CN116348460A - 一种btk降解剂的制备方法 - Google Patents

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CN116348460A CN202180053129.7A CN202180053129A CN116348460A CN 116348460 A CN116348460 A CN 116348460A CN 202180053129 A CN202180053129 A CN 202180053129A CN 116348460 A CN116348460 A CN 116348460A
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Abstract

一种BTK抑制剂化合物及其中间体的制备方法，该方法反应条件温和，不涉及高温、高压反应，原材料低毒或无毒，操作简单，反应产率高，产品纯度高，后处理方便，重现性好，适合于工业化生产。

Description

一种BTK降解剂的制备方法 技术领域
本发明涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的制备方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(BTK,Bruton’s tyrosine kinase)是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员，是B细胞抗原受体(BCR)信号通路中的关键调节因子，分布在淋巴系统、造血及血液系统中。BTK突变会引起下游肿瘤细胞的增殖、分化以及血管生成等信号通路的激活，会导致X连锁无丙种球蛋白血症、非霍奇金淋巴瘤(NHL)与许多B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤以及弥漫大B细胞淋巴瘤。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
PCT/CN2020/093455记载了一种BTK-Protac小分子抗肿瘤药物(如下化合物1结构所示)，是由靶向BTK蛋白的小分子抑制剂、E3泛素连接酶的招募配体和连接两个配体的linker组成的三联体。一方面可通过特异性结合BTK直接抑制BTK活性；另一方面能诱导BTK泛素化标记，通过蛋白酶体途径将其降解，从而阻断BCR信号通路的传递，抑制B细胞淋巴瘤细胞的生长与增殖，起到双重抗肿瘤作用。
Figure PCTCN2021132335-APPB-000001
发明内容
本发明的目的在于提供一种式(I)所示化合物及其中间体的制备方法，本发明第二步反应氧化反应，第三步反应采用还原胺化反应；所涉及路线，较原路线操作更为简便，以及后处理方便，适合于工业化生产。
本发明涉及一种化合物(II)的制备方法，通过如下反应式(1)或式(2)制备而得，
Figure PCTCN2021132335-APPB-000002
X 1选自吸电子基团或离去基团；
化合物(II-4)与化合物(II-6)在酸性试剂和还原剂的存在下反应，得到化合物(II)；
化合物(II-5)与化合物(II-6)反应，得到化合物(II)。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自卤素、磺酸酯、亚磺酸酯、硅烷基、硅烷基氧基、烷基酰基、硼酸酯基。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自F、Cl、Br、I、-OSO 2R 1、-OSOR 1、-Si(R 1) 3、-OSi(R 1) 3、-OC(＝O)R 1、-B(OR 1) 2、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000003
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自F、Cl、Br、I、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000004
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，酸性试剂选自盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，还原剂选自硼还原剂，优选硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应式(1)中任选加入干燥剂。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应式(1)中任选加入干燥剂，干燥剂优选无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或分子筛中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应中包括溶剂，溶剂选自极性质子性溶剂或非极性溶剂中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应式(2)中，加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、氢氧化锂、三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应式(1)的反应温度为0℃～溶剂回流温度，0℃～110℃、40℃～110℃、20℃～50℃，60℃～90℃或60℃～70℃；反应式(2)的反应温度为0℃～溶剂回流温度，20℃～溶剂回流温度、40℃～溶剂回流温度。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应式(1)的溶剂选自二氯甲烷时，反应温度为0℃～溶剂回流温度，20℃～溶剂回流温度，30℃～溶剂回流温度，0℃～50℃或 20℃～50℃；反应式(2)的溶剂选自二氯甲烷时，反应温度为-10℃～溶剂回流温度，-10℃～20℃、0℃～10℃。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，化合物(II-4)与化合物(II-6)的摩尔比≤1:10，优选1:1～1:3；化合物(II-5)与化合物(II-6)的摩尔比≤1:10，优选1:1～1:3。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，碱性试剂选自有机胺试剂，优选三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，溶剂选自极性非质子性溶剂，优选乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，溶剂选自二甲基亚砜。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，溶剂选自二氯甲烷。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应的温度任选30℃～溶剂回流温度、30℃～120℃、60℃～110℃、60℃～70℃或80℃～100℃。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应后，通过后处理得到化合物(II)，所述后处理包括打浆，析晶，过滤，滤液用打浆后过滤。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，化合物(II)与HY反应制备化合物(I)
Figure PCTCN2021132335-APPB-000005
HY选自药学上可接受的盐，优选富马酸、甲酸、乙酸、丁二酸、盐酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯甲酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸；
m选自0.5、1、1.5、2或3。
本发明涉及化合物(II)与HY反应制备化合物(I)的一些实施方案中，化合物(II)与HY反应的溶剂选自烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
本发明涉及化合物(II)与HY反应制备化合物(I)的一些实施方案中，化合物(II)与HY反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、异 丙醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种，优选二氯甲烷、甲醇和水中的一种或多种。
