakenne on amorfinen. Näin saatu seos homogenoitiin huonelämmössä myllyssä ja vietiin lopuksi esimerkis-10 sä 1 selostettuun käsittelyyn.
Kryojauheistamisen jälkeen suoritettiin seulonta ja sterilointi lopuksi gammasäteillä, jolloin mikrohiukkaset suspendoitiin sopivalla steriilillä apuaineella. In vivo-testit (koiraspuo-15 listen rottien rasituksessa saadun veren testosteronin tason määrittäminen) vahvistavat aktiivisen aineen säännöllisen vapautumisen ainakin 40 päivän aikana, josta seuraa testosteronin putoaminen kastraatiotasolle.
20 Esimerkki 4.
Esimerkin 1 menettelyä noudatettiin alkamalla 18 grammasta D,L-maito- ja glykolihappojen 50:50 (mooli-%) kopolymeeriä ja somatostatiinin analogin pamoaatin 2,85 grammasta peptidin 25 kaava:
I " ’ - " ' ~~~ 1 I
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2 jotta saataisiin mikrohiukkasiin haluttu hiukkaskoko.
30
Tuotteen näytteillä suoritettu kemiallinen analyysi suulakepu-ristamisen ja jauhamisen jälkeen vahvistavat aktiivisen aineen leviämisen täydellisen homogeenisuuden koko kopolymeerimassas-sa.
35
In vivo-testit vahvistavat edelleen aktiivisen aineen säädellyn vapautumisen (somatostatiinin analogi) ainakin 7 päivän 97688 9 aikana.
Esimerkki 5.
5 Esimerkin 4 menettely toistettiin alkamalla tällä kertaa D,L-maito-glykolihappojen 75:25 kopolymeerin määrästä 13,50 grammaa ja em. somatostatiinin analogin pamoaatin määrästä 1,50 grammaa.
10 Näin saadut mikrohiukkaset, jotka oli kerran steriloitu gamma-säteillä, suspendoitiin lopuksi sopivalla steriilillä apuaineella. In vivo-testit (t0:ssa yhden injektion saaneiden rottien veriseerumissa olevan somatostatiinin analogitason määrittäminen) ilmaisevat aktiivisen aineen kontrolloitua päästöä 15 ainakin 15 päivän aikana.
Esimerkki 6.
Käytettiin esimerkin 4 menettelyä sellaisten D,L-maito-glyko-20 lihappojen 50:50 (mooli-%) kopolymeerin mikrohiukkasten saami seksi, jotka sisältävät yhden seuraavista oktapeptidien pamoaatin vastaavan määrän:
I-“"I
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, 25 I 1,1 i D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, I 1 D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, r----—n 30 D-Phe-cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-cys-Thr-NH2, I 1 '"" ..... ~1
AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, I " ~l
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2.
35
Tuotteen näytteillä suoritettu kemiallinen analyysi suulakepu-ristamisen ja jauhamisen jälkeen vahvistaa aktiivisen aineen 10 97688 leviämisen täydellisen tasaisuuden koko kopolymeerimassaan.
Em. kokeilun aikana havaittiin, että suulakepuristettuja lankoja, kun ne oli leikattu lyhyiksi sopivan mittaisiksi 5 tangoiksi, voitiin käyttää heti implantaatioina steriloinnin jälkeen. Tällaiset implantaatiot varmistavat myös jatketun ja aktiivisen aineen kontrolloidun luovutuksen.
Claims (10)
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, jolla pyritään saamaan aikaan lääkkeellisen aineen pidennetty 5 ja säädelty luovutus, joka saadaan maito- ja glykolihappojen kopolymeerin mikrohiukkasten muodossa ja joka sisältää aiktii-visena aineena luonnollisen tai synteettisen peptidin pamoaa-tin, tannaatin, stearaatin tai palmitaatin, tunnettu siitä, että 10 a. valittu kopolymeeri ja aktiivinen aine, jotka molemmat ovat mikrohiukkasten muodossa, joiden keskimääräinen hiukkas-koko on alle n. 200 mikronia, kuivasekoitetaan; b. saatu jauhemainen seos puristetaan ja kuumennetaan jopa n. 15 80°C lämpötilaan; c. esipuristettu ja esikuumennettu seos suulakepuristetaan n. 80-100°C lämpötilassa; d. suulakepuristuksesta saatava tuote jauhetaan hienoksi alhaisessa lämpötilassa, jonka jälkeen mikrohiukkaset, joiden 20 hiukkaskoko on alle n. 200 mikronia, valitaan ja kerätään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kopolymeerin mikrohiukkasten keskimääräinen hiukkaskoko on vähintään 180 mikronia. 25
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seoksen esipuristaminen ja esikuumentaminen suoritetaan samanaikaisesti päättymättömällä ruuvilla.
