CN111362857B - 一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途。本发明提供的含吲哚啉骨架的化合物可以干扰Keap1‑Nrf2相互作用，激活Nrf2及下游因子，降低细胞炎症因子和增强细胞抗氧化能力，从而减轻炎性损伤，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症相关疾病的炎性损伤，包括心肌炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。

Description

一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一类具有抗炎活性的以吲哚啉为基本骨架的Keap1-Nrf2PPI抑制剂，具体涉及一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途。
背景技术
人体经常遭受一些内源性和外源性亲电子物质侵害，其中包括活性氧(ROS)和活性氮(RNS)。当细胞连续暴露于高水平的ROS和RNS时，它们将处于氧化应激状态。持续的应激状态会损害细胞内核酸、蛋白质和脂质等生物大分子的正常生理功能，进而会导致多种相关炎性疾病，包括癌症，心血管疾病和神经退行性疾病。为了抵御这些损伤，细胞已经进化出了复杂的细胞保护系统，该系统可以上调细胞保护因子来维持体内稳态。Nrf2是细胞内保护系统的关键调节因子。Nrf2通过与抗氧化反应元件ARE(antioxidant responseelement)结合，诱导抗氧化蛋白、I相和II相代谢酶、转运蛋白等相关基因的转录，激活细胞抗氧化防御机制，从而改善不利环境、保护细胞。在体内，Nrf2活性主要受Keap1(Kelch-样ECH相关蛋白-1)调节。在生理条件下，Keap1作为Cul3泛素E3连接酶的接头蛋白参与介导Nrf2的泛素化，进而降解Nrf2，使得细胞内的Nrf2维持在较低的水平，从而使细胞保护系统处于较低的激活状态。在应激状态下，Keap1上的关键半胱氨酸残基(如Cys151、Cys257、Cys273、Cys288和Cys297)可被氧化或共价修饰，从而导致Keap1蛋白构象改变而失活，进而抑制Keap1介导的Nrf2降解。新合成的Nrf2入核并与ARE结合激活下游基因转录功能，最终激活细胞保护系统，对抗应激状态。因此，Keap1-Nrf2-ARE途径是细胞抵抗氧化和维持细胞稳态的关键途径，Nrf2活化剂可被开发为一系列炎性疾病的治疗药物。
目前，研究较多的Nrf2激活剂是一系列具有不饱和结构的共价结合化合物。如富马酸二甲酯已经被FDA批准用于治疗多发性硬化症，CDDO-Me正在开展治疗肺动脉高压(PAH)的二期临床。但这类激活剂由于结合特性，很难达到治疗的选择性和专一性。而最近大量文献报道，竞争性干扰Keap1-Nrf2相互作用也可有效抑制Keap1对Nrf2的负调控作用从而激活Nrf2。此种激活Nrf2的方式具有竞争性、特异性、可逆性和高选择性的特点，避免了共价修饰激活Nrf2的潜在毒性，是当前研究Nrf2激活剂作为炎性疾病治疗药物的热点。
发明内容
本发明旨在克服现有技术不足，提供一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其用途。
一类具有吲哚啉骨架的化合物，化学结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ所示：
Figure BDA0002462699670000011
其中，通式I中，取代基R为：
Figure BDA0002462699670000021
通式Ⅱ中，取代基R为：
Figure BDA0002462699670000022
通式Ⅲ中，取代基R为:
Figure BDA0002462699670000023
通式Ⅳ中，取代基R为：
Figure BDA0002462699670000031
通式Ⅴ中，取代基R为：
Figure BDA0002462699670000032
一种制备上述通式Ⅰ所示化合物的方法，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与取代磺酰胺缩合得到中间体7，中间体7还原硝基得到中间体8，再与2,4,6-均三甲基苯磺酰氯反应得到中间体9，中间体9在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体10，中间体10在LiOH的作用下脱甲酯得到通式Ⅰ化合物；
Figure BDA0002462699670000033
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,r.t.2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,r.t.4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,80％；(e)substituted sulfonamides,EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)pyridine,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,r.t.4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,60-86％.
一种制备上述通式Ⅱ所示化合物的方法，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与取代苯磺酰胺缩合得到中间体11，中间体11还原硝基再与2,4,6-均三甲基苯磺酰氯反应得到中间体12，中间体12在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体13，中间体13在LiOH的作用下脱甲酯得到通式Ⅱ化合物；
Figure BDA0002462699670000041
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,r.t.2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,r.t.4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,80％；(e)substituted sulfonamides,EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)pyridine,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,r.t.4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,60-86％.
一种制备上述通式Ⅲ所示化合物的方法，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与4-甲氧基-2甲基苯磺酰胺缩合得到中间体14，中间体14还原硝基再与取代苯磺酰氯反应得到中间体15，中间体15在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体16，中间体16在LiOH的作用下脱甲酯得到中间体17，中间体17在EDCI和DMAP条件下与苯磺酰胺缩合得到通式Ⅲ化合物；
Figure BDA0002462699670000042
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,r.t.2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,r.t.4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,80％；(e)substituted sulfonamides,EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)pyridine,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,r.t.4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,60-86％；(j)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％.
一种制备上述通式Ⅳ所示化合物的方法，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与4-甲氧基-2甲基苯磺酰胺缩合得到中间体14，中间14还原硝基再与4-甲氧基苯磺酰氯反应得到中间体18，中间体18在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体19，中间体19在LiOH的作用下脱甲酯得到中间体20，中间体20在EDCI和DMAP条件下与取代磺酰胺缩合得到通式Ⅳ化合物；
Figure BDA0002462699670000051
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,r.t.2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,r.t.4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,80％；(e)substituted sulfonamides,EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)pyridine,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,r.t.4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,60-86％；(j)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％.
一种制备上述通式Ⅴ所示化合物的方法，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与4-甲氧基-2甲基苯磺酰胺缩合得到中间体14，中间体14还原硝基再与4-甲氧基苯磺酰氯反应得到中间体18，中间体18在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体19，中间体19在LiOH的作用下脱甲酯得到中间体20，中间体20在EDCI和DMAP条件下与取代磺酰胺缩合得到通式Ⅴ化合物；
Figure BDA0002462699670000052
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,r.t.2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,r.t.4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,80％；(e)substituted sulfonamides,EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)pyridine,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,r.t.4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,r.t.2h,60-86％；(j)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％.