本发明还涉及一种化合物(II-5)的制备方法，通过如下反应式制备而得，
Figure PCTCN2021132335-APPB-000006
X 1选自吸电子基团或离去基团；
化合物(II-3)在含X 1基团的试剂的存在下反应，得到化合物(II-5)。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自卤素、磺酸酯、亚磺酸酯、硅烷基、硅烷基氧基、烷基酰基、硼酸酯基。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自F、Cl、Br、I、-OSO 2R 1、-OSOR 1、-Si(R 1) 3、-OSi(R 1) 3、-OC(＝O)R 1、-B(OR 1) 2、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000007
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自F、Cl、Br、I、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000008
Figure PCTCN2021132335-APPB-000009
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，所述的含X 1基团的试剂含有X 1基团的作为离去基团或吸电子基团的试剂。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，所述的含X 1基团的试剂选自(RO) 2BH、(RO) 3B、R 1C(＝O)X、R 1(C(＝O)O) 2、(R 1) 3PX 2、(R 1O) 3PX 2、R 1SO 3X、R 1SO 2X、R 2-OSi(R 1) 3或X-Si(R 1) 3；
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代，X选自F、Cl、Br或I，R 2选自Li、Na或K；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，所述的含X 1基团的试剂选自磺酰卤(如对甲苯磺酰卤、甲苯磺酰卤、苯磺酰卤、对硝基苯磺酰卤、甲磺酰卤)、亚磺酰卤(如甲苯亚磺酰卤、甲苯亚磺酰卤、苯基亚磺酰卤、对硝基苯基亚磺酰卤、甲基亚磺酰卤)、草酰卤、三卤化磷、五卤化磷、三卤氧磷、卤化亚砜、三苯基膦卤化物(如Ph 3PX 2、Ph 3PCX 4，X选自F、Cl、Br或I)、亚磷酸三苯酯卤化物(如(PhO) 3PX 2、(PhO) 3PRX，X选自F、Cl、Br或I,R选自C 1-4烷基或者C 1-4取代的烷基)、Ph 3P/CX 3C(＝O)CX 3(X选自F、Cl、Br或I)、Ph 3P/卤代丁二酰亚胺、(PhO) 3P/卤代丁二酰亚胺、溴素、碘、R 2-OSi(R 1) 3、(R 1O) 2BH、(R 1O) 3B、X-Si(R 1) 3。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，膦卤化物(R 1) 3PX 2任选直接由反 应体系中直接加入(R 1) 3P与卤化物反应制得(R 1) 3PX 2，其直接用作卤化剂；
或者通过直接使用购买或提前制备得到膦卤化物(R 1) 3PX 2。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，亚磷酸酯卤化物(R 1O) 3PX 2任选直接由反应体系中直接加入(R 1O) 3P与卤化物反应制得(R 1O) 3PX 2，其直接用作卤化剂；
或者通过直接使用购买或提前制备得到的(R 1O) 3PX 2。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，三苯基膦卤化物任选直接由反应体系中直接加入三苯基膦与卤化物反应制得三苯基膦卤化物，其直接用作卤化剂；
或者通过直接使用购买或提前制备得到的三苯基膦卤化物。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，亚磷酸三苯酯卤化物任选直接由反应体系中直接加入三(苯基氧基)膦与卤化物反应制得亚磷酸三苯酯卤化物，其直接用作卤化剂；
或者通过直接使用购买或提前制备得到的亚磷酸三苯酯卤化物。
卤是指F、Cl、Br或I。
卤代是指F代、Cl代、Br代或I代。
卤化是指F化、Cl化、Br化或I化。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，所述的含X 1基团的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、甲基亚磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/六氯代丙酮、三苯基膦/四氯化溴、三苯基膦/六溴代丙酮、溴素、溴代丁二酰亚胺、碘、三苯基膦/溴代丁二酰亚胺、三苯基膦/氯代丁二酰亚胺、磷酸、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、[3-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]丙基]-锂、频哪醇硼烷。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，反应中包括溶剂，所述的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种,优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II-5)的制备方法的一些实施方案中，反应的温度选自-20℃～60℃、-10℃～50℃、0℃～40℃或0℃～20℃。
本发明还涉及一种化合物(II-4)的制备方法，通过如下反应式制备而得，
Figure PCTCN2021132335-APPB-000010
化合物(II-3)在氧化性试剂存在下反应，得到化合物(II-4)。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，所述的氧化性试剂选自含铬金属氧化剂、含锰金属氧化剂、含银金属氧化剂、含有二甲亚砜-亲电试剂的氧化剂、过氧化物氧化剂、高碘酸或其盐、次氯酸或其盐或高价碘试剂。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，所述的氧化性试剂选自次氯酸、次氯酸钠、高碘酸、高碘酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁试剂、二甲亚砜-草酰氯、二甲亚砜-乙酸酐、二甲亚砜-甲磺酸酐、二甲基亚砜-碳二亚胺、琼斯试剂或三氧化铬吡啶试剂一种或多种。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，二甲基亚砜-碳二亚胺包括但不限于二甲亚砜-二环己基碳二亚胺(即DMSO-DCC)。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，“含有二甲亚砜-亲电试剂的氧化剂”中所述的亲电试剂包括但不限于DCC(二环己基碳二亚胺)、乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、SOCl 2、(COCl) 2。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，反应中包括溶剂。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，反应的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或1,4-二氧六环中的一种或多种。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，反应的温度任选0℃～60℃、0℃～40℃或0℃～10℃。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，氧化性试剂与化合物(II-3)的摩尔比≥0.5:1，优选1:1～5:1。
本发明涉及化合物(II-4)的制备方法的一些实施方案中，通过后处理得到化合物(II-4)，所述后处理包括将含有化合物(II-4)的粗品打浆后过滤，得到化合物(II-4)。
本发明还涉及一种化合物(II-3)的制备方法，通过如下反应式制备而得，
Figure PCTCN2021132335-APPB-000011
式中X 2选自吸电子基团或离去基团；
