BRPI0616239A2

BRPI0616239A2 - derivados de Ácido 4-amino-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxÍlico, formulaÇço farmacÊutica contendo os mesmos bem como seus usos

Info

Publication number: BRPI0616239A2
Application number: BRPI0616239-8A
Authority: BR
Inventors: David Joseph Bartkovitz; Yi Chen; Xin-Jie Chu; Kin-Chun Luk; Pamela Loreen Rossman; Sung-Sau So
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2006-09-05
Publication date: 2011-06-14
Also published as: AU2006290802A1; IL189667A; EP1926737B1; CA2621830C; EP1926737A1; WO2007031428A1; CA2621830A1; KR20080039987A; JP2009507883A; CN101263145B; IL189667A0; CN101263145A; KR100968099B1; AU2006290802B2; AR055431A1; US20070060607A1; JP4908511B2; TW200745136A; CN104277051B; CN104277051A

Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDO 4-AMINO-TIENO[3,2-c]PIRIDINA-7-CARBOXÍLICO, FORMULAÇçO FARMACÊUTICA CONTENDO OS MESMOS BEM COMO SEUS USOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula: a medicamentos contendo os mesmos e o uso desses compostos como agentes farmaceuticamente ativos. Os compostos exibem atividade como inibidores de quinase Raf e, portanto, podem ser úteis para o tratamento de doenças mediadas pelas referidas quinases, especialmente como agentes anticancerígenos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE ÁCIDO 4-AMINO-TIENO[3,2-c]PIRIDINA-7-CARBOXÍLICO, FORMULA-ÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO OS MESMOS BEM COMO SEUSUSOS".

Antecedentes da Invenção

A proteína ras, em sua forma normal sem mutação, é um ele-mento chave da cascata de transdução de sinal dirigida por receptores defator de crescimento em quase todos os tecidos. Veja J. Avruch et al., TIBS(19), 279-283 (1994). Bioquimicamente, a ras é uma proteína de ligação anucleotídeo de guanina e ciclização entre uma forma GTP-Iigada ativada euma GDP-Iigada em repouso é estritamente controlada por atividade de GT-Pase endógena da ras e outras proteínas regulatórias. Nos mutantes de rasem células cancerígenas, a atividade de GTPase endógena é ativada e, por-tanto, a proteína distribui sinais de crescimento constitutivos para efetuado-15 res a jusante, tais como a enzima quinase raf. Isso leva ao crescimento can-cerígeno de células as quais portam esses mutantes, Magnuson et al., Cân-cer Biology, 5, 247-253 (1994). Foi mostrado que a inibição do efeito de rasativa por meio de inibição da via de sinalização da quinase raf por meio daadministração de RNA antissenso ou através de inibidores de quinase Raf20 de pequena molécula leva à reversão de células transformadas ao fenótipode crescimento normal, Sridhar et al., Mol Câncer Ter 2005, 4(4), Abril de2005 e Bollag et ai, Current Opinion in Investigational Drugs, 4, vol 12, 2003.

A presente invenção proporciona derivados de ácido 4-amino-tieno [3,2-c]piridina-7-carboxílico os quais são inibidores de pequena molé-25 cuia de quinase Raf. Além da inibição de Raf, esses compostos podem tam-bém inibir algumas outras quinases importantes, incluindo ABL, BRAF,BRAF(V600E) mutante, EPHA, EPHB, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3,FLT4, KIT, PDGFRA, PDGFRB e VEFGR-2. Esses compostos podem seragentes anticancerígenos potentes e seletivos, especialmente agentes para30 o tratamento de cânceres colorretais, de mama, pulmão, próstata, pancreáti-co, gástrico, de bexiga, de ovário, de melanoma, de neuroblastoma, cervical,de rim ou renal, Ieucemias ou linfomas.A presente invenção proporciona pelo menos um composto dafórmula (l-A):

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos5 em que:

<formula>formula see original document page 3</formula>

R é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi inferior, -C(0)-NH-alquila infe-rior, -C(0)-NH-alcóxi inferior, oxo e NO2;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída por -OR4 e -NR4R5;

R4 e R5 são selecionados de hidrogênio; alquila inferior; alquilainferior substituída por OH ou alcóxi inferior; ou

R4 e R5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão pre-sos, formam morfolinila;

Q é hidrogênio ou um grupo:

<formula>formula see original document page 3</formula>

R pode ser o mesmo ou diferente alquenila inferior, alquinilainferior, metil sulfonila, sulfonamida, hidrogênio, alquila inferior, halogênio,ciano, trifluorometila, alcóxi inferior, NO2, sulfonil uréia, amida, éster, carba-moíla, carbamato, uréia, -NR4R5; e alquila inferior substituída por -OR4 ou -NR4R5;

o grupo -X-Y- é selecionado de -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2, -CH2CH2O-, -CF=CH-,-CH=CF-, -NH-,-NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -NHSO2, -SO2NH-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-,-SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- e alquila inferior;

WéOouNH;

η é 1 ou 2;o Anel A é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilaou heteroarila substituída, cicloalquila e heterociclo; e

o Anel B é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilae heteroarila substituída.

Como uma modalidade preferida, são proporcionados derivadosde ácido 4-amino-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico da fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,em que:

R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi inferior e NO2;

R2 é selecionado do grupo consistindo em alquenila inferior, al-quinila inferior,

metil sulfonila, sulfonamida, hidrogênio, alquila inferior, halogê-nio, ciano, trifluorometila, alcóxi inferior, NO2; sulfonil uréia, amida, éster,carbamoíla, carbamato, uréia, alquila inferior substituída por OR4 e NR4R5;

R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída por OR4 e NR4R5;

R4 e R5 são selecionados de hidrogênio, alquila inferior ou alqui-la inferior substituída por OH ou alcóxi inferior;

X-Y são selecionados do grupo consistindo em -OCH2-, -CH2O-,-NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2, -CH2CH2O-, -CF=CH-,-CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- e alquila inferior;W é -O- ou -NH-;

o Anel A é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilaou heteroarila substituída, cicloalquila e heterociclo; e

Especialmente preferidos são os compostos da fórmula (I-A) ou(I) em que -X-Y- são selecionados do grupo consistindo em -OCH2-,-CH2O-,-NHCO- e -C0NH-.

Também preferidos são os compostos da fórmula (I-A) ou (I) emque R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CI e -F.

Ainda preferidos são os compostos da fórmula (I-A) ou (I) emque R2 é selecionado do grupo consistindo em -Cl, -F, -CF3, -CONH2, alcóxiinferior, -NR4R5 e alquila inferior.

Ainda outra modalidade preferida é o composto da fórmula (I-A)em que Q é hidrogênio e os substituintes restantes têm os significados for-necidos acima.

Ainda outra modalidade preferida é o composto da fórmula (I-A)em que Q é hidrogênio e em que:

R1 é -O-CH3 ou -C(O)-NH-CH3;

R3 é etila, a qual é não substituída ou uma vez substituída por -

OH;

W é -O- ou -NH-; e

o Anel B é fenila ou piridinila.

Ainda outra modalidade preferida é o composto da fórmula (l-A),em que Q é um grupo:

e os substituintes restantes e η têm os significados fornecidos acima.

Ainda outra modalidade preferida é o composto de acordo com afórmula (l-A), em que Q é um grupo:

<formula>formula see original document page 5</formula>

e em que:

o anel A é selecionado de pirimidinila, piridinila, piperidinila, ci-clopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidro-piranila, fenila, pirazolila outiofenila; e

o anel B é pirimidinila, 2-oxo-pirimidinila ou fenila; eos substituintes restantes têm os significados fornecidos acima.Ainda outra modalidade preferida é o composto da fórmula (I-A)ou (I), em que ambos os anéis AeB são fenila.

Também preferidos são os compostos da fórmula (I-A) ou (I) on-de o Anel B é fenila ou piridinila.

Mais preferidos são os compostos da fórmula (I-A) ou (I) onde oAnel B é fenila 2,5-dissubstituída.

Também mais preferidos são os compostos da fórmula (I-A) ou(I) onde o Anel B é 3-hidróxi-2,5-piridinila dissubstituída.

Especialmente preferidos são os compostos:éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoxime-til)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-

fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-20 fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;25 (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-ben-

zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-30 fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-trifluoro-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil)-tieno[3, 2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico;

sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-4-(2-hidróxi-etinilamino)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-metóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-metóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Cloridrato de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ben-zoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (2-hidróxi-etil)-amida de áci-do 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarba-moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-fenilcarba-moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcar-bamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Propilamida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Etilamida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-carbamoil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-metil-5-fenilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-vi-nil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-metil-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenil-carbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-metóxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarba-moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Metilamida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

3-[4-amino-7-(morfolina-4-carbonil)-tieno[3,2-c]piridin-3-ilmetóxi]-N-(4-cloro-fenil)-benzamida;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclo-hexilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etó-xi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilami-no)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoila-mino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Cloridrato de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (3-hidróxi-propil)-amida deácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-oxo-1-fenetil-1,2-di-hidro-pirimidin-4-iloximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2,6-dioxo-3-fenetil-3,6-di-hidro2H-pirimidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(2,6-dioxo-3-fenetil-3,6di-hidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-metóxi-5-(3-metóxi-fenilcarba·moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3,5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-2-metóxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-3-metil-fenilcarbamoil)-2-metóxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzilcarbamoil-2-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-metil-3-fenilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-nitro-5-(3-trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-metil-3-(3-trifluorometóxi-fenil-carbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metano-sulfonil-fenilcarba-moil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(4-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(2-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-metilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclopropilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclopentilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclo-hexilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-metilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclopropilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclopentilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-metilcarbamoil-piridin-3-iloximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-metilcarbamoil-piri-din-3-iloximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxilico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2-flúor-benzilóxi)-5- metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-diflúor-benziló-xi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(2-metil-ben-zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzi-lóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridiria-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzi-lóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(4-metil-ben-zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3,4-diflúor-benzi-lóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilami-no)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,3-diflúor-benzi-lóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(pirimidin-5-ilmetóxi)fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(pirimidin-5-ilmetóxi)fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-ben-zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico>

éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-4-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-benzoilami-no)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (2-hidróxi-etil)-amida de áci-do 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,

éster etílico de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; e

amida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

Conforme usado aqui, os termos a seguir terão as definições a

seguir.

"Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático carbocíclicomonocíclico ou bicíclico, de preferência um sistema de anel aromático de 6-10 elementos. Grupos arila preferidos incluem, mas não são limitados a, fe-nila, naftila e tolila.

"Heteroarila" significa um sistema de anel heterocíclico aromáti-co contendo até dois anéis. Grupos heteroarila preferidos incluem, mas nãosão limitados a, tienila, furila, indolila, pirrolila, piridinila, pirazinila, oxazolila, tia-xolila, quinolinila, pirimidinila, imidazolila, pirazolila, benzofurano e tetrazolila.Conforme usado aqui, em particular em R2, o termo:(a) "amida" significa um substituinte da fórmula:

(b) "éster" significa um substituinte da fórmula:

(c) "carbamoíla" significa um substituinte da fórmula:<formula>formula see original document page 16</formula>

(d) "carbamato" significa um substituinte da fórmula:

<formula>formula see original document page 16</formula>

(e) "uréia" significa um substituinte da fórmula:

<formula>formula see original document page 16</formula>

R4 e R5 são selecionados de hidrogênio; alquila inferior; alquilainferior substituída por OH ou alcóxi inferior.

"Quantidade eficaz" significa uma quantidade que é eficaz paraprevenir, aliviar ou melhorar os sintomas de uma doença ou prolongar a so-brevivência do indivíduo que está sendo tratado.

"Halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferênciaflúor ou cloro.

"Heteroátomo" significa um átomo selecionado de Ν, O e S.

"Alquila inferior", sozinha ou em conjunto com outro termo, porexemplo, alquila inferior-heterociclo, denota um hidrocarboneto alifático satu-rado de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomosde carbono. Grupos alquila inferior típicos incluem metila, etila, propila, iso-propila, butila, t-butila, 2-butila, pentila, hexila e semelhantes.

O termo "alcóxi" significa um grupo -O-alquila, de preferênciaum grupo -O-alquila inferior, em que "alquila inferior" tem o significado for-necido acima.

O termo "alquenila", sozinho ou em combinação com outros gru-pos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadacompreendendo uma ligação olefínica e até 20, de preferência até 16 áto-mos de carbono, mais preferivelmente até 10 átomos de carbono. Gruposalquenila inferior, conforme descrito abaixo, também são grupos alquenilapreferidos. O termo "alquenila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocar-boneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação (dupla)olefínica e até 7, de preferência até 4 átomos de carbono tal como, por e-xemplo, 2-propenila. Um grupo alquenila ou alquenila inferior pode ter umpadrão de substituição conforme descrito anteriormente em relação com otermo "alquila".

O termo "alquinila", sozinho ou em combinação com outros gru-pos, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificadacompreendendo uma ligação tripla e até 20, de preferência até 16 átomos decarbono. O termo "alquinila inferior" refere-se a um resíduo de hidrocarbone-to de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e até 7,de preferência até 4 átomos de carbono tal como, por exemplo, 2-propinila.Um grupo alquinila ou alquinila inferior pode ter um padrão de substituiçãoconforme descrito anteriormente em relação com o termo "alquila".

O termo "cicloalquila" denota um hidrocarboneto mono- ou bicí-clico saturado com 3 a 10 átomos de carbono. Preferidos são hidrocarbone-tos monocíclicos com 3 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclo-pentila e ciclo-hexila e semelhantes.

O termo "heterociclo" significa uma "cicloalquila" conforme defi-nido acima, em que um, dois ou três átomos de carbono, de preferência umou dois átomos de carbono, são substituídos por um heteroátomo seleciona-do de N, S ou O. Especialmente preferidos são heterocíclicos de 5 e 6 ele-mentos. Exemplos de tais heterociclos são piperidina, tetra-hidro-pirano, pi-perazina, morfolina, pirrolidina, pirazolidina, tetra-hidro-tiofeno, imidazolidinae semelhantes.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais deadição de ácido ou sais de adição de base convencionais que retêm a eficá-cia biológica e propriedades dos compostos da fórmula I e são formados apartir de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicasnão tóxicos adequados. Sais de adição de ácido exemplificativos incluemaqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácidobromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico eácido nítrico e aqueles derivados de ácidos orgânicos, tais como ácido p-tolueno sulfônico, ácido salicílico, ácido metano-sulfônico, ácido oxálico, áci-do succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico e se-melhantes. Sais de adição de base exemplificativos incluem aqueles deriva-dos de hidroxidos de amônio, potássio, sódio, lítio, magnésio, cálcio e amô-nio quaternário tais como, por exemplo, hidroxido de tetrametilamônio. Amodificação química de um composto farmacêutico (isto é, fármaco) em umsal é uma técnica bem-conhecida pelos químicos farmacêuticos para obterestabilidade física e química, higroscopicidade, fluidez e solubilidade aper-feiçoadas dos compostos. Veja, por exemplo, H. Ansel, por exemplo, Phar-maceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6a Ed. 1995) nas pá-ginas 196 e 1456-1457.

"Farmaceuticamente aceitável," tal como veículos, excipientes,etc. farmaceuticamente aceitáveis, significa farmacologicamente aceitável esubstancialmente não tóxico para o indivíduo ao qual o composto em parti-cular é administrado.

"Substituído", conforme usado aqui, por exemplo, em alquilasubstituída ou heteroarila substituída, significa que a substituição pode ocor-rer em uma ou mais posições e, a menos que de outro modo indicado, queos substituintes em cada local de substituição são independentemente sele-cionados das opções especificadas.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadede pelo menos um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei-tável ou éster do mesmo, que inibe significantemente a proliferação e/ouprevine a diferenciação de uma célula tumorígena humana, incluindo linha-gens de células tumorígenas humanas.

Medicamentos contendo um composto da presente invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeutica-mente inerte são um objetivo da presente invenção, assim como um proces-so para sua produção, o qual compreende manter um ou mais compostos dapresente invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado,uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma formade administração galênica junto com um ou mais excipientes/veículos tera-peuticamente inertes.

De acordo com a invenção, os compostos da presente invenção,bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis no controle ouprevenção de doenças, particularmente distúrbios proliferativos, tais comocâncer, mais particularmente cânceres colorretais, de mama, de pulmão, depróstata, pancreático, gástrico, de bexiga, de ovário, de melanoma, de neu-roblastoma, cervical, de rim ou renal, Ieucemias ou linfomas. Baseado emsua inibição de quinase Raf e sua atividade antiproliferativa, os referidoscompostos são úteis para o tratamento de doenças, tais como câncer, emseres humanos ou animais e para a produção de medicamentos correspon-dentes. A dosagem depende de vários fatores, tais como modo de adminis-tração, espécie, idade e/ou estado individual de saúde.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados deacordo com os esquemas de reação e procedimentos gerais a seguir emque, a menos que explicitamente de outro modo estabelecido, todos ossubstituintes e variáveis têm os significados fornecidos antes aqui. A menosque explicitamente descrito aqui, todas as reações, condições de reação,abreviações tal como "PG" para grupo de proteção e substâncias são co-nhecidas por aqueles versados na técnica.

Esquema 1:<formula>formula see original document page 20</formula>

Intermediário 1

4-Metil-2-tiofenocarboxaldeído

<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma solução de 3-metiltiofeno (58,90 g, 0,60 mol) (FIuka) eméter anídrico (600 ml_) foi agitada e resfriada em um banho de água gelada.Essa solução foi tratada gota a gota durante 15 minutos com />butil-lítio empentano (2 M, 450 mL, 0,90 mol) (Aldrich). Após agitação durante 2 horasem temperatura ambiente, a mistura foi resfriada em um banho de água ge-lada e tratada gota a gota durante 5 minutos com N,N-dimetilformamida(48,24 g, 0,66 mol) (Fisher)1 seguido por agitação em temperatura ambientedurante a noite. A mistura foi diluída com éter (600 mL) e lavada com água esalmoura. Após secagem (sulfato de sódio), o éter foi evaporado em um e-vaporador giratório sem vácuo para proporcionar 114 g de líquido vermelho.Esse líquido foi purificado através de cromatografia sobre uma almofada desílica-gel 60 (1 Kg, 70-230 mesh) eluindo com diclorometano - hexanos a40%. A evaporação sem vácuo proporcionou 4-metil-2-tiofenocarboxaldeídocomo um óleo vermelho-claro. (Rendimento de 56,62 g, 74,7%). Esse produ-to continha pequenas quantidades de hexanos.

Intermediário 2

Ácido 3-(4-Metil-tiofen-2-il)-acrílico

<formula>formula see original document page 21</formula>

Uma solução de 4-metil-2-tiofenocarboxaldeído (56,62 g, 0,448mol) (do Intermediário 1 supra), ácido malônico (186,77 g, 1,79 mol) (Aldrich)e piperidina (1,90 g, 0,022 mol) (FIuka) em piridina (550 mL) foi aquecida emrefluxo com agitação durante a noite. A mistura de reação foi evaporada atésecagem. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado su-cessivamente com ácido clorídrico a 3 N, água e salmoura. A camada orgâ-nica foi seca e evaporada para proporcionar o ácido 3-(4-metil-tiofen-2-il)-acrílico como um sólido castanho. (Rendimento de 49,52 g, 65,7%).

Intermediário 3

Azida de 3-(4-Metil-tiofen-2-il)-acriloíla

<formula>formula see original document page 21</formula>A uma solução do ácido 3-(4-metil-tiofen-2-il)-acrílico (49,52 g,0,294 mol) (do Intermediário 2 supra) e trietilamina (44,68 g, 0,441 mol) (Al-drich) em acetona (2000 mL) com agitação e resfriamento em um banho deágua gelada foi adicionado cloroformiato de etila (35,14 g, 0,323 mol) (Aldri-ch). Após agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos, azida desódio (28,70 g, 0,441 mol) (AIdrich) foi adicionada e agitação continuada du-rante mais 20 minutos em temperatura ambiente. A acetona foi, então, eva-porada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água. Esse foi ex-traído com diclorometano. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secoe concentrado para proporcionar a azida de 3-(4-metil-tiofen-2-il)-acriloílacomo um sólido marrom. (Rendimento de 48,51 g, 85,4%).Intermediário 4

3-Metil-5H-tienoí3.2-c1piridin-4-ona

M.W. 165,22 C8H7NOSAzida de 3-(4-Metil-tiofen-2-il)-acriloíla (1,54 g; 7,95 mois) (dointermediário 3 supra) foi dissolvida em meta-xilenos (16 mL). A solução foiaquecida em um banho de óleo a 105 - 115°C durante 30 minutos até evolu-ção de nitrogênio cessar. Nesse ponto, uns poucos cristais de iodo foramadicionados à reação e a temperatura do banho de óleo foi aumentada para145 -150°C. A reação foi aquecida em refluxo durante 6 horas. Quando deresfriamento, o sólido se precipitou da solução. Filtração e secagem rendeu3-metil-5H-tieno[3,2-c]piridina-4-ona. (Rendimento de 1,05 g; 80,1%).

