KR20080039987A

KR20080039987A - 4-아미노-티에노[3,2-ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체

Info

Publication number: KR20080039987A
Application number: KR1020087006120A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 조셉 바트코비츠; 위 천; 신-제 추; 킨-천 룩; 파멜라 로렌 로스만; 성-사우 소
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2008-05-07
Also published as: WO2007031428A1; IL189667A; EP1926737A1; CN101263145B; CA2621830C; AU2006290802B2; CN104277051B; JP4908511B2; CN104277051A; IL189667A0; EP1926737B1; CA2621830A1; CN101263145A; AU2006290802A1; TW200745136A; US20070060607A1; KR100968099B1; AR055431A1; BRPI0616239A2; JP2009507883A

Abstract

본 발명은 화학식 (I-A) 의 화합물, 이를 함유한 약제 및 상기 화합물의 약학적 활성제로서의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 Raf 키나아제 저해제로서의 활성을 나타내며, 따라서 상기 키나아제에 의해 매개되는 질병의 치료에, 특히 항암제로서 유용할 수 있다.

Raf 키나아제, 항암제

Description

4-아미노-티에노[3,2-Ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체 {4-AMINO-THIENO[3,2-C]PYRIDINE-7-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}

정상적인 비돌연변이 형태의 ras 단백질은 거의 모든 조직에서 성장 인자 수용체들에 의해 안내되는 신호 전달 캐스케이드의 핵심 요소이다(하기 참조: J. Avruch 등, TIBS (19), 279-283 (1994)). 생화학적으로, ras 는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질이고, GTP-결합 활성화 형태 및 GDP-결합 휴식 형태 간의 순환은 ras 의 내인성 GTPase 활성 및 기타 조절 단백질들에 의해 엄격히 제어된다. 암 세포에서의 ras 돌연변이체에서는, 상기 내인성 GTPase 활성이 활성화되어, 상기 단백질은 효소 raf 키나아제와 같은 하류의 효과기들에 구성적인 성장 신호를 전달한다. 이는 이들 돌연변이체들을 가진 세포의 암성 성장을 초래한다(Magnuson 등, Cancer Biology, 5, 247-253 (1994)). 안티센스 RNA 투여 또는 소분자 Raf 키나아제 저해제에 의해 raf 키나아제 신호전달 경로를 저해함으로써 활성 ras 의 효과를 저해하면 변형된 세포가 정상적인 성장 표현형으로 되돌아가는 것으로 나타났다(Sridhar 등, Mol Cancer Ther 2005, 4(4), April 2005 및 Bollag 등, Current Opinion in Investigational Drugs, 4, vol 12, 2003).

본 발명은 Raf 키나아제의 소분자 저해제인 4-아미노-티에노 [3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 유도체를 제공한다. 이들 화합물들은 Raf 를 저해하는 것 외에, 또한 ABL, BRAF, BRAF(V600E) 돌연변이체, EPHA, EPHB, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FLT4, KIT, PDGFRA, PDGFRB, 및 VEFGR-2 를 비롯한 다른 몇몇 중요한 키나아제들을 저해할 수도 있다. 이들 화합물들은 효능있는 선택적 항암제, 특별히 직장-, 유방-, 폐-, 전립선-, 췌장-, 위-, 방광-, 난소-, 흑색종-, 신경아세포종-, 자궁경부-, 신장- 또는 신 (renal) 암, 백혈병 또는 림프종의 치료제일 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 화학식 (I-A) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[식 중

R¹ 은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알콕시, 옥소 및 NO₂ 로 이루어진 군에서 선택되고;

R³ 은 수소, 저급 알킬, -NR⁴R⁵ 및 -OR⁴ 로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 는 하기로부터 선택되거나: 수소; 저급 알킬; OH 로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시; 또는

R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 결합해 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성하고;

Q 는 수소 또는 기

이고;

R² 는 동일 또는 상이한 저급 알케닐, 저급 알키닐, 메틸 설포닐, 설폰아미드, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, NO₂, 설포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트, 우레아, -NR⁴R⁵; 및 -NR⁴R⁵ 또는 -OR⁴ 로 치환된 저급 알킬일 수 있고;

기 -X-Y- 는 -OCH₂-, -CH₂O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂, -CH₂CH₂O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -SCH₂-, -NHSO₂, -SO₂NH-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬로부터 선택되고;

W 는 O 또는 NH 이고;

n 은 1 또는 2 이고;

고리 A 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;

고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다].

바람직한 구현예로서 상기 화학식 (I) 의 4-아미노-티에노 [3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

[식 중

R¹ 은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 및 NO₂ 로 이루어진 군에서 선택되고;

R² 는 저급 알케닐, 저급 알키닐, 메틸 설포닐, 설폰아미드, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, NO₂; 설포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트, 우레아, OR⁴ 로 치환된 저급 알킬, 및 NR⁴R⁵ 로 이루어진 군에서 선택되고;

R³ 은 수소, 저급 알킬, NR⁴R⁵ 및 OR⁴ 로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 또는 OH 로 치환된 저급 알킬로부터 선택되고;

X-Y 는 -OCH₂-, -CH₂O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂, -CH₂CH₂O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

W 는 -O- 또는 -NH- 이고;

특별히 바람직한 것은 -X-Y- 가 -OCH₂-,-CH₂O-, -NHCO- 및 -CONH- 로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

또한 바람직한 것은 R¹ 이 -CH₃, -Cl 및 -F 로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

또한 바람직한 것은 R² 가 -Cl, -F, -CF₃, -CONH₂, 저급 알콕시, -NR⁴R⁵, 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

또 다른 바람직한 구현예는 Q 가 수소이고, 나머지 치환기들이 상기 제시된 의미를 갖는 화학식 (I-A) 의 화합물이다.

또 다른 바람직한 구현예는 Q 가 수소이고, R¹ 이 -O-CH₃ 또는 -C(O)-NH-CH₃ 이고; R³ 이 비치환된 또는 -OH 로 1 회 치환된 에틸이고; W 가 -O- 또는 -NH- 이고; 고리 B 가 페닐 또는 피리디닐인 화학식 (I-A) 의 화합물이다.

또 다른 바람직한 구현예는 하기의 화학식 (I-A) 의 화합물이다:

식 중, Q 는 기

이고;

나머지 치환기 및 n 은 상기 제시된 의미를 가짐.

또 다른 바람직한 구현예는 하기의 화학식 (I-A) 에 따른 화합물이다:

식 중, Q 는 기

이고;

고리 A 는 피리미디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-피라닐, 페닐, 피라졸릴 또는 티오페닐로부터 선택되고;

고리 B 는 피리미디닐, 2-옥소-피리미디닐 또는 페닐이고;

나머지 치환기들은 상기 제시된 의미를 가짐.

또 다른 바람직한 구현예는 고리 A 및 B 가 모두 페닐인 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

또한 바람직한 것은 고리 B 가 페닐 또는 피리디닐인 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

더욱 바람직한 것은 고리 B 가 2,5-2치환된 페닐인 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

또한 더욱 바람직한 것은 고리 B 가 3-히드록시-2,5-2치환된 피리디닐인 화학식 (I-A) 또는 (I) 의 화합물이다.

특별히 바람직한 것은 하기 화합물들이다:

4-아미노-3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-페닐메탄설포닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3 페닐메탄설포닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로아세트산염;

3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-(2-히드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-메톡시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-메톡시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 히드로클로라이드;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 트리플루오로-아세트산염;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 프로필아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드;

4-아미노-3-{3-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(5-메틸-피리딘-2-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[5-(3-카르바모일-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(2-메틸-5-페닐카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 트리플루오로-아세트산염;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸아미드;

3-[4-아미노-7-(모르폴린-4-카르보닐)-티에노[3,2-c]피리딘-3-일메톡시]-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아미드;

4-아미노-3-(3-시클로헥실카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로-아세트산염;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 히드로클로라이드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 톨루엔-4-설폰산염;

4-아미노-3-(2-옥소-1-펜에틸-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(2,6-디옥소-3-펜에틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(2,6-디옥소-3-펜에틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[2-메톡시-5-(3-메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[5-(3,5-디메톡시-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(5-벤질카르바모일-2-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(2-메틸-3-페닐카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3,5-디메톡시-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[2-니트로-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[2-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-메탄설포닐-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-메틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-시클로프로필카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-시클로펜틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-시클로헥실카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-메틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-시클로프로필카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-시클로펜틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(5-메틸카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(5-메틸카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산,

4-아미노-3-[3-(피리미딘-5-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[3-(피리미딘-5-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염,

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 아미드.

본원에 사용된 바, 하기 용어들은 하기 정의를 가질 것이다.

"아릴"은 단환 또는 2환의 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 6-10 원의 방향족 고리계를 의미한다. 바람직한 아릴기에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸 및 톨릴이 포함된다.

"헤테로아릴"은 2 개 이하의 고리를 포함한 방향족 헤테로시클릭 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴기에는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티악솔릴 (thiaxolyl), 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조푸란 및 테트라졸릴이 포함된다.

본원에서, 특히 R² 에서 사용된 바, 용어

(a) "아미드"는 하기 식의 치환기를 의미하고

(b) "에스테르"는 하기 식의 치환기를 의미하고

(c) "카르바모일"은 하기 식의 치환기를 의미하고

(d) "카르바메이트"는 하기 식의 치환기를 의미하고

(e) "우레아"는 하기 식의 치환기를 의미하고

R⁴ 및 R⁵ 는 하기로부터 선택된다: 수소; 저급 알킬; OH 로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시.

"유효량"은 질병의 증상을 예방, 경감 또는 개선하거나 또는 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 양을 의미한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.

"헤테로 원자"는 N, O 및 S 에서 선택되는 원자를 의미한다.

"저급 알킬"은 단독으로 또는 또 다른 용어와 결합되어(예컨대 저급 알킬-헤테로사이클), 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 직쇄 또는 분지형, 포화 지방족 탄화수소를 나타낸다. 전형적인 저급 알킬기에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.

용어 "알콕시"는 기 -O-알킬, 바람직하게는 기 -O-저급 알킬을 의미하고, 이 때 "저급 알킬"은 상기 제시된 의미를 갖는다.

용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 기들와 조합되어, 올레핀성 결합을 포함한 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하, 더욱 바람직하게는 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 후술되는 저급-알케닐기가 또한 바람직한 알케닐기이다. 용어 "저급-알케닐"은 예컨대 2-프로페닐 등의, 올레핀성 (이중) 결합을 포함한 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알케닐 또는 저급-알케닐기는 용어 "알킬"과 관련하여 앞서 기재된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.

용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 기들와 조합되어, 삼중 결합을 포함한 탄소수 20 이하, 바람직하게는 16 이하의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급-알키닐"은 예컨대 2-프로피닐 등의, 삼중 결합을 포함한 탄소수 7 이하, 바람직하게는 4 이하의 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 지칭한다. 알키닐 또는 저급-알키닐기는 용어 "알킬"과 관련하여 앞서 기재된 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다.

용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 10 의 포화 단환 또는 2환 탄화수소를 나타낸다. 바람직한 것은 탄소수 3 내지 6 의 단환 탄화수소, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등이다.

용어 "헤테로사이클"은 상기 정의된 바와 같은 "시클로알킬"로서 이 때 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, S 또는 O 로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된 것을 의미한다. 특별히 바람직한 것은 5- 및 6-원 헤테로사이클이다. 이러한 헤테로사이클의 예는 피페리딘, 테트라히드로-피란, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 피라졸리딘, 테트라히드로-티오펜, 이미다졸리딘 등이다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 적당한 비독성 유기 또는 무기 산류 또는 유기 또는 무기 염기류로부터 형성되는 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 예시적인 산-부가염에는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산류로부터 유래한 것, 및 p-톨루엔 설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기 산류로부터 유래한 것들이 포함된다. 예시적인 염기-부가염에는, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 및, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드류로부터 유래한 것들이 포함된다. 약학적 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 변형은 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해도가 향상된 화합물을 수득하는, 제약 화학자들에게 익히 공지된 기술이다. 예컨대, 하기 참조: H. Ansel 등, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (제 6 판 1995), pp. 196 및 1456-1457.

약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 등과 같은 "약학적으로 허용가능한" 이란 약리학적으로 허용가능하고 상기 특정 화합물이 투여되는 대상체에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바, 예를 들어, 치환된 알킬 또는 치환된 헤테로아릴에서의, "치환된"이란 치환이 하나 이상의 위치에서 일어날 수 있고, 다르게 지시되지 않는 한, 각 치환 부위의 치환기들이 상술되는 선택사항들로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.

"치료상 유효량"은 인간 종양 세포주를 비롯한 인간 종양 세포의 증식을 현저히 저해하고/저해하거나 그의 분화를 방지하는 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 양을 의미한다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료상 불활성인 담체를 함유한 약제는 본 발명의 대상이며, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 원할 경우, 하나 이상의 기타 치료상 가치있는 물질을 하나 이상의 치료상 불활성인 부형제/담체와 함께 생약 투여 형태로 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 마찬가지이다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 병, 특히 암과 같은 증식성 장애, 더욱 특히는 직장-, 유방-, 폐-, 전립선-, 췌장-, 위-, 방광-, 난소-, 흑색종-, 신경아세포종-, 자궁경부-, 신장- 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 제어 또는 예방에 유용하다. 이들의 Raf 키나아제 저해 및 이들의 항증식 활성에 기초하여, 상기 화합물들은 인간 또는 동물에서 암과 같은 질병의 치료 및 대응 약제의 제조에 유용하다. 투여량은 투여 방식, 종, 연령 및/또는 개별 건강 상태와 같은 다양한 요인에 좌우된다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 일반 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이 때, 다른 명백한 언급이 없는 한 모든 치환기 및 변수들은 본원에서 이전에 제시한 의미를 갖는다. 본원에서 명백히 기술되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 보호기에 대한 "PG"와 같은 약어, 및 물질들은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있는 것이다.

