JP2015168633A - 安息香酸類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】有機化合物の合成に当たり重要な化合物である安息香酸の製造にあたって新規な合成方法及び非化石資源由来の主原料を用いて、工業的に適した製造方法を提供。
【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物をオゾン酸化する工程を含むヒドロキシル基、メトキシ基、或いは、アセトキシ基の置換した安息香酸類の製造方法。
（Ｒ1はＨ、メチル基又はアセチル基；Ｒ2はＨ又はアセトキシ基；Ｒ3はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基）
【選択図】なし
【解決手段】式（Ｉ）で示される化合物をオゾン酸化する工程を含むヒドロキシル基、メトキシ基、或いは、アセトキシ基の置換した安息香酸類の製造方法。
（Ｒ1はＨ、メチル基又はアセチル基；Ｒ2はＨ又はアセトキシ基；Ｒ3はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基）
【選択図】なし
Description
本発明は、有機化合物の合成に当たり重要な化合物である置換基を有する安息香酸類を製造する方法に関する。
置換基を有する安息香酸類は、重要な有機化合物であり、効率よく合成するためにいくつもの試みがされている。
安息香酸骨格にヒドロキシ基が置換した化合物であるサリチル酸は、アゾ染料、防腐剤、香料、その他局方剤、医薬品、角質溶剤等で使用され、その製造法としては、石炭酸ナトリウムの熱溶液と炭酸ガスとを反応させるKolbe−Schmitt反応で生じたナトリウム塩を酸性にする方法が一般的である。
様々な原料を用いた置換基を有する安息香酸類の製造法が検討されているが、特にスチレン骨格を有する原料を使用した製造法として、例えば、４−メチル桂皮酸を原料に、クロム酸を用いて、４−メチル安息香酸を製造する方法が報告されている（非特許文献１参照）。
しかし、クロム酸酸化は、反応後多量の還元されたクロム塩を生じ、また、クロムは廃液に含まれる量に厳しい規制が加えられている点、廃液処理まで考えると非常に高価になる点等、課題がある（非特許文献２参照）。
またスチレン骨格を有する原料を使用し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを酸化剤として用いる方法も報告されている（非特許文献３参照）。しかし、過酸および過酸化物は取り扱いによって爆発的に反応する危険な物質であり、また、高濃度の酸化剤を使用することや、金属塩と混合して使用することはさらに危険であり、工業的には課題がある（非特許文献４参照）。
また、反応により発生する廃棄物が少ない等、グリーンケミカルの点で有用と考えられる反応方法としては、空気酸化やオゾン酸化が考えられる。
空気酸化を用いた方法としては、メトキシ基が置換したスチレン骨格を有する原料を使用した製造法として、例えばアネトールを原料に四臭化炭素の存在下、４００ＷのＨｇランプを用いて空気酸化をする方法が報告されている（非特許文献５参照）。しかし、この方法は、工業的には特殊な光反応装置を利用する点で、課題がある。
また、オゾン酸化を用いた方法としては、Ｏ−ｃｕｂｅというラボスケールでの特殊オゾン酸化装置を用いて、スチレン骨格を有する化合物をオゾン酸化する方法が報告されている（非特許文献６参照）。しかし、この方法は、ラボスケールでの特殊なオゾン酸化装置を用いる点で、工業的に課題がある。
さらに３−または４−ヒドロキシ桂皮酸を原料に、微生物を用いて３−または４−ヒドロキシ安息香酸に変換する方法も報告されている（非特許文献７参照）。しかし、３−ヒドロキシ桂皮酸から３−ヒドロキシ安息香酸への変換においては収率が低く、また微生物を用いた非特許文献７に記載の方法を用いて、工業的に大量合成を行うには、培養にあたって濃度を高くできないことおよび培養に長時間要する等課題がある。
Subbiah Meenakshisundaram,外４名、ジャーナル オブ ケミカル リサーチ（Journal of Chemical Research）、２００５，２，７３−７９
日本化学会編、「第５版 実験化学講座 １７ 有機化合物の合成Ｖ 酸化反応」、丸善株式会社、ｐ２
Fung−E Homg,外1名、Advanced Synthesis ＆ Catalysis,２０１１，３５３,１４９１−１４９６
日本化学会編、「第５版 実験化学講座 １７ 有機化合物の合成Ｖ 酸化反応」、丸善株式会社、ｐ１７９−２１１
Akichika Itoh,外４名、テトラへドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、２００９，５０，４３２８−４３３０
C.Oliver Kappe,外２名、オーガニック・レターズ（Organic Letters）、２０１１，Ｖｏｌ.１３，Ｎｏ．５，９８４−９８７
V.Andreoni,外２名、Appl Microbiol Biotechnol、１９９５，４２，８３０−８３５
本発明の目的は、有機化合物の合成に当たり重要な化合物である安息香酸類の製造にあたって新規な合成方法で、工業的に適した製造方法を提供することを課題とする。
本発明の安息香酸類の製造方法は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物をオゾン酸化する工程を含む下記一般式（ＩＩ）で示される安息香酸類を製造することを特徴とする。
（式中、Ｒ1は水素、メチル基またはアセチル基を示し、Ｒ2は水素またはアセトキシ基を示し、Ｒ3はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
（式中、Ｒ4は水素、メチル基またはアセチル基を示し、Ｒ5は水素、ヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。）
本発明の製造方法によれば、前記一般式（Ｉ）で表される置換基を有し、スチレン骨格を有する化合物を、オゾン酸化を用いることにより、高価な物質及び／又は有害な物質を使用することなく、置換基を有した安息香酸類を効率的に工業的規模で製造することができる。
本発明では、オゾン酸化により、オゾニドが生成し、これを、過酸化水素を用いて酸化分解することで、置換基を有する安息香酸類を製造できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を、出発原料にする。