上述任一所述具有吲哚啉骨架的化合物或其药学上可接受的盐用于制备Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的用途。
上述任一具有吲哚啉骨架的化合物及其药学上可接受的盐用于制备治疗或缓解疾病炎症药物的用途，所述疾病为炎性疾病或神经退行性疾病，包括心肌炎、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎。
有益效果：
本发明提供的含吲哚啉骨架的化合物可以干扰Keap1-Nrf2相互作用，激活Nrf2及下游因子，降低细胞炎症因子和增强细胞抗氧化能力，从而减轻炎性损伤，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症相关疾病的炎性损伤，包括心肌炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。
附图说明
图1为化合物S40对LPS诱导炎症因子(A)IL-1β、(B)IL-6和(C)TNF-α的影响，数值表示为平均值±标准偏差(n＝3)，***P<0.001,**P<0.01,and*P<0.05,one-wayANOVA withTukey-Kramerposttest；
图2为化合物S40对LPS诱导小鼠血清炎症因子(A)IL-1β、(B)IL-6和(C)TNF-α的影响，数值表示为平均值±标准偏差(n＝8)，***P<0.001,**P<0.01,and*P<0.05,one-wayANOVAwith Tukey-Kramerposttest。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
本发明所用的化学试剂均为市售的化学纯或者分析纯。熔点使用M.P.50MeltingPointSystem进行测定(温度计未经校正)。1H-NMR、13C-NMR核磁共振图谱由Bruker AV300型(300MHz)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱由Agilent 1946A-MSD型质谱仪(ESI-MS)、Water Q-Tof型质谱仪(HRMS)测定，纯度由HPLC测定，色谱柱为Agilent C18(4.6×150mm,3.5μM)型反相柱，流动相采用甲醇：水：三氟乙酸＝85：15：0.1。
溶剂的浓缩使用的是EYELA仪器有限公司生产的N-1100旋转蒸发仪(在40℃下进行)，柱层析用硅胶为200-300目硅胶(青岛海洋化工厂分厂)，洗脱剂为石油醚(沸程60-90℃)和乙酸乙酯。采用0.25×0.75mm规格的GF254薄层层析硅胶板(烟台德信)监测反应，紫外吸收在ZF-1型三用紫外分析仪(杭州大卫科教仪器有限公司)下照射检测。
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一、化合物制备
实施例1：N-(均三甲基苯磺酰基))-N-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S1)
(1)4-硝基吲哚啉(2)
将原料4-硝基吲哚(3.0g,18.5mmol)溶于20.0mLDCM中，加入6.0mL三氟乙酸(TFA),冰浴下分批加入4倍当量的腈基硼氢化钠，室温搅拌4小时。反应结束后，加入饱和NaHCO3调节pH至近中性，有机层用饱和NaCl溶液洗涤3遍，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到2.4g红色固体，产率为79％；1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.14(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),3.34(t,J＝5.5Hz,2H),2.94(t,J＝6.5Hz,2H)；ESI-MS m/z:165.1(M+H)+。
(2)2-溴-2-(3-甲氧基苯基)乙酸甲酯(4)
将原料3(3g,16.7mmol)溶于四氯化碳(20.0ml)中，加入NBS(N-溴代丁二酰亚胺)(2.9g,16.7mmol)、AIBN(催化量)加热至80℃。TLC显示反应完全(约4h)，硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA＝20：1)，分离纯化得红色油状物2.4g，产率为56％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.16(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,2H),6.68(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.91(s,1H),3.82(s,3H),3.74(s,3H)；ESI-MS m/z:258.9(M+H)+。
(3)2-(3-甲氧基苯基)-2-(4-硝基吲哚-1-基)乙酸甲酯(5)
将中间体2(1.0g，6.1mmol)溶于5.0mLDMF中，冰浴下加入氢化钠(364.0mg,9.1mmol)，最后加入中间体4(1.5g，6.1mmol)于室温下搅拌。反应2h,向溶液中加入水，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，固体抽滤，硅胶柱层析分离得红色固体726.0mg，产率为59％；1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.1Hz,1H),7.02-6.92(m,3H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),5.35(s,1H),3.87(d,J＝1.7Hz,3H),3.83(d,J＝1.7Hz,3H),3.65-3.52(m,1H),3.52-3.39(m,1H),3.38-3.26(m,1H),3.05-2.91(m,1H)；ESI-MS m/z:343.1(M+H)+。
(4)2-(3-甲氧基苯基)-2-(4-硝基吲哚-1-基)乙酸(6)
将中间体5(342.0mg,1.0mmol)溶解在10.0mL甲醇中，加入5.0mL水，最后加入LiOH(2.0g,83.3mmol)，于室温下搅拌2h，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊，有灰色固体析出，抽滤、烘干得275.0mg白色固体，产率为84％；1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.01-6.94(m,3H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),5.35(s,1H),3.82(d,J＝1.7Hz,3H),3.65-3.52(m,1H),3.52-3.39(m,1H),3.36-3.24(m,2H)；ESI-MS m/z:329.1(M+H)+。
(5)2-(3-甲氧基苯基)-2-(4-硝基吲哚-1-基)-N-(苯磺酰基)乙酰胺(7)
将中间体6(328.0mg,1.0mmol)溶解在10.0mLDCM中，依次加入2倍当量的EDCI和DMAP，搅拌溶解后加入苯磺酰胺(158mg,1.0mmol)，加热至40℃搅拌，反应4h，向溶液中加入水，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有机层用饱和NaCl溶液洗涤3遍，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到334mg红色固体，产率为72％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,2H),7.21(s,2H),6.96-6.87(m,3H),6.66(s,2H),6.56(d,J＝7.7Hz,1H),5.17(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.47(s,2H),3.22(s,2H)；ESI-MS m/z:468.1(M+H)+。
(6)2-(3-甲氧基苯基)-N-(苯磺酰基)-2-(4-(((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)乙酰胺(9)
将中间体7(467mg,1.0mmol)溶于15mL四氢呋喃和甲醇混合溶液(体积比1:1)，加入催化量的钯碳，反应溶液室温搅拌4小时后，硅藻土助滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得到油状物中间体，不经纯化，溶于四氢呋喃，加入2,4,6-均三甲基苯磺酰氯(262mg,1.2mmol)和吡啶(237mg,3.0mmol)，加热至80℃，氮气保护反应4小时，冷却至室温，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得到315mg灰白色产物，两步总产率为51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.26(s,2H),6.97-6.87(m,3H),6.61(s,2H),6.52(d,J＝7.3Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(d,J＝8.7Hz,1H),3.47(s,2H),3.02(s,2H),2.22(dd,J＝13.0,6.9Hz,9H)；ESI-MS m/z:620.2(M+H)+。
(7)N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸酯(10)
将中间体9(300mg,0.48mmol)溶于5.0mLDMF中，加入碳酸钾(100mg,0.72mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(88mg,0.57mmol)于室温下搅拌。反应3h，向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有灰色固体析出，抽滤烘干得白色固体258mg，产率为79％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),7.97(d,J＝7.1Hz,2H),7.72(t,J＝8.6Hz,2H),7.31(s,2H),6.93-6.81(m,3H),6.76(s,2H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),6.29(d,J＝7.8Hz,1H),5.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(d,J＝8.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.40(s,2H),3.22(s,2H),2.22(dd,J＝13.0,6.9Hz,9H)；ESI-MS m/z:692.2(M+H)+。
(8)N-(均三甲基苯磺酰基))-N-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S1)
Figure BDA0002462699670000081
将中间体10(200mg,0.29mmol)溶解在10mL甲醇中，加入5.0mL水，最后加入LiOH(2.0g,83.3mmol)，于室温下搅拌4h，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊，有灰色固体析出，抽滤、烘干得145mg白色固体，产率为74％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.91(s,2H),δ8.05(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.70(d,J＝10.3Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.20(s,1H),4.29(s,2H),3.72(s,3H),3.25(d,J＝8.5Hz,1H),2.66(d,J＝8.2Hz,1H),2.40(s,2H),2.21(s,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 678.1934(C28H32N2NaO4S.[M+Na]+requires 678.1938)。
实施例2：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S2)
Figure BDA0002462699670000082
S2的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为甲基磺酰胺，得到白色固体167.0mg，产率为68％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,2H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.74(d,J＝10.5Hz,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(d,J＝7.7Hz,1H),5.21(s,1H),4.28(s,2H),3.73(s,3H),3.26(d,J＝8.5Hz,1H),2.94(s,3H),2.67(d,J＝8.2Hz,1H),2.41(s,2H),2.21(s,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found616.1735(C29H34N3O8S2.[M+H]+requires 616.1746)。
实施例3：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(三氟甲基)磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S3)
Figure BDA0002462699670000083
S3的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为三氟甲磺酰胺，得到白色固体142.0mg，产率为64％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)12.91(s,2H),δ8.05(s,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.70(d,J＝10.3Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(d,J＝7.9Hz,1H),5.20(s,1H),4.29(s,2H),3.72(s,3H),3.25(d,J＝8.5Hz,1H),2.66(d,J＝8.2Hz,1H),2.40(s,2H),2.21(s,9H)；EI-MSHRMS(ESI):found 670.1422(C29H31F3N3O8S2.[M+H]+requires 670.1412)。
实施例4：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(吡啶-3-磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S4)