4. Patenttivaatimusten 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suulakepuristaminen suoritetaan 50-500 kg/cm2 paineessa.
5. Patenttivaatimusten 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suulakepuristamisen tuloksena saadun tuotteen hienojauha- 35 minen on kryogeenista hienojauhamista.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tun- 97688 nattu siitä, että hienojauhamisen tuloksena saatavien mikrohiukkasten valinta suoritetaan seulomalla.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen menetelmä, tun-5 nattu siitä, että maito- ja glykolihappojen kopolymeeri on L-tai D,L-maitohapon kopolymeeri, joka sisältää vastaavasti 45-90 % (mooleja) maitohappoyksikköjä ja 55-10 % (mooleja) glyko-lihappoyksikköj ä.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että aktiivinen aine on luonnollisen tai synteettisen peptidin pamoaatti, tannaatti, stearaatti tai palmitaat-ti, joka sisältää 3-45 aminohappoa, erityisesti luteiini-luovutushormonia (LH-RH), somatostatiinia, kasvuhormoni-luovu-15 tushormonia (GH-RH), kalsitoonia tai niiden synteettisiä analogeja tai homologeja.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktiivinen aine on luteiini-luovutushormonin (LH-RH), 20 somatostatiinin tai joidenkin niiden analogien tai homologien pamoaatti valittuna ryhmästä I-1 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, 25 i-> D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, i '» D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-NH2, 30 I-V D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, 35 1 ' ' D-?he-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, 97688 * 1 I AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2» 5 i-, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, 10 (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1 tax (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1 (Rx = alempi alkyyli). 97688
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH282989 | 1989-07-28 | ||
| CH2829/89A CH679207A5 (fi) | 1989-07-28 | 1989-07-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903643A0 FI903643A0 (fi) | 1990-07-19 |
| FI97688B FI97688B (fi) | 1996-10-31 |
| FI97688C true FI97688C (fi) | 1997-02-10 |
Family
ID=4242536
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903643A FI97688C (fi) | 1989-07-28 | 1990-07-19 | Menetelmä mikrohiukkasten muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5134122A (fi) |
| JP (1) | JPH0662427B2 (fi) |
| AT (1) | AT397197B (fi) |
| AU (1) | AU619996B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003093A3 (fi) |
| CA (1) | CA2021767C (fi) |
| CH (1) | CH679207A5 (fi) |
| DE (1) | DE4023134C2 (fi) |
| DK (1) | DK175495B1 (fi) |
| ES (1) | ES2020890A6 (fi) |
| FI (1) | FI97688C (fi) |
| FR (1) | FR2650182B1 (fi) |
| GB (1) | GB2234169B (fi) |
| GR (1) | GR1001215B (fi) |
| IE (1) | IE65397B1 (fi) |
| IL (1) | IL95120A (fi) |
| IT (1) | IT1243357B (fi) |
| LU (1) | LU87772A1 (fi) |
| NL (1) | NL194858C (fi) |
| NO (1) | NO300304B1 (fi) |
| PT (1) | PT94842B (fi) |
| SE (1) | SE504279C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA905654B (fi) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| CH681425A5 (fi) * | 1990-11-14 | 1993-03-31 | Debio Rech Pharma Sa | |
| ATE226091T1 (de) * | 1990-05-16 | 2002-11-15 | Southern Res Inst | Mikrokapseln mit gesteuerter freigabe sowie deren verwendung zur stimulierung des nervenfaserwachstums |
| US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| WO1993015722A1 (en) * | 1992-02-07 | 1993-08-19 | Syntex (Usa) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous microparticles |
| US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
| US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Jurgen Engel | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| DE4342092B4 (de) * | 1993-12-09 | 2007-01-11 | Zentaris Gmbh | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
| US5569468A (en) * | 1994-02-17 | 1996-10-29 | Modi; Pankaj | Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres |
| US5430021A (en) * | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
| US5595760A (en) * | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| FR2748205A1 (fr) | 1996-05-06 | 1997-11-07 | Debio Rech Pharma Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de principes actifs insolubles |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| WO1998015263A2 (en) * | 1996-10-09 | 1998-04-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method for producing a microparticle |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