（式中、Ｒ1は水素、メチル基またはアセチル基を示し、Ｒ2は水素またはアセトキシ基を示し、Ｒ3はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1は水素、メチル基、またはアセチル基である。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ2は水素またはアセトキシ基である。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ3はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基であり、好ましくは、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基である。
Ｒ3がカルボキシ基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がカルボキシ基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、３−ヒドロキシ桂皮酸である。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がカルボキシ基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮酸等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がカルボキシ基のとき、３−メトキシ桂皮酸である。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がカルボキシ基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がカルボキシ基のとき、３−アセトキシ桂皮酸である。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がカルボキシ基のとき、２，３−ジアセトキシ桂皮酸、３，４−ジアセトキシ桂皮酸等があげられる。
Ｒ3がホルミル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がホルミル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は３−ヒドロキシ桂皮アルデヒドである。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がホルミル基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮アルデヒド、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮アルデヒド等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がホルミル基のとき、３−メトキシ桂皮アルデヒドである。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がホルミル基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮アルデヒド、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮アルデヒド等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がホルミル基のとき、３−アセトキシ桂皮アルデヒドである。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がホルミル基のとき、２，３−ジアセトキシ桂皮アルデヒド、３，４−ジアセトキシ桂皮アルデヒド等があげられる。
Ｒ3が酸クロリド基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3が酸クロリド基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は３−ヒドロキシ桂皮酸クロリドである。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3が酸クロリド基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮酸クロリド、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮酸クロリド等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3が酸クロリド基のとき３−メトキシ桂皮酸クロリドである。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3が酸クロリド基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸クロリド、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸クロリド等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3が酸クロリド基のとき、３−アセトキシ桂皮酸クロリドである。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3が酸クロリド基のとき、２，３−ジアセトキシ桂皮酸クロリド、３，４−ジアセトキシ桂皮酸クロリド等があげられる。
アルコキシカルボニル基は、一般式−ＣＯ−ＯＲ6（Ｒ6はアルキル基を表す。）で表され、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が例示される。アルコキシカルボニル基の炭素数としては、好ましくは２〜７、より好ましくは２〜４であるとよい。