HY选自富马酸、甲酸、乙酸、丁二酸、盐酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯甲酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸等；
m选自0或0.5、1、1.5、2或3；
化合物(II-1)和化合物(II-2)反应，得到化合物(II-3)。
本发明涉及化合物(II-3)的制备方法的一些实施方案中，X 2选自卤素、磺酸酯、亚磺酸酯、硅烷基、硅烷基氧基、烷基酰基、硼酸酯基。
本发明涉及化合物(II-3)的制备方法的一些实施方案中，X 2选自F、Cl、Br、I、-OSO 2R 1、-OSOR 1、-Si(R 1) 3、-OSi(R 1) 3、-OC(＝O)R 1、-B(OR 1) 2、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000012
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-3)的制备方法的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-3)的制备方法的一些实施方案中，X 2选自F、Cl、Br、I、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000013
Figure PCTCN2021132335-APPB-000014
本发明涉及制备化合物化合物(II-3)的一些实施方案中，反应中加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、氢氧化锂、三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种。
本发明涉及制备化合物化合物(II-3)的一些实施方案中，反应中包括溶剂，所述的溶剂选自极性质子性溶剂、极性非质子性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种。
本发明涉及制备化合物化合物(II-3)的一些实施方案中，反应的温度任选0℃～溶剂回流温度、0℃～110℃、10℃～90℃、20℃～50℃或60℃～90℃。
本发明涉及制备化合物化合物(II-3)的一些实施方案中，反应的溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮时，反应的温度任选20℃～溶剂回流温度、50℃～110℃、60℃～80℃或65℃～75℃。
本发明涉及化合物(II-3)的制备方法的一些实施方案中，化合物(II-1)和化合物(II-2)的摩尔比≤10:1，优选1:1～3:1。
本发明涉及化合物(II-3)的制备方法的一些实施方案中，通过后处理得到化合物(II-3)，所述后处理包括析晶，过滤，滤液用打浆后过滤。
本发明涉及制备化合物化合物(II-3)的一些实施方案中，其中所述的碱性试剂选自有机胺试剂，优选三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
本发明涉及制备化合物化合物(II-3)的一些实施方案中，溶剂选自包括极性非质子性溶剂，优选包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种。
本发明涉及一种化合物(II)的制备方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2021132335-APPB-000015
X 1选自吸电子基团或离去基团；
X 2选自吸电子基团或离去基团；
HY选自富马酸、甲酸、乙酸、丁二酸、盐酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯甲酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸等；
m选自0或0.5、1、1.5、2或3；
反应a)化合物(II-1)和化合物(II-2)反应，得到化合物(II-3)；
化合物(II-3)通过反应b)和c)制备得到化合物(II)，
反应b)化合物(II-3)在氧化性试剂存在下反应，得到化合物(II-4)；
反应c)化合物(II-4)与化合物(II-6)在酸性试剂和还原剂的存在下反应，得到化合物(II)；
或者化合物(II-3)通过反应d)和e)制备得到化合物(II)；
反应d)化合物(II-3)在含X 1基团的试剂的存在下反应，得到化合物(II-5)；
反应e)化合物(II-5)与化合物(II-6)反应，得到化合物(II)。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 2选自卤素、磺酸酯、亚磺酸酯、硅烷基、硅烷基氧基、烷基酰基、硼酸酯基。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 2选自F、Cl、Br、I、-OSO 2R 1、-OSOR 1、-Si(R 1) 3、-OSi(R 1) 3、-OC(＝O)R 1、-B(OR 1) 2、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000016
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基 所取代；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 2选自F、Cl、Br、I、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000017
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自卤素、磺酸酯、亚磺酸酯、硅烷基、硅烷基氧基、烷基酰基、硼酸酯基。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自F、Cl、Br、I、-OSO 2R 1、-OSOR 1、-Si(R 1) 3、-OSi(R 1) 3、-OC(＝O)R 1、-B(OR 1) 2、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000018
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、 I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，X 1选自F、Cl、Br、I、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000019
本发明涉及一种化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，反应a)或e)中加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、氢氧化锂、三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种；
反应b)中氧化性试剂选自选自含铬金属氧化剂、含锰金属氧化剂、含银金属氧化剂、含有二甲亚砜-亲电试剂的氧化剂、过氧化物氧化剂、高碘酸或其盐、次氯酸或其盐或高价碘试剂；
反应c)任选加入干燥剂，所述的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或分子筛中的一种或多种；所述的酸性试剂选自盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸中的一种或多种；所述的还原剂选自硼还原剂，优选硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或多种；
反应d)所述的含X 1基团的试剂选自甲苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、甲基亚磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/六氯代丙酮、三苯基膦/四氯化溴、三苯基膦/六溴代丙酮、溴素、溴代丁二酰亚胺、碘、三苯基膦/溴代丁二酰亚胺、三苯基膦/氯代丁二酰亚胺、磷酸、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、[3-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]丙基]-锂、频哪醇硼烷。
本发明涉及一种化合物(II)的制备方法的一些实施方案中，
反应a)中包括溶剂，所述的溶剂选自极性质子性溶剂、极性非质子性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