반응식 1:

중간체 1

4-메틸-2-티오펜카르복스알데히드

무수 에테르 (600 mL) 중의 3-메틸티오펜 (58.90 g, 0.60 mol) (Fluka) 의 용액을 교반하고, 얼음-물 조에서 냉각시켰다. 상기 용액을 15 분에 걸쳐 펜탄 중의 n-부틸리튬 (2 M, 450 mL, 0.90 mol) (Aldrich) 으로 적가 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 혼합물을 얼음-물 조에서 냉각시키고, 5 분에 걸쳐 N,N-디메틸포름아미드 (48.24 g, 0.66 mol) (Fisher) 로 적가처리한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 에테르 (600 mL) 로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 건조 (황산나트륨) 후, 에테르를 진공없이 회전식 증발기 상에서 증발시켜 114 g 의 적색 액체를 수득하였다. 상기 액체를 실리카 겔 60 (1 Kg, 70-230 메쉬) 패드 상에서 40% 디클로로메탄 - 헥산으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 진공없이 증발시켜, 4-메틸-2-티오펜카르복스알데히드를 담적색 오일로서 수득하였다. (수율: 56.62 g, 74.7%). 상기 생성물은 소량의 헥산을 함유하였다.

중간체 2

3-(4-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산

피리딘 (550 mL) 중의 4-메틸-2-티오펜카르복스알데히드 (56.62 g, 0.448 mol) (상기 중간체 1 로부터의 것), 말론산 (186.77 g, 1.79 mol) (Aldrich) 및 피페리딘 (1.90 g, 0.022 mol) (Fluka) 의 용액을 하룻밤 교반하면서 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조되게 하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 3 N 염산, 물 및 염수로 연속하여 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 3-(4-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산을 황갈색 고체로서 수득하였다. (수율: 49.52 g, 65.7%).

중간체 3

3-(4-메틸-티오펜-2-일)-아크릴로일 아지드

교반 및 얼음-물 조에서 냉각 중의 아세톤 (2000 mL) 중의 3-(4-메틸-티오펜-2-일)-아크릴산 (49.52 g, 0.294 mol) (상기 중간체 2 로부터의 것) 및 트리에틸아민 (44.68 g, 0.441 mol) (Aldrich) 의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (35.14 g, 0.323 mol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 소듐 아지드 (28.70 g, 0.441 mol) (Aldrich) 를 첨가하고, 실온에서 추가로 20 분간 교반을 지속하였다. 그 후, 아세톤을 감압하에서 증발 제거하고, 잔류물을 물로 희석하였다. 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조 및 농축시켜, 3-(4-메틸-티오펜-2-일)-아크릴로일 아지드를 갈색 고체로서 수득하였다. (수율: 48.51 g, 85.4%).

중간체 4

3-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온

3-(4-메틸-티오펜-2-일)-아크릴로일 아지드 (1.54 g; 7.95 mmol) (상기 중간체 3 로부터의 것) 를 메타-자일렌 (16 mL) 에 용해시켰다. 상기 용액을 질소 방출이 그칠 때까지 105 - 115 ℃ 의 오일 조에서 30 분간 가열하였다. 이 시점에서, 상기 반응에 수 개의 요오드 결정을 첨가하고, 상기 오일 조 온도를 145 - 150 ℃ 로 증가시켰다. 상기 반응물을 6 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각시키자, 용액으로부터 고체가 침전되었다. 여과 및 건조하여, 3-메틸-5H-티에노[3.2-c]피리딘-4-온을 수득하였다. (수율: 1.05 g; 80.1%).

HRMS(EI+) m/z C₈H₇NOS [(M⁺)] 에 대한 계산치: 165.0248. 실측치: 165.0250.

중간체 5

7-아이오도-3-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온

디메틸포름아미드 (1000 mL) 중의 3-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온 (24.27 g, 0.146 mol) (상기 중간체 4 로부터의 것) 및 N-아이오도숙신이미드 (34.70 g, 0.154 mol) (Avocado) 의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 0.5 시간 동안 에테르 (1000 mL) 와 함께 교반시켰다. 현탁액을 여과하고, 에테르로 세정하고, 흡인 건조하여, 7-아이오도-3-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온을 갈색 고체로서 수득하였다. (수율: 41.88 g, 97.9%).

중간체 6

3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

에탄올 (50 mL) 중의 7-아이오도-3-메틸-5H-티에노[3,2-c]피리딘-4-온 (1.14 g, 3.92 mmol) (상기 중간체 5 로부터의 것), 트리에틸아민 (2.5 mL, 17.94 mmol) (Aldrich) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.14 g, 0.2 mmol) (Aldrich) 의 교반된 현탁액을 아르곤으로 탈기시키고, 이어서 일산화탄소로 포화시켰다. 혼합물을 대량의 일산화탄소 하에서 75 ℃ 오일 조에서 하룻밤 가열하면서 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 일부의 에탄올 (약 20%) 을 제거하였다. 형성된 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 - 디에틸 에테르 (1:1) 로, 그 후, 디에틸 에테르로 세정한 후, 마지막으로 진공 하에서 건조시켜, 3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.78 g, 84.0%).

HRMS(EI+) m/z C₁₁H₁₁NO₃S [(M⁺)] 에 대한 계산치: 237.0460. 실측치: 237.0451.

중간체 7

4-클로로-3-메틸-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (2.43 g, 10.24 mmol) (상기 중간체 6 으로부터의 것) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.4 mL, 13.87 mmol) (Fluka) 의 혼합물을 얼음-물 조에서 냉각시키면서 교반시켰다. 상기 혼합물을을 옥시염화인 (7.8 mL, 83.68 mmol) (Fluka) 으로 서서히 처리한 후, 실온으로 가온되게 하였다. 그 후, N,N-디메틸포름아미드 (1.0 mL, 12.86 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분간 가열하면서 교반시켰다. 1/2 분량의 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL, 6.43 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 추가로 30 분간 가열하였다. 냉각 후, 상기 용액에 얼음을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하였다. 수성 상들을 에틸 아세테이트로 역세정하였다. 에틸 아세테이트 용액들을 수합하고, 건조시키고(황산나트륨), 감압 하에서 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 (Biotage 65M, 5 : 95 에틸 아세테이트 - 헥산) 상에서 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-메틸-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 1.57 g, 60.0%).

HRMS(EI+) m/z C₁₁H₁₀ClNO₂S [(M⁺)] 에 대한 계산치: 255.0121. 실측치: 255.0119.

중간체 8

3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

사염화탄소 (250 mL) 중의 4-클로로-3-메틸-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (14.65 g, 57.29 mmol) (상기 중간체 7 로부터의 것) 의 용액에 N-브로모숙신이미드 (12.24 g, 68.75 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.94 g, 5.73 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 11.73 g). 모액을 농축시키고, 속성 크로마토그래피 (디에틸 에테르 - 헥산, 1:4, V/V) 로 정제하여, 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르의 제 2 수확물을 수득하였다. (수율: 4.39 g, 수합하여 84%).

반응식 2

X 를 XI 로 전환시키는 것은 또한 당업계에 익히 공지된 다른 커플링 방법을 통해서도 성취가능하다.

반응식 3

반응식 4

반응식 5

반응식 6

PG 는 예를 들어 boc, mom 에테르, sam 에테르 등과 같은 적절한 보호기이다.

반응식 7

반응식 8

반응식 9

반응식 8 및 9 에 사용된 바와 같은 R"는 n 이 1 또는 2 인 경우이다.

반응식 10

반응식 11

일반 절차 1

XXX 의 합성

화합물 XXIX (18 mmol) (반응식 10) 를 N,N'-디메틸포름아미드 (10 배 부피) 에 용해시켰다. 여기에, 탄산칼륨 (1.2 당량), 요오드화칼륨 (1.0 당량) 및 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 당량) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 70 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL) 을 첨가하고, 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 고체를 에틸 아세테이트 (50 mL) 에 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 추가 분량의 에틸 아세테이트 (20 mL) 로 세정하여, 조 생성물 XXX 를 수득하였다.

일반 절차 2

XXXI 의 합성

화합물 XXX (8 mmol) (상기 일반 절차 1 로부터의 것) 를 암모니아로 포화시킨 2-프로판올 (10 배 부피) 에 용해시켰다. 상기 용액을 20 분간 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 가열하였다. 상기 반응 용매를 진공 중에서 제거하였다. 고온의 메탄올을 첨가하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 고체 (주로 미반응 출발 물질임) 를 (상기와 같은) 마이크로파 조건 하에서 재처리하였다; 일부 경우에 필요한 대로 디옥산 (~5 mL) 을 첨가하여, 가용성을 촉진하였다. 목적 생성물은 여과액에 함유되었는데, 이를 증발로 건조시켜 분석하였다. 출발 물질의 목적 생성물 XXXI 로의 전환이 >90% 이 될 때까지 상기 과정을 반복하였다.

일반 절차 3

XXXII 의 합성

화합물 XXX1 (6 mmol) (상기 일반 절차 2 로부터의 것) 을 디클로로메탄 중의 20% 트리플루오로아세트산 (10 배 부피) 에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발로 건조시켜, 생성물 XXXII 를 수득하였다.

일반 절차 4

XXXIII 의 합성

화합물 XXXII (160 μmol) (상기 일반 절차 3 로부터의 것) 를 디클로로에탄 (3 mL) 및 DMF (1 방울) 에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (3 당량) 를 첨가하고, 산 클로라이드 형성이 완료될 때까지 (LCMS 로 모니터함; ~16 시간) 반응 혼합물을 실온에서 휘저었다. 상기 조 반응 혼합물에 트리에틸아민 (6 당량) 을 첨가한 후, 아닐린 (3 당량) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 16 시간 동안 휘저었는데, 이 시간 동안 침전물이 형성되었다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 1N HCl (2 mL) 로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄ 의 여과기에 통과시킨 후, 상기 반응 혼합물로부터의 침전물과 수합하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 고체를 THF 로 세정하였다. 수집한 고체를 2-프로판올/클로로포름 (1:1) 의 혼합물에 현탁시키고, 제조용 TLC 플레이트 상에 로딩하였다(20% 메탄올 - 디클로로메탄 중에서 전개). 메탄올로 세정하여 상기 실리카로부터 목적 물질을 제거해 내어, 농축시켜, 생성물 XXXIII 를 수득하였다.

일반 절차 5

XVII 의 합성

N,N-디메틸포름아미드 (5 배 부피) 에 용해시킨 치환된 레조르시놀 (6.4 mmol) (반응식 4) 에 탄산세슘 (1.2 당량) 및 벤질 할라이드 (1 당량) (반응식 4) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 1N HCl (2 x 20 mL) 로 세정하였다. 수합한 수성 층들을 디클로로메탄 (2 x 20 mL) 으로 추출하고, 유기 층들을 수합하고, 염수 (20 mL) 로 세정한 후, 건조시켰다(MgSO₄). 목적 생성물을 헵탄 그 후 20% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 수율은 전형적으로 30 - 50% 이었다.

일반 절차 6

XXV 의 합성

N,N-디메틸포름아미드 (5 배 부피) 에 용해시킨 알킬화된 레조르시놀 XVII (상기 일반 절차 5 로부터의 것) 또는 다른 치환된 페놀 XXIV (반응식 8) 에 탄산칼륨 (1.2 당량), 요오드화칼륨 (1 당량) 및 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 당량) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 75 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 상기 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 에 용해시키고, 1N HCl (20 mL) 로 세정하였다. 유기층을 수집하고, 수성 층을 디클로로메탄 (20 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기 층들을 건조시켰다(MgSO₄). 목적 생성물들을 헵탄 그 후 10% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 크로마토그래피로 정제한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 수율은 전형적으로 25 - 30% 이었다.

일반 절차 7

XXVI 의 합성

화합물 XXV (상기 일반 절차 6 으로부터의 것) 를 암모니아로 포화시킨 2-프로판올 (10 배 부피) 에 용해시켰다. 상기 용액을 3 x 30 분 동안 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 가열하였다. 형성된 임의의 침전물을 여과하고, 2-프로판올로 세정하였다. 침전물이 형성되지 않은 경우에는, 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 고체를 2-프로판올로 세정하였다. 추가의 정제는 필요하지 않았다. 수율은 전형적으로 60 - 75% 이었다.

일반 절차 8

XXVII 의 합성

오븐 건조된 용기에 질소하에서 무수 디옥산 (25 배 부피) 에 용해시킨 화합물 XXVI (상기 일반 절차 7 로부터의 것) 를 첨가하였다. 실온에서 질소 하에서 트리메틸알루미늄 (헵탄 중 2.0 M; 4 당량) 을 적가한 후, 반응 혼합물을 10 분간 교반하였다. 에탄올아민 (4 당량) 을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 10 분간 교반하고, 95 ℃ 가 되도록 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 2 당량의 시약들을 사용하여 재처리하는 것이 필요할 수도 있다. 냉각된 반응 혼합물에 로셸 염 (Rochelle's salt) (1 배 부피의 포화 용액) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 희석하고, 물 (50 mL) 을 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 수성 층을 1:1 CHCl₃:2-프로판올 (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기 세정물들을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 제조용 HPLC 를 사용하여 최종 화합물들을 정제하였다.