HRMN(EI+) m/z Calculado para C8H7NOS [(M+)]: 165,0248. En-contrado: 165,0250.Intermediário 5

7-lodo-3-metil-5H-tienof3,2-c1piridin-4-ona<formula>formula see original document page 23</formula>

M.W. 291,11 C8H6INOSUma solução de 3-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona (24,27 g,0,146 mol) (do intermediário 4 supra) e A/-iodo-succinimida (34,70 g, 0,154mol) (Avocado) em dimetilformamida (1000 mL) foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi agitado com éter (1000 mL) durante 0,5 hora. A sus-pensão foi filtrada, lavada com éter e seca por sucção para proporcionar 7-iodo-3-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-4-ona como um sólido marrom. (Rendi-mento de 41,88 g, 97,9%).Intermediário 6

Éster_etílico de ácido 3-Metil-4-oxo-4.5-di-hidro-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 23</formula>

4-ona (1,14 g, 3,92 mois) (do intermediário 5 supra), trietilamina (2,5 mL,17,94 mols) (AIdrich) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,14 g, 0,2mol) (AIdrich) em etanol (50 mL) foi desgaseificada com argônio e, então,saturada com monóxido de carbono. A mistura foi agitada a um banho deóleo a 75°C durante a noite sob uma corrente de monóxido de carbono. A-pós resfriar, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida pararemover uma parte do etanol (cerca de 20%). O sólido formado foi coletadoatravés de filtração, lavado com etanol - dietil éter (1:1) e, então, dietil éter eM.W. 237,28 C11HnNO3SUma suspensão agitada de 7-iodo-3-metil-5H-tieno[3,2-c]piridin-finamente seco sob vácuo para proporcionar éster etílico de ácido 3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,78 g,84,0%).

HRMN(EI+) m/z Calculado para Ci1H11NO3S [(M+)]: 237,0460.Encontrado: 237,0451.Intermediário 7

Éster etílico de ácido 4-Cloro-3-metil-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 255,72 C11H10CIN2SUma mistura de éster etílico de ácido 3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (2,43 g, 10,24 mois) (do intermediário 6 su-pra) e A/,/V-di-isopropiletilamina (2,4 mL, 13,87 mols) (FIuka) foi agitada comresfriamento em um banho de água gelada. Essa mistura foi lentamente tra-tada com oxicloreto de fósforo (7,8 mL, 83,68 mols) (FIuka) e, então, deixadaaquecer até a temperatura ambiente. N,/V-Dimetilformamida (1,0 mL, 12,86mols) foi, então, adicionada e a mistura agitada com agitação a 70°C durante30 minutos. Uma segunda porção de Λ/,/V-dimetilformamida (0,5 mL, 6,43mols) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70°C durante mais 30 minu-tos. Após resfriar, gelo foi adicionado à solução e a mistura foi extraída comacetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. As fases aquosas foramlavadas novamente com acetato de etila. As soluções de acetato de etilaforam combinadas, secas (sulfato de sódio) e concentradas sob pressão re-duzida. Esse resíduo foi purificado através de cromatografia rápida sobresílica-gel (Biotage 65M, acetato de etila - hexanos a 5 : 95) para proporcio-nar éster etílico de ácido 4-cloro-3-metil-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.(Rendimento de 1,57 g, 60,0%).

HRMN(EI+) m/z Calculado para C11H10CINO2S [(M+)]: 255,0121.Encontrado: 255,0119.Intermediário 8

Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 25</formula>

A uma solução de éster etílico de ácido 4-cloro-3-metil-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (14,65 g, 57,29 mois) (do intermediário 7 supra) emtetracloreto de carbono (250 mL) foram adicionados N-bromo-succinimida(12,24 g, 68,75 mois) e 2,2'-azobisisobutironitrila (0,94 g, 5,73 mols). A mis-tura de reação foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A mistura foi, então,resfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado apartir de acetato de etila - hexanos para proporcionar éster etílico de ácido 3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como cristais brancos.(Rendimento de 11,73 g). O líquido mãe foi concentrado e purificado atravésde cromatografia rápida (dietil éter - hexanos, 1:4, V/V) para proporcionar umasegunda safra de éster etílico de ácido 3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 4,39 g, 84% combinada).

Esquema 2

<formula>formula see original document page 25</formula>Conversão de X a Xl pode também ser obtida via outros métodos de acoplamento bem conhecidos na técnica.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 26</formula>

Esquema 4

<formula>formula see original document page 26</formula>

Esquema 5

<formula>formula see original document page 26</formula>

Esquema 6

1. Base

2, Desprotegido

PG é um grupo de proteção apropriado tal como, por exemplo,boc, um mom éter, um sam éter, etc.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 26</formula>Esquema 8

<formula>formula see original document page 27</formula>

Esquema 9

<formula>formula see original document page 27</formula>

R" conforme usado nos esquemas 8 e 9, é com η sendo 1 ou 2.

<formula>formula see original document page 27</formula>Esquema 10

<formula>formula see original document page 28</formula>Esquema 11

<formula>formula see original document page 29</formula>

Procedimento Geral 1Síntese de XXX

<formula>formula see original document page 29</formula>

O Composto XXIX (18 mois) (Esquema 10) foi dissolvido emN,N'-dimetilformamida (10 vol). A esse foram adicionados carbonato de po-tássio (1,2 equivalente), iodeto de potássio (1,0 equivalente) e éster etílicode ácido 3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,0 equiva-lente) (do intermediário 8 supra). A reação foi agitada a 70°C durante 16 ho-ras. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura de reação bruta extraída comacetato de etila (4 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas(MgSO4), filtradas e o solvente removido in vácuo. O sólido bruto foi suspen-so em acetato de etila (50 mL). A suspensão resultante foi filtrada e o sólidolavado com uma outra alíquota de acetato de etila (20 mL) para proporcionaro produto bruto XXX.

Procedimento Geral 2Síntese de XXXI

O Composto XXX (8 mois) (do Procedimento Geral 1 supra) foidissolvido em 2-propanol saturado com amônia (10 vol). A solução foi aque-cida a 160°C em um reator de micro-ondas durante 20 minutos. O solventeda reação foi removido in vácuo. Metanol quente foi adicionado e a suspen-são resultante filtrada. O sólido (principal material de partida não reagido) foiretratado sob condições de micro-ondas (conforme acima); dioxano (~5 mL)foi adicionado para auxiliar na solubilidade em alguns casos, conforme re-querido. O produto desejado estava contido no filtrado, o qual foi evaporadoaté secagem e analisado. Esse processo foi repetido até conversão >90%do material de partida ao produto desejado XXXI ser obtida.

Procedimento Geral 3

Síntese de XXXII

O Composto XXX1 (6 mois) (do Procedimento Geral 2 supra) foidissolvido em ácido trifluoroacético a 20% em diclorometano (10 vol). A misturade reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura dereação foi evaporada até secagem para proporcionar o produto XXXII.

Procedimento Geral 4Síntese de XXXIII<formula>formula see original document page 31</formula>

O Composto XXXII (160 prnols) (do Procedimento Geral 3 supra)foi dissolvido em dicloroetano (3 ml_) e DMF (1 gota). Cloreto de tionila (3equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação agitada à temperaturaambiente até a formação de cloreto de ácido estar completa (monitoradaatravés de LCMS; -16 horas). Trietilamina (6 equivalentes) foi adicionada àmistura de reação bruta, seguido por anilina (3 equivalentes). A mistura dereação foi agitada a 40°C durante 16 horas, tempo durante o qual um preci-pitado se formou. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado lavado com HCIa 1N (2 mL). A camada orgânica foi passada através de um filtro de MgSO4e, então, combinada com o precipitado da mistura de reação. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com THF. Osólido coletado foi suspenso em uma mistura de 2-propanol/clorofórmio (1:1)e carregado a uma lâmina de TLC preparativa (operação em metanol - diclo-rometano a 20%). O material desejado foi removido da sílica através de Ia-vagem com metanol e concentração para proporcionar o produto XXXIII.

Procedimento Geral 5

Síntese de XVII

Ao resorcinol substituído (6,4 mois) (Esquema 4) dissolvido emN,N-dimetilformamida (5 vol.) foram adicionados carbonato de césio (1,2 e-quivalente) e haleto de benzila (1 equivalente) (Esquema 4). A reação foiagitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação brutafoi dissolvida em diclorometano (20 mL) e lavada com HCI a 1N (2 χ 20 mL).As camadas aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (2 χmL) e as camadas orgânicas combinadas e lavadas com salmoura (20mL), então, secas (MgSO4). Os produtos desejados foram purificados atra-vés de cromatografia eluindo com heptano, então, EtOAc/heptano a 20%. Osrendimentos foram, tipicamente, de 30 - 50%.

Procedimento Geral 6Síntese de XXV

<formula>formula see original document page 32</formula>

Ao resorcinol XVII alquilado (do Procedimento Geral 5 supra) ououtro fenol substituído XXIV (Esquema 8) dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 vol.) foram adicionados carbonato de potássio (1,2 equi-valente), iodeto de potássio (1 equivalente) e éster etílico de ácido 3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,0 equivalente) (dointermediário 8 supra). A reação foi agitada durante a noite a 75°C. A misturade reação bruta foi dissolvida em diclorometano (20 mL) e lavada com HCI a1N (20 mL). A camada orgânica foi coletada e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas(MgSO4). Os produtos desejados foram purificados através de cromatografiaeluindo com heptano, então, EtOAc/heptano a 10%, então, recristalização apartir de acetonitrila. Os rendimentos foram, tipicamente, de 25 - 30%.

Procedimento Geral 7Síntese de XXVI

<formula>formula see original document page 32</formula>

O Composto XXV (do Procedimento Geral 6 supra) foi dissolvidoem 2-propanol saturado com amônia (10 vol.). A solução foi aquecida a140°C em um reator de micro-ondas durante 3 χ 30 minutos. Qualquer pre-cipitado formado foi filtrado e lavado com 2-propanol. Nos casos onde ne-nhum precipitado foi formado, o solvente foi removido sob pressão reduzidae o sólido resultante foi lavado com 2-propanol. Nenhuma outra purificaçãofoi necessária. Os rendimentos foram, tipicamente, de 60 - 75%.

Procedimento Geral 8

Síntese de XXVII

<formula>formula see original document page 33</formula>

A um vaso seco no forno foi adicionado o composto XXVI (doProcedimento Geral 7 supra) dissolvido em dioxano anídrico (25 vol) sobnitrogênio. Trimetilalumínio (2,0 M em heptano; 4 equivalentes) foi adiciona-do, gota a gota, sob nitrogênio em temperatura ambiente e, então, a misturade reação agitada durante 10 minutos. Etanolamina (4 equivalentes) foi adi-cionada, gota a gota, e a mistura de reação agitada à temperatura ambientedurante mais 10 minutos antes de agitação a 95°C e agitação durante a noi-te. Retratamento usando 2 equivalentes de reagentes pode ser necessário.Sal de Rochelle (1 vol. de uma solução saturada) foi adicionado à mistura dereação resfriada e agitado durante uma hora. A mistura foi diluída com diclo-rometano (50 mL) e água (50 mL) foi adicionada. A camada orgânica foi re-movida e a camada aquosa extraída com CHCI3:2-propanol a 1:1 (3 χ 20mL). Os lavados orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e osolvente removido sob pressão reduzida. HPLC preparativa foi usada parapurificar os compostos finais.

Intermediário 9

M.W. 315,682 CHHSCIF8NQ2Uma suspensão de ácido 3-hidroxibenzoico (16,2 g, 117,3 mois)(AIdrich) em anidrido acético (20 mL) (AIdrich) foi aquecida em refluxo duran-te 5 horas. Quando de agitação, uma solução clara foi formada. Após resfriaraté a temperatura ambiente, a mistura foi entornada em água gelada (400mL) e agitada. Um material branco cristalino foi formado. Esse foi coletadoatravés de filtração, lavado com água e seco no forno in vácuo para propor-cionar ácido 3-acetoxibenzoico como cristais brancos em duas safras. (Ren-dimento de 18,97 g, 89,8%).

Uma suspensão de ácido 3-acetoxibenzoico (1,80 g, 10 mois)em uma mistura de N,N-dimetil-formamida (3 gotas) e cloreto de tionila (3mL, 40 mols) (AIdrich) foi aquecida em um banho a 90°C durante 2 horas.Após resfriar, a mistura foi diluída com tolueno (20 mL) e concentrada sobpressão reduzida para remover o excesso de cloreto de tionila. O óleo resul-tante foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado gota a gota auma solução de 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina (1,96 g, 10 mols) (Aldrich), A-dimetilamino-piridina (0,1 g, 0,08 mol) (FIuka) e N,N-di-isopropiletilamina (1,6g, 12,4 mols) (Aldrich) em diclorometano (10 mL) com resfriamento em umbanho de água gelada e agitação magnética. Quando a adição estava com-pletada, o banho de resfriamento foi removido e a mistura agitada à tempe-ratura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi, então, dividida en-tre água (50 mL) e diclorometano (2 X 50 mL). As camadas orgânicas foramcombinadas e concentradas até secagem. O resíduo foi dissolvido em THF(10 mL), metanol (10 mL) e hidroxido de sódio a 1N (10 mL) e agitado emtemperatura ambiente durante 16 horas. A solução amarela foi diluída comágua (100 mL) e ácido acético (5 mL) e extraída com acetato de etila (2 X100 mL). As camadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura satu-rada (100 mL), combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O re-síduo foi recristalizado a partir de acetato de etila - hexanos para proporcio-nar N-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-hidróxi-benzamida como lâminas inco-lores. (Rendimento de 2,54 g, 80,4%).

Intermediário 10

Éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 35</formula>

Uma suspensão de /V-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-hidróxi-benzamida (0,33 g, 1,05 mol) (do intermediário 9 supra) e carbonato de po-tássio (0,16 g, 1,15 mol) em Ν,Ν-dimetilformamida foi aquecida a 65°C du-rante 2 horas com agitação magnética. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,33 g, 1 mol) (do intermediário 8supra) foi adicionado e a mistura aquecida durante mais 5 horas na mesmatemperatura. Após resfriar, a mistura foi dividida entre acetato de etila (2 X50 mL) e água (2 X 50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com sal-moura (50 mL), combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. Oresíduo foi recristalizado a partir de acetato de etila - diclorometano - hexa-nos para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum material branco cristalino. (Rendimento de 0,16 g, 28,5%).

Exemplos

Os exemplos a seguir são proporcionados para auxiliar na com-preensão da presente invenção, o verdadeiro escopo da qual é apresentadonas reivindicações em anexo.

Exemplo 1

Éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil-carbamoil)-fenoximetil]-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,11 g, 0,19 mmol) (do intermediário 10 su-pra) em dioxano (20 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a umvaso de pressão vedado a 165°C durante 1,5 dia. Após resfriar, a mistura dereação foi concentrada. O resíduo foi lavado com metanol quente e o sólidofoi filtrado. A solução foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cro-matografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanos (40 - 100%) paraproporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcar-bamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,05 g,50%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H19CIF3N3O4S + H [(M+H)+]:550,0810. Encontrado: 550,0811.

Intermediário 11

éster etílico de ácido 3-(3-Benzilóxi-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16g, 1,17 mol), 3-(benzilóxi)fenol (0,21 g, 1,07 mol) (TCI-US) e uma quantidade catalítica de18-coroa-6 (AIdrich) em A/,A/-dimetilformamida (15 mL) foi aquecida a 65°Cdurante 2 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi, en-tão, adicionado. Aquecimento foi continuado durante 18 horas. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água esalmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foipurificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila emhexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 3-(3-benzilóxi -fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,14 g,30%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H20CINO4S + H [(M+H)+]:454,0875. Encontrado: 454,0876.Exemplo 2éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tieno[3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 37</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico(0,14 g, 0,31 mois) (do intermediário 11 supra) em dioxano (20 mL) durante20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão vedado a 160°cdurante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi diluído comdiclorometano e lavado com água e salmoura, seco (sulfato de magnésio),filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia rá-pida eluindo com acetato de etila a diclorometano a 5% para proporcionaréster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tieno [3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 80 mg, 62%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N2O4S + H [(M+H)+]:435,1373. Encontrado: 435,1373.

Exemplo 3

<formula>formula see original document page 37</formula>

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tieno [3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,07 g, 0,16 mol) (do Exemplo2 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanolamina (2,0mL, 33,24 mols) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com acetato deetila quente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como umsólido branco. (Rendimento de 56 mg, 80%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H23N3O4S + H [(M+H)+]:450,1482. Encontrado: 450,1483.

Intermediário 12

3-(4-Cloro-benzilóxi)-fenol

<formula>formula see original document page 38</formula>

M.W. 234,68 C13H11CIO2

Uma suspensão de carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mols) eresorcinol (16,08 g, 0,146 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de brometo de 4-clorobenzila (3,0 g,14,6 mols) (Aldrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. A mistura de rea-ção foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. A solução foi concentrada. Oresíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraídacom diclorometano (1X). A fase orgânica combinada foi lavada com salmou-ra, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanosa 20% para proporcionar 3-(4-cloro-benzilóxi)-fenol. (Rendimento de 2,62 g, 76%).

Intermediário 13

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 38</formula>

M.W. 488,39 C24H19CI2NO4S

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-(4-cloro-benzilóxi)-fenol (0,25 g, 1,07 mol) (do intermediário 12 supra) e umaquantidade catalítica de 18-coroa-6 (AIdrich) em N,N-dimetilformamida (15mL) foi aquecida a 65°C durante 2 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (dointermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 10horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A faseaquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânica combinada foilavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentra-da. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com aceta-to de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.(Rendimento de 0,14 g, 28%).

Exemplo 4

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil1-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 39</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,14 g, 0,29 mol) (do intermediário 13 supra) em dioxano (20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico deácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento de 0,13 g, 100%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H2ICIN2O4S + H [(M+H)+]:469,0984. Encontrado: 469,0983.

Exemplo 5

(2-hidróxi-etiP-amida de ácido 4-amino-3-f3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil1-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 40</formula>

M.W. 234,68 Ci3H11CIO2Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-

benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11 mol) (doExemplo 4 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 ml_) foi tratada com etanola-mina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reator demicro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com acetato de etilaquente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como umsólido branco. (Rendimento de 40 mg, 77%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22CIN3O4S + H [(M+H)+]:484,1093. Encontrado: 484,1096.

Intermediário 143-(3-Cloro-benzilóxi)-fenol

resorcinol (16,08 g, 0,146 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de brometo de 3-clorobenzila (3,0 g,14,6 mols) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. Aquecimento emrefluxo foi continuado durante 2,5 dias. Após resfriar, a mistura de reação foiconcentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometa-no e água. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (1X). A fase orgâ-nica combinada foi lavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtradae concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida elu-indo com acetato de etila em hexanos a 20% para proporcionar 3-(3-cloro-benzilóxi)-fenol. (Rendimento de 2,80 g, 82%).Intermediário 15

M.W. 234,68 C13H11CIO2Uma suspensão de carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mols) eéster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

M.W. 488,39 C24Hi9CI2NO4SUma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-(3-cloro-benzilóxi)-fenol (0,25g, 1,07 mol) (do intermediário 14 supra) e umaquantidade catalítica de 18-coroa-6 em N,A/-dimetilformamida (15 mL) foiaquecida a 65°C durante 2 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cioro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 10 horas. A mistu-ra de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi ex-traída com acetato de etila (2X). A fase orgânica combinada foi lavada com á-gua e salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduofoi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila emhexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,13 g,26%).

Exemplo 6

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-cloro-benzilóxiHenoximetill-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 41</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,13 g, 0,27 mol) (do intermediário 15 supra) em dioxano (20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foirecristalizado a partir do metanol para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.(Rendimento de 0,11 g, 92%).