反应b)中包括溶剂，反应的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种；
反应c)或e)中包括溶剂，所述的溶剂选自极性非质子性溶剂、极性质子性溶剂或非极性溶剂中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种；
反应d)中包括溶剂，反应的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种。
本发明涉及制备化合物(II)的一些实施方案中，
反应a)中包括溶剂，所述的溶剂包括1,2-二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷，或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种；
反应b)中包括溶剂，所述的溶剂选自极性非质子性溶剂或极性质子性溶剂，优选二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇和水中的一种或多种；
反应c)中包括溶剂，所述的溶剂包括极性非质子性溶剂，优选包括1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种；
反应d)中的溶剂包括甲醇、乙醇和水中的一种或多种，反应中任选进一步加入极性非质子性溶剂，所述极性非质子性溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
反应e)中包括溶剂，所述的溶剂包括极性非质子性溶剂，优选包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种；
本发明涉及制备化合物(II)的一些实施方案中，
反应a)的反应温度为10℃～110℃，优选为20℃～90℃；
反应b)的反应温度0℃～40℃，优选为0℃～10℃；
反应c)的反应温度0℃～40℃，优选为20℃～40℃；
反应d)的反应温度-10℃～40℃，优选为0℃～10℃；
反应e)的反应溶剂30℃～120℃，优选30℃～70℃，更优选40℃～50℃。
本发明涉及如下所示的化合物，
Figure PCTCN2021132335-APPB-000020
本发明涉及通式(II-5)的一些实施方案中，X 2选自吸电子基团或离去基团。
本发明涉及通式(II-5)的一些实施方案中，X 2选自卤素、磺酸酯、亚磺酸酯、硅烷基、硅烷基氧基、烷基酰基、硼酸酯基。
本发明涉及通式(II-5)的一些实施方案中，X 2选自F、Cl、Br、I、-OSO 2R 1、-OSOR 1、-Si(R 1) 3、-OSi(R 1) 3、-OC(＝O)R 1、-B(OR 1) 2、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000021
R 1各自独立的选自H、C 1-4烷基、C 3-10碳环基或4-10元杂环基，所述的烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代；
作为选择，两个R 1直接连接形成3-7元的环，所述的环任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1- 4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及化合物(II-5)的一些实施方案中，R 1各自独立的选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、苯基、吡啶、环己基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、硝基、NH 2、NH(C 1-4烷基)、N(C 1-4烷基) 2、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6碳环基或4-10元杂环基的取代基所取代。
本发明涉及通式(II-5)的一些实施方案中，X 2选自F、Cl、Br、I、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000022
Figure PCTCN2021132335-APPB-000023
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明中反应的后处理中使用萃取的方法为本领域常规方法，萃取的溶剂可根据产物的溶解度以及有机溶剂在水中的溶解度进行选择，常见的萃取溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲醇和乙醇中的一种或两种以上的混合溶剂。萃取的次数可根据产物残留在水相中的量适当的增减。萃取后的有机相任选进一步采用本领域常规的洗涤或/和干燥处理。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“含铬金属氧化剂”是指分子结构中含有铬的金属化合物，铬的价态包括6价。
“含锰金属氧化剂”是指分子结构中含有锰的金属化合物，锰的价态包括2价、3价、4价、6价、7价。
“含银金属氧化剂”是指分子结构中含有银的金属化合物，银的价态包括1价。
“离去基团”在化学反应中从分子中脱离的原子或官能基，非限制性实施例包括卤素、磺酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硼酸酯、硝基、CN、烷氧基、硅烷基、硅烷氧基、氨基、胺基、烷硫基或烷酰基。
“烷基”是指取代的或者未取代的直链或支链饱和脂肪族烃基，包括但不限于1至20个碳原子的烷基、1至8个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体。
“卤素”是指F、Cl、Br或I。
“碳环基”或“碳环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，芳香环或者非芳香环任选为单环、桥环或者螺环。非限制性实施例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、苯环、萘环、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000024
“碳环基”或“碳环”可以是一价、二价、三价或四价。
“杂环基”或“杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)个选自N、O或S的杂原子，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接在芳香环上或者非芳香环上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、哌嗪基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、
Figure PCTCN2021132335-APPB-000025
Figure PCTCN2021132335-APPB-000026
“杂环基”或“杂环”可以是一价、二价、三价或四价。
“取代”或“取代的”是指被1个或多个(包括但不限于2、3、4或5个)取代基所取代，取代基包括但不限于H、F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环 基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH 2) m-C(＝O)-R a、-O-(CH 2) m-C(＝O)-R a、-(CH 2) m-C(＝O)-NR bR c、-(CH 2) mS(＝O) nR a、-(CH 2) m-烯基-R a、OR d或-(CH 2) m-炔基-R a(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NR bR c等基团，其中R b与R c独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，R b与R c可形成五或六元环烷基或杂环基。
“醇类溶剂”是指分子结构中含有羟基的溶剂，非限制性实施例包括乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、仲戊醇、3-戊醇、异戊醇、特戊醇、正己醇和环己醇等。
“醚类溶剂”是指分子结构中醚键的溶剂，非限制性实施例包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二异丙醚、乙基丁基醚、二丁醚、二戊醚、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚和苯甲醚等。