중간체 9

N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-벤즈아미드

아세트산 무수물 (20 mL) (Aldrich) 중의 3-히드록시벤조산 (16.2 g, 117.3 mmol) (Aldrich) 의 현탁액을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 가열시 맑은 용액이 형성되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 - 물 (400 mL) 에 붓고, 교반하였다. 백색의 결정성 물질이 형성되었다. 이를 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 3-아세톡시벤조산을 두 수확물의 백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 18.97 g, 89.8%).

N,N-디메틸-포름아미드 (3 방울) 및 티오닐 클로라이드 (3 mL, 40 mmol) (Aldrich) 의 혼합물 중의 3-아세톡시벤조산 (1.80 g, 10 mmol) 의 현탁액을 90 ℃ 조에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 톨루엔 (20 mL) 으로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜, 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 이를 얼음-물 조에서 냉각 및 자석 교반 중인 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.96 g, 10 mmol) (Aldrich), 4-디메틸아미노-피리딘 (0.1 g, 0.08 mmol) (Fluka) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 g, 12.4 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 X 50 mL) 으로 분할시켰다. 유기 층들을 수합하고, 농축시켜 건조되게 하였다. 잔류물을 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 1 N 수성 수산화나트륨 (10 mL) 에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 물 (100 mL) 및 아세트산 (5 mL) 으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 포화 염수 (100 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-벤즈아미드를 무색의 판상체로서 수득하였다. (수율: 2.54 g, 80.4%).

중간체 10

4-클로로-3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 중의 N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-3-히드록시-벤즈아미드 (0.33 g, 1.05 mmol) (상기 중간체 9 로부터의 것) 및 탄산칼륨 (0.16 g, 1.15 mmol) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 자석 교반하면서 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.33 g, 1 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 추가로 5 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 50 mL) 및 물 (2 X 50 mL) 로 분할시켰다. 유기 층들을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, 4-클로로-3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 결정성 물질로서 수득하였다. (수율: 0.16 g, 28.5%).

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제공되는 것이며, 본 발명의 진정한 영역은 첨부된 청구항에 개시되어 있다.

실시예 1

4-아미노-3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐-카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.19 mmol) (상기 중간체 10 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 1.5 일간 165 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 가열하였다. 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 고체를 여과하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 (40 - 100%) 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.05 g, 50%).

HRMS (ES+) m/z C₂₅H₁₉ClF₃N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 550.0810. 실측치: 550.0811.

중간체 11

3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16g, 1.17 mmol), 3-(벤질옥시)페놀 (0.21 g, 1.07 mmol) (TCI-US) 및 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 후, 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.14 g, 30%).

HRMS (ES+) m/z C₂₄H₂0ClNO₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 454.0875. 실측치: 454.0876.

실시예 2

4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 g, 0.31 mmol) (상기 중간체 11 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 1 일 동안 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노 [3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 80 mg, 62%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 435.1373. 실측치: 435.1373.

실시예 3

4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록 시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노 [3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.07 g, 0.16 mmol) (상기 실시예 2 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (2.0 mL, 33.24 mmol) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 56 mg, 80%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₃N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 450.1482. 실측치: 450.1483.

중간체 12

3-(4-클로로-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol) 및 레조르시놀 (16.08 g, 0.146 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 4-클로로벤질 브로마이드 (3.0 g, 14.6 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (1X) 으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-클로로-벤질옥시)-페놀을 수득하였다. (수율: 2.62 g, 76%).

중간체 13

4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(4-클로로-벤질옥시)-페놀 (0.25 g, 1.07 mmol) (상기 중간체 12 로부터의 것) 및 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 10 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상 을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.14 g, 28%).

실시예 4

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 g, 0.29 mmol) (상기 중간체 13 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 1 일 동안 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 0.13 g, 100%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 469.0984. 실 측치: 469.0983.

실시예 5

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 4 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 40 mg, 77%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂ClN₃O₄S + H [(M+H)₊] 에 대한 계산치: 484.1093. 실측치: 484.1096.

중간체 14

3-(3-클로로-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol) 및 레조르시놀 (16.08 g, 0.146 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 3-클로로벤질 브로마이드 (3.0 g, 14.6 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 환류 하에서 가열을 2.5 일간 지속하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (1X) 으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-클로로-벤질옥시)-페놀을 수득하였다. (수율: 2.80 g, 82%).

중간체 15

4-클로로-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(3-클 로로-벤질옥시)-페놀 (0.25g, 1.07 mmol) (상기 중간체 14 로부터의 것) 및 촉매량의 18-크라운-6 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 10 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.13 g, 26%).

실시예 6

4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.27 mmol) (상기 중간체 15 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 1 일 동안 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물 을 농축하였다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여, 4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.11 g, 92%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 469.0984. 실측치: 469.0983.

실시예 7

4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 6 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 25 mg, 48%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 484.1093. 실측치: 484.1095.

중간체 16

3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (1.73 g, 12.6 mmol) 및 레조르시놀 (13.87 g, 0.126 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 1-브로모메틸-3-트리플루오로메틸-벤젠 (2.3 g, 12.6 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (1X) 으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페놀을 수득하였다. (수율: 2.29 g, 68%).

중간체 17

4-클로로-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페놀 (0.29 g, 1.07 mmol) (상기 중간체 16 으로부터의 것) 및 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 10 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.13 g, 25%).

실시예 8

4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.25 mmol)(상기 중간체 17 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하여, 4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.08 g, 64%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁F₃N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 503.1247. 실측치: 503.1246.

실시예 9

4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥 시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 8 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 28 mg, 55%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂F₃N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 518.1356. 실측치: 518.1356.

중간체 18

3-벤질설파닐-페놀

벤질 브로마이드 (7.61 g, 43.6 mmol) (Fluka) 를 메탄올 (100 mL) 중의 3-메르캅토페놀 (5.0 g, 39.6 mmol) (Aldrich) 및 수산화나트륨 (1.78 g, 43.6 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물 (200 mL) 및 아세트산 (10 mL) 으로 희석하고, 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세정하여, 3-벤질설파닐-페놀을 수득하였다. (수율: 7.40 g, 86.3%).

중간체 19

3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 30 mL) 중의 탄산칼륨 (0.48 g, 3.44 mmol), 3-벤질설파닐-페놀 (0.69 g, 3.17 mmol) (상기 중간체 18 로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 2.99 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-벤질-설파닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.78 g, 56%).

실시예 10

4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에 스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.78 g, 0.25 mmol) (상기 중간체 19 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.18 g, 50%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₂O₃S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 451.1145. 실측치: 451.1143.

실시예 11

4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 10 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 23 mg, 37%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₃N₃O₃S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 466.1254. 실측치: 466.1255.

실시예 12

4-아미노-3-(3-페닐메탄설포닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

-10 ℃ 의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메 틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.22 mmol) (상기 실시예 10 으로부터의 것) 의 용액에 3-클로로-퍼옥시벤조산 (0.16 g, 0.55 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-페닐메탄설포닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.05 g, 45%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₂O₅S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 483.1043. 실측치: 483.1047.

실시예 13

4-아미노-3-(3 페닐메탄설포닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-페닐메탄설포닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.08 mmol) (상기 실시예 12 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 조 물질을 아세토 니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-페닐메탄설포닐-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 수득하였다. (수율: 20 mg, 49%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₃N₃O₅S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 498.1152. 실측치: 498.1151.

중간체 20

3-(3-메톡시-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (2.02 g, 14.6 mmol) 및 레조르시놀 (16.08 g, 0.146 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 3-메톡시벤질 브로마이드 (2.94 g, 14.6 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-메톡시-벤질옥시)-페놀을 수득하였다. (수율: 2.43 g, 72%).

중간체 21

4-클로로-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 30 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(3-메톡시-벤질옥시)-페놀 (0.25 g, 1.07 mmol) (상기 중간체 20 으로부터의 것) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 10 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.21 g, 43%).

실시예 14

4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.21 g, 0.43 mmol) (상기 중간체 21 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하여, 4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질-옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.15 g, 75%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 465.1479. 실측치: 465.1479.

실시예 15

4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메 틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 14 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 34 mg, 65%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₅ClN₃O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 480.1588. 실측치: 480.1587.

중간체 22

3-(4-메톡시-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (3.53, 25.5 mmol) 및 레조르시놀 (28.12 g, 0.26 mol) (Aldriah) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 4-메톡시벤질 클로라이드 (4.0 g, 25.5 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하 고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-메톡시-벤질옥시)-페놀을 수득하였다. (수율: 0.37 g, 6%).

중간체 23

4-클로로-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 30 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(4-메톡시-벤질옥시)-페놀 (0.25 g, 1.07 mmol) (상기 중간체 22 로부터의 것) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 10 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.16 g, 33%).

실시예 16

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 0.43 mmol) (상기 중간체 23 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하여, 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.10 g, 67%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 465.1479. 실측치: 465.1477.

실시예 17

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 16 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 34 mg, 65%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₅ClN₃O₅S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 480.1588. 실측치: 480.1587.

중간체 24

3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (1.44 g, 10.4 mmol) 및 레조르시놀 (11.01 g, 0.10 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 (2.8 g, 10.4 mmol) (Matrix) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-메톡시-3-트리플루오로-메틸-벤질옥시)-페놀을 수득하였다. (수율: 0.99 g, 32%).

중간체 25

4-클로로-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페놀 (0.32 g, 1.07 mmol) (상기 중간체 24 로부터의 것) 및 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 10 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분 할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.12 g, 21%).

실시예 18

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질-옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.12 g, 0.22 mmol) (상기 중간체 25 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질-옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.065 g, 54%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₃F₃N₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 533.1353. 실측치: 533.1352.

실시예 19

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 18 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 조 물질을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 20 mg, 39%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₄F₃N₃O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 548.1462. 실측치: 548.1463.

중간체 26

4-클로로-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 30 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-페녹시페놀 (0.20 g, 1.07 mmol) (Aldrich) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.22 g, 49%).

실시예 20

4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.22 g, 0.25 mmol) (상기 중간체 26 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 0.10 g, 48%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂0N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 421.1217. 실측치: 421.1216.

실시예 21

4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸]-티에 노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.12 mmol) (상기 실시예 20 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 고온의 메탄올로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 40 mg, 77%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₁N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 436.1326. 실측치: 436.1326.

중간체 27

4-클로로-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 30 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-히드록시디페닐아민 (0.20 g, 1.07 mmol) (Alfa Aesar) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물 을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.16 g, 36%).

실시예 22

4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 0.36 mmol) (상기 중간체 27 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.10 g, 67%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₁N₃O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 420.1377. 실측치: 420.1375.

실시예 23

4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.12 mmol) (상기 실시예 22 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 조 물질을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 30 mg, 58%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₂N₄O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 435.1486. 실측치: 435.1485.

중간체 28

벤조산 3-벤조일아미노-페닐 에스테르

테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 벤조일 클로라이드 (3.0 g, 21.3 mmol) (J. T. Baker) 의 용액을 실온에서 자석 교반하면서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 m-아미노페놀 (1.09 g, 10 mmol) (Eastman Organic), 4-디메틸 아미노-피리딘 (20 mg) (Fluka), 및 트리에틸아민 (2.54 g, 25 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과해 내고, 에테르로 세정하였다. 수합한 여과액을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 - 헥산으로부터 재결정화하여, 벤조산 3-벤조일아미노-페닐 에스테르를 황갈색 결정성 고체로서 수득하였다. (수율: 3.08 g, 97.1%).

중간체 29

3-벤질아미노-페놀

리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (19 mL, 테트라히드로푸란 중 1M) (Aldrich) 을 실온에서 (발열 반응) 자석 교반하면서 아르곤 대기 하에서 무수 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 벤조산 3-벤조일아미노-페닐 에스테르 (2.0 g, 6.3 mmol) (상기 중간체 28 로부터의 것) 의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 15% 암모늄 클로라이드 수용액 (100 mL) 및 에테르 (100 mL) 내로 서서히 부어 켄칭 (quenching) 하였다. 철저히 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, Celite^® 로 여과시켰다. 필터케이크 (filtercake) 를 에틸 아세테이트로 철저히 세정하였다. 수합한 여과액 및 세정물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 속성 크로마토그래피 (Biotage 40M 실리카 겔, 용매로서 디클로로메탄, 그 후 디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 조 생성물을 벤질 알콜을 함유한 갈색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 속성 크로마토그래피 (Biotage 40L 실리카 겔, 용매로서 헥산 중의 15% 그 후 30% 아세톤) 로 추가로 정제하여, 3-벤질아미노-페놀을 무색의 오일로서 수득하였다. (수율: 0.93 g, 74.1%).

중간체 30

3-(3-벤질아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 30 mL) 중의 탄산칼륨 (0.32 g, 2.31 mmol), 3-벤질아미노-페놀 (0.42 g, 2.11 mmol) (상기 중간체 29 로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.68 g, 2.03 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-벤질-아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.51 g, 55%).

실시예 24

4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 3-(3-벤질아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.51 g, 0.25 mmol) (상기 중간체 30 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하 였다. 잔류물을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였고(수율: 0.064 g, 13%), 출발 물질을 회수하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₃N₃O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 434.1533. 실측치: 434.1532.

실시예 25

4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 24 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (2.0 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 22 mg, 42%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₄N₄O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449.1642. 실측치: 449.1640.

중간체 31

4-(3-히드록시-페녹시메틸)-벤조니트릴

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (2.11 g, 15.3 mmol) 및 레조르시놀 (16.85 g, 0.153 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 4-브로모메틸-벤조니트릴 (3.0 g, 15.3 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (1X) 으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 고온의 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜, 4-(3-히드록시-페녹시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. (수율: 1.77 g, 51%).

중간체 32

4-클로로-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.24 g, 1.71 mmol), 4-(3-히드록시-페녹시메틸)-벤조니트릴 (0.35 g, 1.56 mmol) (상기 중간체 31 로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.49 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 - 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.38 g, 54%).