Exemplo 7

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-343-(3-cloro-benzilóxn-fenoximetin-tienof3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11 mol) (doExemplo 6 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanola-mina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reator demicro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com acetato de etilaquente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como umsólido branco. (Rendimento de 25 mg, 48%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22CIN3O4S + H [(M+H)+]:484,1093. Encontrado: 484,1095.

Intermediário 16

3-(3-Trriflourometil-benziloxi)-fenol

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma suspensão de carbonato de potássio (1,73 g, 12,6 mols) eresorcinol (13,87 g, 0,126 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de 1-bromometil-3-trifluorometil-benzeno (2,3 g, 12,6 mols) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. Amistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. A solução foiconcentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase a-quosa foi extraída com diclorometano (1X). A fase orgânica combinada foilavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrado. Oresíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetatode etila em hexanos a 20% ao 3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenol. (Rendimen-to de 2,29 g, 68%).

Intermediário 17

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-M.W. 521,95 C24H19CIF3NO4SUma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenol (0,29 g, 1,07 mol) (do intermediário 16 supra)e uma quantidade catalítica de 18-coroa-6 (AIdrich) em N ,N-dimetilformamida (15 ml_) foi aquecida a 65°C durante 2 horas. Éster etílicode ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 10 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio), fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com acetato de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar ésteretílico de ácido 4-cloro-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,13 g, 25%).

Exemplo 8

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil1-tie-noí3,2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 44</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,13 g, 0,25 mol)(do intermediário 17 supra) em dioxano (20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160 c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicocomo um pó branco. (Rendimento de 0,08 g, 64%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H2IF3N2O4S + H [(M+H)+]:503,1247. Encontrado: 503,1246.

Exemplo 9

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil1-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 44</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g,0,10 mol) (do Exemplo 8 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratadacom etanolamina (1,5 mL) (Aldrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas emum reator de micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado comacetato de etila quente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida deácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piri-dina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 28 mg, 55%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22F3N3O4S + H [(M+H)+]:518,1356. Encontrado: 518,1356.

Intermediário 183-Benzil-sulfanil-fenol

M.W. 216,30

Brometo de benzila (7,61 g, 43,6 mols) (FIuka) foi adicionado auma solução de 3-mercaptofenol (5,0 g, 39,6 mols) (AIdrich) e hidroxido desódio (1,78 g, 43,6 mols) em metanol (100 mL). A mistura foi agitada à tem-peratura ambiente durante a noite, então, diluída com água (200 mL) e ácidoacético (10 mL) e concentrada para remover o solvente orgânico. O precipi-tado resultante foi coletado e lavado com água para proporcionar 3-benzil-sulfanil-fenol. (Rendimento de 7,40 g, 86,3%).

Intermediário 19

éster etílico de ácido 3-(3-Benzil-sulfanil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,48 g, 3,44 mols), 3-benzil-sulfanil-fenol (0,69 g, 3,17 mols) (do intermediário 18 supra) em tetra-hidrofurano//V,A/-dimetilformamida (5:1, 30 mL) foi aquecida a 70°C durante 3horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,0 g, 2,99 mols) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. A-quecimento foi continuado durante 1 dia. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (sul-fato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através decromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanos a 10-20% pa-ra proporcionar éster etílico de ácido 3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,78 g, 56%).Exemplo 10

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 46</formula>

M.W. 465,596 CmHBMASÍGás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico(0,78 g, 0,25 mol) (do intermediário 19 supra) em dioxano (20 mL) duranteminutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão vedado a 160°cdurante 1 dia. A mistura de reação foi, então, concentrada. O resíduo foi pu-rificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila a diclo-rometano a 5% para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 0,18 g, 50%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N2O3S2 + H [(IVHH)+]:451,1145. Encontrado: 451,1143.Exemplo 11

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetin-tieno[3,2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 465,596 ^H23NiQ3SiUma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10 mol) (doExemplo 10 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etano-Iamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com acetato deetila quente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum pó branco. (Rendimento de 23 mg, 37%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H23N3O3S2 + H [(M+H)+]:466,1254. Encontrado: 466,1255.Exemplo 12

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoximetil)-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 497,594 C^Hz3NaQsS*

A uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,10 g, 0,22 mol) (doExemplo 10 supra) em diclorometano (10 mL) em -10°C foi adicionado ácido3-cloro-peroxibenzoico (0,16 g, 0,55 mol) (Aldrich). A mistura de reação foiagitada a 0°C durante 3 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila -água para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,05 g,45%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N2O5S2 + H [(M+H)+]:483,1043. Encontrado: 483,1047.

Exemplo 13

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-(3 fenilmetano-sulfonil-fenoximetill-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 48</formula>

M.W. 497,594 c^NaQ5SiUma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,04 g, 0,08 mol) (doExemplo 12 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etano-Iamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. O material bruto foi purificado através de Cromatografia emcoluna C18 eluindo com acetonitrila - água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 20 mg, 49%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H23N3O5S2 + H [(M+H)+]:498,1152. Encontrado: 498,1151.

Intermediário 203-(3-Metóxi-benzilóxi)-fenol

M.W. 230,27 c^0sUma suspensão de carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mols) eresorcinol (16,08 g, 0,146 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de brometo de 3-metoxibenzila(2,94 g, 14,6 mols) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. A misturade reação foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. A solução foi concentra-da. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi ex-traída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com sal-moura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em he-xanos a 20% ao 3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenol. (Rendimento de 2,43 g, 72%).

Intermediário 21

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicoM.W. 483,97 c=H*c,NQiS

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenol (0,25 g, 1,07 mol) (do intermediário 20 supra) emtetra-hidrofurano - A/,A/-dimetilformamida (5:1, 30 mL) foi aquecida a 65°Cdurante 2 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adi-cionado. Aquecimento foi continuado durante 10 horas. A mistura de reaçãofoi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com ace-tato de etila (2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmou-ra, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia rápida eluindo com gradiente de acetato de etilaem hexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendi-mento de 0,21 g, 43%).

Exemplo 14

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 49</formula>

M.W. 464,54 CaH^NaOsSGás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,21 g, 0,43 mol) (do intermediário 21 supra) em dioxano (20ml_) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160 c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum pó branco. (Rendimento de 0,15 g, 75%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24N2O5S + H [(M+H)+]:465,1479. Encontrado: 465,1479.

Exemplo 15

(2-hidróxi-etiP-amida de ácido 4-amino-3-r3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetin-tienof3,2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 479,555 CaHsCiN3Ob-SUma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11 mol) (doExemplo 14 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etano-Iamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. O precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila quen-te e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um póbranco. (Rendimento de 34 mg, 65%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H25CIN3O5S + H [(M+H)+]:480,1588. Encontrado: 480,1587.

Intermediário 223-(4-Metóxi-benzilóxi)-fenol

M.W. 230,27Uma suspensão de carbonato de potássio (3,53, 25,5 mols) eresorcinol (28,12 g, 0,26 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de cloreto de 4-metoxibenzila (4,0g, 25,5 mols) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. A mistura dereação foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. A solução foi concentrada.O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraídacom diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca(sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanos a 20% paraproporcionar 3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenol. (Rendimento de 0,37 g, 6%).

Intermediário 23

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenol (0,25 g, 1,07 mol) (do intermediário 22 supra) emtetra-hidrofurano - A/,A/-dimetilformamida (5:1, 30 mL) foi aquecida a 65°Cdurante 2 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adi-cionado. Aquecimento foi continuado durante 10 horas. A mistura de reaçãofoi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com ace-tato de etila (2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmou-ra, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia rápida eluindo com gradiente de acetato de etilaem hexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de0,16 g, 33%).

Exemplo 16

éster etílico de ácido 4-amino-3-f3-(4-metóxi-benziióxi)-fenoximetil1-tienoí3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 52</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,16 g, 0,43 mol) (do intermediário 23 supra) em dioxano (205 ml_) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum pó branco. (Rendimento de 0,10 g, 67%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24N2O5S + H [(M+H)+]:465,1479. Encontrado: 465,1477.

Exemplo 17

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetill-

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11 mol) (doExemplo 16 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etano-lamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cromatografiaem coluna C18 eluindo com acetonitrila - água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 34 mg, 65%).

Intermediário 243-(4-Metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenol

<formula>formula see original document page 53</formula>

M.W. 298,26

Uma suspensão de carbonato de potássio (1,44 g, 10,4 mols) eresorcinol (11,01 g, 0,10 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de brometo de 4-metóxi-3-(trifluorometil)-benzila (2,8 g, 10,4 mols) (Matrix) em acetonitrila (60 mL) foiadicionada. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. Asolução foi concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. Afase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foilavada com salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. Oresíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetatode etila em hexanos a 20% para proporcionar 3-(4-metóxi-3-triflúor-metil-benzilóxi)-fenol. (Rendimento de 0,99 g, 32%).

Intermediário 25

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenol (0,32 g, 1,07 mol) (do intermediário24 supra) e uma quantidade catalítica de 18-coroa-6 (AIdrich) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi aquecida a 65°C durante 2 horas. Éster etílicode ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 10 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio), fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com acetato de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar ésteretílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,12 g, 21%).

Exemplo 18

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 54</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzil-óxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,12 g, 0,22 mol) (do intermediário 25 supra) em dio-xano (20 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pres-são vedado a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. Oresíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetatode etila a diclorometano a 5% para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,065 g, 54%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C26H23F3N2O5S + H [(M+H)+]:533,1353. Encontrado: 533,1352.

Exemplo 19

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzi-lóxi)-fenoximetil1-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 55</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g,0,10 mol) (do Exemplo 18 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 ml_) foi trata-da com etanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horasem um reator de micro-ondas. O material bruto foi purificado através de Cro-matografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila - água para proporcionar(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-triflúor-metil-benzi-lóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Ren-dimento de 20 mg, 39%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C26H24F3N3O5S + H [(M+H)+]:548,1462. Encontrado: 548,1463.

Intermediário 26

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-(3-fenoxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 55</formula>

M.W. 439,92

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-fenoxifenol (0,20 g, 1,07 mol) (AIdrich) em tetra-hidrofurano - N,N-dimetilfor-mamida (5:1, 30 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Éster etílico deácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água.A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânica combi-nada foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluin-do com acetato de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar éster etílicode ácido 4-cloro-3-(3-fenoxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.(Rendimento de 0,22 g, 49%).

Exemplo 20

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil)-tieno[3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 56</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-(3-fenoxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,22g, 0,25 mol) (do intermediário 26 supra) em dioxano (20 mL) durante 20 mi-nutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão vedado a 160°c durante1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi recristalizado a par-tir de acetato de etila - hexanos para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi -fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como cris-tais brancos. (Rendimento de 0,10 g, 48%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H20N2O4S + H [(M+H)+]:421,1217. Encontrado: 421,1216.

Exemplo 21

(2-hidróxi-etiP-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil1-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 56</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,12 mol) (do Exemplo20 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanolamina (1,5mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reator de micro-ondas. O precipitado foi filtrado e lavado com metanol quente e seco paraproporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 40mg, 77%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H2IN3O4S + H [(M+H)+]:436,1326. Encontrado: 436,1326.

Intermediário 27

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-(3-fenilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 57</formula>

hidroxidifenilamina (0,20 g, 1,07 mol) (Alfa Aesar) em tetra-hidrofurano - N,N-dimetilformamida (5:1, 30 ml_) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi conti-nuado durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio), fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com acetato de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar ésteretílico de ácido 4-cloro-3-(3-fenilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,16 g, 36%).Exemplo 22

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil)-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 58</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-(3-fenilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico(0,16 g, 0,36 mol) (do intermediário 27 supra) em dioxano (20 mL) duranteminutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão vedado a 160°cdurante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado commetanol e seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 0,10 g, 67%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H2IN3O3S + H [(M+H)+]:420,1377. Encontrado: 420,1375.Exemplo 23

(2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil1-tienor3.2-ctoiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,12 mol) (do Exemplo22 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanolamina (1,5mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reator de micro-ondas. O material bruto foi purificado através de Cromatografia em colunaC18 eluindo com acetonitrila - água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amidade ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 30 mg, 58%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H22N4O3S + H [(M+H)+]:435,1486. Encontrado: 435,1485.

Intermediário 28

3-benzoilamino-fenil éster de ácido benzoico

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma solução de cloreto de benzoíla (3,0 g, 21,3 rnols) (J. T. Ba-ker) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionada gota a gota em temperaturaambiente com aquecimento magnética a uma solução de m-aminofenol (1,09g, 10 mois) (Eastman Organic), 4-dimetil amino-piridina (20 mg) (Fluka) etrietilamina (2,54 g, 25 mols) (AIdrich) em tetra-hidrofurano (30 mL). Apósaquecimento durante 1 hora, o precipitado foi filtrado e lavado com éter. Ofiltrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo recris-talizado a partir de diclorometano - hexanos para proporcionar 3-benzoilamino-fenil éster de ácido benzoico como um sólido cristalino casta-nho. (Rendimento de 3,08 g, 97,1%).

Intermediário 29

3-Benzilamino-fenol

<formula>formula see original document page 59</formula>

Solução de hidreto de lítio alumínio (19 mL, 1M em tetra-hidrofurano) (AIdrich) foi adicionada lentamente a uma suspensão do 3-benzoilamino-fenil éster de ácido benzoico (2,0 g, 6,3 mols) (do intermediário28 supra) em tetra-hidrofurano anídrico (30 mL) sob uma atmosfera de argô-nio com aquecimento magnética a temperatura ambiente (reação exotérmi-ca). Quando a adição estava completa, a mistura foi aquecida em refluxodurante 1 hora. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperaturaambiente e foi resfriada entornando lentamente em solução aquosa de clore-to de amônio a 15% (100 mL) e éter (100 mL). Após aquecimento total, amistura foi diluída com acetato de etila (100 mL) e filtrada através de Celite®.A torta de filtro foi lavada completamente com acetato de etila. O filtrado elavagem combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O óleo re-sultante foi purificado através de cromatografia rápida (Biotage 40M sílica-gel, diclorometano, então, acetato de etila em diclorometano a 5% como sol-vente) para proporcionar o produto bruto como um óleo marrom contendoálcool benzílico. Esse material foi ainda purificado através de cromatografiarápida (Sílica-gel Biotage 40L, então, acetona em hexanos a 15%, então,30% como solvente) para proporcionar 3-benzilamino-fenol como um óleoincolor. (Rendimento de 0,93 g, 74,1%).

Intermediário 30

éster etílico de ácido 3-(3-Benzilamino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,32 g, 2,31 mois), 3-benzilamino-fenol (0,42 g, 2,11 mois) (do intermediário 29 supra) em tetra-hidrofurano - Λ/,/V-dimetilformamida (5:1, 30 mL) foi aquecida a 70°C durante3 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,68 g, 2,03 mois) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. A-quecimento foi continuado durante 1 dia. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (sul-fato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através decromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanos a 20% paraproporcionar éster etílico de ácido 3-(3-benzil-amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,51 g, 55%).Exemplo 24

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil)-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 433,53

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(3-benzilamino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico(0,51 g, 0,25 mol) (do intermediário 30 supra) em dioxano (20 mL) durante20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão vedado a 160°cdurante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de Cromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila - água pa-ra proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,064g, 13%) e recuperação do material de partida.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H23N3O3S + H [(M+H)+]:434,1533. Encontrado: 434,1532.Exemplo 25

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetin-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10 mol) (do Exemplo24 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanolamina (2,0mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cromatografia em colu-na C18 eluindo com acetonitrila - água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 22 mg, 42%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H24N4O3S + H [(M+H)+]:449,1642. Encontrado: 449,1640.Intermediário 31

4-(3-hidróxi-fenoximetil)-benzonitrilaM.W. 225,25

Uma suspensão de carbonato de potássio (2,11 g, 15,3 mols) eresorcinol (16,85 g, 0,153 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de 4-bromometil-benzonitrila (3,0 g,15,3 mols) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. A mistura de rea-ção foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. A solução foi concentrada. Oresíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraídacom diclorometano (1X). A fase orgânica combinada foi lavada com salmou-ra, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi lavadocom cloreto de metileno quente. O sólido foi filtrado e seco para proporcionar4-(3-hidróxi-fenoximetil)-benzonitrila. (Rendimento de 1,77 g, 51%).

Intermediário 32

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicoM.W. 478,96 CaHwClNiOiS

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,24 g, 1,71 mol), 4-(3-hidróxi-fenoximetil)-benzonitrila (0,35 g, 1,56 mol) (do intermediário 31supra) em tetra-hidrofurano - A/,A/-dimetilformamida (5:1, 18 mL) foi aquecidaa 70°C durante 3 horas. Ester etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,50 g, 1,49 mol) (do intermediário 8 supra)foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 18 horas. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água esalmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila a 0 -5% emdiclorometano para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,38 g,54%).

Exemplo 26

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetin-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 63</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,16 g, 0,33 mol) (do intermediário 32 supra) em dioxano (20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160 c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico deácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,10 g, 67%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H2IN3O4S + H [(M+H)+]:460,1326. Encontrado: 460,1327.Exemplo 27

Ácido 4-amino-3-í3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil1-tienof3.2-c1piridina-7-car-boxílico<formula>formula see original document page 64</formula>

Uma solução aquosa de hidroxido de sódio (1,0 N, 0,63 mL, 0,63mol) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,17 g, 0,37mol) (do Exemplo 26 supra) em tetra-hidrofurano - metanol (8 mL, 3:1) e amistura foi aquecida a 40°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concen-trada e submetida à azeotropia com tolueno. O resíduo sólido foi trituradocom diclorometano. O sólido foi, então, suspenso em água e tratado comácido clorídrico (1N, 3 mL). Após aquecimento durante 30 minutos, o sólidofoi coletado, lavado com água e, então, dietil éter e seco para proporcionarácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólido branco o qual foi contaminado com uma peque-na quantidade de méster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,086 g, 54%).

Exemplo 28

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxilico

<formula>formula see original document page 64</formula>

Ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico (86 mg, 0,13 mol) (do Exemplo 27 Supra), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (43 mg, 0,32 mol) (AIdrich) e 1,3-di-isopropilcarbodi-imida(0,044 mL, 0,29 mol) (AIdrich) foram combinados em tetra-hidrofurano - N1N-dimetilformamida (3,6 mL, 5:1) com aquecimento. Após 1 hora, etanolamina(36 mg, 0,60 mol) (AIdrich) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatu-ra ambiente durante 18 horas e, então, concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de HPLC eluindo com acetonitrila - água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 65 mg, 68%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22N4O4S + Na [(M+Na)+]:497,1254. Encontrado: 497,1254.

Intermediário 333-(3-hidróxi-fenoximetil)-benzonitrila

Uma suspensão de carbonato de potássio (2,11 g, 15,3 mols) eresorcinol (16,85 g, 0,153 mol) (AIdrich) em acetonitrila (60 ml_) foi aquecidaem refluxo durante 1 hora. Uma solução de 3-bromometil-benzonitrila (3,0 g,15,3 mols) (AIdrich) em acetonitrila (60 mL) foi adicionada. A mistura de rea-ção foi aquecida em refluxo durante 2,5 dias. A solução foi concentrada. Oresíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi extraídacom diclorometano (1X). A fase orgânica combinada foi lavada com salmou-ra, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purifica-do através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanosa 10-20% para proporcionar 3-(3-hidróxi-fenoximetil)-benzonitrila. (Rendi-mento de 2,89 g, 84%).

Intermediário 34

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,24 g, 1,71 mol), 3-(3-hidróxi-fenoximetil)-benzo-nitrila (0,35 g, 1,56 mol) (do intermediário 33supra) em tetra-hidrofurano - A/,A/-dimetilformamida (5:1, 18 mL) foi aquecidaa 70°C durante 3 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,50 g, 1,49 mol) (do intermediário 8 supra)5 foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 18 horas. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água esalmoura, seca (sulfato de magnésio) filtrada e concentrada. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila a 0 - 5% em10 diclorometano para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,43 g,61%).