Ｒ3がアルコキシカルボニル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がアルコキシカルボニル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は３−ヒドロキシ桂皮酸メチル、３−ヒドロキシ桂皮酸エチル、３−ヒドロキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアルコキシカルボニル基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮酸メチル、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮酸エチル、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮酸プロピル、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮酸メチル、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮酸エチル、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアルコキシカルボニル基のとき、３−メトキシ桂皮酸メチル、３−メトキシ桂皮酸エチル、３−メトキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアルコキシカルボニル基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸メチル、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸エチル、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸プロピル、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸メチル、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸エチル、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアルコキシカルボニル基のとき、３−アセトキシ桂皮酸メチル、３−アセトキシ桂皮酸エチル、３−アセトキシ桂皮酸プロピル等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基でＲ3がアルコキシカルボニル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は２，３−ジアセトキシ桂皮酸メチル、２，３−ジアセトキシ桂皮酸エチル、２，３−ジアセトキシ桂皮酸プロピル、３，４−ジアセトキシ桂皮酸メチル、３，４−ジアセトキシ桂皮酸エチル、３，４−ジアセトキシ桂皮酸プロピル等があげられる。
アミド基は、一般式―ＣＯ―ＮＲ7Ｒ8（Ｒ7，Ｒ8は互いに独立して水素、アルキル基を表す。）で表される。Ｒ7，Ｒ8は、好ましくは水素、炭素数１〜３のアルキル基であるとよい。アミド基としては、例えばアミド基（−ＣＯＮＨ2）、メチルアミド基、エチルアミド基、プロピルアミド基、ジメチルアミド基、メチルエチルアミド基、ジエチルアミド基等が例示される。
Ｒ3がアミド基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がアミド基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は３−ヒドロキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアミド基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮酸アミド、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアミド基のとき、３−メトキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアミド基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸アミド、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアミド基のとき、３−アセトキシ桂皮酸アミド等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアミド基のとき、２，３−ジアセトキシ桂皮酸アミド、３，４−ジアセトキシ桂皮酸アミド等があげられる。
アルキル基としては、好ましく炭素数１〜６、より好ましく炭素数１〜４のアルキル基がよく、直鎖状、分岐鎖状のいずれでもよい。アルキル基として、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。
Ｒ3がアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物はβ―メチル−ｍ−ヒドロキシスチレン等である。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアルキル基のとき、１−アセトキシ−２−ヒドロキシ−４−（１−プロペニル）ベンゼン、１−ヒドロキシ−２−アセトキシ−３−（１−プロペニル）ベンゼン等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアルキル基のとき、１−メトキシ−３−（１−プロペニル）ベンゼン等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がアルキル基のとき、１−アセトキシ−２−メトキシ−４−（１−プロペニル）ベンゼン、１−メトキシ−２−アセトキシ−３−（１−プロペニル）ベンゼン等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がアルキル基のとき、１−アセトキシ−３−（１−プロペニル）ベンゼン等である。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基でＲ3がアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は１，２−ジアセトキシ−３−（１−プロペニル）ベンゼン、１，２−ジアセトキシ−４−（１−プロペニル）ベンゼン等があげられる。
ハロゲン化アルキル基は、一般式―Ｒ9−Ｘ（Ｒ9はアルキル基、Ｘはハロゲンを表す。）で表される。Ｒ9は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であるとよい。