Figure BDA0002462699670000091
S4的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为吡啶-3-磺酰胺，得到白色固体142.0mg，产率为64％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,2H),8.90(d,J＝4.1,1.5Hz,1H),8.42(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.27(t,J＝8.3Hz,1H),7.17(t,J＝4.6Hz,1H),6.91(s,3H),6.67(d,J＝6.3Hz,2H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.15(d,J＝7.7Hz,1H),5.18(s,1H),4.29(s,2H),3.69(s,3H),3.26(d,J＝8.5Hz,1H),2.69-2.60(m,1H),2.24(d,J＝6.4Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 679.1879(C33H35N4O8S2.[M+H]+requires679.1890)。
实施例5：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-(噻吩-2-磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S5)
Figure BDA0002462699670000092
S5的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为噻吩-2-磺酰胺，得到白色固体118.0mg，产率为65％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,2H),8.05(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),7.75(d,J＝3.7Hz,1H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.18(t,J＝4.4Hz,1H),6.90(s,3H),6.66(d,J＝6.1Hz,2H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.17(s,1H),4.28(s,2H),3.68(s,3H),3.25(d,J＝8.3Hz,1H),2.68-2.60(m,1H),2.20(d,J＝6.4Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found706.1316(C32H33N3NaO8S3.[M+Na]+requires 706.1322)。
实施例6：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S6)
Figure BDA0002462699670000093
S6的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为4-甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体156.0mg，产率为76％；H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,2H),7.80(dt,J＝9.5,5.8Hz,2H),7.25(q,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.91(s,4H),6.62(s,2H),6.21-6.10(m,1H),5.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.27(d,J＝8.0Hz,2H),3.87-3.79(m,3H),3.25(d,J＝8.6Hz,1H),2.62(s,1H),2.47(s,2H),2.19(d,J＝7.9Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 708.2038(C35H38N3O9S2.[M+H]+requires 708.2044)。
实施例7：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((4-甲基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S7)
Figure BDA0002462699670000101
S7的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为4-甲基苯磺酰胺，得到白色固体159.0mg，产率为77％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,2H),7.75(s,2H),7.41(s,2H),7.25(d,J＝11.5Hz,2H),6.92(s,4H),6.64(d,J＝11.5Hz,2H),6.17(d,J＝8.1Hz,1H),5.16(s,1H),4.28(s,2H),3.79(s,3H),3.13(s,2H),2.63(s,2H),2.39(s,3H),2.22(d,J＝8.0Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 692.2097(C35H38N3O8S2.[M+H]+requires 692.2094)。
实施例8：N-(1-(2-(((4-氟苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S8)
Figure BDA0002462699670000102
S8的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为4-氟苯磺酰胺，得到白色固体121.0mg，产率为76％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(t,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.92(s,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(s,1H),4.29(s,2H),3.79(s,3H),3.25(d,J＝8.5Hz,1H),2.64(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝13.8Hz,2H),2.20(s,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 696.1846(C34H35FN3O8S2.[M+H]+requires696.1844)。
实施例9：N-(1-(2-(((4-氯苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S9)
Figure BDA0002462699670000103
S9的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为4-氯苯磺酰胺，得到白色固体136.0mg，产率为80％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(s,2H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝7.4Hz,1H),6.62(s,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(s,1H),4.29(s,2H),3.78(s,9H)3.25(d,J＝8.5Hz,1H),2.64(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(d,J＝13.8Hz,2H),2.20(s,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 712.1539(C34H35ClN3O8S2.[M+H]+requires712.1548)。
实施例10：N-(1-(2-(((4-溴苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S10)
Figure BDA0002462699670000111
S10的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为4-溴苯磺酰胺，得到白色固体179.0mg，产率为79％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),12.57(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.73(t,J＝7.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,3H),6.66(d,J＝5.0Hz,2H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.29(s,2H),3.69(s,3H),3.23(d,J＝8.5Hz,1H),2.61(t,J＝8.0Hz,1H),2.28(d,J＝10.1Hz,2H),2.21(s,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 756.1045(C34H35BrN3O8S2.[M+H]+requires 756.1032)。
实施例11：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S11)
Figure BDA0002462699670000112
S11的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为4-三氟甲基苯磺酰胺，得到白色固体134.0mg，产率为74％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,2H),8.08(t,J＝6.8Hz,2H),8.04-7.94(m,2H),7.64(s,2H)7.29-7.22(m,1H),7.01-6.87(m,3H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.28(d,J＝5.3Hz,2H),3.73-3.62(m,3H),3.25(d,J＝8.7Hz,1H),2.61(s,1H),2.28(d,J＝10.1Hz,2H),2.31-2.08(m,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found768.1632(C35H34F3N3NaO8S2.[M+Na]+requires 768.1631)。
实施例12：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S12)
Figure BDA0002462699670000113
S12的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体112.0mg，产率为69％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,2H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.11(m,2H),6.91(d,J＝7.0Hz,3H),6.73-6.66(m,2H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.26(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.29(s,2H),3.70(s,3H),3.68(s,3H),3.65(s,2H),3.21(dd,J＝17.6,8.3Hz,2H),2.24(s,3H),2.19(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 708.2042(C35H38N3O9S2.[M+H]+requires 708.2044)。
实施例13：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((2-甲基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S13)
Figure BDA0002462699670000121
S13的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-甲基苯磺酰胺，得到白色固体123.0mg，产率为71％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),6.93(s,2H),6.89(s,2H),6.66(s,2H),6.57(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(d,J＝7.9Hz,1H),5.21(s,1H),4.29(s,2H),3.69(s,3H),3.22(d,J＝9.8Hz,2H),2.28(s,2H),2.20(s,9H),2.03(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found714.1913(C35H37N3NaO8S2.[M+Na]+requires 714.1914)。
实施例14：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((3-甲基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S14)
Figure BDA0002462699670000122
S14的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为3-甲基苯磺酰胺，得到白色固体145.0mg，产率为79％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),12.50(s,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.26(t,J＝8.2Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),6.89(s,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(d,J＝7.9Hz,1H),5.15(s,1H),4.27(s,2H),3.68(d,J＝4.8Hz,3H),3.23(d,J＝8.3Hz,1H),2.62(d,J＝7.9Hz,1H),2.35(s,3H),2.28-2.23(m,2H),2.19(d,J＝2.6Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 692.2092(C35H38N3O8S2.[M+H]+requires 692.2094)。