실시예 26

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 0.33 mmol) (상기 중간체 32 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.10 g, 67%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 460.1326. 실측치: 460.1327.

실시예 27

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산

수산화나트륨 (1.0 N, 0.63 mL, 0.63 mmol) 의 수용액을 테트라히드로푸란 - 메탄올 (8 mL, 3:1) 중의 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.17 g, 0.37 mmol) (상기 실시예 26 으로부터의 것) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 일 동안 가열하였 다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 트리터레이션 (trituration) 하였다. 이어서 고체를 물에 현탁시키고, 염산 (1N, 3 mL) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 고체를 수집하고, 물 및 그 후 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였는데, 이는 소량의 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르로 오염되어 있었다. (수율: 0.086 g, 54%).

실시예 28

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (86 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 27 로부터의 것), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (43 mg, 0.32 mmol) (Aldrich) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (0.044 mL, 0.29 mmol) (Aldrich) 를 교반하면서 테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (3.6 mL, 5:1) 중에서 수합하였다. 1 시간 후, 에탄올아민 (36 mg, 0.60 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 - 물로 용출시키는 HPLC 로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 65 mg, 68%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂N₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 497.1254. 실측치: 497.1254.

중간체 33

3-(3-히드록시-페녹시메틸)-벤조니트릴

아세토니트릴 (60 mL) 중의 탄산칼륨 (2.11 g, 15.3 mmol) 및 레조르시놀 (16.85 g, 0.153 mol) (Aldrich) 의 현탁액을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 3-브로모메틸-벤조니트릴 (3.0 g, 15.3 mmol) (Aldrich) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 일간 환류 하에 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (1X) 으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3- (3-히드록시-페녹시메틸)-벤조니트릴을 수득하였다. (수율: 2.89 g, 84%).

중간체 34

4-클로로-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.24 g, 1.71 mmol), 3-(3-히드록시-페녹시메틸)-벤조-니트릴 (0.35 g, 1.56 mmol) (상기 중간체 33 으로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.49 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘) 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0 - 5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.43 g, 61%).

실시예 29

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실 산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 g, 0.29 mmol) (상기 중간체 34 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.10 g, 77%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 460.1326. 실측치: 460.1325.

실시예 30

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산

수산화나트륨의 수용액 (1.0 N, 0.63 mL, 0.63 mmol) 을 테트라히드로푸란 - 메탄올 (8 mL, 3:1) 중의 4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.17 g, 0.37 mmol) (상기 실시예 29 로부터의 것) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 트리터레이션하였다. 이어서 고체를 물에 현탁시키고, 수성 염산 (1 N, 3 mL) 으로 처리하였다. 30 분간 교반한 후, 고체를 수집하고, 물 및 그 후 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산을 백색 분말로서 수득하였는데, 이는 소량의 4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르로 오염되어 있었다. (수율: 86 mg, 54%).

실시예 31

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로아세트산염

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (86 mg, 0.13 mmol) (상기 실시예 30 으로부터의 것), 1-히드록시벤조트 리아졸 수화물 (43 mg, 0.32 mmol) (Aldrich) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (0.044 mL, 0.29 mmol) (Aldrich) 를 교반하면서 테트라히드로푸란 - N,N-디메틸포름아미드 (3.6 mL, 5:1) 중에서 수합하였다. 1 시간 후, 에탄올아민 (0.036 g, 0.60 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 - 트리플루오로아세트산 함유 물로 용출시키는 HPLC 로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로아세트산염을 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 65 mg, 68%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 475.1435. 실측치: 475.1434.

실시예 32

3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-(2-히드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (1.0 mL) 중의 3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 0.35 mmol) (상기 중간체 11 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (4.0 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크 로파 반응기에서 130 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 - 헥산으로부터 재결정화하여, 3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-(2-히드록시에틸-아미노)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 0.06 g, 35%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₇N₃O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 494.1744. 실측치: 494.1746

중간체 35

3-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르

3-히드록시벤조산 (5 g, 36.2 mmol) (Aldrich) 을 건조 벤젠 (200 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. N,N'-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 (34.7 mL, 0.14 mol) (Aldrich) 을 적가하고, 혼합물을 환류 하에 추가로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세정하였다. 건조 (황산마그네슘) 및 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 25% 헥산 및 디클로로메탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용출시키 는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 3.47 g, 49%).

중간체 36

3-(3-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 탄산칼륨 (1.47 g, 10.65 mmol), 3-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (1.89 g, 9.73 mmol) (상기 중간체 35 로부터의 것) 및 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (3.10 g, 9.26 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(3-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 2.5 g, 60%).

중간체 37

4-아미노-3-(3-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 3-(3-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.62 g, 1.38 mmol) (상기 중간체 36 으로부터의 것) 의 용액내로 30 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트로 세정하고, 고체를 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(3-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.46 g) 를 수득하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 상기 생성물 (0.13 g) 을 수득하였다. (합친 수율: 0.59 g, 100%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₂H₂₄N₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 429.1479. 실측치: 429.1480.

중간체 38

4-아미노-3-(3-카르복시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스 테르

4-아미노-3-(3-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.30 mmol) (상기 중간체 37 로부터의 것) 를 트리플루오로아세트산 - 디클로로메탄 (1:1, 4 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상을 6 N 염산으로 산성화하였다. 형성된 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(3-카르복시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.11 g, 100%).

HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₆N₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 373.0853. 실측치: 373.0853.

중간체 39

4-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르

4-히드록시벤조산 (5.29 g, 38.3 mmol) (Aldrich) 을 건조 벤젠 (200 mL) 에 현탁시키고 혼합물을 가열하여 환류시켰다. N,N'-디메틸포름아미드 디-t-부틸 아세탈 (36.7 mL, 0.15 mol) (Aldrich) 을 적가하고, 혼합물을 추가로 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각된 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 건조 (황산마그네슘) 및 여과 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 25% 헥산 및 디클로로메탄 중 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 1.72 g, 23%).

중간체 40

3-(4-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 탄산칼륨 (1.34 g, 9.70 mmol), 4-히드록시-벤조산 tert-부틸 에스테르 (1.72 g, 8.86 mmol) (상기 중간체 39 로부터의 것) 및 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 의 현탁액을 65 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (2.82 g, 8.43 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시 간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘) 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 2.65 g, 70%).

중간체 41

4-아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 디옥산 (60 mL) 중의 3-(4-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (2.70 g, 6.03 mmol) (상기 중간체 40 으로부터의 것) 의 용액내로 30 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 고체를 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.3 g) 를 수득하였다. 모액을 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 상기 생성물 (0.8 g) 을 수득하였다. (합친 수율 2.1 g, 81%).

중간체 42

4-아미노-3-(4-카르복시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

4-아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (2.1 g, 4.9 mmol) (상기 중간체 40 으로부터의 것) 를 트리플루오로아세트산 - 디클로로메탄 (1:2, 60 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상을 수성 6 N 염산으로 산성화하였다. 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(4-카르복시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 1.83 g, 100%).

실시예 33

4-아미노-3-(3-메톡시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 2 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₈N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 359.1060. 실측치: 359.1058.

실시예 34

4-아미노-3-(3-메톡시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₉N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 374.1169. 실측치: 374.1169.

실시예 35

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 448.1326. 실측치: 448.1325.

실시예 36

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 463.1435. 실측치: 463.1436.

실시예 36a

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 히드로클로라이드

이는, 4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 염산 1 당량으로 처리하여 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 463.1435. 실측치: 463.1437.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 485.1254. 실측치: 485.1256.

실시예 36b

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염

이는, 4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 톨루엔-4-설폰산 1 당량으로 처리하여 제조되었다.

실시예 37

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

DMF (5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-카르복시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (49.2 mg, 0.132 mmol) (상기 중간체 38 로부터의 것) 의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (68 mg, 0.528 mmol), HOBt (26.7 mg, 0.198 mmol) (Aldrich) 및 HBTU (75.0 mg, 0.198 mmol) (Advanced ChemTech) 를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, DMF (0.5 mL) 중의 4-클로로아닐린 (20.0 mg, 0.158 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 EtOAc (80 mL) 로 희석하고, 1N HCl (10 mL), 포화 Na₂CO₃ 수용액 (10 mL), 염수 (2x10 mL) 로 세정하고, 건조 (Na₂SO₄) 후, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ / MeOH, 98/2) 에 의해, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 34.1 mg, 53.6%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 482.0936. 실측치: 482.0936.

실시예 38

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 497.1045. 실측치: 497.1045.

실시예 39

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀FN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 466.1232. 실측치: 466.1230.

실시예 40

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁FN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 503.1160. 실측치: 503.1158.

실시예 41

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 트리플루오로-아세트산염

이는, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3 으로부터의 것) 를 수산화나트륨 가수분해한 후, 용매로서 아세토니트릴 - 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하여 제조되었다.

실시예 42

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 482.0936. 실측치: 482.0937.

실시예 43

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 519.064. 실측치: 519.0864.

실시예 44

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 아미노 1-프로판올과 커플링하여 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 533.1021. 실측치: 533.1022.

실시예 45

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 프로필아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 프로필아민과 커플링하여 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₃S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 517.1071. 실측치: 517.1072.

실시예 46

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카 르복실산 에틸아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 에틸아민과 커플링하여 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₄O₃S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 503.0915. 실측치: 503.0917.

실시예 47

4-아미노-3-{3-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 496.1093. 실측치: 496.1088.

실시예 48

4-아미노-3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₈N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 469.1904. 실측치: 469.1900.

실시예 49

4-아미노-3-[3-(5-메틸-피리딘-2-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 463.1435. 실측치: 463.1430.

실시예 50

4-아미노-3-[3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₈N₄O₆S₂ + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 555.1342. 실측치: 555.1332.

실시예 51

4-아미노-3-{3-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 533.1021. 실측치: 533.1016.

실시예 52

4-아미노-3-[5-(3-카르바모일-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₄N₄O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 505. 실측치: 505.

실시예 53

4-아미노-3-(2-메틸-5-페닐카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

실시예 54

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 트리플루오로-아세트산염

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.09 mmol) (상기 실시예 4 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물로 용출시키는 HPLC 로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 트리플루오로-아세트산염을 수득하였다. (수율: 9.0 mg, 17%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 498.1249. 실측치: 498.1248.

실시예 55

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

N,N-디이소프로필에틸아민 (19.2 mL, 110 mmol) (Aldrich) 을 얼음-물 조에서 냉각시키면서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 3-히드록시벤즈알데히드 (12.21 g, 100 mmol) (Aldrich) 의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸메틸 에테르 (15.19 mL, 200 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수 (30 mL) 및 물 (30 mL) 의 혼합물로 세정한 후, 0.1 N HCl (3 X 20 mL) 및 염수 (2 X 20 mL) 로 세정하였다. 수성 층들을 디클로로메탄 (30 mL) 으로 역세정하였다. 유기 용액들을 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 (Biotage 40M) 을 통해 여과하였다. 분획들을 수합하고, 농축하여, 3-메톡시메톡시-벤즈알데히드를 담황색 오일로서 수득하였다. (수율: 13.94 g, 83.9%).

소듐 보로하이드라이드 (1.14 g, 30 mmol) (Aldrich) 를 메탄올 (90 mL) 및 물 (3 mL) 중의 3-메톡시메틸옥시-벤즈알데히드 (4.99 g, 30 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 (50 mL) 로 희석하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 생성된 수성 현탁액을 에틸 아세테이트 (2 X 75 mL) 로 추출하였다. 유기 층들을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, 이어서 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여, 조 (3-메톡시메톡시-페닐)-메탄올을 무색의 오일로서 수득하였다. 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. (수율: 5.04 g, 100%).

(3-메톡시메톡시-페닐)-메탄올 (1.68 g, 10 mmol), 4-클로로페놀 (1.29 g, 10 mmol) (Aldrich) 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (2.06 g, 10 mmol) (Aldrich) 의 순 (neat) 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 100 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 시료를 실온으로 냉각시킨 후, 에테르로 트리터레이션하였다. 디시클로헥실우레아를 여과로 제거하였다. 여과액을 1 N 수성 염산 및 염수로 세정하였다. 수성 층들을 에테르로 역세정하였다. 수합한 에테르 층들을 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 플래시 카트리지 (40S, 디클로로메탄으로 용출시킴) 로 여과하여, (4-클로로페녹시-메틸)-3-메틸옥시메톡시-벤젠을 담황색 오일로서 수득하였다. (수율: 2.07 g, 74.3%).

테트라히드로푸란 / 2-프로판올 (1:1, 40 mL) 중의 (4-클로로페녹시-메틸)-3-메틸옥시메톡시-벤젠 (2.07 g, 7.43 mmol) 의 용액에 디옥산 (18.5 mL) 중의 4M HCl (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-클로로-페녹시메틸)-페놀을 수득하였다. (수율: 1.72 g, 99%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-(4-클로로-페녹시메틸)-페놀 (0.25 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2- c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.19 g, 38%).

암모니아 기체를 디옥산 (20 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.23 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 0.087g, 79%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 469.0984. 실측치: 469.0984.

실시예 56

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

수소화나트륨 (오일 중 60%, 1.0 g, 25 mmol) (Aldrich) 을 건조 DMF (15 mL) 중의 디에틸 4-클로로벤질포스포네이트 (2.63 g, 1.0 mmol) (Alfa Aesar), 촉매량의 18-크라운-6 (Aldrich) 및 메탄올 (0.8 mL, 20 mmol) 의 용액에 소량씩 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 건조 DMF (5 mL) 중의 3-메톡시메톡시-벤즈알데히드 (1.66 g, 10 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안, 그 후 120 ℃ 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 에테르 (2 X 100 mL) 로 추출하였다. 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Biotage 40M, 용매로서 헥산 중의 20%, 그 후 40% 디클로로메탄) 로 정제하였다. 생성물을 헥산으로부터 재결정화하여, 순수한 E-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-3-메틸옥시메톡시-벤젠을 백색 결정성 판상체로서 수득하였다. (수율: 2.74 g, 100%).