“芳烃类溶剂”是指分子结构中含有0-3个杂原子(杂原子选自O、S或N)芳环的溶剂，非限制性实施例包括苯、吡啶、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和邻二氯苯等。
“卤代烷烃类溶剂”是指分子结构中含有卤素(氟、氯、溴、碘)的烷烃溶剂，非限制性实施例包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氯化碳、五氯己烷、1-氯丁烷和三溴甲烷等。
“烷烃类溶剂”是指分子结构中只含有烷烃的溶剂，非限制性实施例包括正己烷、正庚烷、正辛烷、正戊烷、环己烷和环庚烷等。
“酯类溶剂”是指分子结构中含有羧酸酯的溶剂，非限制性实施例包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、三乙酸甘油酯、乙酰乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正戊酯、乙酸甲酯、乙酸仲丁酯、甲酸丁酯、甲酸丙酯、甲酸正戊酯和碳酸二乙酯等。
“酮类溶剂”是指分子结构中含有酮羰基的溶剂，非限制性实施例包括丙酮、丁酮、苯乙酮、甲基异丁基酮、2,6-二甲基-2,5-庚二烯-4-酮、3,5,5-三甲基-2-环己烯酮和异丙叉丙酮等。
“腈类溶剂”是指分子结构中含有氰基的溶剂，非限制性实施例包括乙腈、丙腈、丁腈和苯乙腈等。
“酰胺类溶剂”是指分子结构中含有酰胺的溶剂，非限制性实施例包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮等。
“极性非质子性溶剂”是指不包含直接与负电性原子连接的氢原子，并且不具有氢键键合能力的溶剂。非限制性实施例包括丙酮、HMF(羟甲基糠醛)、冠醚、乙腈、N,N-二甲基甲 酰胺、N,N-乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮等。
“极性质子性溶剂”是指能够氢键结合(因为它们包含至少一个直接与负电性原子相连的氢原子(例如O-H或N-H键))的溶剂，非限制性实施例包括甲醇、水、乙醇、氨、乙酸等。
"可选择性地"或“作为选择”,意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，包括该事件或环境发生或不发生的场合。
本发明反应过程通过HPLC、HNMR或薄层色谱法跟踪反应进程，判断反应是否结束。
本发明中,所述内温表示反应体系温度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，氘代乙腈(CD 3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)；MS的测定是用Agilent 6120Quadrupole MS质谱仪。
纯度由高效液相色谱(HPLC)测定完成。
实施例1
(1)化合物1C(即2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000027
向装有温度计、机械搅拌的500mL三口瓶中搅拌下依次加入二甲基亚砜150g，并于25℃左右加入30.38g(0.110mol)化合物1A，13.26g(0.121mol)化合物1B和N,N-二异丙基乙胺78.32g(0.606mol)，而后于40℃左右反应约3至5小时。
反应完毕后过滤，冷却降温至室温后，将反应液倒入1L纯化水中，并用二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥后，于30至40℃减压浓缩，浓缩物再经甲基叔丁基醚打浆后得 浅黄色固体，于20至30℃减压干燥后得30.79g化合物1C，即2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮，收率85.0％,纯度94.2％。
1HNMR(CDCl 3)：δ7.66(s,1H),7.31(s,1H),7.00(s,1H),4.44(s,1H),4.33(s,1H),4.13-3.87(m,2H),3.85-3.59(m,2H),2.85(s,1H),2.75-2.54(m,4H)。
(+)ESI-MS:330.1[M+1]。
(2)化合物1D(即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代-[1,3'-二氮杂丁]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000028
向装有温度计、机械搅拌的1L三口瓶中搅拌下依次加入二氯甲烷400ml，和76.07g(0.231mol)化合物1C，溶清后控温于0至5℃加入戴斯-马丁试剂(即，(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮)197.22g(0.465mol)，并于0至5℃反应0.5至1.5小时。
反应完毕后，过滤，滤饼用20ml二氯甲烷淋洗，合并滤液依次经纯化水洗涤、干燥后于20至30℃减压浓缩后得浅黄色粘稠物，浓缩物再经甲基叔丁基醚打浆后得浅黄色固体，于20至30℃减压干燥后得66.00g黄色固体化合物1D，2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-氧代-[1,3'-二氮杂丁]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮收率87.3％，纯度94.4％。
1HNMR(CDCl 3)：δ7.75(s,1H),7.35(s,1H),7.05(s,1H),4.98(s,5H),4.44(s,1H),2.59(d,2H),2.53(s,1H),2.43(s,1H)。
(+)ESI-MS:328.1[M+1]。
(3)化合物1(即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000029
向装有温度计、机械搅拌的1L三口瓶中，于20℃左右，搅拌下依次加入360g二氯甲烷和26.49g(0.060mol)化合物1E和醋酸6.18g(0.103mol)，14.40g(0.044mol)化合物1D以及15.20g(0.107mol)无水硫酸钠，并控温于15至25℃分批加入三乙酰氧基硼氢化钠25.86g(0.122mol)，加完后于25至35℃反应2至4小时
反应结束后，降温至15至25℃，过滤，并用二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液后，用15％质量浓度的氢氧化钠水溶液调至水相pH为9至10，分液后水相经萃取后，合并的有机相经洗涤、干燥后，于25至35℃减压浓缩得到39.80g黄色固体化合物1，即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮,收率88.1％，纯度94.6％。
1HNMR(DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.24(s,1H),7.68～7.62(m,3H),7.46～7.41(m,2H),7.21～7.11(m,5H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),5.06(dd,1H),4.69～4.64(m,1H),4.04(t,2H),3.81(dd,2H),3.66～3.63(m,1H),3.42(s,2H),2.99～2.92(m,3H),2.88～2.84(m,3H),2.61～2.54(m,1H),2.51(d,1H),2.24～2.16(m,2H),2.00(dd,3H),1.90(d,2H)。
(+)ESI-MS:753.3[M+1]。
(4)化合物1-1(即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮二马来酸盐)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000030
向装有温度计、机械搅拌的2L三口瓶中，于20℃左右，搅拌下依次加入二氯甲烷747.5g、甲醇18.5g和56.2g(0.075mol)化合物1,然后于10至20℃加入含22.5g甲醇与17.4g(0.15mol)马来酸的溶液，然后降温至0℃左右析晶约4小时。
过滤后,40至50℃减压干燥得粗品，并经进一步精制纯化后得41.9g黄色固体化合物1-1，即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮二马来酸盐，收率56.7％,纯度99.1％。