Exemplo 29

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-ciano-benzilóxiHenoximetil1-tienof3.2-15 clpiridina-7-carboxílico

HJ

M.W. 459,524

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,14 g, 0,29 mol) (do intermediário 34 supra) em dioxano (20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-20 do a 160 c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico deácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,10 g, 77%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H2IN3O4S + H [(M+H)+]:25 460,1326. Encontrado: 460,1325.Exemplo 30

Ácido 4-amino-3-r3-(3-ciano-benzilóxiHenoximetil1-tienor3,2-c1piridina-7-car-boxílicoM.W. 431,47 CmH^n=ASUma solução aquosa de hidroxido de sódio (1,0 N, 0,63 mL, 0,63mol) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,17 g, 0,37mol) (do Exemplo 29 supra) em tetra-hidrofurano - metanol (8 mL, 3:1) e amistura foi aquecida a 40°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concen-trada e submetida à azeotropia com tolueno. O resíduo sólido foi trituradocom diclorometano. O sólido foi, então, suspenso em água e tratado comácido clorídrico aquoso (1 N, 3 mL). Após aquecimento durante 30 minutos,o sólido foi coletado, lavado com água e, então, dietil éter e seco para pro-porcionar ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco o qual foi contaminado com umapequena quantidade de méster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 86mg, 54%).Exemplo 31

Sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-í3-(3-ciano-benzilóxiHenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 474,54 CísH"N<asÁcido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico (86 mg, 0,13 mol) (do Exemplo 30 supra), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (43 mg, 0,32 mol) (AIdrich) e 1,3-di-isopropilcarbodi-imida(0,044 mL, 0,29 mol) (AIdrich) foram combinados em tetra-hidrofurano - N,N-dimetilformamida (3,6 mL, 5:1) com aquecimento. Após 1 hora, etanolamina(0,036 g, 0,60 mol) (AIdrich) foi adicionada. A mistura foi agitada à tempera-tura ambiente durante 18 horas e, então, concentrada. O resíduo foi purifica-do através de HPLC eluindo com acetonitrila - água contendo ácido trifluoro-acético para proporcionar sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 65 mg, 68%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22N4O4S + H [(M+H)+]:475,1435. Encontrado: 475,1434.

Exemplo 32

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-4-(2-hidróxi-etilami-no)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 68</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,16 g, 0,35 mol) (do intermediário11 supra) em sulfóxido de dimetila (1,0 mL) foi tratada com etanolamina (4,0mL) (AIdrich) e aquecida a 130°C durante 2 horas em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada comágua e salmoura, seca (sulfato de magnésio), filtrada e concentrada. O resí-duo foi recristalizado a partir de acetato de etila - hexanos para proporcionar(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-4-(2-hidroxietinil-amino)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como cristais brancos. (Rendimentode 0,06 g, 35%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C26H27N3O5S + H [(M+H)+]:494,1744. Encontrado: 494,1746

Intermediário 35

terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-benzoicoM.W. 194,23 c"Hw0!»

Ácido 3-Hidroxibenzoico (5 g, 36,2 mols) (AIdrich) foi suspensoem benzeno seco (200 ml_) e a mistura foi aquecida para refluxo. N1N'-Dimetilformamida cfi-í-butil acetal (34,7 mL, 0,14 mols) (AIdrich) foi adiciona-do gota a gota e a mistura foi aquecida em refluxo durante mais 1 hora. Asolução resfriada foi lavada com água, solução saturada de bicarbonato desódio e salmoura. Após secagem (sulfato de magnésio) e filtração, o solven-te foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com hexanos em diclorometano a 25% e acetato de etila a 10% emdiclorometano para proporcionar terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-benzoico.(Rendimento de 3,47 g, 49%).

Intermediário 36

éster etílico de ácido 3-(3-ferc-Butoxicarbonil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Uma suspensão de carbonato de potássio (1,47 g, 10,65 mols),ferc-butil éster de ácido 3-hidróxi-benzoico (1,89 g, 9,73 mols) (do intermedi-ário 35 supra) e uma quantidade catalítica de 18-coroa-6 (AIdrich) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi aquecida a 65°C durante 2 horas. Éster etílicode ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (3,10 g, 9,26mols) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio), fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com acetato de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar ésteretílico de ácido 3-(3-terc-butoxicarbonil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 2,5 g, 60%).

Intermediário 37

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(3-terc-butoxicarbonil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,62 g, 1,38 mol) (do intermediário 36 supra) em dioxano (20ml_) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com acetato de etila quente, o sólido foi filtrado e seco para propor-cionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-terc-butoxicarbonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,46 g). A solução foi concentrada. O resí-duo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato deetila a 40% em hexanos para proporcionar o produto (0,13 g). (CombinadaRendimento de 0,59 g, 100%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C22H24N2O5S + H [(M+H)+]:429,1479. Encontrado: 429,1480.

Intermediário 38

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-carbóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 71</formula>

Éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ferc-butoxicarbonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,13 g, 0,30 mol) (do interme-diário 37 supra) foi dissolvido em ácido trifluoroacético - diclorometano (1:1,4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então,concentrada. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa saturada de car-bonato de sódio e extraído com diclorometano. A fase aquosa foi acidificadacom ácido clorídrico a 6 Ν. O sólido formado foi coletado, lavado com água eseco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-carbóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendi-mentode0,11 g, 100%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C18H16N2O5S + H [(M+H)+]:373,0853. Encontrado: 373,0853.

Intermediário 39

<formula>formula see original document page 71</formula>

Ácido 4-Hidroxibenzoico (5,29 g, 38,3 mols) (AIdrich) foi suspen-so em benzeno seco (200 mL) e a mistura foi aquecida para refluxo. N1N'-Dimetilformamida di-f-butil acetal (36,7 mL, 0,15 mol) (AIdrich) foi adicionadogota a gota e a mistura foi aquecida em refluxo durante mais 1 hora. A solu-ção resfriada foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio e salmoura. Após secagem (sulfato de magnésio) e filtração, o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com hexanos em diclorometano a 25% e acetato de etila a 10% emdiclorometano para proporcionar terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-benzoico.(Rendimento de 1,72 g, 23%).

Intermediário 40

éster etílico de ácido 3-(4-terc-Butoxicarbonil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Uma suspensão de carbonato de potássio (1,34 g, 9,70 mois),terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-benzoico (1,72 g, 8,86 mois) (do intermedi-ário 39 supra) e uma quantidade catalítica de 18-coroa-6 (AIdrich) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi aquecida a 65°C durante 2 horas. Éster etílicode ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (2,82 g, 8,43mois) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) fil-trada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápidaeluindo com acetato de etila em hexanos a 10-20% para proporcionar ésteretílico de ácido 3-(4-íerc-butoxicarbonil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 2,65 g, 70%).

Intermediário 41

éster etílico de ácido 4-amíno-3-(4-ferc-butoxicarbonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 73</formula>

M.W. 428,507 CaHa^ASGás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(4-ferc-butoxicarbonil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (2,70 g, 6,03 mois) (do intermediário 40 supra) em dioxano (60mL) durante 30 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°c durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foirecristalizado a partir de acetato de etila, o sólido foi filtrado e seco para pro-porcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(4-ferc-butoxicarbonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,3 g). O líquido de origem foi concentrado.O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetatode etila a 40% em hexanos para proporcionar o produto (0,8 g). (Rendimentocombinado de 2,1 g, 81%).

Intermediário 42

éster etílico de ácido 4-amino-3-(4-carbóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 73</formula>

M.W. 372,399 Cj8HjiN2Q5SÉster etílico de ácido 4-amino-3-(4-terc-butoxicarbonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (2,1 g, 4,9 mois) (do intermediá-rio 40 supra) foi dissolvido em ácido trifluoroacético - diclorometano (1:2, 6020 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 hora, então,concentrada. O resíduo foi dissolvido em solução aquosa saturada de car-bonato de sódio e extraído com diclorometano. A fase aquosa foi acidificadacom ácido clorídrico aquoso a 6 Ν. O sólido foi coletado, lavado com água eseco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(4-carbóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 1,83 g, 100%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para Ci8H16N2O5S + H [(M+H)+]:373,0853. Encontrado: 373,0853.

Exemplo 33

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-metóxi-fenoximetil)-tienoí3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 74</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 2 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para Ci8H18N2O4S + H [(M+H)+]:359,1060. Encontrado: 359,1058.

Exemplo 34

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-metóxi-fenoximetil)-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 74</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C18H19N3O4S + H [(M+H)+]:374,1169. Encontrado: 374,1169.Exemplo 35

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 447,517

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H2IN3O4S + H [(M+H)+]:448,1326. Encontrado: 448,1325.Exemplo 36

(2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tie-noí3,2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 462,531 ^^^Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N4O4S + H [(M+H)+]:463,1435. Encontrado: 463,1436.Exemplo 36a

Cloridrato de (2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 462,531 + 36,461 HW

Esse foi preparado através de tratamento (2-hidróxi-etil)-amida

CgtHhN^O4S» HCIde ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carbo-xílico com 1 equivalente de ácido clorídrico.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N4O4S + H [(M+H)+]:463,1435. Encontrado: 463,1437.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N4O4S + Na [(M+Na)+]:485,1254. Encontrado: 485,1256.

Exemplo 36b

Sal de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido tolueno-4-sulfônico 4-amino-3-(3-ben-zoilamino-fenoximetil)-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 76</formula>

Esse foi preparado através de tratamento (2-hidróxi-etil)-amidade ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carbo-xílico com 1 equivalente de ácido tolueno-4-sulfônico.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N4O4S + H [(M+H)"]:463,1435. Encontrado: 463,1437.

Exemplo 37

éster etílico de ácido 4-amino-343-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetill-tieno[3. 2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 76</formula>

A uma suspensão de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-carbóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (49,2 mg, 0,132 mol) (do inter-mediário 38 supra) em DMF (5 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina(68 mg, 0,528 mol), HOBt (26,7 mg, 0,198 mol) (AIdrich) e HBTU (75,0 mg,0,198 mol) (Advanced ChemTech). Após aquecimento durante 30 minutos,4-cloroanilina (20,0 mg, 0,158 mol) (AIdrich) em DMF (0,5 mL) foi adiciona-da. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horasantes de ser diluída com EtOAc (80 mL), lavada com HCI a 1N (10 mL), so-lução aquosa saturada de Na2CO3 (10 mL), salmoura (2x10 mL), seca(Na2SO4) e filtrada. Remoção do solvente seguido por cromatografia em co-luna (CH2CI2/MeOH, 98/2) proporcionou éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum sólido branco. (Rendimento de 34,1 mg, 53,6%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H20CIN3O4S + H [(M+H)+]:482,0936. Encontrado: 482,0936.Exemplo 38

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-fenilcarbamoi0-fenoximetiH-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H21CIN4O4S + H [(M+H)+]:497,1045. Encontrado: 497,1045.Exemplo 39

éster etílico de ácido 4-amino-3-f3-(4-flúor-fenilcarbamoil)-fenoximetin-tie-ηοΓ3, 2-ctoiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 77</formula>Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H20FN3O4S + H [(M+H)+]:466,1232. Encontrado: 466,1230.5 Exemplo 40

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-flúor-fenilcarbamoil)-fenoximetil1-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílicom,.

M.W. 480,522 c^fn*0*Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

10 HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H21FN4O4S + Na [(M+Na)+]:

503,1160. Encontrado: 503,1158.Exemplo 41

Sal de ácido trifluoroacético de ácido 4-amino-3-í3-(4-cloro-benzilóxfl-fenoximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

Λ

β

M.W. 440,909 °*Η,7αΝίθ4δ15 Esse foi preparado através de hidrólise de hidroxido de sódio de

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do Exemplo 3 supra) seguido por purificação comcromatografia de fase reversa usando acetonitrila - água contendo ácido tri-fluoroacético a 0,1% como solvente.20 Exemplo 42

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-cloro-fenilcarbamoi0-fenoximetin-tienof3, 2-clpiridina-7-carboxílicoEsse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H20CIN3O4S + H [(M+H)+]:482,0936. Encontrado: 482,0937.5 Exemplo 43

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(3-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetiH-tienoí3,2-c1piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

k' 10 HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H21CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:

519,064. Encontrado: 519,0864.Exemplo 44

(3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-í3-(4-cloro-fenilcarbamoin-fenoximetil1-tienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

15 Esse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-

pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com amino 1-propanol.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:533,1021. Encontrado: 533,1022.Exemplo 45

5 propilamida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-fenilcarbamoin-fenoximetin-tie-

M.W. 495,004 CtsH^aN4O8SEsse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com propilamina.10 HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O3S + Na [(M+Na)+]:

517,1071. Encontrado: 517,1072.Exemplo 46

etilamida de ácido 4-amino-3-f3-(4-cloro-fenilcarbamoin-fenoximetil1-tienof3.-2-c1piridina-7-carboxílico

15 Esse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-

pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com etilamina.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H21CIN4O3S + Na [(M+Na)+]:503,0915. Encontrado: 503,0917.20 Exemplo 47

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-r(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil1-fenoximetil)-tieno[3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 81</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22CIN3O4S + H [(M+H)+]:496,1093. Encontrado: 496,1088.Exemplo 48

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoiD-

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H28N4O4S + H [(M+H)+]:469,1904. Encontrado: 469,1900.Exemplo 49

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenoximetin-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N4O4S + H [(M+H)+]:463,1435. Encontrado: 463,1430.

Exemplo 50

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil]-fenoximetin-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 82</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H28N4O6S2 + Na [(M+Na)+]:555,1342. Encontrado: 555,1332.

Exemplo 51

(2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-(3-í(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil1-fenoximetil)-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 82</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:533,1021. Encontrado: 533,1016.

Exemplo 52

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-carbamoil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 82</formula><formula>formula see original document page 83</formula>

Esse foi preparado seguindo ο Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H24N4O5S + H [(M+H)+]: 505.Encontrado: 505.

Exemplo 53

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-metil-5-fenilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 83</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

Exemplo 54

Sal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 83</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,04 g, 0,09 mol) (doExemplo 4 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanola-mina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um reator demicro-ondas. A mistura foi purificada através de HPLC eluindo com acetoni-trila/água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% para proporcionar sal deácido trifluoroacético de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c] piridina-7-carboxílico. (Rendimentode 9,0 mg, 17%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24CIN3O4S + H [(M+H)+]:498,1249. Encontrado: 498,1248.Exemplo 55

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetill-tienor3.2-ctoiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 84</formula>

m.w. 468,963 CwHnCiNaP4S

N,N-Di-isopropiletilamina (19,2 ml_, 110 mols) (AIdrich) foi adi-cionada a uma suspensão de 3-hidroxibenzaldeído (12,21 g, 100 mols) (Al-drich) em diclorometano (50 ml_) com resfriamento em um banho de águagelada. Clorometilmetil éter (15,19 ml_, 200 mols) (AIdrich) foi, então, adicio-nado gota a gota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 ho-ras. A mistura foi, então, lavada com mistura de salmoura (30 ml_) e água(30 ml_), seguido por HCI a 0,1 N (3 X 20 mL) e salmoura (2 X 20 mL). Ascamadas aquosas foram lavadas novamente com diclorometano (30 mL). Assoluções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concen-tradas. O resíduo foi filtrado através de sílica-gel (Biotage 40M) eluindo comdiclorometano. As frações foram combinadas e concentradas para propor-cionar 3-metoximetóxi-benzaldeído como um óleo amarelo-pálido. (Rendi-mento de 13,94 g, 83,9%).

Boroidreto de sódio (1,14 g, 30 mols) (AIdrich) foi adicionado empequenas porções a uma solução de 3-metoximetilóxi-benzaldeído (4,99 g,30 mols) em metanol (90 mL) e água (3 mL). A mistura foi agitada durante 3horas em temperatura ambiente e, então, diluída com água (50 mL). A mistu-ra foi concentrada sob pressão reduzida e a suspensão aquosa resultanteextraída com acetato de etila (2 X 75 mL). As camadas orgânicas foram la-vadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL) e, então, combinadas, secas(MgSO4)1 filtradas e concentradas para proporcionar (3-metoximetóxi-fenil)-metanol bruto como um óleo incolor. Esse foi usado na próxima etapa semoutra purificação. (Rendimento de 5,04 g, 100%).

Uma mistura pura de (3-metoximetóxi-fenil)-metanol (1,68 g, 10rnols), 4-clorofenol (1,29 g, 10 mols) (AIdrich) e N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (2,06 g, 10 mols) (AIdrich) foi aquecida em um tubo vedado a 100°Cdurante 24 horas. A amostra foi resfriada até a temperatura ambiente, então,triturada com éter. Diciclo-hexilureia foi removida através de filtração. O fil-trado foi lavado com ácido clorídrico aquoso a 1 N e salmoura. As camadasaquosas foram lavadas novamente com éter. As camadas de éter combina-das foram secas (MgSO4)1 filtradas e concentradas. O resíduo foi filtrado a-través de um cartucho luminoso Biotage (40S, eluindo com diclorometano)para proporcionar (4-clorofenoxi-metil)-3-metiloximetóxi-benzeno como umóleo amarelo-pálido. (Rendimento de 2,07 g, 74,3%).

A uma solução de (4-clorofenoxi-metil)-3-metiloximetóxi-benzeno(2,07 g, 7,43 mols) em tetra-hidrofurano/2-propanol (1:1, 40 mL) foi adicio-nado HCI a 4M em dioxano (18,5 mL) (Aldrich). A mistura de reação foi agi-tada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentrada. Oresíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e salmoura, seco (MgSO4) e concentrado. O resí-duo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato deetila em hexanos a 20% ao 3-(4-cloro-fenoximetil)-fenol. (Rendimento de1,72 g, 99%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-4-cloro-fenoximetil)-fenol (0,25 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:1, 18 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi conti-nuado durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase or-gânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concen-trada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo comacetato de etila em hexanos a 20% para proporcionar éster etílico de ácido4-cloro-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,19 g, 38%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,11 g, 0,23 mol) em dioxano (20 mL) durante 20 minutos. Ámistura foi aquecida a um vaso de pressão vedado a 160°C durante 1 dia. Amistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com metanol quente,filtrado e seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólidobranco. (Rendimento de 0,087g, 79%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H2ICIN2O4S + H [(M+H)+]:469,0984. Encontrado: 469,0984.Exemplo 56

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-í2-(4-cloro-fenil)-vinil1-fenoximetil)-tienoí3,2-c1piridina-7-carboxílico

cionado em pequenas porções a uma solução de 4-clorobenzilfosfonato dedietila (2,63 g, 1,0 mol) (Alfa Aesar), quantidade catalítica de 18-Coroa-6 (Al-drich) e metanol (0,8 mL, 20 mois) em DMF seca (15 mL). Após aquecimen-to durante 5 minutos, 3-metoximetóxi-benzaldeído (1,66 g, 10 mois) em DMFseca (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambientedurante 1 hora, então, a 120°C durante 5 horas. Após resfriar até a tempera-tura ambiente, a mistura foi diluída com água (100 mL) e extraída com éter(2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura,secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através decromatografia (Biotage 40M, 20%, então, diclorometano a 40% em hexanoscomo solvente). O produto foi recristalizado a partir de hexanos para propor-cionar E-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-3-metiloximetóxi-benzeno puro como lâminas

M.W. 464,975

Hidreto de sódio (60% em óleo, 1,0 g, 25 mois) (AIdrich) foi adi-

CjaH21ClNsOaScristalinas brancas. (Rendimento de 2,74 g, 100%).

A uma solução de E-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-3-metiloximetóxi-benzeno (2,22 g, 8,08 rnols) em tetra-hidrofurano/2-propanol (1:1, 40 mL) foiadicionado HCI a 4M em dioxano (15 mL) (Aldrich). A mistura de reação foiagitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi concentra-da. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com solução aquosasaturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seco (MgSO4) e concentrado.O resíduo foi lavado com diclorometano quente e seco para proporcionar 3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenol. (Rendimento de 0,81 g, 44%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenol (0,25 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:1, 18 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi conti-nuado durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase or-gânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concen-trada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo comacetato de etila em hexanos a 20% para proporcionar éster etílico de ácido4-cloro-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,31 g, 63%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,11 g, 0,23 mol) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, 20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico deácido 4-amino-3-{3-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,093 g, 96%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H2ICIN2O3S + H [(M+H)+]:465,1034. Encontrado: 465,1034.Exemplo 57(2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-(3-f2-(4-cloro-fenin-vinil1-fenoxime-til)-tienof3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 88</formula>

M.W. 479,989

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11mol) (do Exemplo 56 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada cometanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em umreator de micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com aceta-to de etila e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(E)-2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicocomo um pó branco. (Rendimento de 36,0 mg, 69%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22CIN3O3S + H [(M+H)+]:480,1143. Encontrado: 480,1144.Exemplo 58

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximeti[l-tienoí3,2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 483,978 g^cina8Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11 mol)(do Exemplo 55 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com eta-nolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um rea-tor de micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com metanolquente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como umsólido branco. (Rendimento de 25,8 mg, 50%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22CIN3O4S + H [(M+H)+]:484,1093. Encontrado: 484,1096.Exemplo 59

(2-hidróxi-etil)-metil-amida de ácido 4-amino-3-í3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetin-tienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

M.W. 511,003

Esse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com 2-metilamino-etanol.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:533,1021. Encontrado: 533,1019.Exemplo 60

(2-metóxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-f3-(4-cloro-fenilcarbamoin-fenoximetilÍ-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 89</formula>

Esse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com 2-metóxi-etilamina.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:533,1021. Encontrado: 533,1020.Exemplo 61metilamida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil1-tie-no[3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 90</formula>

Esse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com metilamina.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H19CIN4O3S + H [(M+H)+]:467,0939. Encontrado: 467,0941.Exemplo 62

3-14-amino-7-(morfolina-4-carbonil)-tienoí3.2-c1piridin-3-ilmetóxi1-N-(4-cloro-feni)-benzamida

<formula>formula see original document page 90</formula>

Esse foi preparado através da hidrólise do éster etílico corres-pondente (do Exemplo 37 supra) seguindo o procedimento encontrado noExemplo 27 supra e o ácido resultante acoplado com morfolina.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C26H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:523,1202. Encontrado: 523,1202.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C26H23CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:545,1021. Encontrado: 545,1022.Exemplo 63

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclo-hexilcarbamoil-fenoximetil)-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 91</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H27N3O4S + H [(M+H)+]:454,1795. Encontrado: 454,1797.