ハロゲン化アルキル基としては、例えば塩化メチレン基、塩化エチレン基、塩化プロピレン基、臭化メチレン基、臭化エチレン基、臭化プロピレン基等が例示される。
Ｒ3がハロゲン化アルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がハロゲン化アルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は３−ヒドロキシシンナミルクロリド、３−ヒドロキシシンナミルブロミドなどが挙げられる。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がハロゲン化アルキル基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシンナミルクロリド、２−アセトキシ−３−ヒドロキシンナミルブロミド、３−ヒドロキシ−４−アセトキシンナミルクロリド、３−ヒドロキシ−４−アセトキシンナミルブロミド等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がハロゲン化アルキル基のとき、３−メトキシシンナミルクロリド、３−メトキシシンナミルブロミドなどが挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がハロゲン化アルキル基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシシンナミルクロリド、２−アセトキシ−３−メトキシシンナミルブロミド、３−メトキシ−４−アセトキシシンナミルクロリド、３−メトキシ−４−アセトキシシンナミルブロミド等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がハロゲン化アルキル基のとき、３−アセトキシシンナミルクロリド、３−アセトキシシンナミルブロミド等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がハロゲン化アルキル基のとき、２，３−ジアセトキシシンナミルクロリド、２，３−ジアセトキシシンナミルブロミド、３，４−ジアセトキシシンナミルクロリド、３，４−ジアセトキシシンナミルブロミド等があげられる。
ヒドロキシアルキル基は、一般式―Ｒ10−ＯＨ（Ｒ10はアルキル基、ＯＨはヒドロキシ基を表す。）で表される。Ｒ10は、好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であるとよい。
ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチレン基、ヒドロキエチレン基、ヒドロキプロピレン基等が例示される。
Ｒ3がヒドロキシアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物として、以下の化合物が例示される。
Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、Ｒ3がヒドロキシアルキル基である前記一般式（Ｉ）で表される化合物は３−ヒドロキシ桂皮アルコールなどが挙げられる。
Ｒ1が水素、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がヒドロキシアルキル基のとき、２−アセトキシ−３−ヒドロキシ桂皮アルコール、３−ヒドロキシ−４−アセトキシ桂皮アルコール等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がヒドロキシアルキル基のとき、３−メトキシ桂皮アルコール等が挙げられる。
Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がヒドロキシアルキル基のとき、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮アルコール、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮アルコール等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2が水素、Ｒ3がヒドロキシアルキル基のとき、３−アセトキシ桂皮アルコール等が挙げられる。
Ｒ1がアセチル基、Ｒ2がアセトキシ基、Ｒ3がヒドロキシアルキル基のとき、２，３−ジアセトキシ桂皮アルコール等、３，４−ジアセトキシ桂皮アルコール等があげられる。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、３−メトキシ桂皮酸、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸、３−アセトキシ桂皮酸、２，３−ジアセトキシ桂皮酸、３，４−ジアセトキシ桂皮酸、３−メトキシ桂皮アルデヒド、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮アルデヒド、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮アルデヒド、３−アセトキシ桂皮アルデヒド、２，３−ジアセトキシ桂皮アルデヒド、３，４−ジアセトキシ桂皮アルデヒド、３−メトキシ桂皮酸クロリド、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸クロリド、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸クロリド、３−アセトキシ桂皮酸クロリド、２，３−ジアセトキシ桂皮酸クロリド、３，４−ジアセトキシ桂皮酸クロリド、３−メトキシ桂皮酸メチル、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸メチル、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸メチル、３−アセトキシ桂皮酸メチル、２，３−ジアセトキシ桂皮酸メチル、３，４−ジアセトキシ桂皮酸メチル、３−メトキシ桂皮酸アミド、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮酸アミド、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸アミド、３−アセトキシ桂皮酸アミド、２，３−ジアセトキシ桂皮酸アミド、３，４−ジアセトキシ桂皮酸アミド、１−メトキシ‐３−（１−プロペニル）ベンゼン、１−メトキシ−２−アセトキシ‐３−（１−プロペニル）ベンゼン、１−アセトキシ‐３−（１−プロペニル）ベンゼン、１、２−ジアセトキシ‐３−（１−プロペニル）ベンゼン、３−メトキシシンナミルクロリド、３−メトキシシンナミルブロミド、２−アセトキシ−３−メトキシシンナミルクロリド、２−アセトキシ−３−メトキシシンナミルブロミド、３−メトキシ−４−アセトキシシンナミルクロリド、３−メトキシ−４−アセトキシシンナミルブロミド、３−アセトキシシンナミルクロリド、３−アセトキシシンナミルブロミド、２，３−ジアセトキシシンナミルクロリド、２，３−ジアセトキシシンナミルブロミド、３，４−ジアセトキシシンナミルクロリド、３，４−ジアセトキシシンナミルブロミド、３−メトキシ桂皮アルコール、２−アセトキシ−３−メトキシ桂皮アルコール、３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮アルコール、３−アセトキシ桂皮アルコール、２，３−ジアセトキシ桂皮アルコール、３，４−ジアセトキシ桂皮アルコールを出発原料とすることが好ましい。
さらに、３−アセトキシ桂皮酸、２，３−ジアセトキシ桂皮酸、３，４−ジアセトキシ桂皮酸、３−アセトキシ桂皮アルデヒド、２，３−ジアセトキシ桂皮アルデヒド、３，４−ジアセトキシ桂皮アルデヒド、３−アセトキシ桂皮酸クロリド、２，３−ジアセトキシ桂皮酸クロリド、３，４−ジアセトキシ桂皮酸クロリド、３−アセトキシ桂皮酸メチル、２，３−ジアセトキシ桂皮酸メチル、３，４−ジアセトキシ桂皮酸メチル、３−アセトキシ桂皮酸アミド、２，３−ジアセトキシ桂皮酸アミド、３，４−ジアセトキシ桂皮酸アミド、１−アセトキシ‐３−（１−プロペニル）ベンゼン、１、２−ジアセトキシ‐３−（１−プロペニル）ベンゼン、３−アセトキシシンナミルクロリド、３−アセトキシシンナミルブロミド、２，３−ジアセトキシシンナミルクロリド、２，３−ジアセトキシシンナミルブロミド、３，４−ジアセトキシシンナミルクロリド、３，４−ジアセトキシシンナミルブロミド、３−アセトキシ桂皮アルコール、２，３−ジアセトキシ桂皮アルコール等、３，４−ジアセトキシ桂皮アルコールを出発原料とすることが望ましい。
本発明の製造方法において、オゾン酸化反応に使用する溶媒としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの有機酸類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、水があげられ、好ましくは、ジクロロメタン、酢酸、メタノール、酢酸エチル、水が挙げられ、より好ましくは酢酸と水の混合溶媒である。この混合溶液は、酢酸と水の重量比（酢酸：水）が、好ましくは９９：１〜５０：５０、より好ましくは９９：１〜７０：３０であるとよい。
溶媒量は通常、好ましくは基質（前記一般式（Ｉ）で表される化合物）の２〜５００倍量用いられ、より好ましくは２〜１００倍量である。
オゾンは、通常、酸素、酸素と二酸化炭素の混合ガス、または空気からオゾン発生器を用いて、生成することができる。オゾンは、酸素、混合ガスまたは空気をキャリアーガスにして、キャリアーガス中、好ましくは０.１〜２０％の濃度、より好ましくは１〜１０％の濃度にしたものを使用することができる。
オゾン酸化は、基質を含む溶媒にオゾンを含むキャリアーガスを導入することにより行われる。その導入速度は、反応系の大きさや各種反応条件により、適宜、決めることができる。
例えば、基質１ｇに対する流量は好ましくは１〜２００ｍＬ／分、より好ましくは１〜１００ｍＬ／分にすることができる。
オゾン酸化の反応温度は、基質を含む溶媒の温度として、好ましくはー７８℃〜３０℃、より好ましくは−７８〜１０℃であるとよい。またオゾン酸化の時間は好ましくは、０.５時間〜２４時間、より好ましくは１時間〜１２時間であるとよい。
またオゾン酸化の終了後、系内に残るオゾンを除くため、キャリアーガスを所定時間、通気するとよい。
本発明の製造法において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物をオゾン酸化することにより、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるオゾニド(１,２，４−トリオキソラン)が中間体として生成する。
（式中、Ｒ1は水素、メチル基またはアセチル基を示し、Ｒ2は水素またはアセトキシ基を示し、Ｒ3はアルキル基、カルボキシ基、ホルミル基、アルコキシカルボニル基、アミド基、酸クロリド基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシアルキル基を示す。）
上記一般式（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、前記一般式（Ｉ）の置換基Ｒ1、Ｒ2およびＲ3と同様である。
本発明では、オゾン酸化の工程の後に、生成したオゾニドを酸化分解する工程を行うことにより、下記一般式（ＩＩ）を得ることができる。
（式中、Ｒ4は水素、メチル基またはアセチル基を示し、Ｒ5は水素、ヒドロキシ基またはアセトキシ基を示す。）
前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ4は水素、メチル基またはアセチル基である。
前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ5は水素またはヒドロキシル基またはアセトキシ基である。
またＯＲ4および／またはＲ5がアセトキシ基であるとき、一般式（ＩＩ）で表される安息香酸類が有するアセトキシ基をヒドロキシ基へ変換する方法は公知の方法で行うことができる。
Ｒ4が水素、Ｒ5が水素である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては３−ヒドロキシ安息香酸である。
Ｒ4が水素、Ｒ5がヒドロキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては２，３−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸等が挙げられる。