1HNMR(DMSO-d6):δ11.09(s,1H),8.27(s,1H),7.70～7.66(m,3H),7.47～7.43(m,2H),7.22～7.13(m,5H),6.87(d,1H),6.74～6.71(m,1H),6.16(s,4H)，5.10～5.05(m,1H),4.97～4.92(m,1H),4.20～4.17(m,2H),4.05(br,1H),3.99～3.97(m,2H),3.87(br,2H),3.70(br,3H),3.32～3.30(m,2H),2.94～2.84(m,1H),2.87(br,2H),2.62～2.54(m,2H),2.44～2.35(m,2H),2.14～2.11(m,2H),2.04～2.01(m,1H)。
(+)ESI-MS:753.3[M+1]。
实施例2
(1)化合物1C(即2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000031
向装有温度计、机械搅拌的500mL三口瓶中搅拌下依次加入二甲基亚砜200g，并于20℃左右加入46.13g(0.167mol)化合物1A，19.17g(0.175mol)化合物1B和N,N-二异丙基乙胺49.89g(0.386mol)，而后于70℃左右反应约3至5小时。
反应完毕后过滤，冷却降温至室温后，将反应液倒入1L纯化水中，并用二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥后，于30至40℃减压浓缩，浓缩物再经甲基叔丁基醚打浆后得浅黄色固体，于20至30℃减压干燥后得46.42g化合物1C，即2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基氮杂环丁-1-基)异吲哚啉-1，3-二酮，收率84.4％,纯度97.2％。
(2)化合物2A(即4-甲基苯磺酸1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基酯)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000032
向装有温度计、机械搅拌的2L三口瓶中搅拌下依次加入二氯甲烷300ml，然后加入69.81g(0.212mol)化合物1C，和N,N-二异丙基乙胺80.90g(0.626mol)然后于0摄氏度左右加入对甲苯磺酰氯89.11g(0.232mol)，然后于0℃至10℃左右反应1至2小时。
反应结束后，用纯化水洗涤，分液后水相经萃取后，合并的有机相经洗涤、干燥后，于25至35℃减压浓缩得到122.26g黄色固体化合物2A(即4-甲基苯磺酸1-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-1，3-二氧吲哚啉-5-基)氮杂环丁-3-基酯)，收率87.2％,纯度93.7％。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.77–7.70(m,3H),7.68(s,1H),7.44–7.36(m,3H),7.34(s,1H),7.03(s,1H),5.79(s,1H),4.44(s,1H),4.07–3.88(m,3H),3.83–3.64(m,3H),2.85(s,1H),2.77–2.55(m,3H),2.47(s,4H)。
(+)ESI-MS:662.2[M+1]。
(3)化合物1((即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000033
向装有温度计、机械搅拌的2L三口瓶中搅拌下依次加入二甲基亚砜300ml，然后加入110.44g(0.167mol)化合物2A，N,N-二异丙基乙胺86.56g(0.670mol),以及74.90g(0.182mol)化合物1E，然后于40℃至50℃左右反应2至4小时。
反应结束后，冷却降温至室温后，将反应液倒入2L纯化水中析晶，过滤后滤饼依次用纯化水、无水乙醇进一步打浆洗涤后，滤饼于25至35℃减压浓缩得到109.13g黄色固体化合物1，即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率86.8％,纯度94.5％。
(4)化合物1-1(即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮二马来酸盐)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000034
向装有温度计、机械搅拌的2L三口瓶中，于20℃左右，搅拌下依次加入二氯甲烷1200g、甲醇30g和70.1g(0.09mol)化合物1,然后于10至20℃加入含45g甲醇与35.2g(0.3mol)马来酸的溶液，然后降温至0℃左右析晶4小时。
过滤后,于40至50℃减压干燥得粗品，并经进一步精制纯化后得53.2g黄色固体化合物1-1,即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮二马来酸盐，收率60.0％,纯度99.2％。
实施例3
(1)化合物3C(即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基-[1,3'-二氮杂丁]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000035
向装有温度计、机械搅拌的1L三口瓶中搅拌下依次加入二甲基亚砜380g，并于20℃左右加入60.35g(0.179mol)化合物3A，33.91g(0.206mol)化合物3B和N,N-二异丙基乙胺97.19g(0.752mol)，而后于70℃左右反应约3至5小时。
反应完毕后过滤，冷却降温至室温后，将反应液倒入2L纯化水中，并用二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥后，于30至40℃减压浓缩，浓缩物再经甲基叔丁基醚打浆后得浅黄色固体，于20至30℃减压干燥后得57.45g化合物3C，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-羟基-[1,3'-二氮杂丁]-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率83.5％,纯度97.5％。
(2)化合物1(即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000036
向装有温度计、机械搅拌的2L三口瓶中，于20℃左右，搅拌下依次350g二甲基亚砜、77.27g(0.175mol)化合物3C、N,N-二异丙基乙胺44.20g(0.342mol)和83.00g(0.188mol)化合物3D，并于60至70℃反应2至4小时。
反应结束后，降温至15至25℃，分液除去含绝大部分的N,N-二异丙基乙胺的上层，将下层反应液倒入3L水中析晶，过滤后再用1.0L无水乙醇打浆1小时，过滤后得108.16g黄色固体化合物1，即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮，收率82.1％，纯度94.1％。
(3)化合物1-1(即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮二马来酸盐)的合成
Figure PCTCN2021132335-APPB-000037
向装有温度计、机械搅拌的2L三口瓶中，于20℃左右，搅拌下依次加入二氯甲烷1200g、甲醇30g和70.1g(0.09mol)化合物1,然后加入含45g甲醇与34.8g(0.3mol)马来酸的溶液，然后降温至0℃左右析晶3小时。
过滤后,于40至50℃减压干燥得粗品，并经进一步精制纯化后得50.3g黄色固体化合物1-1，即5-[3-[3-[4-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]氮杂环丁-1-基]氮杂环丁-1-基]-2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)异吲哚啉-1,3-二酮二马来酸盐，收率56.7％,纯度99.2％。
Mino细胞中BTK降解检测