테트라히드로푸란 / 2-프로판올 (1:1, 40 mL) 중의 E-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-3-메틸옥시메톡시-벤젠 (2.22 g, 8.08 mmol) 의 용액에 디옥산 (15 mL) 중의 4M HCl (Aldrich) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 고온의 디클로로메탄으로 세정하고, 건조시켜, 3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페놀을 수득하였다. (수율: 0.81 g, 44%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페놀 (0.25 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.31 g, 63%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로로-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시-메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.11 g, 0.23 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.093 g, 96%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁ClN₂O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 465.1034. 실측치: 465.1034.

실시예 57

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 56 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시-메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 36.0 mg, 69%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClN₃O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 480.1143. 실측치: 480.1144.

실시예 58

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 55 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 메탄올로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 25.8 mg, 50%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 484.1093. 실측치: 484.1096.

실시예 59

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 2-메틸아미노-에탄올과 커플링하여 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 533.1021. 실측치: 533.1019.

실시예 60

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 2-메톡시-에틸아민과 커플링하여 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 533.1021. 실측치: 533.1020.

실시예 61

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 메틸아민과 커플링하여 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₁₉ClN₄O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 467.0939. 실측치: 467.0941.

실시예 62

3-[4-아미노-7-(모르폴린-4-카르보닐)-티에노[3,2-c]피리딘-3-일메톡시]-N-(4-클로로-페닐)-벤즈아미드

이는, 상기 실시예 27 에 나타난 절차를 따라 대응 에틸 에스테르 (상기 실시예 37 로부터의 것) 를 가수분해한 후, 생성된 산을 모르폴린과 커플링하여 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₃ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 523.1202. 실측치: 523.1202.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₃ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 545.1021. 실측치: 545.1022.

실시예 63

4-아미노-3-(3-시클로헥실카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₇N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 454.1795. 실측치: 454.1797.

실시예 64

4-아미노-3-[3-(테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피 리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₅N₃O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 456.1588. 실측치: 456.1590.

실시예 65

4-아미노-3-[3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₉N₅O₆S₂ + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 548.1632. 실측치: 548.1636.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₉N₅O₆S₂ + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 570.1451. 실측치: 570.1453.

실시예 66

4-아미노-3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₉N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 484.2013. 실측치: 484.2012.

실시예 67

4-아미노-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로-아세트산염

N,N-디메틸포름아미드 (3 방울) 및 티오닐 클로라이드 (3 mL, 40 mmol) (Aldrich) 의 혼합물 중의 3-아세톡시벤조산 (1.80 g, 10 mmol) 의 현탁액을 90 ℃ 조에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 톨루엔 (20 mL) 으로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜, 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (10 mL) 에 용해시키고, 자석 교반 중의 디클로로메탄 (10 mL) 중의 아닐린 (0.93 g, 10 mmol) (Aldrich), 4-디메틸아미노-피리딘 (0.1 g, 0.08 mmol) (Fluka) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 g, 12.4 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (2 X 50 mL) 으로 분할시켰다. 유기 층들을 수합하고, 농축시켜 건조되게 하였다. 잔류물을 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 1 N 수성 수산화나트륨 (10 mL) 에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 물 (100 mL) 및 아세트산 (5 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층들을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하여, 조 3-히드록시-N-페닐-벤즈아미드를 수득하였는데, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. (수율: 2.20 g, 103%).

리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 (19 mL, 테트라히드로푸란 중 1M) (Aldrich) 을 아르곤 대기 하에서 얼음-물 조에서 냉각시키면서(발열 반응) 자석 교반 중인 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 조 3-히드록시-N-페닐-벤즈아미드 (2.0 g, 6.3 mmol) 의 현탁액에 서서히 첨가하였다 . 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 15% 암모늄 클로라이드 수용액 (100 mL) 및 에테르 (100 mL) 내로 서서히 부어 켄칭하였다. 철저히 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 필터케이크를 에틸 아세테이트로 철저히 세정하였다. 수합한 여과액 및 세정물을 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 속성 크로마토그래피 (Biotage 40M 실리카 겔, 용매로서 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 3-페닐아미노메틸-페놀을 무색의 오일로서 수득하였다. (수율: 1.48 g, 73.5%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-페닐아미노메틸-페놀 (0.21 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 을 첨가하였다. 가열을 2 일간 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.15g, 33%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로로-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.15 g, 0.33 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하 였다. 조 물질을 아세토니트릴/물로 용출시키는 HPLC 로 정제하여, 4-아미노-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.030 g, 21%).

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.03 g, 0.07 mmol) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 HPLC 로 정제하여, 4-아미노-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노 [3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 13.0 mg, 33%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₄N₄O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449.1642. 실측치: 449.1645.

실시예 68

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

DEAD (2.0 g, 11.5 mmol) (Aldrich) 를 실온에서 테트라히드로푸란 (80 mL) 중의 트리페닐포스핀 (3.01 g, 11.5 mmol) (Aldrich) 의 교반된 용액에 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, p-클로로펜에틸 알콜 (1.40 g, 8.9 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 레조르시놀 (2.92 g, 26.55 mmol) (Aldrich) 을 재빨리 첨가하고, 혼합물을 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 20-40 % 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페놀을 수득하였다. (수율: 1.44 g, 65%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페놀 (0.27 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.10 g, 20%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로 로-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시-메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.20 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.093 g, 96%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 483.1140. 실측치: 483.1143.

실시예 69

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.08 mmol) (상기 실시예 68 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하고, 건조시켜, 4-아 미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시-메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 28.0 mg, 70%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 498.1249. 실측치: 498.1249.

실시예 70

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 35 mL) 중의 탄산칼륨 (0.74 g, 5.39 mmol), 4-클로로-N-(3-히드록시-페닐)-벤즈아미드 (1.07 g, 4.30 mmol) (과량의 4-클로로벤조일 클로라이드를 3-아미노페놀 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 반응시킨 후, 1 N 수산화나트륨으로 가수분해하여 제조) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.20 g, 3.59 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 2 일간 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 고온의 디클로로메탄으로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.99 g, 55%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.28 g, 0.56 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.20 g, 74%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 482.0936. 실측치: 482.0925.

실시예 71

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 70 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich)) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 21.0 mg, 40%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 519.0864. 실측치: 519.0858.

실시예 72

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 70 으로부터의 것) 의 용액을 3-아미노-1-프로판올 (1.5 mL) (Aldrich) 로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였 다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일-아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드를 수득하였다. (수율: 22.0 mg, 43%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 511.1202. 실측치: 511.1195.

실시예 72a

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 히드로클로라이드

메탄올 (7.5 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일-아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 72 로부터의 것) 의 용액을 디에틸 에테르 (0.15 mL) 중의 1M HCl 로 처리하고, 48 ℃ 에서 15 분간 가열하였다. 냉각 후, 디에틸 에테르 (30 mL) 를 첨가하였다. 상기 용액을 냉장고에서 하룻밤 유지시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일-아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 히드로클로라 이드를 수득하였다. (수율: 52.0 mg, 96%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 511.1202. 실측치: 511.1203.

실시예 72b

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 톨루엔-4-설폰산염

메탄올 (6 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일-아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 72 로부터의 것) 의 용액을 톨루엔-4-설폰산 수화물 (18.6 mg, 0.10 mmol) (Aldrich) 로 처리하고, 40 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 물에 용해시키고, 동결건조하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일-아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드, 톨루엔-4-설폰산염을 수득하였다. (수율: 67.0 mg, 100%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 511.1202. 실측치: 511.1202.

실시예 73

4-아미노-3-(2-옥소-1-펜에틸-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺]에 대한 계산치: 451.1435. 실측치: 451.1434.

실시예 74

4-아미노-3-(2,6-디옥소-3-펜에틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 451.1435. 실측치: 451.1434.

실시예 75

4-아미노-3-(2,6-디옥소-3-펜에틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₃N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 466.1544. 실측치: 466.1548.

실시예 76

4-아미노-3-[2-메톡시-5-(3-메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₅N₃O₆S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 508. 실측치: 508.

실시예 77

4-아미노-3-[5-(3,5-디메톡시-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₇H₂₇N₃O₇S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 538. 실측치: 538.

실시예 78

4-아미노-3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₇H₂₇N₃O₇S [M⁺] 에 대한 계산치: 526. 실측치: 526.

실시예 79

4-아미노-3-(5-벤질카르바모일-2-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂N₄O₆S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 507. 실측치: 507.

실시예 80

4-아미노-3-(2-메틸-3-페닐카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 462. 실측치: 462.

실시예 81

4-아미노-3-[3-(3,5-디메톡시-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 522. 실측치: 522.

실시예 82

4-아미노-3-[2-니트로-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₁₉F₃N₄O₇S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 577. 실측치: 577.

실시예 83

4-아미노-3-[2-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₂F₃N₃O₅S + H [(M+H)⁺]에 대한 계산치: 546. 실측치: 546.

실시예 84

4-아미노-3-[3-(3-메탄설포닐-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₅N₃O₆S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 540. 실측치: 540.

실시예 85

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

실시예 86

4-아미노-3-[2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

실시예 87

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

메탄올 (20 mL) 중의 3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페놀 (0.35 g, 1.52 mmol) (상기 실시예 56 으로부터의 것) 의 용액을 10% Pd/C (0.04 g) (Aldrich) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-페놀을 수득하였다. (수율: 0.33 g, 94%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:1, 18 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 3-[2-(4-클로로페닐)-에틸]-페놀 (0.25 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.13 g, 26%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로로-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시-메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.27 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.08 g, 67%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₂O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 467.1191. 실측치: 467.1192.

실시예 88

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 87 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처 리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온의 메탄올로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 31.6 mg, 61%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄ClN₃O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 482.1300. 실측치: 482.1302.

실시예 89

4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

아세트산 무수물 (25 mL, 265 mmol) (Aldrich) 중의 3-히드록시-4-메틸벤조산 (10.73 g, 70.5 mmol) (Lancaster) 의 현탁액을 5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음 - 물 혼합물 (600 mL) 에 붓고, 하룻밤 교반하였다. 고체 덩어리들을 분쇄하고, 여과로 수집하였다. 잔류물을 물로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 3-아세톡시-4-메틸-벤조산을 황갈색 고체로서 수득하였다. (수율: 11.82 g, 86.3%).

3-아세톡시-4-메틸-벤조산 (1.94 g, 10 mmol) 을 티오닐클로라이드 (3 mL, 40 mmol) (Aldrich) 및 N,N-디메틸-포름아미드 (3 방울) 에 현탁시키고, 2 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 톨루엔 (30 mL) 으로 희석하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 오일을 디클로로메탄 (30 mL) 에 용해시키고, 디클로로메탄 (50 mL) 중의 4-클로로아닐린 (1.34 g, 10.5 mmol) (Aldrich) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.6 g, 12.5 mmol) 의 용액에 적가하였다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 추가로 30 분간 교반하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 물 (50 mL) 로 세정하였다. 수성 층들을 디클로로메탄 (50 mL) 으로 역세정하였다. 이어서, 유기 층들을 수합하고, 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (25 mL), 메탄올 (25 mL) 및 1 N 수성 수산화나트륨 (10 mL, 10 mmol) 의 혼합물에 용해시켰다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (100 mL) 및 아세트산 (5 mL) 으로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, N-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메틸-벤즈아미드를 회백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 2.57 g, 98.2%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 21 mL) 중의 탄산칼륨 (0.21 g, 1.53 mmol), N-(4-클로로-페닐)-3-히드록시-4-메틸-벤즈아미드 (0.32 g, 1.22 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 2 일간 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 고온의 디클로로메탄으로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.23 g, 43%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로로-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.23 g, 0.45 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.08 g, 36%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 496.1093. 실측치: 496.1094.

실시예 90

4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 89 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐-카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 25.0 mg, 48%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 533.1021. 실측치: 533.1025.

실시예 91

4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 p-클로로벤조일 클로라이드 (19.25 g, 110 mmol) (Aldrich) 의 용액을 자석 교반 및 얼음-물 조에서 냉각 중인 THF (100 mL) 중의 5-아미노-o-크레졸 (6.16 g, 50 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (17.5 mL, 125 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL) 로 희석하였다. 추가로 30 분간 교반한 후, 침전물을 수집하여, 조 4-클로로-벤조산 5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페닐 에스테르를 회백색 분말로서 수득하였다. (수율: 21.24 g, 106%).

4-클로로-벤조산 5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페닐 에스테르 (4.04 g, 10 mmol) 를 테트라히드로푸란 (25 mL, 메탄올 (50 mL) 및 수성 1N 수산화나트륨 (10 mL, 10 mmol) 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 생성된 현탁액을 물 (100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL) 으로 희석하였다. 30 분간 방치한 후, 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 2.46 g, 93.1%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 21 mL) 중의 탄산칼륨 (0.21 g, 1.53 mmol), 4-클로로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.32 g, 1.22 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 2 일간 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 고온의 디클로로메탄으로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-3-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.10g, 19%).

암모니아 기체를 2-프로판올 / 디옥산 (1:1, 20 mL) 의 혼합물 중의 4-클로로-3-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.19 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 160 ℃ 의 밀폐된 압력 용기 내에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 95.0 mg, 99%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 496.1093. 실측치: 496.1092.