实施例15：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((2-乙氧基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S15)
Figure BDA0002462699670000123
S15的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-乙氧基苯磺酰胺，得到白色固体114.0mg，产率为65％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,2H),7.83(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(s,2H),6.67(d,J＝8.9Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝7.8Hz,1H),5.26(s,1H),4.28(s,2H),3.88-3.81(m,2H),3.71(d,J＝10.1Hz,3H),3.63-3.51(m,2H),2.27(d,J＝13.2Hz,2H),2.19(s,9H),1.34(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 722.2158(C36H40N3O9S2.[M+H]+requires 722.2154)。
实施例16：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-((2-乙基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S16)
Figure BDA0002462699670000131
S16的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-乙基苯磺酰胺，得到白色固体114.0mg，产率为65％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,2H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),6.95(s,2H),6.90(s,2H),6.64(s,2H),6.58(d,J＝7.9Hz,1H),6.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(s,1H),4.28(s,2H),3.69(s,3H),3.21(d,J＝9.8Hz,1H),2.65(s,2H),2.28(s,2H),2.21(s,9H),1.28(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 722.2158(C36H40N3O9S2.[M+H]+requires 722.2154)。
实施例17：N-(1-(2-(((2-氟苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S17)
Figure BDA0002462699670000132
S17的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-氟苯磺酰胺，得到白色固体121.0mg，产率为74％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,2H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝8.3Hz,2H),7.30(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝10.3Hz,2H),6.90(s,2H),6.71(d,J＝7.7Hz,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝7.8Hz,1H),5.24(s,1H),4.29(s,2H),3.72(s,3H),3.23(d,J＝8.6Hz,2H),2.42(d,J＝8.0Hz,2H),2.20(s,3H),2.18(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 718.1657(C34H34FN3NaO8S2.[M+Na]+requires718.1663)。
实施例18：N-(1-(2-(((2-氯苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S18)
Figure BDA0002462699670000133
S18的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-氯苯磺酰胺，得到白色固体134.0mg，产率为74％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,2H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.3Hz,2H),7.44(t,J＝8.5Hz,2H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝10.3Hz,2H),6.91(s,1H),6.72(d,J＝7.9Hz,2H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.26(d,J＝7.8Hz,1H),5.23(s,1H),4.28(s,2H),3.71(s,3H),3.235(d,J＝8.6Hz,2H),2.41(d,J＝8.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.18(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 734.1362(C34H34ClN3NaO8S2.[M+Na]+requires734.1368)。
实施例19：N-(1-(2-(((2-溴苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S19)
Figure BDA0002462699670000141
S19的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-溴苯磺酰胺，得到白色固体138.0mg，产率为78％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,2H),8.16–8.10(m,1H),7.87-7.81(m,1H),7.62(d,J＝6.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.90(d,J＝5.6Hz,2H),6.76-6.69(m,2H),6.57(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),5.32(s,1H),4.29(s,2H),3.71(s,3H),3.67(s,2H),3.23(d,J＝8.7Hz,1H),2.66(d,J＝8.2Hz,1H),2.20(s,3H),2.18(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 756.1018(C34H35BrN3O8S2.[M+H]+requires756.1043)。
实施例20：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((2-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S20)
Figure BDA0002462699670000142
S20的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-三氟甲基苯磺酰胺，得到白色固体178.0mg，产率为69％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,2H),8.30(s,1H),7.96(d,J＝16.3Hz,3H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.1Hz,3H),6.70-6.62(m,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.27(s,1H),4.29(s,2H),3.69(d,J＝2.2Hz,3H),3.25(d,J＝9.0Hz,1H),2.65(d,J＝8.5Hz,1H),2.27(d,J＝12.4Hz,2H),2.19(d,J＝6.9Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 746.1817(C35H35F3N3O8S2.[M+H]+requires746.1812)。
实施例21：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S21)
Figure BDA0002462699670000143
S21的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-三氟甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体112.0mg，产率为68％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,2H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(q,J＝8.5,8.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),6.89(s,2H),6.72(t,J＝6.4Hz,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(s,1H),4.29(s,2H),3.72(s,3H),3.69(s,2H),3.24(d,J＝8.6Hz,1H),2.66(d,J＝8.2Hz,1H),2.19(d,J＝5.1Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 784.1574(C35H34F3N3NaO9S2.[M+Na]+requires784.1580)。
实施例22：N-(1-(2-(((2,4-二甲基苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S22)
Figure BDA0002462699670000151
S22的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2,4-二甲基苯磺酰胺，得到白色固体78.0mg，产率为69％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝6.8Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.08(d,J＝9.9Hz,2H),7.02(s,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.35(s,1H),4.42(s,2H),3.81(s,3H),3.37(d,J＝8.8Hz,1H),2.80-2.74(m,1H),2.54(s,2H),2.33(s,9H),2.12(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 706.2247(C36H40N3O8S2.[M+H]+requires 706.2251)。
实施例23：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(2-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S23)
Figure BDA0002462699670000152
S23的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺，得到白色固体234.0mg，产率为78％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.00-6.92(m,4H),6.89(s,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.65(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(d,J＝7.8Hz,1H),5.22(s,1H),4.29(s,2H),3.69(s,3H),3.64(s,3H),3.60(s,2H),3.25(d,J＝8.6Hz,1H),2.64(d,J＝7.7Hz,1H),2.37(s,3H),2.20(s,9H),2.04(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 722.2190(C36H40N3O9S2.[M+H]+requires 722.2200)。
实施例24：N-(1-(2-(((2,4-二甲氧基苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S24)
Figure BDA0002462699670000153
S24的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2,4-二甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体118.0mg，产率为68％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.13(d,J＝9.9Hz,2H),7.04(s,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.78-6.66(m,2H),6.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.34(s,1H),4.41(s,2H),3.95(d,J＝3.3Hz,6H),3.80(s,3H),3.36(d,J＝8.8Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.53(s,2H),2.35(s,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 760.1963(C36H39N3NaO10S2.[M+H]+requires 760.1969)。
实施例25：N-(1-(2-(((3,5-二甲基苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-(均三甲基苯磺酰基)甘氨酸(S25)
Figure BDA0002462699670000161