Exemplo 64

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxilico

<formula>formula see original document page 91</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H25N3O5S + H [(M+H)+]:456,1588. Encontrado: 456,1590.

Exemplo 65

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicoEsse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H29N5O6S2 + H [(M+H)+]:548,1632. Encontrado: 548,1636.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H29N5O6S2 + Na [(M+Na)+]:570,1451. Encontrado: 570,1453.Exemplo 66

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-f3-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetin-tienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

UM

M.W. 483,594 c^n*0*8Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H29N5O4S + H [(M+H)+]:484,2013. Encontrado: 484,2012.Exemplo 67

Sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 448,548 c^0*8Uma suspensão de ácido 3-acetoxibenzoico (1,80 g, 10 mois)em uma mistura de N,N-dimetilformamida (3 gotas) e cloreto de tionila (3 mL,40 mols) (AIdrich) foi aquecida a um banho a 90°C durante 2 horas. Apósresfriar, a mistura foi diluída com tolueno (20 mL) e concentrada sob pressãoreduzida para remover o excesso de cloreto de tionila. O óleo resultante foidissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado gota a gota a uma solu-ção de anilina (0,93 g, 10 mols) (Aldrich), 4-dimetilamino-piridina (0,1 g, 0,08mol) (FIuka) e N,N-di-isopropiletilamina (1,6 g, 12,4 mols) (Aldrich) em diclo-rometano (10 mL) com aquecimento magnética. Quando a adição estavacompleta, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 ho-ras. A mistura de reação foi, então, dividida entre água (50 mL) e diclorome-tano (2 X 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradasaté secagem. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL), metanol (10 mL) ehidroxido de sódio a 1N (10 mL) e agitado em temperatura ambiente durante16 horas. A solução amarela foi diluída com água (100 mL) e ácido acético(5 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 100 mL). As camadas de acetatode etila foram lavadas com salmoura (100 mL), combinadas, secas (MgSO4) econcentradas para proporcionar 3-hidróxi-N-fenil-benzamida bruta a qual foiusada na próxima etapa sem outra purificação. (Rendimento de 2,20 g, 103%).

Solução de hidreto de lítio e alumínio (19 mL, 1M em tetra-hidrofurano) (Aldrich) foi adicionada lentamente a uma suspensão da 3-hidróxi-N-fenil-benzamida bruta (2,0 g, 6,3 mols) em tetra-hidrofurano seco(30 mL) sob uma atmosfera de argônio com aquecimento magnética comresfriamento em um banho de água gelada (reação exotérmica). Quando aadição estava completa, a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Amistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e foi res-friada entornando lentamente em solução aquosa de cloreto de amônio a15% (100 mL) e éter (100 mL). Após aquecimento total, a mistura foi diluídacom acetato de etila (100 mL) e filtrada através de Celite. A torta de filtro foilavada completamente com acetato de etila. O filtrado e lavagem combina-dos foram concentrados sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purifica-do através de cromatografia rápida (Biotage 40M sílica-gel, acetato de etilaem hexanos a 20% como solvente) para proporcionar 3-fenilaminometil-fenolcomo um óleo incolor. (Rendimento de 1,48 g, 73,5%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-fenilaminometil-fenol (0,21 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/Ν,Ν-dimetilformamida (5:1, 18 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g,1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 2 dias. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. Afase aquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase orgânica combinadafoi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foipurificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em he-xanos a 20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de0,15g, 33%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-

carboxílico (0,15 g, 0,33 mol) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, 20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O materialbruto foi purificado através de HPLC eluindo com acetonitrila/água para pro-porcionar o éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,030 g, 21%).

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,03 g, 0,07mol) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etanolamina (1,5 mL)(AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um reator de micro-ondas.A mistura de reação foi purificada através de HPLC eluindo com acetonitri-la/água para proporcionar o (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno [3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólidobranco. (Rendimento de 13,0 mg, 33%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H24N4O3S + H [(M+H)+]:449,1642. Encontrado: 449,1645.Exemplo 68

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-r2-(4-cloro-feni0-etóxi1- fenoximetil)-tieno[312-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 95</formula>

M.W. 482,990 CaHsCiNaO+s

DEAD (2,0 g, 11,5 mols) (AIdrich) foi adicionado a uma agitadasolução de trifenilfosfina (3,01 g, 11,5 mols) (AIdrich) em tetra-hidrofurano(80 mL) em temperatura ambiente. Após aquecimento durante 10 minutos,álcool p-clorofenetílico (1,40 g, 8,9 mols) (AIdrich) foi adicionado. Após a-quecimento durante 10 minutos, resorcinol (2,92 g, 26,55 mols) (AIdrich) emtetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado rapidamente e a mistura agitada du-rante mais 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purifi-cado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila a 20-40 %em hexanos para proporcionar 3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenol. (Rendimento de1,44 g, 65%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenol (0,27 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:1, 18 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi conti-nuado durante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase or-gânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concen-trada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo comacetato de etila em hexanos a 20% para proporcionar éster etílico de ácido4-cloro-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,10 g, 20%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,10 g, 0,20 mol) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, 20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico deácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,093 g, 96%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN2O4S + H [(M+H)+]:483,1140. Encontrado: 483,1143.Exemplo 69

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-(342-(4-cloro-fenin-etóxi1-fenoxime-tilHienof3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 96</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,04 g, 0,08 mol)(do Exemplo 68 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 ml_) foi tratada com eta-nolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um rea-tor de micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com acetatode etila e metanol, seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido A-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxí-lico como um pó branco. (Rendimento de 28,0 mg, 70%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24CIN3O4S + H [(M+H)+]:498,1249. Encontrado: 498,1249.

Exemplo 70

éster etílico de ácido 4-amino-3-í3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetin-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 96</formula>Uma suspensão de carbonato de potássio (0,74 g, 5,39 mois), 4-cloro-N-(3-hidróxi-fenil)-benzamida (1,07 g, 4,30 mois) (preparada através dareação de excesso de cloreto de 4-clorobenzoíla com 3-aminofenol e N,N-di-isopropiletilamina, seguido por hidrólise com hidroxido de sódio a 1 N) emtetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 35 mL) foi aquecida a 70°C du-rante 3 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,20 g, 3,59 mois) (do intermediário 8 supra) foi adicionado.Aquecimento foi continuado durante 2 dias. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(MgSO4) e concentrada. O resíduo foi lavado com diclorometano quente eseco para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de0,99 g, 55%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,28 g, 0,56 mois) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressãovedado a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resí-duo foi lavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar ésteretílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,20 g, 74%).HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H2OCIN3O4S + H [(M+H)+]:482,0936. Encontrado: 482,0925.

Exemplo 71

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetiH-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílicoUma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-ben-zoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10 mol)(do Exemplo 70 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com eta-nolamina (1,5 mL) (AIdrich)) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um rea-tor de micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com acetatode etila, seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como umpó branco. (Rendimento de 21,0 mg, 40%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H2ICIN4O4S + Na [(M+Na)+]:519,0864. Encontrado: 519,0858.

Exemplo 72

(3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzoilaminoVfenoximetil1-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 511,003 c^cin'0*5Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10 mol)(do Exemplo 70 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com 3-amino-1-propanol (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas emum reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cro-matografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcionar (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoil-amino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 22,0 mg, 43%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:511,1202. Encontrado: 511,1195.

Exemplo 72a

Cloridrato de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetin-tienof3,2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 99</formula>

Uma solução de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoil-amino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g,0,10 mol) (do Exemplo 72 supra) em metanol (7,5 ml_) foi tratada com HCI a1M em dietil éter (0,15 mL) e aquecida a 48°C durante 15 minutos. Após resfri-ar, dietil éter (30 mL) foi adicionado. A solução foi mantida em um refrigeradordurante a noite. O sólido formado foi filtrado e seco para proporcionar cloridratode (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoil-amino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 52,0 mg, 96%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:511,1202. Encontrado: 511,1203.Exemplo 72b

Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (3-hidróxi-propiO-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetill-tienor3.2-clpiridina-7-carbo-xílico

Uma solução de 3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoil-amino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g,0,10 mol) (do Exemplo 72 supra) em metanol (6 mL) foi tratada com hidratode ácido tolueno-4-sulfônico (18,6 mg, 0,10 mol) (AIdrich) e aquecida a 40°Cdurante 30 minutos. A solução foi concentrada. O resíduo foi lavado comdietil éter, dissolvido em água e Iiofilizado para proporcionar sal de ácido to-lueno-4-sulfônico de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoil-amino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de67,0 mg, 100%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:511,1202. Encontrado: 511,1202.Exemplo 73

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-oxo-1-fenetil-1.2-di-hidro-pirimidin-4-iloximetil)-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 450,520 °»HfflN4a«s

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H22N4O4S + H [(M+H)+]:451,1435. Encontrado: 451,1434.Exemplo 74

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2.6-dioxo-3-fenetil-3.6-di-hidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-tienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 465,535

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H22N4O4S + H [(M+H)+]:451,1435. Encontrado: 451,1434.Exemplo 75

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2.6-dioxo-3-fenetil-3.6-di-hidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-tieno[3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 101</formula>

M.W. 465,535 CbHhNbOS

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H23N5O4S + H [(M+H)+]:466,1544. Encontrado: 466,1548.Exemplo 76

éster etílico de ácido 4-amino-3-r2-metóxi-5-(3-metóxi-fenilcarbamoil)-fenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 507,570 OaHiiNaOeSEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H25N3O6S + H [(M+H)+]: 508.Encontrado: 508.Exemplo 77

éster etílico de ácido 4-amino-3-r5-(3.5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-2-metóxi-fenoximetil1-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C27H27N3O7S + H [(M+H)+]: 538.Encontrado: 538.

Exemplo 78

éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-3-metil-fenilcarbamoil)-2-metóxi-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 102</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C27H27N3O7S [M+]: 526. Encontrado: 526.

Exemplo 79

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzilcarbamoil-2-nitro-fenoximetil)-tie-no[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 102</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22N4O6S + H [(M+H)+]: 507.

Encontrado: 507.

Exemplo 80

éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-metil-3-fenilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 103</formula>

M.W. 461,544

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H23N3O4S + H [(M+H)+]: 462.Encontrado: 462.Exemplo 81

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3.5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil1-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 521,597

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H23N3O4S + H [(M+H)"]: 522.Encontrado: 522.Exemplo 82

éster etílico de ácido 4-amino-3-r2-nitro-5-(3-trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-

fenoximetiH-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

a-

St—^SS-

M.W. 576,512 WsNi°?sEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H19F3N4O7S + H [(M+H)4]:577. Encontrado: 577.Exemplo 83

éster etílico de ácido 4-amino-3-r2-metil-3-(3-trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H22F3N3O5S + H [(IVHH)+]:546. Encontrado: 546.Exemplo 84

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-metano-sulfonil-fenilcarbamoil)-2-metil-

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H25N3O6S2 + H [(M+H)+]:540. Encontrado: 540.Exemplo 85

éster etílico de ácido 4-amino-343-(3-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetin-tienoí3,2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 105</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

Exemplo 86

éster etílico de ácido 4-amino-3-r2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

Exemplo 87

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-r2-(4-cloro-fenil)-etil1-fenoximetil)-tienor3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 105</formula>

Uma solução de 3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenol (0,35 g, 1,52 mol)(do Exemplo 56 supra) em metanol (20 mL) foi tratada com Pd/C a 10%(0,04 g) (Aldrich). A mistura de reação foi hidrogenada durante 6 horas. Amistura de reação foi passada através de Celite e concentrada. O resíduo foipurificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila a30% em hexanos para proporcionar 3-[2-(4-clorofenil)-etil]-fenol. (Rendimen-to de 0,33 g, 94%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 3-[2-(4-clorofenil)-etil]-fenol (0,25 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetil-formamida (5:1, 18 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Éster etílico deácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuadodurante 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase orgânica com-binada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O resíduofoi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila emhexanos a 20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cIoio-3-{3-[2-(4-cIoio-fenil)-etil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,13 g,26%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,13 g, 0,27 mol) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, 20mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vaso de pressão veda-do a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foilavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico deácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,08 g, 67%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN2O3S + H [(M+H)+]:467,1191. Encontrado: 467,1192.Exemplo 88

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-f2-(4-cloro-fenin-etil1-fenoxime-Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,11 mol) (doExemplo 87 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada com etano-Iamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. O precipitado formado foi filtrado e lavado com metanolquente e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum pó branco. (Rendimento de 31,6 mg, 61%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24CIN3O3S + H [(M+H)+]:482,1300. Encontrado: 482,1302.Exemplo 89

éster etílico de ácido 4-amino-3-r5-(4-cloro-fenilcarbamoi0-2-metil-

<formula>formula see original document page 107</formula>

Uma suspensão de ácido 3-hidróxi-4-metilbenzoico (10,73 g,70,5 mols) (Lancaster) em anidrido acético (25 mL, 265 mols) (AIdrich) foiaquecida em refluxo durante 5 horas. Após resfriar até a temperatura ambi-ente, a mistura foi entornada em mistura de gelo - água (600 mL) e agitadadurante a noite. Grumos sólidos foram quebrados e coletados através defiltração. O resíduo foi lavado com água e seco em um forno in vácuo paraproporcionar ácido 3-acetoxi-4-metil-benzoico como um sólido castanho.(Rendimento de 11,82 g, 86,3%).

Ácido 3-Acetoxi-4-metil-benzoico (1,94 g, 10 mols) foi suspensoem cloreto de tionila (3 mL, 40 mols) (AIdrich) e Ν,Ν-dimetil-formamida (3gotas) e aquecido em refluxo durante 2 horas. Após resfriar até a temperatu-ra ambiente, a mistura foi diluída com tolueno (30 mL) e concentrada sobpressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (30 mL)adicionado, gota a gota, a uma solução de 4-cloroanilina (1,34 g, 10,5mols) (AIdrich) e N,N-di-isopropiletilamina (1,6 g, 12,5 mois) em diclorometa-no (50 mL). Após aquecimento durante mais 2 horas, a mistura foi diluídacom água (50 mL) e agitada durante mais 30 minutos. As camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL). As camadasaquosas foram lavadas novamente com diclorometano (50 mL). As camadasorgânicas foram, então, combinadas e concentradas. O resíduo foi dissolvidoem mistura de tetra-hidrofurano (25 mL), metanol (25 mL) e hidroxido de só-dio a 1N (10 mL, 10 mols). Após aquecimento durante 16 horas, a mistura foidiluída com água (100 mL) e ácido acético (5 mL) e concentrado sob pres-são reduzida para remover ainda mais do solvente orgânico. O precipitadoformado foi coletado através de filtração e lavado com água e seco paraproporcionar N-(4-cloro-fenil)-3-hidróxi-4-metil-benzamida como cristais a-cinzentados. (Rendimento de 2,57 g, 98,2%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,21 g, 1,53 mol), N-(4-cloro-fenil)-3-hidróxi-4-metil-benzamida (0,32 g, 1,22 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 21 mL) foi aquecida a 70°C durante 3horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. A-quecimento foi continuado durante 2 dias. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(MgSO4) e concentrada. O resíduo foi lavado com diclorometano quente eseco para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendi-mento de 0,23 g, 43%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,23 g, 0,45 mols) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, 20 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida aum vaso de pressão vedado a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foiconcentrada. O resíduo foi purificado através de Cromatografia em colunaC18 eluindo com acetonitrila/água para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,08 g, 36%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22CIN3O4S + H [(M+H)+]:496,1093. Encontrado: 496,1094.Exemplo 90

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-

M.W. 511,003 WIN4°tSUma solução de éster etílico de ácido (4-amino-3-[5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c] piridina-7-carboxílico (0,05 g,0,10 mol) (do Exemplo 89 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi trata-da com etanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horasem um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através deCromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcio-nar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-fenil-carbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 25,0 mg, 48%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + Na [(M+Na)+]:533,1021. Encontrado: 533,1025.Exemplo 91

éster etílico de ácido 4-amino-3-r5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 110</formula>

M.W. 495,989 c^aaCiNaQ^s

Uma solução de cloreto de p-clorobenzoíla (19,25 g, 110 mois)(AIdrich) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado a uma solução de 5-amino-o-cresol (6,16 g, 50 mols) (AIdrich) e trietilamina (17,5 mL, 125 mois)(AIdrich) e THF (100 mL) gota a gota com aquecimento magnética e resfria-mento em um banho de água gelada. Quando a adição estava completa, amistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (400 mL). Após aqueci-mento durante mais 30 minutos, o precipitado foi coletado para proporcionar5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenil éster de ácido 4-cloro-benzoico brutocomo um pó acinzentado. (Rendimento de 21,24 g, 106%).

5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenil éster de ácido 4-Cloro-benzoico (4,04 g, 10 mols) foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (25 mL, metanol (50 mL) e hidroxido de sódio aquoso a 1N (10mL, 10 mols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 ho-ras. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover aindamais do solvente orgânico. A suspensão resultante foi diluída com água (100mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL). Após aque-cimento durante 30 minutos, o precipitado foi coletado e lavado com água eseco para proporcionar 4-cloro-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida comoum pó branco. (Rendimento de 2,46 g, 93,1%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,21 g, 1,53 mol), 4-cloro-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida (0,32 g, 1,22 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 21 mL) foi aquecida a 70°C durante 3horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. A-quecimento foi continuado durante 2 dias. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(MgSO4) e concentrada. O resíduo foi lavado com diclorometano quente eseco para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendi-mento de 0,1 Og1 19%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,10 g, 0,19 mois) em uma mistura de 2-propanol/dioxano (1:1, 20 ml_) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida aum vaso de pressão vedado a 160°C durante 1 dia. A mistura de reação foiconcentrada. O resíduo foi lavado com metanol quente, filtrado e seco paraproporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c] piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 95,0 mg, 99%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H22CIN3O4S + H [(M+H)+]:496,1093. Encontrado: 496,1092.Exemplo 92

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r5-(4-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil1-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-ben-zoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c] piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10mol) (do Exemplo 91 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 ml_) foi tratada cometanolamina (1,5 mL) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um reator demicro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cromatografia emcoluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-benzoil-amino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 34,0 mg, 65%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:511,1202. Encontrado: 511,1202.Exemplo 93

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(4-flúor-benzoilamino)-fenoximetil1-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 112</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H20FN3O4S + H [(M+H)+]:466,12322. Encontrado: 466,1231.

Exemplo 94

éster etílico de ácido 4-amino-3-í5-(4-cloro-2-metil-fenilcarbamoil)-2-metóxi-Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

Exemplo 95

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(5-cloro-2-metóxi-fenilcarbamoi0-2-metil-fenoximetin-tienof3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula>

M.W. 526,015

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

Exemplo 96

éster etílico de ácido 4-amino-3-f4-(3-metano-sulfonil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 539,634 C»HísKASÍ5 Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 4 supra.

LRMS m/z Calculado para C26H25N3O6S2 [M+]: 539. Encontrado:

539.

Exemplo 97

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-fenilcarbamoil-piridin-3-iloximeti0-10 tienoí3.2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 448,504 ^AiAWXS

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H20N4O4S + H [(M+H)+]:449,1278. Encontrado: 449,1278.Exemplo 98

éster etílico de ácido 4-amino-3-í5-(4-cloro-fenilcarbamoi0-piridin-3-iloximetin-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23Hi9CIN4O4S + H [(M+H)+]:483,0889. Encontrado: 483,0890.