Mino人套细胞淋巴瘤细胞株，购自于ATCC，培养条件：RPMI-1640+15％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。细胞铺板6孔板，5×105个/孔。铺板后，加入不同浓度化合物，37℃，5％CO2孵箱中培养48小时。培养结束后，收集细胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解15分钟后，12000rpm，4℃离心10分钟，收集上清 蛋白样品，用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后，将蛋白稀释为0.25mg/mL，使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)运用试剂盒(Protein simple,Cat.SM-W004)检测BTK(CST,Cat.8547S)和内参β-actin(CST,Cat.3700S)的表达。使用compass软件计算BTK相对于内参的表达量并使用Origen9.2软件根据式(1)计算DC50值。其中BTK给药为不同剂量给药组BTK表达量，BTK溶媒为溶媒对照组BTK表达量。
BTK％＝BTK给药/BTK溶媒×100 式(1)
表1 Mino细胞中BTK降解的DC50值
序号 化合物编号 DC50(nM)
1 化合物1 10.9
结论：化合物1和化合物2对Mino细胞中的BTK有显著的降解作用。
小鼠脾脏BTK蛋白降解检测
雌性ICR小鼠，6-8周龄，购自于北京维通利华实验动物技术有限公司，适应3天后开始实验。连续3天灌胃给于不同剂量的化合物后，取小鼠脾脏，收集脾脏细胞，加入RIPA裂解液(beyotime,Cat.P0013B)于冰上裂解15分钟后，12000rpm，4℃离心10分钟，收集上清蛋白样品，用BCA试剂盒(Beyotime,Cat.P0009)进行蛋白定量后，将蛋白稀释为0.25mg/mL，使用全自动蛋白质印迹定量分析仪(Proteinsimple)检测BTK(CST,Cat.8547S)和内参β-actin(CST,Cat.3700S)的表达。使用compass软件计算BTK相对于内参的表达量并使用Origen9.2软件根据式(2)计算DD50值。其中BTK给药为不同剂量给药组BTK表达量，BTK溶媒为溶媒对照组BTK表达量。
BTK％＝BTK给药/BTK溶媒×100 式(2)
表2 化合物小鼠脾脏BTK蛋白降解的DD50值
序号 化合物编号 DD50(mg/kg)
2 化合物1 3.8
结论：化合物1和化合物2对小鼠脾脏BTK蛋白有显著的降解作用。
体外激酶检测
激酶BTK wt(Carna,Cat.No 08-180)和BTK C481S(Carna,Cat.No 08-547)配制成2.5×的激酶溶液，底物FAM-P2(GL Biochem,Cat.No.112394)与ATP((Sigma,Cat.No.A7699-1G)配制成2.5×的底物溶液。在384孔板中加入5μL不同浓度的化合物，加入10μL 2.5×的激酶溶液，室温孵育10分钟。加入10μL 2.5×的底物溶液，于28℃孵育适当时 间后，加入30μL终止液终止反应，使用Caliper EZ reader2仪器检测。运用XLFit excel add-in version 5.4.0.8软件计算IC50值。抑制率计算公式见式(3)，其中max为DMSO对照读数，min为阴性对照读数，conversion为化合物读数
抑制率％＝(max-conversion)/(max-min)*100. 式(3)
其结果见表3：
表3 抑制BTK wt/C481S激酶的IC50值
序号 化合物编号 BTK C481S IC50(nM) BTK wt IC50(nM)
1 化合物1 8 6.3
结论：化合物1对BTK wt/C481S激酶有显著的抑制作用。

Claims (29)

  1. 一种化合物II的制备方法，通过如下反应式(1)或式(2)制备而得，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100001
    X 1选自吸电子基团或离去基团；
    化合物(II-4)与化合物(II-6)在酸性试剂和还原剂的存在下反应，得到化合物(II)；
    化合物(II-5)与化合物(II-6)反应，得到化合物(II)。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的酸性试剂选自盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸中的一种或多种。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的还原剂选自硼还原剂，优选硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或多种。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，反应式(1)中任选加入干燥剂，所述的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或分子筛中的一种或多种。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，反应中包含溶剂，所述的溶剂选自极性非质子性溶剂、极性质子性溶剂或非极性溶剂中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法，反应式(2)中，加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、氢氧化锂、三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环 十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种。
  7. 根据权利要求1所述的制备方法，X 1选自F、Cl、Br、I、
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100002
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100003
  8. 根据权利要求1所述的制备方法，反应的温度任选30℃～120℃、60℃～110℃或80℃～100℃。
  9. 根据权利要求1所述的制备方法，化合物(II)与HY反应制备化合物(I)，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100004
    HY选自药学上可接受的盐，优选富马酸、甲酸、乙酸、丁二酸、盐酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯甲酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸；
    m选自0.5、1、1.5、2或3。
  10. 根据权利要求9所述的制备方法，化合物(II)与HY反应的溶剂选自烷烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或两种以上的混合溶剂。
  11. 根据权利要求9所述的制备方法，化合物(II)与HY反应的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种。
  12. 一种化合物(II-5)的制备方法，通过如下反应式制备而得，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100005
    X 1选自吸电子基团或离去基团；
    化合物(II-3)在含X 1基团的试剂的存在下反应，得到化合物(II-5)。
  13. 根据权利要求12所述的制备方法，所述的含X 1基团的试剂选自对甲苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、甲基亚磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/六氯代丙酮、三苯基膦/四氯化溴、三苯基膦/六溴代丙酮、溴素、溴代丁二酰亚胺、碘、三苯基膦/溴代丁二酰亚胺或三苯基膦/氯代丁二酰亚胺、磷酸、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、[3-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]丙基]-锂、频哪醇硼烷。
  14. 根据权利要求12所述的制备方法，反应中包括溶剂，所述的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种,优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种。
  15. 根据权利要求12所述的制备方法，X 1选自F、Cl、Br、I、
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100006