S25的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为2,5-二甲基苯磺酰胺，得到白色固体113.0mg，产率为66％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,2H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.12(d,J＝9.7Hz,2H),7.06(s,2H),6.80(d,J＝7.6Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),6.40(d,J＝7.9Hz,1H),5.35(s,1H),4.41(s,2H),3.82(s,3H),3.36(d,J＝8.6Hz,1H),2.81-2.76(m,1H),2.54(s,2H),2.32(s,9H),2.22(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 706.2247(C36H40N3O8S2.[M+H]+requires 706.2251)。
实施例26：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-(萘-1-磺酰胺基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S26)
Figure BDA0002462699670000162
S26的合成与实施例1相同，将苯磺酰胺替换为萘-1-苯磺酰胺，得到白色固体245.0mg，产率为71％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,2H),8.32(s,2H),7.96(d,J＝16.7Hz,3H),7.25(t,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝7.1Hz,3H),6.72-6.62(m,2H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(s,1H),4.28(s,2H),3.79(d,J＝2.2Hz,3H),3.27(s,1H),2.65(s,1H),2.29(d,J＝12.2Hz,2H),2.18(d,J＝6.9Hz,9H)；EI-MS HRMS(ESI):found 728.2095(C38H38N3O8S2.[M+H]+requires 728.2094)。
实施例27：N-(均三甲基苯磺酰基)-N-(1-(1-(1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-2-((2-(三氟甲基)苯基)磺酰胺基)乙基)吲哚-4-基)甘氨酸(S27)
Figure BDA0002462699670000163
将S23(721.0mg,1.0mmol)溶解在10.0mLDCM中，依次加入2倍当量的EDCI和DMAP，搅拌溶解后加入苯磺酰胺(158mg,1.0mmol)，加热至40℃搅拌，反应4h，向溶液中加入水，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有机层用饱和NaCl溶液洗涤3遍，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到361mg白色固体，产率为42％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.45(dt,J＝14.4,7.0Hz,3H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.05-6.92(m,3H),6.86(d,J＝7.1Hz,3H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(t,J＝2.0Hz,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,1H),6.24(d,J＝7.8Hz,1H),5.17(s,1H),4.14(s,2H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.19(q,J＝8.5Hz,2H),2.41(s,2H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),2.18(s,6H)；EI-MSHRMS(ESI):found 883.2119(C42H44N4NaO10S3.[M+Na]+requires 883.2111)。
实施例28：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-)3-甲氧基苯基)乙酰胺(S28)
Figure BDA0002462699670000171
S28的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为4-甲氧基苯磺酰氯，得到白色固体135.0mg，产率为40％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,2H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.51(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.04-6.95(m,3H),6.91(dq,J＝10.2,3.6,3.1Hz,4H),6.82(dd,J＝15.0,7.5Hz,4H),6.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.01(s,1H),3.91(d,J＝2.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),2.82-2.72(m,2H),2.37(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found871.1754(C40H40N4NaO11S3.[M+Na]+requires 871.1747)。
实施例29：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲基-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-)3-甲氧基苯基)乙酰胺(S29)
Figure BDA0002462699670000172
S29的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为4-甲基苯磺酰氯，得到白色固体123.0mg，产率为52％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,2H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.66-7.58(m,3H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-6.99(m,3H),6.91(t,J＝3.1Hz,3H),6.83(dd,J＝12.2,7.3Hz,4H),6.15(d,J＝7.3Hz,1H),6.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.01(s,1H),3.91(d,J＝2.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),2.82-2.72(m,1H),2.37(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 833.1935(C40H40N4O10S3.[M+H]+requires833.1928)。
实施例30：2-(4-((4-氟-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S30)
Figure BDA0002462699670000173
S30的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为4-氟苯磺酰氯，得到白色固体69.0mg，产率为48％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,2H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.11-6.99(m,3H),6.92(dq,J＝10.4,3.2,3.1Hz,4H),6.81(dd,J＝15.2,7.9Hz,4H),6.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.08(d,J＝8.3Hz,1H),5.11(s,1H),3.92(d,J＝2.9Hz,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.65(s,2H),2.82-2.72(m,2H)；EI-MS HRMS(ESI):found 859.1541(C39H37FN4NaO10S3.[M+Na]+requires859.1548)。
实施例31：2-(4-((4-乙酰胺基-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S31)
Figure BDA0002462699670000181
S31的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为4-乙酰胺基苯磺酰氯，得到白色固体79.0mg，产率为43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,2H),10.41(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.63-7.59(m,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),6.91(dd,J＝4.6,3.3Hz,3H),6.82(dd,J＝12.3,7.6Hz,4H),6.15(d,J＝7.9Hz,2H),6.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.01(s,1H),3.92(d,J＝2.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H),3.64(s,2H),2.81-2.72(m,2H),2.37(s,3H),2.02(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 898.2048(C41H41N5NaO11S3.[M+Na]+requires 898.2052)。
实施例32：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((2-甲氧基-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-)3-甲氧基苯基)乙酰胺(S32)
Figure BDA0002462699670000182
S32的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为2-甲氧基苯磺酰氯，得到白色固体109.0mg，产率为50％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,2H),7.86(t,J＝9.1Hz,2H),7.75-7.65(m,2H),7.53(d,J＝32.6Hz,6H),7.36-7.27(m,2H),7.22(d,J＝6.1Hz,2H),6.97(t,J＝8.6Hz,2H),6.81(dd,J＝18.6,9.0Hz,2H),6.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.09(d,J＝19.7Hz,1H),4.41(s,1H),4.13(s,1H),4.02(s,2H),3.92(d,J＝3.0Hz,3H),3.74(d,J＝2.9Hz,3H),3.66(d,J＝12.1Hz,3H),3.20(s,2H),2.40(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 871.1754(C40H40N4NaO11S3.[M+Na]+requires 871.1747)。
实施例33：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((3-甲氧基-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-)3-甲氧基苯基)乙酰胺(S33)
Figure BDA0002462699670000191
S33的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为3-甲氧基苯磺酰氯，得到白色固体105.0mg，产率为54％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,2H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.59(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(t,J＝5.9Hz,2H),7.12-7.04(m,3H),6.91(dq,J＝10.2,3.6,3.1Hz,3H),6.82(dd,J＝15.0,7.5Hz,4H),6.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(d,J＝8.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.95(d,J＝2.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.62(s,2H),2.82-2.72(m,2H),2.24(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found871.1754(C40H40N4NaO11S3.[M+Na]+requires 871.1747)。
实施例34：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-)3-甲氧基苯基)乙酰胺(S34)
Figure BDA0002462699670000192
S34的合成与实施例27相同，将2,4,6-均三甲基苯磺酰氯替换为苯磺酰氯，得到白色固体56.0mg，产率为43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(t,J＝5.3Hz,2H),7.05-6.95(m,3H),6.91(m,4H),6.81(dd,J＝12.2,7.5Hz,4H),6.17(d,J＝7.7Hz,1H),6.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(s,1H),3.99(d,J＝2.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.73(s,3H),3.62(s,2H),2.82-2.72(m,2H),2.34(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 819.1829(C39H39N4O10S3.[M+H]+requires819.1824)。