| AU1384199A (en) | 1997-11-07 | 1999-05-31 | Chiron Corporation | Method for producing igf-1 sustained-release formulations |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| EA004502B1 (ru) * | 1998-12-16 | 2004-04-29 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | Фармацевтическая композиция антагониста рецептора серотонина и способ ее получения |
| US6455526B1 (en) | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
| US8206749B1 (en) | 1999-02-26 | 2012-06-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles |
| US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
| ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
| US20040022853A1 (en) * | 2001-04-26 | 2004-02-05 | Control Delivery Systems, Inc. | Polymer-based, sustained release drug delivery system |
| BR0209198A (pt) * | 2001-04-26 | 2004-06-08 | Control Delivery Sys Inc | Métodos de sìntese de compostos contendo fenol |
| US8501056B2 (en) * | 2001-05-23 | 2013-08-06 | Hexal Ag | Homogenized product for implants and microparticles |
| CA2451187C (en) | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| IN2014DN10834A (fi) * | 2001-09-17 | 2015-09-04 | Psivida Inc | |
| DK1532985T3 (en) * | 2002-06-25 | 2016-12-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | PROCEDURE FOR PREPARING A COMPOSITION WITH LONG-TERM RELEASE |
| SG192300A1 (en) | 2003-01-28 | 2013-08-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
| EP1617859A1 (en) * | 2003-04-30 | 2006-01-25 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
| US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
| EP1682537B1 (en) | 2003-11-05 | 2012-03-28 | SARcode Bioscience Inc. | Modulators of cellular adhesion |
| WO2005063276A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
| FR2865938B1 (fr) * | 2004-02-05 | 2006-06-02 | Sod Conseils Rech Applic | Formulation retard solide comprenant de l'acetate de triptoreline |
| WO2006078320A2 (en) | 2004-08-04 | 2006-07-27 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| CA2578113A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Spineovations, Inc. | Method of treating spinal internal disk derangement |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DK2444079T3 (en) * | 2005-05-17 | 2017-01-30 | Sarcode Bioscience Inc | Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases |
| KR100722607B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| KR101631475B1 (ko) | 2007-06-06 | 2016-06-20 | 데비오팜 리서치 ＆ 매뉴팩처링 에스아 | 마이크로 입자로 구성되는 저속 방출 약학 조성물 |
| US20090155176A1 (en) | 2007-10-19 | 2009-06-18 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| US20100010549A1 (en) * | 2008-03-05 | 2010-01-14 | Neville Alleyne | device and method of minimally invasive extracapsular ligamentous augmentation for canine stifle ligament injuries |
| US8469961B2 (en) * | 2008-03-05 | 2013-06-25 | Neville Alleyne | Methods and compositions for minimally invasive capsular augmentation of canine coxofemoral joints |
| US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| EP2276508A4 (en) * | 2008-04-15 | 2011-12-28 | Sarcode Bioscience Inc | RELEASE OF LFA-1 ANTAGONISTS AGAINST THE GAS-DARM SYSTEM |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010123563A2 (en) * | 2009-04-23 | 2010-10-28 | Sustained Nano Systems Llc | Controlled release dispensing device |
| US8378105B2 (en) * | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR101411349B1 (ko) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| AU2012250776B2 (en) | 2011-05-04 | 2017-06-15 | Balance Therapeutics, Inc. | Pentylenetetrazole derivatives |
| EP2630964A1 (en) * | 2012-02-22 | 2013-08-28 | Immundiagnostik AG | Method and medicament for treating patients in risk of prediabetes and type-2 diabetes |
| IN2014DN09621A (fi) * | 2012-05-14 | 2015-07-31 | Teijin Ltd | |
| KR102157608B1 (ko) | 2012-07-25 | 2020-09-18 | 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 | Lfa-1 저해제 및 그의 다형체 |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2926358A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Ferring B.V. | Microparticles comprising gnrh made by pgss |
| US20160220630A1 (en) | 2013-10-10 | 2016-08-04 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| JP2018505726A (ja) | 2015-01-16 | 2018-03-01 | スピネオベイションズ・インコーポレーテッド | 脊椎円板を処置する方法 |
| US10653744B2 (en) | 2016-01-11 | 2020-05-19 | Bausch Health Ireland Limited | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| EP3651800B1 (en) | 2017-07-11 | 2024-04-10 | Sustained Nano Systems LLC | Hypercompressed pharmaceutical formulations |