Ｒ4が水素、Ｒ5がアセトキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては２―アセトキシ−３−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ−４―アセトキシ安息香酸等が挙げられる。
Ｒ4がメチル基、Ｒ5が水素である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては３−メトキシ安息香酸である。
Ｒ4がメチル基、Ｒ5がヒドロキシル基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸、３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸等が挙げられる。
Ｒ4がメチル基、Ｒ5がアセトキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては２−アセトキシ−３−メトキシ安息香酸、３−メトキシ−４−アセトキシ安息香酸等が挙げられる。
Ｒ4がアセチル基、Ｒ5が水素である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては３−アセトキシ安息香酸である。
Ｒ4がアセチル基、Ｒ5がヒドロキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては２−ヒドロキシ−３−アセトキシ安息香酸、３−アセトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸等が挙げられる。
Ｒ4がアセチル基、Ｒ5がアセトキシ基である前記一般式（ＩＩ）で表される化合物としては２，３−ジアセトキシ安息香酸、３，４−ジアセトキシ安息香酸等が挙げられる。
酸化分解の方法としては、オゾニドを安息香酸類に酸化分解する限りに特に限定されるものではなく、例えば、過酸化水素、過酸化水素水、蟻酸―過酸化水素、クロム酸−硫酸などを添加するかまたは酢酸溶媒にて煮沸する方法などが挙げられる。好ましくは、過酸化水素、過酸化水素水を用いてオゾニドの酸化分解を行うことが好ましい。
過酸化水素としては、入手できる過酸化水素を使用することができるが、好ましくは過酸化水素濃度が３０〜６０重量％、より好ましくは３０〜３５重量％にするとよい。
３０〜３５％過酸化水素水は、好ましくはオゾニドの２〜１５倍モル、より好ましくは２〜１０倍モル用いることができる。
過酸化水素を用いた酸化分解において、反応温度は好ましくは０〜１００℃、より好ましくは１５〜１００℃であるとよい。反応温度が高すぎると目的物の収率が低下することがある。また反応時間は好ましくは０.５〜１２時間、より好ましくは０.５〜６時間であるとよい。
酸化分解の工程において、反応溶媒は、オゾニド、酸化分解の方法に応じて、適宜、決めることができる。またオゾン酸化と同じ溶媒でもよいし、異なる溶媒でもよい。酸化分解の工程でオゾン酸化と異なる溶媒を使用するとき、オゾン酸化により生成したオゾニド液を減圧下で溶媒を留去して、別の溶媒を加えることができる。酸化分解の工程における溶媒としては例えば酢酸、蟻酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸等を例示することができ、好ましくは酢酸である。
酸化分解の工程において、過酸化水素水を、オゾニドを含む溶媒に添加することができる。
或いは過酸化水素水を含む溶媒に、オゾニドを含む溶媒に添加してもよい。
例えば、オゾン酸化により生成したオゾニド液を減圧下で溶媒を留去し、酢酸に溶解し、３０〜３５％過酸化水素水を添加することで安息香酸が得られる。酢酸を含む脂肪族カルボン酸溶媒としてオゾニドを合成した場合のときは溶媒留去の必要はない。
本発明の製造方法によれば、前記一般式（Ｉ）で表されるスチレン骨格を有する化合物を、オゾン酸化することにより、高価な物質及び／又は有害な物質を使用することなく、ヒドロキシ安息香酸に代表される安息香酸類を高い収率で調製することができる。ここで高い収率とは、好ましくは５０％以上、より好ましくは６５％以上であるとよい。
また前記一般式（Ｉ）において、Ｒ1が水素（ＯＲ1がヒドロキシ基）のとき、この化合物をオゾン酸化を行うことにより、３−ヒドロキシ安息香酸類を高い収率で調製することができる。
なお前記一般式（Ｉ）のＯＲ1がヒドロキシ基であるとき、このヒドロキシ基をアセトキシ基に変換することにより、３−ヒドロキシ安息香酸類および３−アセトキシ安息香酸類をより高い収率で調製することができる。得られた３−アセトキシ安息香酸類は、通常の方法により３−ヒドロキシ安息香酸類に変換することができる。
前記一般式（Ｉ）のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換する方法としては、例えば、ピリジン溶媒中、無水酢酸にてヒドロキシ基をアセチル化する等、公知の方法が挙げられる。
さらに、一般式（Ｉ）のＲ5がヒドロキシ基、特にＲ5がパラ位のヒドロキシ基であるとき、このヒドロキシ基をアセトキシ基に変化した化合物をオゾン分解し、過酸化水素で酸化分解することにより、高い収率で、４−ヒドロキシ安息香酸類および４−アセトキシ安息香酸類を調製することができる。得られた４−アセトキシ安息香酸類は、通常の方法により４−ヒドロキシ安息香酸類に変換することができる。
前記一般式（Ｉ）のヒドロキシ基をアセトキシ基に変換する方法は、上記と同じにすることができる。
以下実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例中、安息香酸類の収率は以下に示す高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で測定し定量した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析条件
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（ジーエルサイエンス株式会社）
移動相 ： Ａ液 アセトニトリル１００％（高速液体クロマトグラフィー用メタノール）
Ｂ液 りん酸水溶液 （ｐＨ２.３）
グラジエント： ０〜５分 Ｂ液／Ａ液＝１０／９０
５〜３０分 Ｂ液／Ａ液＝１０／９０→９０／１０
３０〜３１分 Ｂ液／Ａ液＝９０／１０
３５分 Ｂ液／Ａ液＝１０／９０
流速 ：１.０ｍｌ
カラム温度：４０℃