实施例35：2-(4-((N-(2-(环丙烷磺酰胺基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2–(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S35)
(1)N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)乙酰胺(18)
将中间体14(511mg,1.0mmol)溶于15mL四氢呋喃和甲醇混合溶液(体积比1:1)，加入催化量的钯碳，反应溶液室温搅拌4小时后，硅藻土助滤除去钯碳，滤液减压蒸馏得到油状物中间体，不经纯化，溶于四氢呋喃，加入4-甲氧基苯磺酰氯(247mg,1.2mmol)和吡啶(237mg,3.0mmol)，加热至80℃，氮气保护反应4小时，冷却至室温，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析得到319mg灰白色产物，两步总产率为49％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.01-6.94(m,3H),6.82(dd,J＝15.0,7.5Hz,4H),6.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.03(d,J＝8.1Hz,1H),5.11(s,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),2.82–2.72(m,2H),2.37(s,3H)；ESI-MS m/z:652.1(M+H)+。
(2)甲基N-(1-(2-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基甘氨酸盐(19)
将中间体18(651mg,1.0mmol)溶于5.0mLDMF中，加入碳酸钾(207mg,1.5mmol)，最后加入溴乙酸甲酯(183mg,1.2mmol)于室温下搅拌。反应3h，向溶液中加入水，至溶液变浑浊，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有灰色固体析出，抽滤烘干得白色固体513mg,产率为71％；1HNMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.79(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(d,J＝2.1Hz,1H),7.66(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(d,J＝2.0Hz,1H),6.96-6.90(m,3H),6.90(d,J＝3.5Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),6.71(s,1H),6.34(d,J＝7.9Hz,1H),6.25(d,J＝7.8Hz,1H),4.64(s,1H),4.30(q,J＝17.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.60(s,3H),3.37(td,J＝8.2,3.6Hz,1H),3.00(s,2H),2.93(s,2H),2.45(s,3H)；ESI-MS m/z:724.2(M+H)+。
(3)N-(1-(2-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)吲哚-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(20)
将中间体19(360mg,0.5mmol)溶解在10mL甲醇中,加入5.0mL水，最后加入LiOH(2.0g,83.3mmol)，于室温下搅拌4h，向体系中加入少量水至溶液变浑浊，用盐酸溶液调节pH至4，溶液变浑浊，有灰色固体析出，抽滤、烘干得550mg白色固体，产率为78％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.99(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.93(t,J＝8.1Hz,2H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(t,J＝2.0Hz,1H),6.19(t,J＝8.6Hz,2H),5.17(s,1H),4.19(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),2.73(d,J＝8.8Hz,2H),2.40(s,3H)；ESI-MS m/z:711.2(M+H)+。
(4)2-(4-((N-(2-(环丙烷磺酰胺基)-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2–(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S35)
Figure BDA0002462699670000201
将S31(100mg,0.14mmol)溶解在10.0mL DCM中,依次加入2倍当量的EDCI和DMAP，搅拌溶解后加入苯磺酰胺(34mg,1.0mmol)，加热至40℃搅拌，反应4h，向溶液中加入水，用饱和NH4Cl溶液调节pH至7，有机层用饱和NaCl溶液洗涤3遍，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，柱层析得到58mg白色固体，产率为51％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,2H),7.61(dd,J＝8.0,5.3Hz,3H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(dd,J＝15.8,8.8Hz,4H),6.76(t,J＝8.3Hz,2H),6.22(d,J＝7.8Hz,1H),6.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(s,1H),3.93(d,J＝3.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.66(s,3H),3.20(s,1H),2.85(d,J＝8.5Hz,2H),2.66-2.57(m,1H),2.34(s,3H),0.73(d,J＝4.5Hz,2H),0.69–0.60(m,2H)；EI-MS HRMS(ESI):found 835.1746(C37H40N4NaO11S3.[M+Na]+requires 835.1747)。
实施例36：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-(2-(甲基磺酰胺基)-2-氧乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S36)
Figure BDA0002462699670000211
S36的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为甲基磺酰胺，得到白色固体46.0mg，产率为45％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,3H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(dd,J＝15.8,8.8Hz,4H),6.96(t,J＝8.3Hz,2H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,1H),3.95(d,J＝3.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.22(s,1H),2.96(s,3H),2.87(d,J＝8.5Hz,2H),2.66-2.56(m,1H),2.32(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 787.1752(C35H39N4O11S3.[M+H]+requires 787.1748)。
实施例37：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-(2-(三氟甲基磺酰胺基)-2-氧乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S37)
Figure BDA0002462699670000212
S37的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为三氟甲基磺酰胺，得到白色固体87.0mg，产率为46％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),12.21(s,1H),7.61(t,J＝10.7Hz,3H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(s,4H),6.85-6.72(m,2H),6.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.04(d,J＝7.9Hz,1H),5.79(s,1H),4.15(s,2H),4.00(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,3H),3.66(s,3H),3.20(s,1H),2.85(d,J＝26.5Hz,1H),2.36(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 863.1298(C35H35F3N4NaO11S3.[M+Na]+requires 863.1308)。
实施例38：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-(2-氧代-2-(吡啶-3-磺酰胺基)-2-乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S38)
Figure BDA0002462699670000213
S38的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为吡啶-3-磺酰胺，得到白色固体76.0mg，产率为44％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,2H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.71-7.66(m,2H),7.52(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.14-705(m,2H),6.91(s,2H),6.82(dd,J＝15.0,7.5Hz,4H),6.14(d,J＝7.9Hz,2H),6.02(d,J＝8.3Hz,2H),5.01(s,1H),3.91(d,J＝2.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.64(s,2H),2.82(s,2H),2.37(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 872.1821(C39H39N5NaO11S3.[M+Na]+requires872.1825)。
实施例39：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-(2-氧代-2-(噻吩-3-磺酰胺基)-2-乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S39)
Figure BDA0002462699670000221
S39的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为噻吩-2-磺酰胺，得到白色固体66.0mg，产率为43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,3H),7.69(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(dd,J＝15.8,8.8Hz,4H),6.99(t,J＝8.3Hz,3H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.14(d,J＝8.6Hz,2H),4.99(s,1H),3.98(d,J＝3.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.22(s,1H),2.87(d,J＝8.5Hz,2H),2.66-2.56(m,1H),2.32(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 877.1453(C38H38N4NaO11S4.[M+Na]+requires877.1464)。
实施例40：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-((4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S40)
Figure BDA0002462699670000222
S40的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体256.0mg，产率为53％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(dd,J＝8.8,3.1Hz,4H),7.26(s,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.96-6.83(m,6H),6.75(d,J＝9.5Hz,2H),6.18(d,J＝7.8Hz,2H),5.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.45(s,1H),3.86(s,1H),3.84(s,3H),3.79(d,J＝2.1Hz,3H),3.73(s,3H),3.65(s,3H),3.19(d,J＝3.9Hz,1H),2.80(s,2H),2.35(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 901.1841(C41H42N4NaO12S3.[M+Na]+requires901.1853)。
实施例41：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-((4-甲基苯基)-2-氧乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S41)
Figure BDA0002462699670000223