실시예 92

4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 91 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤조일-아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 수득하였다. (수율: 34.0 mg, 65%).

실시예 93

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀FN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 466.12322. 실측치: 466.1231.

실시예 94

4-아미노-3-[5-(4-클로로-2-메틸-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

실시예 95

4-아미노-3-[3-(5-클로로-2-메톡시-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

실시예 96

4-아미노-3-[4-(3-메탄설포닐-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는, 상기 일반 절차 4 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₆H₂₅N₃O₆S₂ [M⁺] 에 대한 계산치: 539. 실측치: 539.

실시예 97

4-아미노-3-(5-페닐카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₀N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449.1278. 실측 치: 449.1278.

실시예 98

4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-피리딘-3-일옥시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₁₉ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 483.0889. 실측치: 483.0890.

중간체 43

4-클로로-3-[3-(3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 44

4-클로로-3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복 실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 45

4-클로로-3-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 46

4-클로로-3-[3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

실시예 99

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 60 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 511.1202. 실측치: 511.1201.

실시예 100

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-메톡시-프로필)-아미드

이는 상기 실시예 60 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₅ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 525.1358. 실측치: 525.1357.

실시예 101

4-아미노-3-[5-(피리딘-4-일카르바모일)-피리딘-3-일옥시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₉N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 450.1231. 실측치: 450.1229.

실시예 102

4-아미노-3-[5-(4-클로로-페닐카르바모일)-피리딘-3-일옥시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₀ClN₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 498.0998. 실측치: 498.1000.

실시예 103

4-아미노-3-(5-페닐카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₁N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 464.1387. 실측치: 464.1390.

실시예 104a

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드 트리플루오로-아세트산염

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (0.15 g, 0.13 mmol) (하기 실시예 151 로부터의 것), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (71 mg, 0.56 mmol) (Aldrich) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (0.077 mL, 0.50 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 교반 중인 테트라히드로푸란 : N,N-디메틸포름아미드 (9.0 mL, 5:1) 중에서 수합하였다. 1 시간 후, 4-피롤리 디노부틸아민 (0.14 g, 1.04 mmol) (Aldrich) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일간 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물로 용출시키는 HPLC 로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드, 트리플루오로아세트산염을 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.16 g, 67%).

HRMS (ES⁺) m/z C₃₀H₃₂ClN₅O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 578.1987. 실측치: 578.1982.

실시예 104b

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염

메탄올 (6 mL) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드 (0.047 g, 0.08 mmol) (상기 실시예 104a 로부터의 것) 의 용액을 톨루엔-4-설폰산 수화물 (18.6 mg, 0.10 mmol) (Aldrich) 로 처리하고, 40 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 물에 용해시키고, 동 결건조하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (4-피롤리딘-1-일-부틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염을 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 60.0 mg, 100%).

HRMS (ES⁺) m/z C₃₀H₃₂ClN₅O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 578.1987. 실측치: 578.1984.

실시예 105

4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

아세토니트릴 (50 mL) 중의 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (6.62 g, 48 mmol) (Fluka), 불화칼륨 (5.57 g, 96 mmol) (Aldrich) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (13.50 g, 84 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에테르 (2 X 100 mL) 및 물 (2 X 100 mL) 로 분할하였다. 유기 층들을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (Biotage 75S, 용매로서 헥산, 그 후 헥산 - 디클로로메탄 1:1) 로 정제하여, 부분적으로 분리시켰다. 생성물의 순수한 분획들을 수합하고, 농축시키고, 잔류물을 미량의 디클로로메탄을 가진 헥산으로부터 결정화하여, 4-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드를 백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 4.74 g, 37.6%). 모액 및 순수하지 않은 분획들을 수합하고, 속성 크로마토그래피 (Biotage 40L, 앞서와 동일한 용매) 로 추가로 정제하고, 순수한 분획들을 수합하고, 농축하였다. 잔류물을 재결정화하여, 4-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시-벤즈알데히드의 제 2 수확물을 수득하였다. (수율: 3.03 g, 24.1%).

테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 4-(4-클로로-벤질옥시)-2-히드록시벤즈알데히드 (1.31 g, 5.0 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (1.0 g, 15.9 mmol) (Aldrich) 의 용액에 지시약으로서 메틸 오렌지를 첨가하여, 상기 용액에 황색을 부여하였다; 1N HCl 수용액 (7.5 mL) 을 서서히 첨가하여, 상기 용액을 오렌지색으로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0 - 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페놀을 수득하였다. (수율: 0.43 g, 35%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 17.5 mL) 중의 탄산칼륨 (0.33 g, 2.36 mmol), 5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페놀 (0.43 g, 1.73 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.53 g, 1.57 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgS₄) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.37 g, 47%).

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 4-클로로-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.21 g, 0.29 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.18 g, 90%).

실시예 106

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁FN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 453. 실측치: 453.

실시예 107

4-아미노-3-[3-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₂O₄ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449. 실측치: 449.

중간체 47

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClNO₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 484. 실측치: 484.

중간체 48

4-클로로-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₉ClFNO₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 472. 실측치: 472.

중간체 49

4-클로로-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₈ClF₂NO₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 490. 실측치: 490.

중간체 50

4-클로로-3-[3-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClNO₄S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 468. 실측치: 468.

실시예 108

4-아미노-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 109

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀F₂N₂O₄S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 471. 실측치: 471.

실시예 110

4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 105 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[5-(4-클로로-벤질옥시)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 28 mg, 54%).

실시예 111

4-아미노-3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 (60 mL) 중의 4-벤질옥시-2-히드록시벤즈알데히드 (2.28 g, 10.0 mmol) (상기 실시예 105 의 방법으로 제조) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.0 g, 15.9 mmol) 의 용액에 지시약으로서 메틸 오렌지를 첨가하여, 용액에 황색을 부여하였다; 1N HCl 수용액 (15 mL) 을 서서히 첨가하여, 상기 용액을 오렌지색으로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0 - 40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 5-벤질옥시-2-메틸-페놀을 수득하였다. (수율: 0.64 g, 30%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 14 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), 5-벤질옥시-2-메틸-페놀 (0.23 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.17 g, 35%).

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.17 g, 0.36 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.07 g, 44%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449.1530. 실측치: 449.1529.

실시예 112

4-아미노-3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 111 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아 세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(5-벤질옥시-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 27 mg, 52%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₅N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 464.1639. 실측치: 464.1642.

실시예 113

4-아미노-3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 벤조일 클로라이드 (7.75 g, 55 mmol) (Aldrich) 의 용액을 자석 교반 중의 THF (50 mL) 중의 5-아미노-o-크레졸 (3.08 g, 25 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (8.8 mL, 62.5 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (400 mL) 로 희석하였다. 추가로 30 분간 교반한 후, 침전물을 수집하였다. 상기 물질을 THF (120 mL), 메탄올 (40 mL) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (25 mL, 25 mmol) 의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜, 유기 용매를 제거하였다. 형성된 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드를 회백색 분말로서 수득하였다. (수율: 2.14 g, 37.7%). 추가로 농축하고 방치하자, N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드의 제 2 수확물이 형성되었다. (수율: 3.66 g, 64.4%).

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 14 mL) 중의 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol), N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.24 g, 1.07 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 2 일간 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 0 - 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.12 g, 24%).

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.21 g, 0.44 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파에서 140 ℃ 에 서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.12 g, 60%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 462.1482. 실측치: 462.1483.

실시예 114

4-아미노-3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.11 mmol) (상기 실시예 113 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-(5-벤조일아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 23.0 mg, 44%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 499.1410. 실측치: 499.1411.

중간체 51

4-클로로-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₀ClF₂NO₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 504. 실측치: 504.

중간체 52

4-클로로-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 53

4-클로로-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 54

4-클로로-3-[3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

실시예 115

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

중간체 55

4-클로로-3-[3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 56

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 57

4-클로로-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₂H₁₇Cl₂NO₄S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 494. 실측치: 494.

중간체 58

4-클로로-3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁ClFNO₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 486. 실측치: 486.

중간체 59

4-클로로-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 60

4-클로로-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 61

4-클로로-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₄ClNO₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 482. 실측치: 482.

중간체 62

4-클로로-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 63

4-클로로-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

중간체 64

4-클로로-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₁₉Cl₂NO₄S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 508. 실측치: 508.

실시예 116

4-아미노-3-[3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀F₂N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 471. 실측치: 471.

실시예 117

4-아미노-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃FN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 467. 실측치: 467.

실시예 118

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂F₂N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 485. 실측치: 485.

실시예 119

4-아미노-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 120

4-아미노-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₁ClN₂O₄S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 489. 실측치: 489.

중간체 65

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₁₉ClN₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 479. 실측치: 479.

실시예 121

4-아미노-3-[3-(3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449. 실측치: 449.

중간체 66

4-클로로-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 6 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₄ClNO₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 498. 실측치: 498.

실시예 122

4-아미노-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₂H₁₉ClN₂O₄S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 475. 실측치: 475.

실시예 123

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 124

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 125

4-아미노-3-[3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 126

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 127

4-아미노-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₆N₂O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 463. 실측치: 463.

실시예 128

4-아미노-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 129

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

실시예 130

4-아미노-3-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 일반 절차 7 에 따라 제조되었다.

LRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄N₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 465. 실측치: 465.

실시예 131

4-아미노-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

N,N-디이소프로필에틸아민 (15.51 g, 120 mmol) (Aldrich) 을 얼음-물 조에서 냉각 중인 디클로로메탄 (50 mL) 중의 3-니트로페놀 (13.91 g, 100 mmol) (Aldrich) 의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 클로로메틸메틸 에테르 (15.19 mL, 200 mmol) (Aldrich) 를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염수 (30 mL) 및 물 (30 mL) 의 혼합물, 그 후 0.1 N HCl (3 X 20 mL) 및 염수 (2 X 20 mL) 로 세정하였다. 수성 층들을 디클로로메탄 (30 mL) 으로 역세정하였다. 유기 용액들을 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 (Biotage 40M) 을 통해 여과하였다. 분획들을 수합하고, 농축하여, 메톡시메톡시-3-니트로-벤젠을 담황색 오일로서 수득하였다. (수율: 17.15 g, 93.6%).

메탄올 (50 mL) 중의 메톡시메톡시-3-니트로-벤젠 (5.06 g, 27.6 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (0.5 g) (Aldrich) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시키고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-메톡시메톡시-페닐아민을 수득하였다. (수율: 3.45 g, 15%).

디메틸포름아미드 (60mL) 중의 메틸-3-히드록시벤조에이트 (3.04 g, 20.0 mmol) 의 용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (5.58 g, 30.0 mmol) (Aldrich) 및 탄산칼륨 (8.30 g, 60.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 1 일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 5.63 g, 100%).

수산화나트륨의 수용액 (1N, 32.0 mL, 32 mmol) 을 메탄올 (20 mL) 중의 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 (5.31 g, 20.0 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하였다. 고체를 물에 용해시키고, 염산 (2.5N) 으로 pH 2 가 되도록 처리하였다. 상기 수용액을 농축한 후, 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하였다. 상기 용액을 농축하여, 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조산을 수득하였다. (수율: 1.05 g, 21%).

N,N-디메틸포름아미드 (15.0 mL) 중의 3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조산 (1.05 g, 4.18 mmol), HBTU (1.90 g, 5.01 mmol) (Oakwood) 및 디이소프로필에틸아민 (1.82 mL, 10.45 mmol) 의 혼합물에 3-메톡시메톡시-페닐아민 (0.77 g. 5.01 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-메톡시메톡시-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드를 수득하였다. (수율: 0.39 g, 24%).

테트라히드로푸란/2-프로판올 (1:1, 10 mL) 중의 N-(3-메톡시메톡시-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드 (0.39 g, 1.0 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 mL) 중의 4M HCl (Aldrich) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(3-히드록시-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드를 수득하였다. (수율: 0.20 g, 57%).

테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 17.5 mL) 중의 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol), N-(3-히드록시-페닐)-3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈아미드 (0.14 g, 0.41 mmol) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 g, 0.41 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 2 일간 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.13 g, 54%).

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 4-클로로-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.13 g, 0.44 mmol) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파에서 140 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.05 g, 38%).

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노 [3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.09 mmol) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich)) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 20.0 mg, 39%).

HRMS (ES⁺) m/z C₃₀H₃₃N₅O₆S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 592.2225. 실측치: 592.2220.

실시예 132

4-아미노-3-(3-메틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₁₉H₁₉N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 386.1169. 실측치: 386.1170.

실시예 133

4-아미노-3-(3-시클로프로필카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₁H₂₁N₃O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 434.1145. 실측치: 434.1147.

실시예 134

4-아미노-3-(3-시클로펜틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₅N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 440.1639. 실측치: 440.1637.

실시예 135

4-아미노-3-(3-시클로헥실카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₈N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 469.1904. 실측치: 469.1905.

실시예 136

4-아미노-3-[3-(테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₆N₄O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 471.1697. 실측치: 471.1699.

실시예 137

4-아미노-3-(3-메틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₁₉H₂₀N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 401.1278. 실측치: 401.1281.

실시예 138

4-아미노-3-(3-시클로프로필카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₂₁H₂₂N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 427.1435. 실측치: 427.1437.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₁H₂₂N₄O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 449.1254. 실측치: 449.1257.

실시예 139

4-아미노-3-(3-시클로펜틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₆N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 455.1748. 실측치: 455.1752.

실시예 140

4-아미노-3-(5-메틸카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₈N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 387.1122. 실측치: 387.1122.

실시예 141

4-아미노-3-(5-메틸카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르 복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₉N₅O₄S + Na [(M+Na)⁺] 에 대한 계산치: 424.1050. 실측치: 424.1052.