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100007
  16. 一种化合物(II-4)的制备方法，通过如下反应式制备而得，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100008
    化合物(II-3)在氧化性试剂存在下反应，得到化合物(II-4)。
  17. 根据权利要求16所述的制备方法，所述的氧化性试剂选自含铬金属氧化剂、含锰金属氧化剂、含银金属氧化剂、含有二甲亚砜-亲电试剂的氧化剂、过氧化物氧化剂、高碘酸或其盐、次氯酸或其盐或高价碘试剂。
  18. 根据权利要求16所述的制备方法，所述的氧化性试剂选自次氯酸、次氯酸钠、高碘酸、高碘酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸、2-碘酰基苯甲酸、戴斯-马丁试剂、二甲亚砜-草酰 氯、二甲亚砜-乙酸酐、二甲亚砜-甲磺酸酐、二甲基亚砜-碳二亚胺、琼斯试剂 或三氧化铬吡啶试剂一种或多种。
  19. 根据权利要求16所述的制备方法，反应的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种。
  20. 一种化合物(II-3)的制备方法，通过如下反应式制备而得，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100009
    X 2选自吸电子基团或离去基团；
    HY选自富马酸、甲酸、乙酸、丁二酸、盐酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯甲酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸等；
    m选自0或0.5、1、1.5、2或3。
    化合物(II-1)和化合物(II-2)反应，得到化合物(II-3)。
  21. 根据权利要求20所述的制备方法，X 2选自F、Cl、Br、I、
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100010
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100011
  22. 根据权利要求根据权利要求20所述的制备方法，反应中加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、氢氧化锂、三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种。
  23. 根据权利要求根据权利要求20所述的制备方法，反应中包括溶剂，所述的溶剂选自 极性质子性溶剂、极性非质子性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种。
  24. 根据权利要求根据权利要求20所述的制备方法，反应的温度任选反应的温度任选0℃～溶剂回流温度，优选0℃～60℃，优选10℃～40℃。
  25. 一种化合物(II)的制备方法，包含如下反应，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100012
    X 1选自吸电子基团或离去基团；
    X 2选自吸电子基团或离去基团；
    HY选自富马酸、甲酸、乙酸、丁二酸、盐酸、硫酸、酒石酸、对甲基苯甲酸、甲磺酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸等；
    m选自0或0.5、1、1.5、2或3；
    反应a)化合物(II-1)和化合物(II-2)反应，得到化合物(II-3)；
    化合物(II-3)通过反应b)和c)制备得到化合物(II)，
    反应b)化合物(II-3)在氧化性试剂存在下反应，得到化合物(II-4)；
    反应c)化合物(II-4)与化合物(II-6)在酸性试剂和还原剂的存在下反应，得到化合物(II)；
    或者化合物(II-3)通过反应d)和e)制备得到化合物(II)；
    反应d)化合物(II-3)在含X 1基团的试剂的存在下反应，得到化合物(II-5)；
    反应e)化合物(II-5)与化合物(II-6)反应，得到化合物(II)。
  26. 根据权利要求25所述的制备方法，X 1选自F、Cl、Br、I、
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100013
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100014
    X 2选自F、Cl、Br、I、
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100015
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100016
  27. 根据权利要求25所述的制备方法，其中：
    反应a)或e)中加入碱性试剂，所述的碱性试剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种，优选碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、氢氧化锂、三乙胺、二乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉或吡啶中的一种或多种；
    反应b)中氧化性试剂选自选自含铬金属氧化剂、含锰金属氧化剂、含银金属氧化剂、含有二甲亚砜-亲电试剂的氧化剂、过氧化物氧化剂、高碘酸或其盐、次氯酸或其盐或高价碘试剂；
    反应c)任选加入干燥剂，所述的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水硫酸钙或分子筛中的一种或多种，所述的酸性试剂选自盐酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸中的一种或多种，所述的还原剂选自硼还原剂，优选硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂中的一种或多种；
    反应d)所述的含X 1基团的试剂选自甲苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、甲基亚磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、氯化亚砜、三苯基膦/四氯化碳、三苯基膦/六氯代丙酮、三苯基膦/四氯化溴、三苯基膦/六溴代丙酮、溴素、溴代丁二酰亚胺、碘、三苯基膦/溴代丁二酰亚胺、三苯基膦/氯代丁二酰亚胺、磷酸、乙酰氯、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酰氯、[3-[[叔丁基二甲基硅烷基]氧基]丙基]-锂、频哪醇硼烷。
  28. 根据权利要求25所述的制备方法，其中：
    反应a)中包括溶剂，所述的溶剂选自极性质子性溶剂、极性非质子性溶剂、非极性溶剂中的一种或多种，优选乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种；
    反应b)中包括溶剂，反应的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种；
    反应c)或e)中包括溶剂，所述的溶剂选自极性非质子性溶剂、极性质子性溶剂或非极性溶剂中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮中的一种或多种；
    反应d)中包括溶剂，反应的溶剂选自烃类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种，优选1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈中的一种或多种。
  29. 如下所示的化合物，
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100017
    X 2选自吸电子基团或离去基团，优选F、Cl、Br、I、
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100018
    Figure PCTCN2021132335-APPB-100019
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