S41的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-甲基苯磺酰胺，得到白色固体124.0mg，产率为48％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,4.1Hz,3H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),7.06–6.93(m,5H),6.79(d,J＝9.9Hz,3H),6.48(d,J＝7.8Hz,3H),5.94(d,J＝8.2Hz,2H),4.93(s,1H),4.46(s,1H),3.96(s,1H),3.85(s,3H),3.79(d,J＝2.1Hz,3H),3.73(s,3H),3.19(d,J＝3.9Hz,1H),2.88(s,2H),2.35(s,6H)；EI-MS HRMS(ESI):found 885.1894(C41H42N4NaO11S3.[M+Na]+requires 885.1904)。
实施例42：2-(4-((N-(2-(((4-氟苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S42)
Figure BDA0002462699670000231
S42的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-氟苯磺酰胺，得到白色固体78.0mg，产率为43％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.41(s,1H),7.63(t,J＝7.1Hz,3H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),7.03(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(s,4H),6.82-6.67(m,2H),6.19(d,J＝8.7Hz,1H),5.93(d,J＝8.1Hz,1H),4.83(s,1H),3.91(s,1H),3.85(d,J＝2.4Hz,3H),3.80(d,J＝11.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),2.82(s,2H),2.35(d,J＝6.4Hz,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 889.1651(C40H39N4NaO11S3.[M+Na]+requires 889.1653)。
实施例43：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-((4-乙基苯基)-2-氧乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S43)
Figure BDA0002462699670000232
S43的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-氟苯磺酰胺，得到白色固体67.0mg，产率为44％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,3.1Hz,3H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,3H),6.95-6.82(m,6H),6.72(d,J＝9.5Hz,2H),6.28(d,J＝7.8Hz,2H),5.95(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.42(s,1H),3.88(s,1H),3.84(s,3H),3.72(s,3H),3.66(s,3H),3.16(d,J＝3.9Hz,1H),2.82(s,2H),2.36(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 939.1741(C41H39N4NaO11S3.[M+Na]+requires939.1743)。
实施例44：N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(4-((4-甲氧基-N-((4-乙基苯基)-2-氧乙基)苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S44)
Figure BDA0002462699670000233
S44的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-乙基苯磺酰胺，得到白色固体98.0mg，产率为45％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,2H),8.23(d,J＝7.3Hz,2H),8.16(dd,J＝8.6,4.1Hz,2H),7.86(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.56-7.47(m,5H),7.19(d,J＝9.7Hz,3H),6.88(d,J＝7.8Hz,2H),6.34(d,J＝8.2Hz,2H),4.99(s,1H),4.56(s,1H),4.02-4.09(m,2H),3.96(s,1H),3.85(s,3H),3.77(d,J＝2.1Hz,3H),3.72(s,3H),3.19(d,J＝3.9Hz,1H),2.88(s,2H),2.35(s,3H),1.34-1.25(m,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found899.2054(C42H44N4NaO11S3.[M+Na]+requires 899.2060)。
实施例45：2-(4-((N-(2-(((4-羟基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S45)
Figure BDA0002462699670000241
S45的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-羟基苯磺酰胺，得到白色固体64.0mg，产率为45％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,2H),10.02(s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,2H),8.15(dd,J＝8.6,4.1Hz,2H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.59-7.48(m,5H),7.18(d,J＝7.7Hz,3H),6.99(d,J＝7.8Hz,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),4.95(s,1H),4.58(s,1H),3.90(s,1H),3.85(s,3H),3.79(d,J＝2.1Hz,3H),3.74(s,3H),3.19(d,J＝3.9Hz,1H),2.86(s,2H),2.34(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 887.1862(C42H44N4NaO11S3.[M+Na]+requires 887.1864)。
实施例46：2-(4-((N-(2-(((4-乙氧基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S46)
Figure BDA0002462699670000242
S46的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为4-乙氧基苯磺酰胺，得到白色固体47.0mg，产率为42％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,2H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),8.05(dd,J＝8.4,4.3Hz,2H),7.86(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.58-7.48(m,4H),7.18(d,J＝7.7Hz,3H),6.99(d,J＝7.8Hz,3H),6.65(d,J＝8.2Hz,2H),4.97(s,1H),4.57(s,1H),4.04-4.08(m,2H),3.91(s,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.23(d,J＝3.9Hz,1H),2.86(s,2H),2.34(s,3H),1.40-1.46(m,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found915.2131(C42H44N4NaO12S3.[M+Na]+requires 915.2134)。
实施例47：2-(4-((N-(2-(((2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S47)
Figure BDA0002462699670000251
S47的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为2-甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体112.0mg，产率为42％；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.27(s,1H),9.10(s,1H),7.71-7.49(m,3H),7.36(dd,J＝17.6,8.5Hz,3H),7.06(dd,J＝17.8,8.3Hz,5H),6.89(d,J＝18.4Hz,6H),6.27-5.89(m,2H),4.02(d,J＝12.9Hz,1H),3.88-3.82(m,3H),3.79-3.71(m,3H),3.68(t,J＝5.8Hz,3H),3.64-3.52(m,3H),2.34(d,J＝14.0Hz,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found879.2031(C4H43N4O12S3.[M+H]+requires 879.2034)。
实施例48：2-(4-((N-(2-(((3-甲氧基苯基)磺酰胺基)-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)吲哚-1-基)-N-(((2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(S48)
Figure BDA0002462699670000252
S48的合成与实施例35相同，将环丙烷磺酰胺替换为3-甲氧基苯磺酰胺，得到白色固体125.0mg，产率为42％；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),12.21(s,1H),7.84(dd,J＝8.8,3.1Hz,4H),7.66(d,J＝8.8Hz,4H),7.46(s,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H),6.90-6.80(m,6H),6.77(d,J＝9.5Hz,2H),6.19(d,J＝3.8Hz,2H),5.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(s,1H),4.47(s,1H),3.88(s,1H),3.82(s,3H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.66(s,3H),3.23(d,J＝3.9Hz,1H),2.88(s,2H),2.34(s,3H)；EI-MS HRMS(ESI):found 879.2031(C4H43N4O12S3.[M+H]+requires879.2034)。
二、化合物部分药理学实验及结果
1、基于荧光偏振的Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制实验(FP实验)
FP实验所使用的仪器是SpectraMax Multi-Mode Microplate Reader(MolecularDevices)，根据相应荧光基团选择仪器的激发光和发射光的波长。使用Corning 3676384孔板进行实验工作，孔板的反应体系为40μL。其中实验组包含10μL的4nM FITC-9merNrf2多肽荧光探针，10μL的12nMKeap1 Kelch结构域蛋白溶液和20μL相应浓度的抑制剂；阳性对照采用20μL 100nM CPUY192002+10μL探针+10μL蛋白溶液；阴性对照为10μL探针+10μL蛋白溶液+20μLHEPES缓冲液；空白对照为10μL探针+30μLHEPES缓冲液。在测试前预先在室温下混匀、孵育30分钟。本实验中探针荧光基团为荧光素，其激发光波长为485nm，发射光波长为535nm，使用水平方向和垂直方向的荧光强度(F║和F┴)计算毫偏值(mP)反应偏振光的变化情况。抑制剂在某浓度下的抑制率计算方法为：
抑制率％＝(1-(Pobs-Pmin)/(Pmax-Pmin))×100％。
Pmax、Pmin和Pobs分别代表Keap1和荧光探针孔的偏振值、荧光探针孔的偏振值以及含有抑制剂孔的偏振值。使用抑制剂的浓度-抑制率曲线计算化合物的IC50。
采用基于荧光偏振的Keap1-Nrf2 PPI竞争性抑制实验(FP实验)对化合物S1-S5进行靶标活性测试，结果如表1所示。
表1化合物S1-S5 IC50值
Figure BDA0002462699670000261
采用基于荧光偏振的Keap1-Nrf2 PPI竞争性抑制实验(FP实验)对化合物S6-S26进行靶标活性测试，结果如表2所示。
表2化合物S6-S26 IC50值
Figure BDA0002462699670000262
采用基于荧光偏振的Keap1-Nrf2 PPI竞争性抑制实验(FP实验)对化合物S27-S34进行靶标活性测试，结果如表3所示。
表3化合物S27-S34 IC50值
Figure BDA0002462699670000271
采用基于荧光偏振的Keap1-Nrf2 PPI竞争性抑制实验(FP实验)对化合物S35-S39进行靶标活性测试，结果如表4所示。
表4化合物S35-S39 IC50值
Figure BDA0002462699670000272
采用基于荧光偏振的Keap1-Nrf2 PPI竞争性抑制实验(FP实验)对化合物S40-S48进行靶标活性测试，结果如表5所示。
表5化合物S40-S48 IC50值
Figure BDA0002462699670000273
其中，化合物S40在体外靶点实验(FP实验)中表现出优异的抑制活性。
2、化合物S40对LPS诱导H9c2细胞产生炎症因子的影响
Nrf2激活后，可通过缓解细胞内的炎症反应来保护细胞免受LPS诱导损伤，因此检测化合物S40对LPS诱导炎症因子产生的影响，选择IL-1β、IL-6和TNF-α这几个常见的炎症因子作为反应化合物在细胞层面抗炎作用的指标。IL-1β、IL-6、和TNF-α表达量使用如下试剂盒测定：IL-1β(IL-1βELISAkit,EK0393,Boster)，IL-6(IL-6ELISAkit,EK0412,Boster)，TNF-α(TNF-αELISAkit,EK0526,Boster)。H9c2细胞用10μM化合物S40预作用12h后，加入1μg/mL LPS继续培养12h，进行炎症因子(A)IL-1β、(B)IL-6和(C)TNF-α的比值测定。