検出器 ：ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間： １６.３分（３−ヒドロキシ桂皮酸）
１３.０分（３−ヒドロキシ安息香酸）
２０.７分（３−メトキシ桂皮酸）
１８.７分（３−メトキシ安息香酸）
１９.６分（３−アセトキシ桂皮酸）
１８.１分（３−アセトキシ安息香酸）
１９.９分（３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸）
１８.５分（３−メトキシ−４−アセトキシ安息香酸）
１３.６分（３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸）
１６.２分（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３（ジーエルサイエンス株式会社）
移動相 ： Ａ液 アセトニトリル１００％（高速液体クロマトグラフィー用メタノール）
Ｂ液 りん酸水溶液 （ｐＨ２.３）
グラジエント： ０〜５分 Ｂ液／Ａ液＝１０／９０
５〜３０分 Ｂ液／Ａ液＝１０／９０→９０／１０
３０〜３１分 Ｂ液／Ａ液＝９０／１０
３５分 Ｂ液／Ａ液＝１０／９０
流速 ：１.０ｍｌ
カラム温度：４０℃
検出器 ：ＵＶ（２１０ｎｍ）
保持時間： １６.３分（３−ヒドロキシ桂皮酸）
１３.０分（３−ヒドロキシ安息香酸）
２０.７分（３−メトキシ桂皮酸）
１８.７分（３−メトキシ安息香酸）
１９.６分（３−アセトキシ桂皮酸）
１８.１分（３−アセトキシ安息香酸）
１９.９分（３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸）
１８.５分（３−メトキシ−４−アセトキシ安息香酸）
１３.６分（３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸）
１６.２分（３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸）
実施例１
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに３−ヒドロキシ桂皮酸０.４２ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに３−ヒドロキシ桂皮酸０.４２ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水 １.９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０.５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２.５時間加熱した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると３−ヒドロキシ安息香酸の収率は６６％であった。
実施例２
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに３−メトキシ桂皮酸０.４５ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ９.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに３−メトキシ桂皮酸０.４５ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ９.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水 １.９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０.５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２.５時間加熱した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると３−メトキシ安息香酸の収率は７５％であった。
実施例３
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに３−ヒドロキシ桂皮酸 ４．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン ２５ｇ、ピリジン ２．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を仕込み２０〜３０℃で攪拌後、無水酢酸 ５.１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下して２０〜３０℃で１５時間熟成した。
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに３−ヒドロキシ桂皮酸 ４．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン ２５ｇ、ピリジン ２．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）を仕込み２０〜３０℃で攪拌後、無水酢酸 ５.１ｇ（５０ｍｍｏｌ）を滴下して２０〜３０℃で１５時間熟成した。
その後、イオン交換水５ｇを添加し４０〜５０℃で２時間、攪拌し加水分解後、濃縮して１３.９ｇの濃縮液を得た。そこにトルエン ２０ｇを仕込んだ後、再度濃縮して１３.５ｇの濃縮液を得た後、冷却晶析し、結晶をろ過して湿体の粗結晶２．７ｇ得た。
再結晶のため、湿体の粗結晶２．７ｇを酢酸１０ｇ、トルエン１０ｇにて溶解後、濃縮した後、トルエン １０ｇを添加して希釈後、結晶をろ過して湿体の精製結晶１．０ｇを得た。
湿体の精製結晶１．０ｇを酢酸エチル ２０ｇに溶解し、イオン交換水 １０ｇにて水洗浄後、分液した油層を濃縮乾固して得た結晶を６０℃、３時間、真空乾燥して３−アセトキシ桂皮酸１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を調製した。得られた３−アセトキシ桂皮酸のＨＰＬＣ純度は９７％であった。