실시예 142

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₅H₂₄FN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 482. 실측치: 482.

실시예 143

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₅H₂₃F₂N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 500. 실측치: 500.

실시예 144

4-아미노-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₆H₂₇N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 478. 실측치: 478.

실시예 145

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₄H₂₁F₂N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 486. 실측치: 486.

실시예 146

4-아미노-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

실시예 147

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₅H₂₃F₂N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 500. 실측치: 500.

실시예 148

4-아미노-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₆H₂₇N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 478. 실측치: 478.

실시예 149

4-아미노-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

실시예 150

4-아미노-3-[3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카 르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 일반 절차 8 에 따라 제조되었다.

LRMS m/z C₂₄H₂₁F₂N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 486. 실측치: 486.

실시예 151

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산

수산화나트륨의 수용액 (1 N, 1.0 mL, 1.0 mmol) 을 테트라히드로푸란-메탄올 (8 mL, 3:1) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.16 g, 0.33 mmol) (상기 실시예 70 으로부터의 것) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 2 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. 고체 잔류물을 고온의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 이어서 고체를 물에 현탁시키고, 염산 (1 N, 2 mL) 으로 처리하였다. 30 분 교반한 후, 고체를 수집하고, 물 및 그 후 디에틸 에테르로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페 녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산을 수득하였다. (수율: 0.15 g, 100%).

실시예 152

4-아미노-3-[3-(피리미딘-5-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

이는 상기 실시예 1 에 나타난 절차에 따라 제조되었다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₂H₂₀N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 437.1278. 실측치: 437.1278.

실시예 153

4-아미노-3-[3-(피리미딘-5-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

이는 상기 실시예 3 에 나타난 절차에 따라 제조되었다

HRMS (ES⁺) m/z C₂₂H₂₁N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 452.1387. 실측 치: 452.1385.

중간체 67

4-클로로-3-(3-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

건조 THF (10 mL) 및 DMF (5 mL) 중의 3-니트로페놀 (457 mg, 3.29 mmol) (Aldrich) 및 탄산칼륨 분말 (498 mg, 3.60 mmol) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, THF (10 mL) 중의 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.00 g, 2.99 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 생성된 혼합물을 농축하여, 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 에 용해시키고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na2SO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH, 98/2 에서 90/10) 로 정제하여 4-클로로-3-(3-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 911 mg, 78%).

HRMS (ES⁺) m/z C₁₇H₁₃ClN₂O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 393.0307. 실측치: 393.0308.

중간체 68

3-(3-아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

THF (175 mL) 중의 4-클로로-3-(3-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (503.6 mg, 1.28 mmol) (상기 중간체 67 로부터의 것) 의 용액에 10% Pd/C (253 mg) (Aldrich) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 (40 psi) 대기하에서 4 시간 동안 교반하였다. Pd/C 를 여과 제거하고, 여과액을 농축하여, 조 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc, 80/20 에서 50/50) 로 정제하여, 3-(3-아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 278 mg, 60%).

HRMS (ES⁺) m/z C₁₇H₁₅ClN₂O₃S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 363.0565. 실측치: 363.0565.

중간체 69

4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

THF (3 mL) 중의 3-(3-아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (96.9 mg, 0.267 mmol) (상기 중간체 68 로부터의 것) 의 용액에 디이소프로필에틸아민 (78 mg, 0.603 mmol) 및 이어서 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (64.7 mg, 0.297 mmol) (Aldrich) 를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분간 교반한 후, 이를 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 로 희석하고, 수성 1N NaOH (10 mL), 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc, 80/20 에서 60/40) 로 정제하여, 4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 95.3 mg, 66%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₁₈Cl₂N₂O₅S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 537.0107. 실측치: 537.1015.

실시예 154

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 4-클로로-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (89.6 mg, 0.167 mmol) (상기 중간체 69 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130 ℃ 에서 1.5 시간 동안 밀폐한 용기내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH, 98/2) 로 정제하여, 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 76.5 mg, 88.6%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₀ClN₃O₅S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 518.0606. 실측치: 518.0602.

실시예 155

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (1 mL) 및 에탄올아민 (3 mL) (Aldrich) 중의 4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (54.4 mg, 0.105 mmol) (상기 실시예 154 로부터의 것) 의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 135 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해 내어, MeOH 로 세정하고, 건조시켜, 3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)아미드를 백색 고체로서 수득하였다. (수율: 41.7 mg, 74.5%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₁ClN₄O₅S₂ + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 533.0715. 실측치: 533.0710.

중간체 70

2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페놀

아세토니트릴 중의 4-클로로레조르시놀 (2.89 g, 20 mmol) (Aldrich), 불화칼륨 (2.32 g, 40 mmol) (Aldrich) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (4.83 g, 30 mmol) (Aldrich) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL) 및 물 (2 X 100 mL) 로 분할시켰다. 유기 층들을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 수합하고, 건조시키고(MgSO₄), 여 과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (Biotage 40 L, 용매로서 에틸 아세테이트 - 헥산) 로 정제하였다. 양호한 정제가 이루어지지 않았다. 분획들을 수합하고, 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피 (Biotage 40L, 용매로서 디클로로메탄 - 헥산 1:1) 로 재정제하여, 2 개 수확물의 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. (수율: 1.93 g, 35.9%).

중간체 71

4-클로로-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 14 mL) 중의 탄산세슘 (0.50 g, 1.53 mmol), 2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페놀 (0.30 g, 1.12 mmol) (상기 중간체 70 으로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.34 g, 1.02 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 가열을 1 일 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘) 및 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-3-[2-클로로- 5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.12 g, 23%).

실시예 156

4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 4-클로로-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.12 g, 0.23 mmol) (상기 중간체 71 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄 중의 2-5% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.10 g, 83%).

실시예 157

4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸-설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.08 mmol) (상기 실시예 156 으로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 20 mg, 49%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁Cl₂N₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 518.0703. 실측치: 518.0706.

중간체 72

4-클로로-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

상기 중간체 69 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 3-(3-아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 중간체 68 로부터의 것) 및 피콜리노일 클로라이드 히드로클로라이드 (TCI-US) 로부터 4-클로로-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₁₈ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 468.0780. 실측치: 468.0779.

실시예 158

4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

상기 실시예 154 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 4-클로로-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 중간체 72 로부터의 것) 로부터 4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₀N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449.1278. 실측치: 449.1279.

실시예 159

4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

상기 실시예 155 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 158 로부터의 것) 로부터 4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 회백색 고체로서 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₁N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 464.1387. 실측치: 464.1388.

중간체 73

4-클로로-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

상기 중간체 69 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 6-메틸-니코틴산 (Aldrich) 및 옥살릴 클로라이드 (Aldrich) 로부터 제조된 6-메틸-니코티노일 클로라이드 및 3-(3-아미노-페녹시메틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 68 로부터의 것) 로부터 4-클로로-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 제조하였다.

실시예 160

4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

상기 실시예 154 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 4-클로로-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 중간체 73 으로부터의 것) 로부터 4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 제조하였다.

실시예 161

4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

상기 실시예 155 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 160 으로부터의 것) 로부터 4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 회백색 고체로서 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₃N₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 478.1544. 실측치: 478.1538.

중간체 74

4-클로로-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

상기 중간체 69 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 3-(3-아미노-페녹시메 틸)-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 68 로부터의 것) 로부터 4-클로로-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₁₈ClN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 468.0780. 실측치: 468.0777.

실시예 162

4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

상기 실시예 154 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 4-클로로-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 중간체 74 로부터의 것) 로부터 4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 제조하였다.

HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₀N₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 449.1278. 실측치: 449.1276.

실시예 163

4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

상기 실시예 155 에 기재된 것과 동일한 절차를 따라 4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 162 로부터의 것) 로부터 4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 회백색 고체로서 제조하였다.

중간체 75

3-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드

테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 (21.23 g, 110 mmol) (Avocado) 의 용액을 자석 교반 및 얼음-물 조에서 냉각 중인 THF (50 mL) 중의 5-아미노-o-크레졸 (6.16 g, 50 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아 민 (17.5 mL, 125 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (125 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (125 mL) 으로 희석하였다. 추가로 30 분간 교반한 후, 침전물을 수집하여, 조 3-클로로-4-플루오로-벤조산 5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페닐 에스테르를 회백색 분말로서 수득하였다. (수율: 21.83 g, 101%).

3-클로로-4-플루오로-벤조산 5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페닐 에스테르 (3.93 g, 9 mmol) 를 테트라히드로푸란 (25 mL), 메탄올 (50 mL) 및 수성 1N 수산화나트륨 (9 mL, 9 mmol) 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 생성된 현탁액을 물 (45 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL) 으로 희석하였다. 30 분간 방치한 후, 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 조 3-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 2.59 g, 103%).

중간체 76

4-클로로-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 21 mL) 중의 탄산세슘 (0.73 g, 2.24 mmol), 3-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.46 g, 1.64 mmol) (상기 중간체 75 로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.49 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘) 및 농축하였다. 잔류물을 고온의 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.14 g, 18%).

실시예 164

4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 4-클로로-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.14 g, 0.26 mmol) (상기 중간체 76 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분 간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.09 g, 69%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁ClFN₃O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 514.0998. 실측치: 514.0995.

중간체 77

3-클로로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드

테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 3-클로로벤조일 클로라이드 (32.81 g, 187.5 mmol) (Aldrich) 의 용액을 자석 교반 및 얼음-물 조에서 냉각 중의 THF (150 mL) 중의 5-아미노-o-크레졸 (9.24 g, 75 mmol) (Aldrich) 및 트리에틸아민 (31.43 mL, 225 mmol) (Aldrich) 의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (200 mL) 으로 희석하였다. 추가로 30 분간 교반한 후, 침전물을 수집하여, 조 3-클로로-벤조산 5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페닐 에스테르를 회백색 분말로서 수득하였다. (수율: 31.74 g, 106%).

조 3-클로로-벤조산 5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페닐 에스테르 (11.42 g, 28.5 mmol) 를 테트라히드로푸란 (70 mL), 메탄올 (140 mL) 및 수성 1N 수산화나트륨 (28.5 mL, 28.5 mmol) 의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 생성된 현탁액을 물 (90 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL) 으로 희석하였다. 30 분간 방치한 후, 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 3-클로로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드를 회백색 분말로서 수득하였다. (수율: 6.06 g, 81.2%).

중간체 78

4-클로로-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

테트라히드로푸란 / N,N-디메틸포름아미드 (5:2, 21 mL) 중의 탄산세슘 (0.73 g, 2.24 mmol), 3-클로로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (0.43 g, 1.64 mmol) (상기 중간체 77 로부터의 것) 의 현탁액을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.50 g, 1.49 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 18 시간 동안 가열을 지속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시 켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘) 및 농축하였다. 잔류물을 고온의 디클로로메탄 / 에틸 아세테이트로 세정하고, 건조시켜, 4-클로로-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.35 g, 45%).

실시예 165

4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 2-프로판올 (15 mL) 중의 4-클로로-3-[5-(3-클로로-4-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.10 g, 0.19 mmol) (상기 중간체 78 로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.04 g, 43%).

실시예 166

4-아미노-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.04 g, 0.08 mmol) (상기 실시예 165 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 8.0 mg, 20%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃ClN₄O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 511.1202. 실측치: 511.1198.

실시예 167

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드

디메틸설폭시드 (0.5 mL) 중의 4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.05 g, 0.10 mmol) (상기 실시예 164 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 마이크로파 반응기에서 160 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 37.0 mg, 67%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₇H₂₈ClN₅O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 570.1573. 실측치: 570.1566.

실시예 167a

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염

메탄올 (6 mL) 중의 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 (51.6 mg, 0.09 mmol) (상기 실시예 167 로부터의 것) 의 용액을 톨루엔-4-설폰산 수화물 (18.9 mg, 0.10 mmol) (Aldrich) 로 처리하고, 40 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 상기 용액을 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정하고, 물에 용해시키고, 동결건조하여, 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드, 톨루엔-4-설폰산염을 수득하였다. (수율: 56.0 mg, 86%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₇H₂₈ClN₅O₅S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 570.1573. 실측치: 570.1567.

중간체 79

3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드

디메틸설폭시드 (5.0 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (1.0 g, 3.58 mmol) (상기 중간체 75 로부터의 것) 의 용액을 에탄올아민 (10.0 mL) (Aldrich) 으로 처리하고, 140 ℃ 에서 50 분간 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할시켰다. 수성 상을 2N 염산으로 산성화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2X) 로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘) 및 농축하였다. 2 개의 고체 시료를 수합하고, 건조시켜, 3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드를 수득하였다. (수율: 1.13 g, 98%).

중간체 80

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 탄산칼륨 (0.56 g, 4.05 mmol), 3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-N-(3-히드록시-4-메틸-페닐)-벤즈아미드 (1.13 g, 4.30 mmol) (상기 중간체 79 로부터의 것) 의 현탁액을 실온에서 10 분간 교반하였 다. 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.44 g, 4.30 mmol) (상기 중간체 8 로부터의 것) 를 첨가하였다. 교반을 18 시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 분할시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 수성 상을 디클로로메탄 (2X) 으로 추출하였다. 수합한 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(황산마그네슘), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 40 - 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 속성 크로마토그래피로 정제하여, 생성물의 두번째 부분을 수득하였다. 수합한 고체를 건조시켜, 4-클로로-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 1.68 g, 83%).

실시예 168

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르

암모니아 기체를 2-프로판올 (70 mL) 중의 4-클로로-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.96 g, 1.67 mmol) (상기 중간체 80 으로부터의 것) 의 용액내로 20 분간 버블링하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 고온의 메탄올로 세정하고, 여과하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. (수율: 0.83 g, 89%).