| EP3651771B1 (en) | 2017-07-11 | 2023-08-30 | Sustained Nano Systems LLC | Radiation sterilization of hypercompressed polymer dosage forms |
| WO2019066649A1 (en) | 2017-09-26 | 2019-04-04 | Nanomi B.V. | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MICROPARTICLES BY A DOUBLE EMULSION TECHNIQUE |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US3978203A (en) * | 1974-07-12 | 1976-08-31 | Dynatech Corporation | Sustained release of pharmaceuticals from polyester matrices |
| US4107288A (en) * | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
| US4483807A (en) * | 1981-01-27 | 1984-11-20 | Japan Atomic Energy Research Institute | Process for producing a slow release composite |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| JPS63218632A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Japan Atom Energy Res Inst | ホルモンに徐放性機能を付与した生体分解型コポリ（グルコ−ル酸／ｌ−乳酸）複合体の製造方法 |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| DE3734223A1 (de) * | 1987-10-09 | 1989-04-20 | Boehringer Ingelheim Kg | Implantierbares, biologisch abbaubares wirkstofffreigabesystem |
-
1989
- 1989-07-28 CH CH2829/89A patent/CH679207A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-16 IE IE259290A patent/IE65397B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-17 GB GB9015722A patent/GB2234169B/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-18 BE BE9000729A patent/BE1003093A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 IL IL9512090A patent/IL95120A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-18 ZA ZA905654A patent/ZA905654B/xx unknown
- 1990-07-18 AU AU59103/90A patent/AU619996B2/en not_active Expired
- 1990-07-19 NL NL9001646A patent/NL194858C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-07-19 FI FI903643A patent/FI97688C/fi active IP Right Grant
- 1990-07-20 FR FR909009333A patent/FR2650182B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DE DE4023134A patent/DE4023134C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 US US07/555,973 patent/US5134122A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 IT IT02101990A patent/IT1243357B/it active IP Right Grant
- 1990-07-23 CA CA002021767A patent/CA2021767C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 ES ES9001976A patent/ES2020890A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-23 NO NO903264A patent/NO300304B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-23 AT AT0154590A patent/AT397197B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-25 LU LU87772A patent/LU87772A1/fr unknown
- 1990-07-25 GR GR900100568A patent/GR1001215B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 JP JP2201063A patent/JPH0662427B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-27 SE SE9002522A patent/SE504279C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 PT PT94842A patent/PT94842B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-27 DK DK199001807A patent/DK175495B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97688C (fi) | Menetelmä mikrohiukkasten muodossa olevan farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| US5225205A (en) | Pharmaceutical composition in the form of microparticles | |
| US5439688A (en) | Process for preparing a pharmaceutical composition | |
| EP2015737B1 (en) | A process of preparing microspheres for sustained release having improved dispersibility and syringeability | |
| JP2594560B2 (ja) | 巨大分子ポリペプチドの放出速度調節 | |
| AU2003217367B2 (en) | Polymer-based compositions for sustained release | |
| KR0162105B1 (ko) | 가수분해에 의해 분해 가능한 중합체로 이루어진 활성 물질 함유의 미립자의 제조 방법 | |
| US20060029678A1 (en) | Process for the production of implants | |
| CN1339962A (zh) | 稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂 | |
| EP0138216B1 (en) | Sustained-release ifn preparation for parenteral administration | |
| Kajihara et al. | Development of new drug delivery system for protein drugs using silicone (I) | |
| AU710539B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the sustained release of insoluble active principles | |
| JPH04217914A (ja) | 徐放性製剤の製造方法 | |
| SE506448C2 (sv) | Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition innehållande en peptid | |
| CN101134012A (zh) | 以混聚酸酐为中小分子药物载体制备可注射给药制剂的方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DEBIO RECHERCHE PHARMACEUTIQUE S.A. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: DEBIO RECHERCHE PHARMACEUTIQUE S.A. |