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに上記で得られた３−アセトキシ桂皮酸 ０.５ｇ（２.４ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ３.０ｇ仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水 １.９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０.５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２.５時間加熱した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると３−アセトキシ安息香酸の収率が５２％、３−ヒドロキシ安息香酸の収率は４１％、これらを合計した目的物の収率は９３％であった。
実施例４
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸 ３．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン １０ｇ、ピリジン １．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を仕込み２０〜３０℃で攪拌後、無水酢酸 ４.１ｇ（４０ｍｍｏｌ）を滴下して、２０〜３０℃で１.５時間熟成した。
温度計、コンデンサー、攪拌子を備え付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸 ３．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン １０ｇ、ピリジン １．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を仕込み２０〜３０℃で攪拌後、無水酢酸 ４.１ｇ（４０ｍｍｏｌ）を滴下して、２０〜３０℃で１.５時間熟成した。
その後、イオン交換水５ｇ、テトラヒドロフラン １０ｇを添加し４０〜５０℃で０.５時間、攪拌し加水分解後、２０〜３０℃にて析出した結晶をろ過して湿体の粗結晶２．１ｇを得た。
湿体の粗結晶２．１ｇを酢酸エチル ６０ｇに溶解し、イオン交換水１０ｇにて水洗浄
後、分液した油層を濃縮乾固して得た結晶を６０℃、３時間、真空乾燥して３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸 １．４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を調製した。得られた３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸のＨＰＬＣ純度は９６％であった。
後、分液した油層を濃縮乾固して得た結晶を６０℃、３時間、真空乾燥して３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸 １．４ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を調製した。得られた３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸のＨＰＬＣ純度は９６％であった。
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに上記で得られた３−メトキシ−４−アセトキシ桂皮酸 ０.５９ｇ（２.４ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水 １.９ｇを加え、液温６０〜７０℃にて０.５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２.５時間加熱した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると３−メトキシ−４−アセトキシ安息香酸の収率が４０％、３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸の収率は１５％、これらを合計した目的物の収率は５５％であった。
比較例１
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸０.４９ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
温度計、コンデンサー、攪拌子、およびオゾン／酸素混合ガスの導入ラインを備え付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに３−メトキシ−４−ヒドロキシ桂皮酸０.４９ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸 ２７ｇ、水 ３.０ｇを仕込み、０〜１０℃で攪拌しながら、オゾン濃度４〜５％の酸素ガスを約４０ｍＬ／分の速さで１時間１０分程度吹き込んだ。
反応終了後、系内の残存オゾンを除くため酸素のみを１５分以上通気した。
その後、１５〜２５℃にて３０〜３５％過酸化水素水 １.９gを加え、液温６０〜７０℃にて０.５時間加熱後、液温８５〜９５℃にて２.５時間加熱した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、ＨＰＬＣにて定量分析して収率を算出すると
３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸の収率は８％であった。
３−メトキシ−４−ヒドロキシ安息香酸の収率は８％であった。
Claims (2)
- 下記一般式（Ｉ）で示される化合物をオゾン酸化する工程を含む下記一般式（ＩＩ）で示される安息香酸類の製造方法。
- 前記オゾン酸化する工程の後、過酸化水素を用いて酸化分解を行う工程を含む請求項１記載の安息香酸類の製造方法。
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| WO2013079024A1 (zh) * | 2011-12-01 | 2013-06-06 | 杭州本生药业有限公司 | 齐墩果酸酰胺化衍生物、及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-03-05 JP JP2014042984A patent/JP2015168633A/ja active Pending
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