Intermediário 43

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 114</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.Intermediário 44

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-flúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c] pi rid i na-7-ca rboxíl ico

15 Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

Intermediário 45éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 115</formula>

M.W. 467,975 &«H*aNQ«sEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.Intermediário 46

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(2,4-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 115</formula>

M.W. 489,929 CmH1^cif2NO4SEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

Exemplo 99

(2-metóxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzoilaminoV·fenoximetil1-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 115</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 60 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:511,1202. Encontrado: 511,1201.Exemplo 100

(3-metóxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-í3-(4-cloro-benzoilaminoVfenoximetil1-tieno[3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 525,031 CaaHasCiNtOiS

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 60 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C26H25CIN4O4S + H [(M+H)+]:525,1358. Encontrado: 525,1357.Exemplo 101

Ester etílico de ácido 4-amino-3-r5-(piridin-4-ilcarbamoin-piridin-3-iloximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

M.W. 449,492 c^m***Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-10 xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para Ci8H19N5O4S + H [(M+H)+]:450,1231. Encontrado: 450,1229.Exemplo 102

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-í5-(4-cloro-fenilcarbamoil)-piridin-3-15 iloximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 117</formula>

M.W. 497,964

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H20CIN5O4S + H [(M+H)"1"]:498,0998. Encontrado: 498,1000.Exemplo 103

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-fenilcarbamoil-piridin-3-iloxime-til)-tienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

M.W. 463,519 c^n*0*5Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

10 HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H21N5O4S + H [(M+H)+]:

464,1387. Encontrado: 464,1390.Exemplo 104a

Sal de ácido trifluoroacético de (4-pirrolidin-1-il-buti0-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetin-tienor3.2-c1piridina-7-carbo-,15 xílico<formula>formula see original document page 118</formula>

Uma mistura de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,15 g, 0,13 mol) (do Exemplo151 infra), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (71 mg, 0,56 mol) (AIdrich) e 1,3-di-isopropilcarbodi-imida (0,077 mL, 0,50 mol) (AIdrich) foi combinada emtetra-hidrofurano : N,N-dimetilformamida (9,0 mL, 5:1) com aquecimento.Após 1 hora, 4-pirrolidinobutilamina (0,14 g, 1,04 mol) (AIdrich) foi adiciona-dA. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e, então,concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC eluindo com acetoni-trila/água contendo ácido trifluoroacético a 0,1% para proporcionar (4-pirrolidin-1 -il-butil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico, sal de ácido trifluoroacéticocomo um pó branco. (Rendimento de 0,16 g, 67%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C30H32CIN5O3S + H [(M+H)+]:578,1987. Encontrado: 578,1982.

Exemplo 104b

Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (4-pirrolidin-1-il-butil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 118</formula>

A uma solução de (4-pirrolidin-1-il-butil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico(0,047 g, 0,08 mol) (do Exemplo 104a supra) em metanol (6 mL) foi tratadacom hidrato de ácido tolueno-4-sulfônico (18,6 mg, 0,10 mol) (AIdrich) e a-quecida a 40°C durante 30 minutos. A solução foi concentrada. O resíduo foilavado com dietil éter, dissolvido em água e Iiofilizado para proporcionar salde ácido tolueno-4-sulfônico de (4-pirrolidin-1-il-butil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 60,0 mg, 100%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C30H32CIN5O3S + H [(M+H)+]:578,1987. Encontrado: 578,1984.Exemplo 105

éster etílico de ácido 4-amino-3-r5-(4-cloro-benzilóx0-2-metil-fenoximetil1-

M.W. 482,990 CeHaCWAS

Uma mistura de 2,4-di-hidroxibenzaldeído (6,62 g, 48 mols) (Flu-ka), fluoreto de potássio (5,57 g, 96 mols) (AIdrich) e cloreto de 4-cloro-benzila (13,50 g, 84 mols) (AIdrich) em acetonitrila (50 mL) foi aquecida a90°C durante 24 horas. Após resfriar, a mistura foi dividida entre éter (2 X100 mL) e água (2 X 100 mL). As camadas orgânicas foram lavadas comsalmoura (100 mL), combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. Oresíduo foi purificado através de cromatografia rápida (Biotage 75S, hexa-nos, então, hexanos - diclorometano a 1:1 como solvente) proporcionou se-paração parcial. As frações puras do produto foram combinadas e concen-tradas e o resíduo cristalizado a partir de hexanos com traços de diclorome-tano para proporcionar 4-(4-cloro-benzilóxi)-2-hidróxi-benzaldeído como cris-tais brancos. (Rendimento de 4,74 g, 37,6%). O licor-mãe e as frações impu-ras foram combinados e ainda purificados através de cromatografia rápida(Biotage 40L, mesmo solvente conforme antes) e as frações puras combina-das e concentradas. O resíduo foi recristalizado para proporcionar uma se-gunda safra de 4-(4-cloro-benzilóxi)-2-hidróxi-benzaldeído. (Rendimento de3,03 g, 24,1%).

A uma solução de 4-(4-cloro-benzilóxi)-2-hidroxibenzaldeído(1,31 g, 5,0 mols) e cianoboroidreto de sódio (1,0 g, 15,9 mols) (AIdrich) emtetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado laranja de metila como um indutor,proporcionando uma solução de cor amarela; solução aquosa de HCI a 1N(7,5 mL) foi adicionada lentamente, mantendo a solução laranja. A misturafoi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada ea mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica com-binada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. O re-síduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetato deetila a 0 - 40% em hexanos para proporcionar 5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenol. (Rendimento de 0,43 g, 35%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,33 g, 2,36 mols), 5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenol (0,43 g, 1,73 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 17,5 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,53g, 1,57 mols) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi con-tinuado durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etilae água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgS4) e concentrada. Oresíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetatode etila em hexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,37 g, 47%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico de

ácido 4-cloro-3-[5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-

7-carboxílico (0,21 g, 0,29 mol) em 2-propanol (15 mL) durante 20 minutos.A mistura foi aquecida a um reator de micro-ondas em 140°C durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com metanolquente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico comoum pó branco. (Rendimento de 0,18 g, 90%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN2O4S + H [(M+H)+]:483,1140. Encontrado: 483,1143.

Exemplo 106

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-benzilóxi)-fenoximetin-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 121</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H21FN2O4S + H [(M+H)+]:453. Encontrado: 453.

Exemplo 107

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(4-metil-benzilóxiMenoximetill-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 121</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H24N2O4 + H [(M+H)+]: 449.

Encontrado: 449.

Intermediário 47

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 122</formula>

M.W. 483,975 c-H"aNO*sEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22CINO5S + H [(M+H)+]:484. Encontrado: 484.

Intermediário 48

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-flúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 122</formula>

M.W. 471,939 C3-HisCiFNas

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H19CIFNO4S + H [(M+H)+]:472. Encontrado: 472.Intermediário 49

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 122</formula>

M.W. 489,929 Ca4WsClF3NO4S

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H18CIF2NO4S + H [(M+H)+]:490. Encontrado: 490.

Intermediário 50

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(2-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 123</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22CINO4S + H [(M+H)+]:468. Encontrado: 468.

Exemplo 108

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-flúor-benzilóxiHenoximetiM-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 123</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H21FN2O4S + H [(M+H)+]:453. Encontrado: 453.

Exemplo 109

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-fenoximetill-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 124</formula>

M.W. 470,499 CsHaFíNASEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H20F2N2O4S + H [(M+H)+]:471. Encontrado: 471.Exemplo 110

(2-hidróxi-etin-amida de ácido 4-amino-3-r5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 124</formula>

M.W. 498,005

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10mol) (do Exemplo 105 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 ml_) foi tratadacom etanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas emum reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através deCromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcio-nar a (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-benzilóxi)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendi-mento de 28 mg, 54%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24CIN3O4S + H [(M+H)+]:498,1249. Encontrado: 498,1248.Exemplo 111

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetilHienof3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 125</formula>

A uma solução de 4-benzilóxi-2-hidroxibenzaldeído (2,28 g, 10,0mois) (preparada através do método do Exemplo 105 supra) e cianoboroi-dreto de sódio (2,0 g, 15,9 mois) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionadolaranja de metila como um indutor, proporcionando uma solução de cor ama-rela; solução aquosa de HCI a 1N (15 mL) foi adicionada lentamente, man-tendo a solução laranja. A mistura foi agitada durante a noite em temperatu-ra ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de eti-la três vezes. A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura,seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia rápida eluindo com acetato de etila a 0 - 40% em hexanos ao 5-benzilóxi-2-metil-fenol. (Rendimento de 0,64 g, 30%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), 5-benzilóxi-2-metil-fenol (0,23 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 14 mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Ésteretílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34g,1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continu-ado durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila eágua. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. Oresíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo com acetatode etila em hexanos a 10-20% para proporcionar éster etílico de ácido 3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Ren-dimento de 0,17 g, 35%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,17 g, 0,36 mol) em 2-propanol (15 mL) durante 20 minutos. Amistura foi aquecida a um reator de micro-ondas em 140°C durante 2 horas.A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com metanolquente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um póbranco. (Rendimento de 0,07 g, 44%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24N2O4S + H [(M+H)+]:449,1530. Encontrado: 449,1529.Exemplo 112

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetin-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 126</formula>

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,10 mol) (do E-xemplo 111 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 ml_) foi tratada com etano-Iamina (1,5 ml_) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cromatografiaem coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcionar a (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-benzilóxi-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 27 mg, 52%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H25N3O4S + H [(M+H)+]:464,1639. Encontrado: 464,1642.Exemplo 113

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoximetilVtienoí3,2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 127</formula>

Uma solução de cloreto de benzoíla (7,75 g, 55 mols) (Aldrich)em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada a uma solução de 5-amino-o-cresol (3,08 g, 25 mols) (AIdrich) e trietilamina (8,8 mL, 62,5 mols) (Aldrich) eTHF (50 mL) gota a gota com aquecimento magnética. Quando a adição es-tava completa, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (400 mL).Após aquecimento durante mais 30 minutos, o precipitado foi coletado. Essematerial foi dissolvido em uma mistura de THF (120 mL), metanol (40 mL) esolução de hidroxido de sódio a 1N (25 mL, 25 mols) e agitada à temperatu-ra ambiente durante 16 horas. A mistura foi, então, diluída com água (100mL) e concentrada sob pressão reduzida para remover o solvente orgânico.

O precipitado formado foi coletado e lavado com água e seco para propor-cionar N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida como um pó acinzentado. (Ren-dimento de 2,14 g, 37,7%). Concentração adicional e quando de descanso,uma segunda safra de N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida foi formada.(Rendimento de 3,66 g, 64,4%).

Uma suspensão de carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mol), N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida (0,24 g, 1,07 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 14 mL) foi aquecida a 70°C durante 3horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. A-quecimento foi continuado durante 2 dias. A mistura de reação foi divididaentre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca(MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografiarápida eluindo com acetato de etila a 0 - 20% em hexanos para proporcionaréster etílico de ácido 3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,12 g, 24%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,21 g, 0,44 mol) em 2-propanol (15 mL) durante 20 minutos. Amistura foi aquecida a micro-ondas em 140°C durante 2 horas. A mistura dereação foi concentrada. O resíduo foi lavado com metanol quente, filtrado eseco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 0,12 g, 60%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23N3O4S + H [(M+H)+]:462,1482. Encontrado: 462,1483.Exemplo 114

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoxime-til)-tieno[3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 128</formula>

M.W. 476,558

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g,0,11 mol) (do Exemplo 113 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tra-tada com etanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas20 em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através deCromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcio-nar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-benzoilamino-2-metil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendi-mento de 23,0 mg, 44%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24N4O4S + Na [(M+Na)+]:499,1410. Encontrado: 499,1411.Intermediário 51

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 129</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H20CIF2NO4S + H [(M+H)+]:504. Encontrado: 504.

Intermediário 52

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 129</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H20CIF2NO4S + H [(M+H)+]:504. Encontrado: 504.

Intermediário 53

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 130</formula>

M.W. 489,929

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24Hi8CIF2NO4S + H [(M+H)+]:490. Encontrado: 490.Intermediário 54

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-r3-(2,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetin-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 130</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H20CIF2NO4S + H [(M+H)+]:504. Encontrado: 504.Exemplo 115

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(2-flúor-benzilóxi)-fenoximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 130</formula>

Intermediário 55

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(2,3-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 131</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24Hi8CIF2NO4S + H [(M+H)+]:490. Encontrado: 490.

Intermediário 56

<formula>formula see original document page 131</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22CINO5S + H [(M+H)+]:

484. Encontrado: 484.

Intermediário 57

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenoximetil]-tieno[3, 2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 132</formula>

M.W. 494,419

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi7CI2NO4S2 + H [(M+H)+]:494. Encontrado: 494.

<formula>formula see original document page 132</formula>

Intermediário 58

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H21CIFNO4S + H [(M+H)+]:486. Encontrado: 486.

<formula>formula see original document page 132</formula>

Intermediário 59

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Intermediário 60

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 133</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H20CIF2NO4S + H [(M+H)+]:504. Encontrado: 504.

Intermediário 61

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-metil-5-(4-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3, 2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 133</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H24CINO4S + H [(M+H)+]:482. Encontrado: 482.

Intermediário 62

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-metil-5-(2-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3, 2-c]piridina-7-carboxílicoEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H24CINO4S + H [(M+H)+]:482. Encontrado: 482.

Intermediário 63

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(2-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 134</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H21CIFNO4S + H [(M+H)+]:486. Encontrado: 486.

Intermediário 64

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 134</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C23Hi9CI2NO4S2 + H [(M+H)+]:508. Encontrado: 508.Exemplo 116

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(2.3-diflúor-benzilóxi)-fenoximetin-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 135</formula>

M.W. 470,499

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H20F2N2O4S + H [(M+H)+]:471. Encontrado: 471.Exemplo 117

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetin-tie-no[3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 135</formula>

M.W. 466,535 c^fn*0*8Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H23FN2O4S + H [(M+H)+]:467. Encontrado: 467.Exemplo 118

éster etílico de ácido 4-amino-3-f3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil1-tienof3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 136</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22F2N2O4S + H [(M+H)+]:485. Encontrado: 485.

Exemplo 119

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3.4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22F2N2O4S + H [(M+H)+]:485. Encontrado: 485.

Exemplo 120

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 136</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C23H21CIN2O4S2 + H [(M+H)+]:489. Encontrado: 489.

Intermediário 65

<formula>formula see original document page 137</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25Hi9CIN2O4S + H [(M+H)+]:479. Encontrado: 479.Exemplo 121

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(3-metil-benzilóxi)-fenoximetin-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 137</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H24N2O4S + H [(M+H)+]: 449.Encontrado: 449.

Intermediário 66

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicoEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 6 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H24CINO5S + H [(M+H)+]:498. Encontrado: 498.

Exemplo 122

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenoximetil]-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 138</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C22Hi9CIN2O4S2 + H [(M+H)+]:475. Encontrado: 475.

Exemplo 123

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 138</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C24H20F2N2O4S + H [(M+H)+]:471. Encontrado: 471.

Exemplo 124

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 139</formula>

M.W. 466,535 ^^^Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H23FN2O4S + H [(M+H)+]:467. Encontrado: 467.Exemplo 125

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(2.4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil1-tienor3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 139</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22F2N2O4S + H [(M+H)+]:485. Encontrado: 485.Exemplo 126

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(2.5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil1-

<formula>formula see original document page 139</formula>

M.W. 484,526 ^narirewEsse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H22F2N2O4S + H [(M+H)+]:485. Encontrado: 485.Exemplo 127

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-metil-5-(4-metil-benzilóxi)-fenoximetin-tie-nor3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 140</formula>

M.W. 462,572

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.

LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H26N2O4S + H [(M+H)+]: 463.Encontrado: 463.Exemplo 128

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-metil-5-(2-metil-benzilóxi)-fenoximetil1-tie-nor3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 140</formula>

M.W. 462,572

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C26H26N2O4S + H [(M+H)+]: 463.Encontrado: 463.Exemplo 129

éster etílico de ácido 4-amino-3-f3-(2-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetill-tieno[3,2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 141</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H23FN2O4S + H [(M+H)+]:467. Encontrado: 467.

Exemplo 130

éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 141</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 7 supra.LRMS (ES+) m/z Calculado para C25H24N2O5S + H [(M+H)+]: 465.

Encontrado: 465.

Exemplo 131

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-ben-zoilamino]-fenoximetil)-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 141</formula>

N,N-Di-isopropiletilamina (15,51 g, 120 mols) (AIdrich) foi adicio-nada a uma suspensão de 3-nitrofenol (13,91 g, 100 mols) (AIdrich) em di-clorometano (50 mL) com resfriamento em um banho de gelo-água. Cloro-metilmetil éter (15,19 mL, 200 mols) (AIdrich) foi, então, adicionado gota agota e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A misturafoi, então, lavada com mistura de salmoura (30 mL) e água (30 mL), seguidopor HCI a 0,1 N (3 X 20 mL) e salmoura (2 X 20 mL). As camadas aquosasforam lavadas novamente com diclorometano (30 mL). As soluções orgâni-cas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduofoi filtrado através de sílica-gel (Biotage 40M) eluindo com diclorometano. Asfrações foram combinadas e concentradas para proporcionar metoximetóxi-3-nitro-benzeno como um óleo amarelo-pálido. (Rendimento de 17,15 g, 93,6%).

A uma solução de metoximetóxi-3-nitro-benzeno (5,06 g, 27,6mols) em metanol (50 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (0,5 g) (Aldrich). Amistura foi hidrogenada durante a noite. A mistura foi passada através deCelite e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápi-da eluindo com acetato de etila a 30% em hexanos para proporcionar 3-metoximetóxi-fenilamina. (Rendimento de 3,45 g, 15%).

A uma solução de metil-3-hidroxibenzoato (3,04 g, 20,0 mols)em dimetilformamida (60mL) foram adicionados 4-(2-cloroetil)morfolina (5,58g, 30,0 mols) (Aldrich) e carbonato de potássio (8,30 g, 60,0 mols). A misturafoi aquecida a 80°C durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre ace-tato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). Afase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) econcentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluin-do com metanol a 10% em diclorometano para proporcionar méster etílico deácido 3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoico. (Rendimento de 5,63 g, 100%).

Uma solução aquosa de hidroxido de sódio (1N, 32,0 mL, 32mols) foi adicionada a uma solução de méster etílico de ácido 3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoico (5,31 g, 20,0 mols) em metanol (20 mL) e a mistura foiaquecida em refluxo durante 18 horas. A mistura de reação foi concentradae submetida à azeotropia com tolueno. O resíduo sólido foi lavado com dietiléter. O sólido foi dissolvido em água e tratado com ácido clorídrico (2,5N)para pH de 2. A solução aquosa foi concentrada, então, dissolvida em diclo-rometano e filtrada. A solução foi concentrada para proporcionar ácido 3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoico. (Rendimento de 1,05 g, 21%).

A uma mistura de ácido 3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoico (1,05 g,4,18 mols), HBTU (1,90 g, 5,01 mols) (Oakwood) e di-isopropiletilamina (1,82mL, 10,45 mols) em N,N-dimetilformamida (15,0 mL) foi adicionado 3-metoximetóxi-fenilamina (0,77 g, 5,01 mols). A mistura foi agitada à tempera-tura ambiente durante 1 dia. A mistura de reação foi dividida entre acetato deetila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase or-gânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concen-trada. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida eluindo comacetato de etila para proporcionar N-(3-metoximetóxi-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzamida. (Rendimento de 0,39 g, 24%).

A uma solução de N-(3-metoximetóxi-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzamida (0,39 g, 1,0 mmol) em tetra-hidrofurano/2-propanol (1:1, 10mL) foi adicionado HCI a 4M em dioxano (2 mL) (Aldrich). A mistura de rea-ção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi con-centrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com solução a-quosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seco (MgSO4) e con-centrado. O resíduo foi purificado através de Cromatografia em coluna C18eluindo com acetonitrila/água para proporcionar N-(3-hidróxi-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzamida. (Rendimento de 0,20 g, 57%).

Uma suspensão de carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mol), N-(3-hidróxi-fenil)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzamida (0,14 g, 0,41 mol) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 17,5 mL) foi aquecida a 70°C durante3 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,14 g, 0,41 mols) (do intermediário 8 supra) foi adicionado. Aque-cimento foi continuado durante 2 dias. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A fase aquosa foi concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de Cromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água paraproporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de0,13 g, 54%).