중간체 81

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산

수산화나트륨의 수용액 (2N, 11.0 mL, 5.5 mmol) 을 테트라히드로푸란 / 메탄올 (3:1, 28 mL) 중의 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.83 g, 1.50 mmol) (상기 실시예 168 로부터의 것) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합시켰다. 이어서 고체를 물에 현탁시키고, 염산 (2N) 으로 처리하였다. 30 분 교반한 후, 고체를 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜, 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시-메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산을 백색 분말로서 수득하였다. (수율: 0.90 g, 95%).

실시예 169

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 아미드

N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (0.30 g, 0.57 mmol) (상기 중간체 81 로부터의 것), HBTU (0.27 g, 0.71 mmol) (Advanced ChemTech) 및 디이소프로필에틸아민 (0.0.24 mL, 1.43 mmol) (Aldrich) 의 혼합물에 암모늄 클로라이드 분말 (39.0 mg, 0.73 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물로 용출시키는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 아미드를 분말로서 수득하였다. (수율: 0.17 g, 57%).

HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₄ClN₅O₄S + H [(M+H)⁺] 에 대한 계산치: 526.1311. 실측치: 526.1306.

실시예 170

시험관내 키나아제 검정

기질로서 6H-MEK 를 이용한 HTRF 검정을 사용하여 c-Raf 를 이용하여 시험관내 효소 활성을 결정하였다(용량 반응).

검정 원리:

본 검정은 기질로서 6H-MEK 를 이용한다. c-Raf 인산화시, 인산화된 6H-MEK 는 토끼 항-포스포-MEK1/2, Eu-표지된 항-토끼, 및 APC-표지된 항-6H 항체로 검출된다.

시약 및 기기:

c-Raf 효소는 EE-태그를 가진 클로닝된 인간 c-Raf 였고, 인산화되었고(베큘로바이러스 (baculovirus) Hi5 세포에서 v-src-FLAG 와 함께 공동-발현됨), 0.2 mg/mL 이었고(분자량을 73 kD 로 추정하여 2.74 μM), -15 ℃ 에서 보관되었다. 야생형 전장 (full-length) 6H-MEK 를 기질로서 사용하였는데, 4.94 mg/mL 이었고(MW 를 32 kD 로 추정하여 154.4 μM), -15 ℃ 에서 보관하였다.

검출 단계에서 하기 항체들을 사용하였다: 토끼 α-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2 Ab (Cell Signaling, Cat. # 9121S, Lot 4); Eu-α-토끼 IgG (Wallac, Cat. # AD0083, Lot 107557, 표지일 06/21/02, 8 Eu/단백질, 580 μg/mL, 3.63 μM); α-6H-SureLight-APC (Martek, Cat. #AD0059H, Lot E011AB01, 3.15 μM).

검정은 412 개의 반사경 (mirror) 을 가진 HTRF 판독 모드의 Envision (PerkinElmer 사) 으로 판독하였다.

검정은 120 μL 의 Costar 384 올-블랙 플레이트 (Cat. # 3710) 를 이용하여 수행되었다.

시험 화합물들은 Weidman 384 폴리프로필렌 플레이트 (REMP) 에 분배되었다.

검정 절차:

키나아제 검정 완충액 (KAB) 을 준비한다: 50 mM HEPES (HyClone) pH7, 10 mM MgCl₂, 1 mM DTT, 0.1 mM Na₃V₂O₄, 및 0.2 mg/mL BSA.

KAB 중의 6H-MEK (150 nM) 를 준비한다. Weidman 플레이트에 웰당 40 μL 를 첨가한다.

KAB 중의 ATP (66 μM) 를 준비한다.

KAB 중의 c-Raf (60 nM) 를 준비한다. Weidman 플레이트에 웰당 25 μL 를 첨가한다.

화합물을 DMSO 중에 2.4 mM 로 희석한다. DMSO 중에서 10-포인트 3x 희석을 수행한다.

웰당 2.5 μl 의 DMSO 용액을 취하여, 웰당 27.5 μL 의 (3) 에서의 ATP 용액에 첨가한다.

웰당 12 μL 의 6H-MEK 를 Cybiwell 상의 검정 플레이트에 첨가한 후, 웰당 6 μL 의 (5) 에서의 용액 및 웰당 6 μL 의 (4) 에서의 용액을 첨가하여, MEK 인산화 동안 DMSO 농도가 2.1% 이 되도록한다.

37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션한다.

AB1 (50 mM HEPES pH7, 0.2 mg/mL BSA, 및 53 mM EDTA) 중의 토끼 α-P-(Ser 217/221)-MEK-1/2 Ab (스탁으로부터 1:225) 를 준비한다.

반응을 중지시키기 위해, 웰당 6 μL 의 (8) 로부터의 용액을 상기 검정 플레이트에 첨가하고, 37 ℃ 에서 30 분간 인큐베이션한다.

AB2 (50 mM HEPES pH7 및 0.2 mg / mL BSA) 중의 Eu-α-토끼 IgG (9 nM) 및 α-6H-SureLight-APC (120 nM) 를 준비한다.

웰당 6 μL 의 (10) 으로부터의 용액을 상기 검정 플레이트에 첨가한다.

스펙트럼 크로스 토크 (cross talk) 요인을 결정하기 위해, 단계 (6) 내지 (9) 를 따라 2 개의 시료를 준비한다. 공시료 (blank sample) 를 위해, 웰당 6 μL 의 AB2 첨가한다. 크로스 토크 요인 시료를 위해, 웰당 6 μL 의 Eu-항 토끼 IgG (9 nM) 를 첨가한다.

37 ℃ 에서 1 시간 동안 인큐베이션한다.

Envision 상에서 615 nm 및 665 nm 에서의 HTRF 신호들을 판독한다. 스펙트럼 크로스-토크 보정 후, HTRF 신호들을 정규화한다.

상기 검정에서 본 발명의 화합물은 0.001 내지 50 μM 의 C-Raf IC₅₀ 값을 나타낸다. 대표적인 IC₅₀ 값은, 예를 들어, 하기이다:

실시예 2 0.836μM

실시예 7 0.022μM

실시예 18 0.324μM

실시예 14 2.016μM

Claims

화학식 (I-A) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중

R¹ 은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알콕시, 옥소 및 NO₂ 로 이루어진 군에서 선택되고;

R³ 은 수소, 저급 알킬, -NR⁴R⁵ 및 -OR⁴ 로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 는 하기로부터 선택되거나: 수소; 저급 알킬; OH 로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시; 또는

R⁴ 및 R⁵ 는 이들이 결합해 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐을 형성 하고;

Q 는 수소 또는 기
이고;

R² 는 동일 또는 상이한 저급 알케닐, 저급 알키닐, 메틸 설포닐, 설폰아미드, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, NO₂, 설포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트, 우레아, -NR⁴R⁵; 및 -NR⁴R⁵ 또는 -OR⁴ 로 치환된 저급 알킬일 수 있고;

기 -X-Y- 는 -OCH₂-, -CH₂O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂, -CH₂CH₂O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -SCH₂-, -NHSO₂, -SO₂NH-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬로부터 선택되고;

W 는 O 또는 NH 이고;

n 은 1 또는 2 이고;

고리 A 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;

고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다].
화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

[식 중

R¹ 은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 및 NO₂ 로 이루어진 군에서 선택되고;

R² 는 저급 알케닐, 저급 알키닐, 메틸 설포닐, 설폰아미드, 수소, 저급 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시, NO₂; 설포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트, 우레아, 및 NR⁴R⁵ 또는 OR⁴ 로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R³ 은 수소, 저급 알킬, -NR⁴R⁵ 및 -OR⁴ 로 치환된 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

R⁴ 및 R⁵ 는 하기로부터 선택되고: 수소, 저급 알킬, 또는 -OH 또는 저급 알 콕시로 치환된 저급 알킬;

X-Y 는 -OCH₂-, -CH₂O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂, -CH₂CH₂O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -SCH₂-, -CH₂S-, -SOCH₂-, -CH₂SO-, -SO₂CH₂-, -CH₂SO₂-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;

W 는 -O- 또는 -NH- 이고;

고리 A 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클로 이루어진 군에서 선택되고;

고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다].
제 1 항에 있어서, Q 가 수소이고, 나머지 치환기들은 제 1 항에 제시된 의미를 갖는 화합물.
제 3 항에 있어서, 하기인 화합물:

R¹ 이 -O-CH₃ 또는 -C(O)-NH-CH₃ 이고;

R³ 이 비치환된 또는 -OH 로 1 회 치환된 에틸이고;

W 가 -O- 또는 -NH- 이고;

고리 B 가 페닐 또는 피리디닐임.
제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:

Q 는 기
이고;

나머지 치환기 및 n 은 제 1 항에서 제시된 의미를 가짐.
제 5 항에 있어서, 하기인 화합물:

고리 A 는 피리미디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라히드로-피라닐, 페닐, 피라졸릴 또는 티오페닐로부터 선택되고;

고리 B 는 피리미디닐, 2-옥소-피리미디닐 또는 페닐임.
제 5 항에 있어서, 고리 A 및 B 모두 페닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 기 -X-Y- 가 -OCH₂-, -CH₂O-, -NHCO- 및 -CONH- 로부터 선택되는 화합물.
제 8 항에 있어서, R¹ 이 -CH₃, -Cl 및 -F 로 이루어진 군에서 선택되는 화 합물.
제 9 항에 있어서, R² 가 -Cl, -F, -CF₃, -CONH₂, 알콕시, NR⁴R⁵, 및 저급 알킬로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카 르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 및

4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-(3-벤질설파닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-페닐메탄설포닐-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3 페닐메탄설포닐-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카 르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 및

4-아미노-3-(3-페녹시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-(3-페닐아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤질아미노-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카 르복실산;

4-아미노-3-[3-(4-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산;

4-아미노-3-[3-(3-시아노-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로아세트산염;

3-(3-벤질옥시-페녹시메틸)-4-(2-히드록시-에틸아미노)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 및

4-아미노-3-(3-메톡시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-(3-메톡시-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 히드로클로라이드;

4-아미노-3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 트리플루오로-아세트산염; 및

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘 -7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 프로필아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸아미드;

4-아미노-3-{3-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(5-메틸-피리딘-2-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[(4-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[5-(3-카르바모일-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(2-메틸-5-페닐카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7- 카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 트리플루오로-아세트산염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페녹시메틸)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-메틸-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸아미드;

3-[4-아미노-7-(모르폴린-4-카르보닐)-티에노[3,2-c]피리딘-3-일메톡시]-N- (4-클로로-페닐)-벤즈아미드;

4-아미노-3-(3-시클로헥실카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-[3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-페닐아미노메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 트리플루오로-아세트산염;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[2-(4-클로로-페닐)-에톡시]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘- 7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 히드로클로라이드;

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (3-히드록시-프로필)-아미드 톨루엔-4-설폰산염;

4-아미노-3-(2-옥소-1-펜에틸-1,2-디히드로-피리미딘-4-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-(2,6-디옥소-3-펜에틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-(2,6-디옥소-3-펜에틸-3,6-디히드로-2H-피리미딘-1-일메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-[2-메톡시-5-(3-메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[5-(3,5-디메톡시-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐카르바모일)-2-메톡시-페녹시메틸]-티 에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(5-벤질카르바모일-2-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(2-메틸-3-페닐카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3,5-디메톡시-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[2-니트로-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[2-메틸-3-(3-트리플루오로메톡시-페닐카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-메탄설포닐-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-클로로-페닐카르바모일)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-[2-메틸-3-(5-메틸-1H-피라졸-3-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2- c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(3-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(5-클로로-티오펜-2-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-[3-(2,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘- 7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-{3-[3-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-메틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-시클로프로필카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르;

4-아미노-3-(3-시클로펜틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-(3-시클로헥실카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(테트라히드로-피란-4-일카르바모일)-페녹시메틸]-티에노[3,2 -c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-메틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-시클로프로필카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(3-시클로펜틸카르바모일-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드;

4-아미노-3-(5-메틸카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-(5-메틸카르바모일-피리딘-3-일옥시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산,

4-아미노-3-[3-(피리미딘-5-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[3-(피리미딘-5-일메톡시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리 딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[3-(4-클로로-벤젠설포닐아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[2-클로로-5-(4-클로로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-2-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 및

4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-{3-[(6-메틸-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-{3-[(피리딘-4-카르보닐)-아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피 리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[5-(3-클로로-4-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,

4-아미노-3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 톨루엔-4-설폰산염,

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르; 및

4-아미노-3-{5-[3-클로로-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 아미드.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물:

4-아미노-3-[3-(2-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(3,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-메틸-5-(2-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(3-플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(2,5-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-메틸-5-(4-메틸-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,

4-아미노-3-[3-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-5-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드; 및

4-아미노-3-[3-(2,3-디플루오로-벤질옥시)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드.
암, 특히 직장-, 유방-, 폐-, 전립선-, 췌장-, 위-, 방광-, 난소-, 흑색종-, 신경아세포종-, 자궁경부-, 신장- 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함한 약학 제형물.
암, 특히 직장-, 유방-, 폐-, 전립선-, 췌장-, 위-, 방광-, 난소-, 흑색종-, 신경아세포종-, 자궁경부-, 신장- 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 제 26 항에 따른 약학 제형물.
암, 특히 직장-, 유방-, 폐-, 전립선-, 췌장-, 위-, 방광-, 난소-, 흑색종-, 신경아세포종-, 자궁경부-, 신장- 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
앞서 본원에 기재된 바와 실질적으로 같은 신규한 화합물, 방법 및 용도.