结果如图1所示，LPS可显著升高细胞炎症因子的分泌，而10μM化合物S40预作用后，可显著降低炎症因子的含量。
3、化合物S40在LPS诱导的小鼠炎症模型中抗炎作用考察
将雄性C57BL/6小鼠(6-8周龄，18-22g/只)随机分为四组：空白对照组、模型(LPS:10mg/kg)对照组、化合物S40高剂量(40mg/kg)组和化合物S40低剂量(10mg/kg)组，每组8只小鼠。化合物组以给定剂量接受预防性腹腔注射给药3天，空白对照组和模型对照组腹腔注射给与等量的生理盐水。然后模型对照组和化合物组腹腔注射LPS(15mg/kg)，空白对照组给与等量生理盐水，10h后处死小鼠，经眼球取血及取出心脏进行后续检测。通过Elisa方法测试了各组小鼠血清中的炎症因子(IL-6、IL-1β、TNF-α)含量。
结果如图2所示。可以看出，与空白对照组小鼠相比，模型对照组小鼠血清中的炎症因子显著上调。S4010 mg/kg和40mg/kg均可以剂量依赖性的下调小鼠血清中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α的含量。由以上结果分析可得出，化合物S40可以通过下调血清中的炎症因子发挥抗炎效果。
吲哚啉化合物在FP实验中均能有效地抑制Keap1-Nrf2相互作用。进一步地，又验证化合物S40降低LPS诱导H9c2心肌细胞产生的炎症因子水平。体内小鼠炎症模型研究中，化合物S40可通过显著降低小鼠血清中炎症因子的产生。
本发明提供一类活性好、结构新颖并更具成药性潜力的吲哚啉类Keap1-Nrf2 PPI小分子抑制剂，可以干扰Keap1-Nrf2相互作用，激活Nrf2及下游因子，降低细胞炎症因子和增强细胞抗氧化能力，从而减轻炎性损伤，具有潜在的抗炎活性，可用于制备成抗炎药物用于众多炎症相关疾病的炎性损伤，包括心肌炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿尔茨海默症、帕金森、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病(CKD)、糖尿病、肠部炎症、类风湿性关节炎等。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (9)

1.一类具有吲哚啉骨架的化合物，其特征在于，化学结构如通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ或Ⅴ所示：
Figure FDA0003935817480000011
其中，通式I中，取代基R为：
Figure FDA0003935817480000012
通式Ⅱ中，取代基R为：
Figure FDA0003935817480000013
Figure FDA0003935817480000021
通式Ⅲ中，取代基R为:
Figure FDA0003935817480000022
通式Ⅳ中，取代基R为：
Figure FDA0003935817480000023
通式Ⅴ中，取代基R为：
Figure FDA0003935817480000024
2.一类具有吲哚啉骨架的化合物，其特征在于，化学结构如下所示：
Figure FDA0003935817480000031
3.一种制备权利要求1中通式Ⅰ所示化合物的方法，其特征在于，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与取代磺酰胺缩合得到中间体7，中间体7还原硝基得到中间体8，再与2,4,6-均三甲基苯磺酰氯反应得到中间体9，中间体9在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体10，中间体10在LiOH的作用下脱甲酯得到通式Ⅰ化合物；
Figure FDA0003935817480000032
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,室温2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,室温4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,80％；(e)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)吡啶,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,室温4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,60-86％。
4.一种制备权利要求1中通式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与取代苯磺酰胺缩合得到中间体11，中间体11还原硝基再与2,4,6-均三甲基苯磺酰氯反应得到中间体12，中间体12在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体13，中间体13在LiOH的作用下脱甲酯得到通式Ⅱ化合物；
Figure FDA0003935817480000041
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,室温2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,室温4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,80％；(e)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)吡啶,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,室温4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,60-86％。
5.一种制备权利要求1中通式Ⅲ所示化合物的方法，其特征在于，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺缩合得到中间体14，中间体14还原硝基再与取代苯磺酰氯反应得到中间体15，中间体15在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体16，中间体16在LiOH的作用下脱甲酯得到中间体17，中间体17在EDCI和DMAP条件下与苯磺酰胺缩合得到通式Ⅲ化合物；
Figure FDA0003935817480000042
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,室温2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,室温4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,80％；(e)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)吡啶,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,室温4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,60-86％；(j)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％。
6.一种制备权利要求1中通式Ⅳ所示化合物的方法，其特征在于，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺缩合得到中间体14，中间14还原硝基再与4-甲氧基苯磺酰氯反应得到中间体18，中间体18在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体19，中间体19在LiOH的作用下脱甲酯得到中间体20，中间体20在EDCI和DMAP条件下与取代磺酰胺缩合得到通式Ⅳ化合物；
Figure FDA0003935817480000051
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,室温2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,室温4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,80％；(e)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)吡啶,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,室温4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,60-86％；(j)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％。
7.一种制备权利要求1中通式Ⅴ所示化合物的方法，其特征在于，步骤和合成路线如下：
4-硝基吲哚还原为中间体2，原料3经溴代得到中间体4，中间体2和4在碳酸钾条件下发生亲核取代反应得到中间体5，中间体5在LiOH的作用下脱甲酯得到关键中间体6，中间体6在EDCI和DMAP条件下与2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺缩合得到中间体14，中间体14还原硝基再与4-甲氧基苯磺酰氯反应得到中间体18，中间体18在碳酸钾的作用下与溴乙酸甲酯反应得到中间体19，中间体19在LiOH的作用下脱甲酯得到中间体20，中间体20在EDCI和DMAP条件下与取代磺酰胺缩合得到通式Ⅴ化合物；
Figure FDA0003935817480000061
其中，合成路线中反应参数：(a)NaBH3CN,TFA,DCM,室温2h,75％；(b)NBS,AIBN,CCl4,80℃,4h,65％；(c)NaH,DMF,室温4h,50％；(d)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,80％；(e)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％；(f)SnCl2,EA,80℃,4h；(g)吡啶,THF,80℃,4h,30-65％；(h)K2CO3,DMF,室温4h,58-82％；(i)LiOH,MeOH/H2O,室温2h,60-86％；(j)EDCI,DMAP,DCM,35℃,2-6h,30-70％。
8.权利要求1或2所述的具有吲哚啉骨架的化合物或其药学上可接受的盐用于制备Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的用途。
9.权利要求1或2所述的具有吲哚啉骨架的化合物及其药学上可接受的盐用于制备治疗或缓解疾病炎症的药物的用途，所述疾病为炎性疾病或神经退行性疾病。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3833662T (pt) 2018-08-20 2024-03-18 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores da interação proteína-proteína keap1-nrf2
CN111362857B (zh) * 2020-04-23 2023-02-28 中国药科大学 一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途
CN114507181B (zh) * 2020-11-17 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 含5-取代四氢异喹啉的丙酸类化合物、其药物组合物和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
CN108101821A (zh) * 2017-12-18 2018-06-01 中国药科大学 萘基磺酰胺氨基酸衍生物、制备方法及其医药用途
CN108752245A (zh) * 2018-07-16 2018-11-06 宁夏医科大学 萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物
CN110078663A (zh) * 2019-05-05 2019-08-02 中国药科大学 一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110256305A (zh) * 2019-07-24 2019-09-20 中国药科大学 一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362857B (zh) * 2020-04-23 2023-02-28 中国药科大学 一类具有吲哚啉骨架的化合物、制备方法及其医药用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013067036A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Rutgers, The State University Of New Jersey Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
CN108101821A (zh) * 2017-12-18 2018-06-01 中国药科大学 萘基磺酰胺氨基酸衍生物、制备方法及其医药用途
CN108752245A (zh) * 2018-07-16 2018-11-06 宁夏医科大学 萘磺酰胺乙酰胺类化合物及其应用和药物组合物
CN110078663A (zh) * 2019-05-05 2019-08-02 中国药科大学 一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN110256305A (zh) * 2019-07-24 2019-09-20 中国药科大学 一种萘磺酰胺类化合物、制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Replacement of a Naphthalene Scaffold in Kelch-like ECH-Associated Protein 1 (KEAP1)/Nuclear Factor (Erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2) Inhibitors;Benjamin G. Richardson 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;20180820;第61卷(第17期);第8029–8047页 *

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