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,13 g, 0,44 mol) em 2-propanol (15 mL)durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a micro-ondas em 140°C durante4 horas. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com me-tanol quente, filtrado e seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno [3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,05 g, 38%).

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno [3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,05 g, 0,09 mol) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratada cometanolamina (1,5 mL) (Aldrich)) e aquecida a 160°C durante 2 horas em umreator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cromato-grafia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimentode 20,0 mg, 39%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C30H33N5O6S + H [(M+H)+]:592,2225. Encontrado: 592,2220.

Exemplo 132

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-metilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 144</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C19H19N3O4S + H [(M+H)+]:386,1169. Encontrado: 386,1170.Exemplo 133éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclopropilcarbamoil-fenoximetil)-tienoí3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 145</formula>

M.W. 411,483

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C21H21N3O4S + Na [(M+Na)+]:434,1145. Encontrado: 434,1147.Exemplo 134

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclopentilcarbamoil-fenoximetiO-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 145</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H25N3O4S + H [(M+H)+]:440,1639. Encontrado: 440,1637.Exemplo 135

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclo-hexilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3.2-clpiridina-7-carboxflico<formula>formula see original document page 146</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H28N4O4S + H [(M+H)+]:469,1904. Encontrado: 469,1905.

Exemplo 136

(2-hidróxi-etil)-arnida de ácido 4-amino-3-[3-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil]-fenoximetil1-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 146</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H26N4O5S + H [(M+H)+]:471,1697. Encontrado: 471,1699.

Exemplo 137

(2-hidróxi-etin-amida de ácido 4-amino-3-(3-metilcarbamoil-fenoximetin-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 147</formula>

M.W. 400,460Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para Ci9H20N4O4S + H [(M+H)+]:401,1278. Encontrado: 401,1281.Exemplo 138

(2-hidróxi-etiO-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclopropilcarbamoil-fenoximetin-tienof3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 147</formula>

449,1254. Encontrado: 449,1257.Exemplo 139

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclopentilcarbamoil-fenoximetin-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 147</formula>

M.W. 426,498 ^^Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C21H22N4O4S + H [(M+H)+]:427,1435. Encontrado: 427,1437.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C21H22N4O4S + Na [(M+Na)+]:<formula>formula see original document page 148</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H26N4O4S + H [(M+H)+]:455,1748. Encontrado: 455,1752.

Exemplo 140

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-metilcarbamoil-piridin-3-iloximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 148</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no Exemplo 1 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C18H18N4O4S + H [(M+H)+]:387,1122. Encontrado: 387,1122.

Exemplo 141

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-metilcarbamoil-piridin-3-iloxime-til)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicoEsse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.

HRMN (ES+) m/z Calculado para Ci8H19N5O4S + Na [(M+Na)+]:424,1050. Encontrado: 424,1052.Exemplo 142

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(2-flúor-benzilóxi)-5-metil-

<formula>formula see original document page 149</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C25H24FN3O4S + H [(M+H)+]: 482. En-contrado: 482.Exemplo 143

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-f3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C25H23F2N3O4S + H [(M+H)+]: 500.Encontrado: 500.Exemplo 144

<formula>formula see original document page 149</formula>

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-metil-5-(2-metil-benzilóxi)-fenoximetil1-tieno[3.2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 150</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.

LRMS m/z Calculado para C26H27N3O4S + H [(M+H)+]: 478. Encontrado: 478.

Exemplo 145

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2.5-diflúor-benzilóxi)-fenoxime-till-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 150</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C24H21F2N3O4S + H [(M+H)+]: 486.

Encontrado: 486.

Exemplo 146

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 150</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.

LRMS m/z Calculado para C25H24FN3O4S + H [(M+H)+]: 482. En-contrado: 482.Exemplo 147

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-f3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-

<formula>formula see original document page 151</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C25H23F2N3O4S + H [(M+H)+]: 500.Encontrado: 500.Exemplo 148

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-metil-5-(4-metil-benzilóxi)-

<formula>formula see original document page 151</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C26H27N3O4S + H [(M+H)+]: 478. En-contrado: 478.Exemplo 149

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-f3-(3,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil1-tienoí3,2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 151</formula><formula>formula see original document page 152</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C25H23F2N3O4S + H [(M+H)+]: 500.

Encontrado: 500.

Exemplo 150

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,3-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxilico

<formula>formula see original document page 152</formula>

Esse foi preparado seguindo o Procedimento Geral 8 supra.LRMS m/z Calculado para C24H2IF2N3O4S + H [(M+H)+]: 486.Encontrado: 486.

Exemplo 151

Ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3.2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 152</formula>

Uma solução aquosa de hidroxido de sódio (1 N1 1,0 mL, 1,0mol) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,16 g,0,33 mol) (do Exemplo 70 supra) em tetra-hidrofurano - metanol (8 mL, 3:1)e a mistura foi aquecida a 40°C durante 2 dias. A mistura de reação foi con-centrada e submetida à azeotropia com tolueno. O resíduo sólido foi lavadocom acetato de etila quente. O sólido foi, então, suspenso em água e tratadocom ácido clorídrico (1 N, 2 mL). Após aquecimento 30 minutos, o sólido foicoletado, lavado com água e, então, dietil éter e seco para proporcionar áci-do 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,15 g, 100%).

Exemplo 152

éster etílico de ácido 4-amino-3-r3-(pirimidin-5-ilmetóxiHenoximetil1-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 1 supra.

<formula>formula see original document page 153</formula>

HRMN (ES+) m/z Calculado para C22H20N4O4S + H [(M+H)+]:437,1278. Encontrado: 437,1278.

Exemplo 153

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(pirimidin-5-ilmetóxi)-fenoximetil1-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 153</formula>

Esse foi preparado seguindo o procedimento encontrado no E-xemplo 3 supra.HRMN (ES+) m/z Calculado para C22H2IN5O4S + H [(M+H)+]:452,1387. Encontrado: 452,1385.

Intermediário 67

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-(3-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 154</formula>

»05027750-000 37304-5A ^ ^ 3g2 g21 C17H13CIN2OsS

Uma mistura de 3-nitrofenol (457 mg, 3,29 mols) (AIdrich) e póde carbonato de potássio (498 mg, 3,60 mols) em THF seco (10 mL) e DMF(5 mL) foi agitada a 50°C durante 15 minutos antes de uma solução de ésteretílico de ácido 3-bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,00g, 2,99 mols) (do intermediário 8 supra) em THF (10 mL) ser adicionada. Areação foi agitada a 50°C durante 3 horas e a mistura resultante foi concen-trada para remover ainda mais do solvente. O resíduo foi dissolvido em E-tOAc (200 mL), lavado com água (2 χ 25 mL) e salmoura (25 mL), seco(Na2SO4), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado através decromatografia em coluna (CH2CI2/MeOH, 98/2 a 90/10) para proporcionaréster etílico de ácido 4-cloro-3-(3-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento de 911 mg, 78%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para Ci7H13CIN2O5S + H [(M+H)+]:393,0307. Encontrado: 393,0308.Intermediário 68

éster etílico de ácido 3-(3-Amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 155</formula>

A uma solução de éster etílico de ácido 4-cloro-3-(3-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (503,6 mg, 1,28 rnols) (do in-termediário 67 supra) em THF (175 mL) foi adicionado Pd/C a 10% (253 mg)(AIdrich) e a mistura foi agitada a uma atmosfera de hidrogênio (40 psi) du-rante 4 horas. O Pd/C foi filtrado e o filtrado foi concentrado para proporcio-nar o produto bruto o qual foi purificado através de cromatografia em coluna(hexanos/EtOAc, 80/20 a 50/50) para proporcionar éster etílico de ácido 3-(3-amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sóli-do branco. (Rendimento de 278 mg, 60%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C17H15CIN2O3S + H [(M+H)+]:363,0565. Encontrado: 363,0565.

Intermediário 69

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 155</formula>

M.W. 362,838

A uma solução de éster etílico de ácido 3-(3-amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (96,9 mg, 0,267 mois) (do intermedi-ário 68 supra) em THF (3 mL) foram adicionados di-isopropiletilamina (78mg, 0,603 mois) e, então, cloreto de 4-clorobenzeno-sulfonila (64,7 mg,0,297 mois) (Aldrich). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante30 minutos antes de ser concentrada para remover o solvente. O resíduo foidiluído com EtOAc (50 mL), lavado com NaOH aquoso a 1N (10 mL), sal-moura (2x10 mL), seco (Na2SO4)1 filtrado e concentrado. O resíduo foi puri-ficado através de cromatografia em coluna (hexanos/EtOAc, 80/20 a 60/40)para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólidobranco. (Rendimento de 95,3 mg, 66%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H18CI2N2O5S2 + H [(M+H)+]:537,0107. Encontrado: 537,1015.Exemplo 154

éster etílico de ácido 4-amino-3-f3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil1-tienoí3.2-clpiridina-7-carboxílico

«05070056-000 37304-96A M W 518014 CraH^INaO0S2

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (89,6 mg, 0,167 mol) (do intermediário 69 supra) em2-propanol (15 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um vasovedado a 130°C durante 1,5 hora em um reator de micro-ondas. A misturade reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografiaem coluna (CH2CI2/MeOH, 98/2) para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento de 76,5 mg, 88,6%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H20CIN3O5S2 + H [(M+H)+]:518,0606. Encontrado: 518,0602.Exemplo 155

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-r3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetill-tienor3.2-clpiridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 157</formula>

M.W. 533,029 c^ciNiOsS*Uma suspensão de éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzeno-sulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (54,4mg, 0,105 mol) (do Exemplo 154 supra) em sulfóxido de dimetila (1 mL) eetanolamina (3 mL) (AIdrich) foi aquecida a 135°C durante 2 horas em umreator de micro-ondas. Após resfriar até a temperatura ambiente, o precipi-tado foi filtrado, lavado com MeOH e seco para proporcionar (2-hidróxi-etil)amida de ácido 3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um sólido branco. (Rendimento de 41,7 mg, 74,5%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H2ICIN4O5S2 + H [(M+H)+]:533,0715. Encontrado: 533,0710.

Intermediário 702-Cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenol

<formula>formula see original document page 157</formula>

36721-167A M.W. 269,129 C,aH,oC,í°K

Uma mistura de 4-clororresorcinol (2,89 g, 20 mois) (Aldrich),fluoreto de potássio (2,32 g, 40 mois) (Aldrich) e cloreto de 4-clorobenzila(4,83 g, 30 mois) (Aldrich) em acetonitrila foi aquecida a 90°C durante 24horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entreacetato de etila (2 X 100 mL) e água (2 X 100 mL). As camadas orgânicasforam lavadas com salmoura (100 mL), combinadas, secas (MgSO4), filtra-das e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida(Biotage 40 L1 acetato de etila - hexanos como solvente). Nenhuma purifica-ção boa foi obtida. As frações foram combinadas e concentradas. O resíduofoi repurificado através de cromatografia rápida (Biotage 40L, diclorometano- hexanos a 1:1 como solvente) para proporcionar o produto em duas safrascomo cristais brancos. (Rendimento de 1,93 g, 35,9%).

Intermediário 71

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 158</formula>

Uma suspensão de carbonato de césio (0,50 g, 1,53 mol), 2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenol (0,30 g, 1,12 mol) (do intermediário 70 supra)em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 14 mL) foi aquecida a 70°Cdurante 2 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,34 g, 1,02 mol) (do intermediário 8 supra) foi adi-cionado. Aquecimento foi continuado durante 1 dia. A mistura de reação foidividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetatode etila (2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura,seca (sulfato de magnésio) e concentrada. O resíduo foi purificado atravésde cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexanos a 20% pa-ra proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,12 g, 23%).Exemplo 156

éster etílico de ácido 4-amino-3-í2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetin-tie-no[3.2-c1piridina-7-carboxílico<formula>formula see original document page 159</formula>

M.W. 503,408

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,12 g, 0,23 mol) (do intermediário 71 supra) in 2-propanol (15mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um reator de micro-ondasem 140°C durante 2 horas. Após concentração, o resíduo foi purificado atra-vés de cromatografia rápida eluindo com 2-acetato de etila a diclorometano a5% para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 0,10 g, 83%).Exemplo 157

(2-hidróxi-etiD-amida de ácido 4-amino-3-í2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 159</formula>

R050921 $7-000 37009-215A

M.W. 518,423

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,04 g, 0,08mol) (do Exemplo 156 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL) foi tratadacom etanolamina (1,5 mL) e aquecida a 160°C durante 2 horas em um reatorde micro-ondas. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol e seco paraproporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco.(Rendimento de 20 mg, 49%).HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H2ICI2N3O4S + H [(M+H)+]:518,0703. Encontrado: 518,0706.

Intermediário 72

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 160</formula>

RQSl34444*000 37304-11OA M W 467 935 Ca3H3uCIN3O,S

Éster etílico de ácido 4-Cloro-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir de ésteretílico de ácido 3-(3-amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do intermediário 68 supra) e cloridrato de cloreto de picolinoíla(TCI-US) seguindo um procedimento similar conforme descrito no Intermedi-ário 69 supra como um sólido esbranquiçado.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H18CIN3O4S + H [(M+H)+]:468,0780. Encontrado: 468,0779.Exemplo 158

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-r(piridina-2-carbonil)-aminoMenoximetil)-tienoí3.2-clpiridina-7-carboxílico

R0509219S-000 37304*1 HA Cp3HseN4O4S

<formula>formula see original document page 160</formula>

M.W. 448,504

Éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir de ésteretílico de ácido 4-cloro-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do intermediário 72 supra) seguindo um procedimentosimilar conforme descrito no Exemplo 154 supra como um sólido esbranquiça-do.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H20N4O4S + H [(M+H)+]:449,1278. Encontrado: 449,1279.Exemplo 159

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-r(piridina-2-carbonil)-amino1-fenoximetilHienof3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 161</formula>

R05092196-000 37304-112P

CaaH2jN5OiS

M.W. 463,519

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparada a partir deéster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do Exemplo 158 supra) seguindo um pro-cedimento similar conforme descrito no Exemplo 155 supra como um sólidoesbranquiçado.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H21N5O4S + H [(M+H)+]:464,1387. Encontrado: 464,1388.

Intermediário 73

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridina-7-carboxílico

R05137038-000 37304-124A

<formula>formula see original document page 161</formula>

M.W. 481,962

Éster etílico de ácido 4-Cloro-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir deéster etílico de ácido 3-(3-amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (Intermediário 68 supra) e cloreto de 6-metil-nicotinoíla o qual foifeito a partir de ácido 6-metil-nicotínico (da Aldrich) e cloreto de oxalila (Al-drich), seguindo um procedimento similar conforme descrito no Intermediário69 supra como um sólido esbranquiçado.Exemplo 160

éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-r(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino1-

Éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir deéster etílico de ácido 4-cloro-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridina-7-carboxílico (do intermediário 73 supra) se-guindo um procedimento similar conforme descrito no Exemplo 154 supracomo um sólido esbranquiçado.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H22N4O4S + H [(M+H)+]:463,1435. Encontrado: 463,1430.Exemplo 161

<formula>formula see original document page 162</formula>

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-r(6-metil-piridina-3-carbonin-amino1-fenoximetil)-tienor3,2c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 162</formula>

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridina-7-carboxílico foi preparada apartir de éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do Exemplo 160 supra)seguindo um procedimento similar conforme descrito no Exemplo 155 supracomo um sólido esbranquiçado.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C24H23N5O4S + H [(M+H)+]:478,1544. Encontrado: 478,1538.

Intermediário 74

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-(3-[(piridina-4-carbonil)-amino1-fenoximetil)-tienof3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 163</formula>

R051S4441-OQO 37304-107A r u n Q

m.w. 467,935 c»h«cin,o4sÉster etílico de ácido 4-Cloro-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir de ésteretílico de ácido 3-(3-amino-fenoximetil)-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (Intermediário 68 supra) seguindo um procedimento similar con-forme descrito no Intermediário 69 supra como um sólido esbranquiçado.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H18CIN3O4S + H [(M+H)+]:468,0780. Encontrado: 468,0777.Exemplo 162

éster etílico de ácido 4-amino-3434(piridina-4-carbonil)-amino1-fenoximetil)-tienoí3,2-clpiridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 163</formula>

Éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir de ésteretílico de ácido 4-cloro-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do intermediário 74 supra) seguindo um procedimentosimilar conforme descrito no Exemplo 154 supra como um sólido esbranquiça-do.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H20N4O4S + H [(M+H)+]:449,1278. Encontrado: 449,1276.Exemplo 163

(2-hidróxi-etiQ-amida de ácido 4-amino-3-(3-r(piridina-4-carbonil)-amino1-fenoximetil)-tienoí3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 164</formula>

amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico foi preparado a partir deéster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (do Exemplo 162 supra) seguindo um pro-cedimento similar conforme descrito no Exemplo 155 supra como um sólidoesbranquiçado.

HRMN (ES+) m/z Calculado para C23H2IN5O4S + H [(M+H)+]:464,1387. Encontrado: 464,1388.

Intermediário 753-Cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida

R05092667-000 373Ο4Ί09Α

<formula>formula see original document page 164</formula>

M.W. 463,519 C»h»NÍQ£(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-Uma solução de cloreto de 3-cloro-4-fluorobenzoíla (21,23 g, 110mols) (Avocado) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada a uma soluçãode 5-amino-o-cresol (6,16 g, 50 mols) (Aldrich) e trietilamina (17,5 mL, 125mols) (Aldrich) e THF (50 mL) gota a gota com aquecimento magnética eresfriamento em um banho de água gelada. Quando a adição estava com-pleta, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitadadurante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (125 mL) e solu-ção aquosa saturada de bicarbonato de sódio (125 mL). Após aquecimentodurante mais 30 minutos, o precipitado foi coletado para proporcionar 5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenil éster de ácido 3-Cloro-4-flúor-benzoico bruto como um pó acinzentado. (Rendimento de 21,83 g, 101%).

5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenil éster de ácido 3-Cloro-4-flúor-benzoico (3,93 g, 9 mols) foi dissolvido em uma mistura de te-tra-hidrofurano (25 mL), metanol (50 mL) e hidroxido de sódio aquoso a 1N(9 mL, 9 mols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 ho-ras. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover aindamais do solvente orgânico. A suspensão resultante foi diluída com água (45mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL). Após des-canso durante 30 minutos, o precipitado foi coletado e lavado com água eseco para proporcionar o 3-cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamidabruta como um pó branco. (Rendimento de 2,59 g, 103%).

Intermediário 76

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 165</formula>

Uma suspensão de carbonato de césio (0,73 g, 2,24 mols), 3-cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida (0,46 g, 1,64 mol) (do in-termediário 75 supra) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 21mL) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,50 g, 1,49 mol) (dointermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 18horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A faseaquosa foi extraída com acetato de etila (1X). A fase orgânica combinada foilavada com água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada. Oresíduo foi lavado com diclorometano/acetato de etila quente e seco paraproporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,14 g,18%).

Exemplo 164

éster etílico de ácido 4-amino-3-r5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-

<formula>formula see original document page 166</formula>

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-

tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,14 g, 0,26 mol) (do intermediário 76 su-pra) em 2-propanol (15 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a umreator de micro-ondas em 140°C durante 2 horas. A mistura de reação foiconcentrada. O resíduo foi lavado com metanol quente, filtrado e seco paraproporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como umpó branco. (Rendimento de 0,09 g, 69%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H2ICIFN3O4S + H [(M+H)+]:514,0998. Encontrado: 514,0995.

Intermediário 773-Cloro-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida

<formula>formula see original document page 167</formula>

Uma solução de cloreto de 3-clorobenzoíla (32,81 g, 187,5 mois)(AIdrich) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionada a uma solução de 5-amino-o-cresol (9,24 g, 75 mols) (AIdrich) e trietilamina (31,43 mL, 225 mois)(AIdrich) e THF (150 mL) gota a gota com aquecimento magnética e resfria-mento em um banho de água gelada. Quando a adição estava completa, amistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (200 mL) e solução a-quosa saturada de bicarbonato de sódio (200 mL). Após aquecimento duran-te mais 30 minutos, o precipitado foi coletado para proporcionar 5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenil éster de ácido 3-cloro-benzoico bruto como umpó acinzentado. (Rendimento de 31,74 g, 106%).

5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenil éster de ácido 3-cloro-benzoico bruto (11,42 g, 28,5 mols) foi dissolvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (70 mL), metanol (140 mL) e hidroxido de sódio aquoso a 1N(28,5 mL, 28,5 mols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover ain-da mais do solvente orgânico. A suspensão resultante foi diluída com água(90 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). Apósdescanso durante 30 minutos, o precipitado foi coletado e lavado com águae seco para proporcionar 3-cloro-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida comoum pó branco. (Rendimento de 6,06 g, 81,2%).

Intermediário 78

éster etílico de ácido 4-Cloro-3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicoM.W. 515,419 CaWMCbNisatSUma suspensão de carbonato de césio (0,73 g, 2,24 mois), 3-cloro-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida (0,43 g, 1,64 mol) (do intermediá-rio 77 supra) em tetra-hidrofurano/N,N-dimetilformamida (5:2, 21 mL) foi a-quecida a 70°C durante 3 horas. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,50 g, 1,49 mol) (do intermediário 8 supra)foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 18 horas. A mistura dereação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraídacom acetato de etila (1X). A fase orgânica combinada foi lavada com água esalmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada. O resíduo foi lavadocom diclorometano/acetato de etila quente e seco para proporcionar ésteretílico de ácido 4-cloro-3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,35 g, 45%).Exemplo 165

éster etílico de ácido 4-amino-3-r5-(3-cloro-4-benzoilamino)-2-metil-

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico deácido 4-cloro-3-[5-(3-cloro-4-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,10 g, 0,19 mol) (do intermediário 78 supra) em 2-propanol (15 mL) durante 20 minutos. A mistura foi aquecida a um reator demicro-ondas em 140°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada. Oresíduo foi lavado com metanol quente, filtrado e seco para proporcionar ésteretílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,04 g, 43%).Exemplo 166

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-í5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetill-tieno[3,2-c1piridina-7-carboxílico

zoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,04 g, 0,08mol) (do Exemplo 165 supra) em sulfóxido de dimetiia (0,5 ml_) foi tratadacom etanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2 horas emum reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada através de Cro-matografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água para proporcionar(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendi-mento de 8,0 mg, 20%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H23CIN4O4S + H [(M+H)+]:511,1202. Encontrado: 511,1198.Exemplo 167

(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-r3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil1-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

ft050S3566-000 37009-223A M yy 570,072 Cj7HmCIN5O5S

Uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

RQ5093565-000 37009-222A M.W. 511,003 Ci5Hi3CINiO4SUma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-ben-(0,05 g, 0,10 mol) (do Exemplo 164 supra) em sulfóxido de dimetila (0,5 mL)foi tratada com etanolamina (1,5 mL) (AIdrich) e aquecida a 160°C durante 2horas em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada atra-vés de Cromatografia em coluna C18 eluindo com acetonitrila/água paraproporcionar (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 37,0 mg, 67%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C27H28CIN5O5S + H [(M+H)+]:570,1573. Encontrado: 570,1566.Exemplo 167a

Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-

{5-r3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetin-tie-

nof3,2-clpiridina-7-carboxílico

R05093566-001 3797Ô-056A M w Q72 + ^ ^ ^4 CsTHiisCiNeOiS' GMilO3S

Uma solução de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (51,6 mg, 0,09 mol) (do Exemplo 167 supra) em me-tanol (6 mL) foi tratada com hidrato de ácido tolueno-4-sulfônico (18,9 mg,0,10 mol) (AIdrich) e aquecida a 40°C durante 30 minutos. A solução foi con-centrada. O resíduo foi lavado com dietil éter, dissolvido em água e Iiofilizadopara proporcionar (2-hidróxi-etil)-amida 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoxi-metil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílicode ácido, sal de ácido tolueno-4-sulfônico. (Rendimento de 56,0 mg, 86%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C27H28CIN5O5S + H [(M+H)+]:570,1573. Encontrado: 570,1567.

Intermediário 79

3-Cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida<formula>formula see original document page 171</formula>

Uma solução de 3-cloro-4-flúor-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-ben-zamida (1,0 g, 3,58 mois) (do intermediário 75 supra) em sulfóxido de dimeti-La (5,0 mL) foi tratada com etanolamina (10,0 mL) (AIdrich) e aquecida a 140°Cdurante 50 minutos em um reator de micro-ondas. A mistura de reação foi divi-dida entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi acidificada com ácido clo-rídrico a 2N. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco. A fase aquosafoi extraída com acetato de etila (2X). A fase orgânica combinada foi lavadacom água e salmoura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada. As duas a-mostras de sólido foram combinadas e secas para proporcionar 3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida. (Rendimento de 1,13 g,98%).

Intermediário 80

M.W. 574,487 CaTHisCiiNsO5SUma suspensão de carbonato de potássio (0,56 g, 4,05 mois), 3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-N-(3-hidróxi-4-metil-fenil)-benzamida (1,13 g,4,30 mois) (do intermediário 79 supra) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foiagitada a tempreatura ambiente durante 10 minutos. Éster etílico de ácido 3-Bromometil-4-cloro-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (1,44 g, 4,30 mois) (dointermediário 8 supra) foi adicionado. Aquecimento foi continuado durante 18horas. A mistura de reação foi dividida entre diclorometano e água. O preci-pitado foi filtrado, lavado com água e seco. A fase aquosa foi extraída comdiclorometano (2X). A fase orgânica combinada foi lavada com água e sal-moura, seca (sulfato de magnésio) e concentrada. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia rápida eluindo com acetato de etila a 40 - 100% emhexanos para proporcionar a segunda parte do produto. O sólido combinadofoi seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-cloro-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 1,68 g, 83%).Exemplo 168

éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-f3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-ben-

Gás amônia foi borbulhado em uma solução de éster etílico de

ácido 4-cloro-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,96 g, 1,67 mol) (do interme-diário 80 supra) em 2-propanol (70 mL) durante 20 minutos. A mistura foiaquecida a um reator de micro-ondas em 140°C durante 2 horas. A misturaΚ.Ί5 de reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com metanol quente, filtradoe seco para proporcionar éster etílico de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico. (Rendimento de 0,83 g, 89%).

Intermediário 81

Ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fe-Uma solução aquosa de hidroxido de sódio (2N, 11,0 mL, 5,5mois) foi adicionada a uma solução de éster etílico de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico (0,83 g, 1,50 mol) (do Exemplo 168 supra) em tetra-hidrofurano/metanol (3:1, 28 mL) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 18horas. A mistura de reação foi concentrada e submetida à azeotropia comtolueno. O sólido foi, então, suspenso em água e tratado com ácido clorídri-co (2N). Após aquecimento durante 30 minutos, o sólido foi coletado, lavadocom água e seco para proporcionar o ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoxi-metil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó branco. (Rendimento de 0,90 g, 95%).Exemplo 169

Amida de ácido 4-amino-3-(5-r3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilaminol·2-metil-fenoximetil)-tienor3.2-c1piridina-7-carboxílico

<formula>formula see original document page 173</formula>

A uma mistura do ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etila-

mino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico(0,30 g, 0,57 mol) (do intermediário 81 supra), HBTU (0,27 g, 0,71 mol) (Ad-vanced ChemTech) e di-isopropiletilamina (0,0,24 mL, 1,43 mol) (AIdrich) emN,N-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado pó de cloreto de amônio (39,0

mg, 0,73 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e,então, concentrada. O resíduo foi purificado através de C18 cromatografia emcoluna eluindo com acetonitrila/água para proporcionar amida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico como um pó. (Rendimento de 0,17 g, 57%).

HRMN (ES+) m/z Calculado para C25H24CIN5O4S + H [(M+H)+]:

526,1311. Encontrado: 526,1306.Exemplo 170Ensaio de Quinase In vitro

A atividade enzimática in vitro foi determinada com c-Raf usandoum ensaio de HTRF com 6H-MEK como substrato (Resposta-Dose).Princípio do Ensaio:

O ensaio utiliza 6H-MEK como o substrato. Quando de fosforila-ção de c-Raf, o 6H-MEK fosforilado é detectado com anticorpos anti-fosfo-MEK1/2 de coelho, anticoelho Eu-rotulado e anti-6H APC-rotulado.

Reaqentes e Instrumentos:

A enzima c-Raf era c-Raf humana clonada com EE-tag e foi fos-forilada (coexpressa com v-src-FLAG em células de baculovírus Hi5), 0,2mg/mL (2,74 μΜ, admitindo um peso molecular de 73 kD) e armazenada a -15°C. 6H-MEK de comprimento total do tipo selvagem foi usado como substra-to, 4,94 mg/mL (154,4 μΜ, admitindo um MW de 32 kD) e armazenado a -15°C.

Os anticorpos a seguir foram usados na etapa de detecção: Aba-P-(Ser 217/221 )-MEK-1/2 de coelho (da Cell Signaling, Cat. # 9121S, Lote4); IgG Eu-a-coelho (da Wallac, Cat. # AD0083, Lote 107557, data de rotula-ção 21/06/02, proteína 8 Eu1 580 pg/mL, 3,63 μΜ); a-6H-SureLight-APC (daMartek, Cat. #AD0059H, Lote E011AB01, 3,15 μΜ).

Os ensaios foram lidos com o Envision da PerkinEImer, modo deleitura HTRF com 412 espelhos.

Os ensaios foram realizados com lâminas Costar 384 totalmentepretas, 120 pL (Cat. # 3710).

Os compostos de teste foram distribuídos em lâminas de poli-propileno Weidman 384 (REMP).

Procedimento do Ensaio:

Preparar tampão de Ensaio de Quinase (KAB): HEPES a 50 mM(HyCIone) pH de 7, MgCI2 a 10 mM, DTT a 1 mM, Na3V2O4 a 0,1 mM e 0,2mg/mL de BSA.

Preparar 6H-MEK (150 nM) em KAB. Adicionar 40 pL/poço auma lâmina Weidman.

PrepararATP (66 μΜ) em KAB.

Preparar c-Raf (60 nM) em KAB. Adicionar 25 pL/poço a umalâmina Weidman.

Diluir os compostos a 2,4 mM em DMSO. Realizar diluição 3xpor 10-pontos em DMSO. Retirar 2,5 ul/poço de solução de DMSO e adicio-nar a 27,5 pL/poço solução de ATP em (3).

Adicionar 12 pL/poço de 6H-MEK à lamina de ensaio Cybiwell,seguido por 6 pL/poço de solução em (5) e 6 pL/poço de solução em (4) parauma concentração de DMSO de 2,1% para fosforilação de MEK.Incubar a 37°C durante 30 minutos.

Preparar Ab a-P-(Ser 217/221 )-MEK-1/2 de coelho (estoque a1:225) em AB1: HEPES a 50 mM, pH de 7, 0,2 mg/mL de BSA e EDTA a 53mM.

Para cessar a reação, adicionar 6 pL/poço de solução de (8) àlâmina de ensaio e incubar a 37°C durante 30 minutos.

Preparar IgG de Eu-a-coelho (9 nM) e a-6H-SureLight-APC (120nM) em AB2: HEPES a 50 mM, pH de 7 e 0,2 mg/mL de BSA.

Adicionar 6 pL/poço de solução de (10) à lâmina de ensaio.

Para determinar o fator de detecção de espectro, preparar 2 a-mostras seguindo as etapas (6) a (9). Para as amostras de placebo, adicio-nar 6 pL/poço de AB2. Para a amostra de fator de detecção, adicionar 6pL/poço de IgG Eu-anticoelho (9 nM).

Incubar a 37°C durante 1 hora.

Ler os sinais de HTRF a 615 nm e 665 nm no Envision. Normali-zar os sinais de HTRF após correção de detecção de espectro.

Os compostos da presente invenção no ensaio acima exibemvalores de IC50 para a C-Raf de 0,001 a 50 pM. Valores IC50 representativossão, por exemplo:

Exemplo 2 0,836pM

Exemplo 7 0,022pM

Exemplo 18 0,324pM

Exemplo 14 2,016pM

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que fórmula (l-A):<formula>formula see original document page 176</formula>ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmosem que:R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi inferior, -C(0)-NH-alquila infe-rior, -C(O)-NH-alcóxi inferior, oxo e NO2R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída por -OR4 e -NR4R5;R4 e R5 são selecionados de hidrogênio; alquila inferior; alquilainferior substituída por OH ou alcóxi inferior; ouR4 e R5, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão pre-sos, formam morfolinila;Q e hidrogenio ou um grupo:<formula>formula see original document page 176</formula>R2 pode ser o mesmo ou diferente alquenila inferior, alquinilainferior, metil sulfonila, sulfonamida, hidrogênio, alquila inferior, halogênio,ciano, trifluorometila, alcóxi inferior, NO2, sulfonil uréia, amida, éster, carba-moíla, carbamato, uréia,-NR4R5; e alquila inferior substituída por -OR4 ou -NR4R5;o grupo -X-Y- é selecionado de -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2, -CH2CH2O-, -CF=CH-,-CH=CF-, -NH-,-NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -NHSO2, -SO2NH-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-,-SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- e alquila inferior;W é O ou NH;η é 1 ou 2;o anel A é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilaou heteroarila substituída, cicloalquila e heterociclo; eo anel B é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilae heteroarila substituída.

2. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula(I):ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmosem que:R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, halogênio, ciano, trifluorometila, alcóxi inferior e NO2;R é selecionado do grupo consistindo em alquenila inferior, al-quinila inferior, metil sulfonila, sulfonamida, hidrogênio, alquila inferior, halo-gênio, ciano, trifluorometila, alcóxi inferior, NO2; sulfonil uréia, amida, éster,carbamoíla, carbamato, uréia e alquila inferior substituída por -OR4 ou -NR4R5;R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquilainferior, alquila inferior substituída por -OR4 e -NR4R5;R4 e R5 são selecionados de hidrogênio, alquila inferior ou alqui-la inferior substituída por -OH ou alcóxi inferior;X-Y são selecionados do grupo consistindo em -OCH2-, -CH2O-,-NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2, -CH2CH2O-, -CF=CH-,-CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- e alquila inferior;W é -O- ou -NH-;o anel A é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilaou heteroarila substituída, cicloalquila e heterociclo; eo anel B é selecionado do grupo consistindo em arila, heteroarilae heteroarila substituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que Q é hidrogênio e os substituintes restantes são como definidosna reivindicação 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pe-lo fato de que:R1 é -O-CH3 ou -C(O)-NH-CH3;oR é etila, a qual é não substituída ou uma vez substituída por -OH;W é -O- ou -NH-; eo anel B é fenila ou piridinila.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de que:Q é um grupo:VritΠeos substituintes restantes e η são como definidos na reivindica-ção 1.

6 . Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que:o anel A é selecionado de pirimidinila, piridinila, piperidinila, ci-clopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, tetra-hidro-piranila, fenila, pirazolila outiofenila; eo anel B é pirimidinila, 2-oxo-pirimidinila ou fenila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pe-Io fato de que ambos os anéis AeB são fenila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de que o grupo -X-Y- é selecionado de -OCH2-, -CH2O-, -NHCO- e -CONH-.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe-lo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CI e -F.

10 . Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em -Cl, -F1 -CF3, -CONH2, alcóxi, NR4R5 e alquila inferior.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoilHenoximetin-tienotS^-cJpiridina-T-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilóxi-fenoxime-til)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-trifluorometil-ben-zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster de ácido 4-amino-3-(3-benzilsulfonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico

12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:4(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzil-sulfanil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenilmetano-sulfonil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3 fenilmetano-sulfonil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-trifluorometil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-metóxi-3-trifluoro-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster etílico de ácido 4-amino-3-(3-fenoxi-fenoximetil)-tieno[3,2-κ,'c]piridina-7-carboxílico.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilamino-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-fenoximetil)-tieno[3, 2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzilamino-' fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]pi-ridina-7-carboxílico;sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-ciano-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 3-(3-benzilóxi-fenoximetil)-4-(2-hidróxi-etinilamino)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster etílico de ácido 4-amino-3-(3-metóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-metóxi-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tie-no[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Cloridrato de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (2-hidróxi-etil)-amida de áci-do 4-amino-3-(3-benzoilamino-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcar-bamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-fenilcarba-moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Sal de ácido trifluoroacético de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-fenilcarba-moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcar-bamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Propilamida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Etilamida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-metil-piridin-2-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(4-cloro-fenil)-metil-carbamoil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-carbamoil-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-metil-5-fenilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; esal de ácido trifluoroacético de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido4-amino-3-[3-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;

16. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-vinil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-vi-nil]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxilico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenoximetil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-metil-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenil-carbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-metóxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcar-bamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Metilamida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;-3-[4-amino-7-(morfolina-4-carbonil)-tieno[3,2-c]piridin-3-ilmetóxi]-N-(4-cloro-fenil)-benzamida;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclo-hexilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; e(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(1-metano-sulfonil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(1-metil-piperidin-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Sal de ácido trifluoroacético de (2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-fenilaminometil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etóxi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[2-(4-cloro-fenil)-etó-xi]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilami-no)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxíiico;(3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoila-mino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Cloridrato de (3-hidróxi-propil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (3-hidróxi-propil)-amida deácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-oxo-1-fenetil-1,2-di-hidro-pirimidin-4-iloximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster etílico de ácido 4-amino-3-(2,6-dioxo-3-fenetil-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(2,6-dioxo-3-fenetil-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-metóxi-5-(3-metóxi-fenilcarba-moil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3,5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-2-metóxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(4-cloro-3-metil-fenilcarbamoil)-2-metóxi-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-benzilcarbamoil-2-nitro-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(2-metil-3-fenilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-dimetóxi-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-nitro-5-(3-trifluorometóxi-fenilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-metil-3-(3-trifluorometóxi-fenil-carbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metano-sulfonil-fenilcarba-moil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-cloro-fenilcarbamoil)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster etílico de ácido 4-amino-3-[2-metil-3-(5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(3-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eéster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,4-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(4-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(2-metil-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(2-metóxi-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzoilamino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-metilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclopropilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(3-ciclopentilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; e(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclo-hexilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(tetra-hidro-piran-4-ilcarbamoil)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-metilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclopropilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(3-ciclopentilcarbamoil-fenoximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico;éster etílico de ácido 4-amino-3-(5-metilcarbamoil-piridin-3-iloximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; e(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-(5-metilcarbamoil-piri-din-3-iloximetil)-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

22. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em:Ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzoilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,Éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(pirimidin-5-ilmetóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2- c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(pirimidin-5-ilmetóxi)-fenoximetil]tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,Éster etílico de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzenossulfonilamino)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(4-cloro-benzenossulfonilamino)fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxilico,Éster etílico de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[2-cloro-5-(4-cloro-benzilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,Éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-2-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eÉster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(6-metil-piridina-3-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2c]piridina-7-carboxílico,éster etílico de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{3-[(piridina-4-carbonil)-amino]-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-4-flúor-benzoilamino)--2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,éster etílico de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-4-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[5-(3-cloro-benzoilami-no)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,Sal de ácido tolueno-4-sulfônico de (2-hidróxi-etil)-amida de áci-do 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino)-2-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,éster etílico de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; eamida de ácido 4-amino-3-{5-[3-cloro-4-(2-hidróxi-etilamino)-benzoilamino]-2-metil-fenoximetil}-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

24. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3,5-diflúor-benzi-lóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(2-metil-ben-zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzi-lóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3-flúor-benzilóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,5-diflúor-benzi-lóxi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-metil-5-(4-metil-ben-zilóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico,(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(3,4-diflúor-benziló-xi)-5-metil-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico; e(2-hidróxi-etil)-amida de ácido 4-amino-3-[3-(2,3-diflúor-benzi-lóxi)-fenoximetil]-tieno[3,2-c]piridina-7-carboxílico.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 24, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de câncer, em par-ticular cânceres colorretais, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático,gástrico, de bexiga, de ovário, melanoma, neuroblastoma, cervical, de rim ourenal, Ieucemias ou linfomas.

26. Formulação farmacêutica caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 24, junto com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitá-veis.

27. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de câncer, em particularcânceres colorretais, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gástri-co, de bexiga, de ovário, melanoma, neuroblastoma, cervical, de rim ou re-nal, Ieucemias ou linfomas.

28. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação demedicamentos para o tratamento de câncer, em particular cânceres colorre-tais, de mama, de pulmão, de próstata, pancreático, gástrico, de bexiga, deovário, melanoma, neuroblastoma, cervical, de rim ou renal, Ieucemias oulinfomas.

29. Compostos, processos e usos substancialmente conformedescrito aqui antes.