JPH08245455A

JPH08245455A - トランス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法

Info

Publication number: JPH08245455A
Application number: JP7054213A
Authority: JP
Inventors: Yoshio Igarashi; 喜雄五十嵐; Shigeru Nakano; 茂中野; Hirohito Konno; 裕仁今野; Fumihiro Asano; 文浩浅野
Original assignee: ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
Current assignee: ICHIKAWA GOSEI KAGAKU KK
Priority date: 1995-03-14
Filing date: 1995-03-14
Publication date: 1996-09-24
Also published as: EP0816317B1; DE69629554D1; EP1035095A1; EP0816317A4; WO1996028406A1; US5841000A; ATE247616T1; EP0816317A1

Abstract

(57)【要約】【目的】トランス−２−ブロモインダン−１−オール
を工業的かつ安価に製造する。【構成】一般式（Ｉ）で表される１，２−ジブロモイ
ンダン（ただし、式中、１位と２位の臭素原子の配置は
トランスでもシスでもよく、トランス体とシス体の混合
物でもよい）を加水分解することにより、式（II）で表
されるトランス−２−ブロモインダン−１−オールを製
造する。インデンを臭素化して１，２−ジブロモインダ
ンを合成し、これを単離することなく連続的に加水分解
して式（II）で表されるトランス−２−ブロモインダン
−１−オールを製造してもよい。インデンを過酸化水素
の存在下に臭化水素と反応させて１，２−ジブロモイン
ダンを製造することもできる。【化１８】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はトランス−２−ブロモイ
ンダン−１−オールの工業的に有用な製造方法に関する
ものである。

【０００２】

【従来の技術】トランス−２−ブロモインダン−１−オ
ールは抗ＨＩＶ薬等の医薬中間体である、シス−１−ア
ミノインダン−２−オール製造用原料として有用であ
る。例えば、本願出願人の先願である特願平６−２９８
６１９号においては、トランス−２−ブロモインダン−
２−オールを酸性条件下にアセトニトリルと反応させ
て、トランス−１−（アセトアミド）−２−ブロモイン
ダンとし、これを閉環してシス−オキサゾリン誘導体と
した後に加水分解することにより、シス−１−アミノイ
ンダン−２−オールが得られることが記載されている。
また、ガジス（Ｇａｇｉｓ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，３７，３１８１（１９７２）］の方法で、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールを塩基性条件で処
理することにより、シス−１，２−エポキシインダンが
得られる。前記特願平６−２９８６１９号には、このエ
ポキシ化合物を酸性条件下にアセトニトリルと反応させ
ることにより、シス−オキサゾリン誘導体が生成し、こ
れを加水分解することにより、シス−１−アミノインダ
ン−２−オールが得られることが示されている。

【０００３】これまで、トランス−２−ブロモインダン
−１−オールの製造については、いくつかの方法が開示
されている。例えば、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）等
［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５７，２０２２（１
９３５）］は、臭素水とインデンを反応させて、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールを得ているが、収
率は３１％と低い。また、スーター（Ｓｕｔｅｒ）等
［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，３４７３（１
９４０）］は、臭化ナトリウム水溶液に臭素を飽和さ
せ、多量の分散剤の存在下にインデンと反応させ、トラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールを９４％の収率
で得ている。この方法は比較的収率が良いが、５リット
ルの反応容器を用いて２０４ｇの目的物しか得られず、
効率が悪い。さらに、反応終了後の反応母液が大量に発
生すること、反応母液は臭化ナトリウムと臭化水素の混
合物であり処理が煩雑であることから工業的には問題が
ある。一方、グース（Ｇｕｓｓ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，７７，２５４９（１９５５）］は、室温
下に３時間、水中でインデンにＮ−ブロモコハク酸イミ
ドを反応させることにより、トランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールを５９％の収率で得ている。この方法
は比較的効率が良いものの、経済性を考慮すると、副生
するコハク酸イミドを分離後に臭素化によるＮ−ブロモ
コハク酸イミドへの再生が必要である。

【０００４】以上のように、トランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールについては工業的かつ安価な製造方法
が知られていなかった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、トランス−
２−ブロモインダン−１−オールを工業的かつ安価に提
供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】アルケン類を水中で臭素
化すると、臭素カチオンが炭素−炭素二重結合を攻撃す
ることによりブロモニウムカチオン中間体を生成し、こ
の中間体を、溶媒和したアニオン（水中での反応ではＯ
Ｈ^-アニオン）が攻撃して、ブロモヒドリン類が生成す
ることがダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，９０，５４９８（１９６８）］によっ
て開示されている。

【０００７】すなわち、先に挙げた先行技術のいずれも
が、この反応機構を含んでいるものと推定される。例え
ば、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）等の臭素水とインデンの
反応では、臭素水中に含まれる（臭素と水の平衡反応で
生じる）Ｂｒ⁺ＯＨ^-が反応試剤となっており、最初に
Ｂｒ⁺のインデンへの攻撃によりブロモニウムカチオン
中間体を生成させ、ついでＯＨ^-の作用により、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オール（インデンブロム
ヒドリン）が生成している。しかしながら、水中のＢｒ
⁺ＯＨ^-濃度が小さいために収率が低い。また、スータ
ー（Ｓｕｔｅｒ）等は、水中のＢｒ⁺ＯＨ^-濃度を大き
くするために臭化ナトリウム水溶液に臭素を溶解してい
る。さらに、グース（Ｇｕｓｓ）等は、水とＮ−ブロモ
コハク酸イミドからＢｒ⁺ＯＨ^-を発生させ、インデン
との反応に用いている。

【０００８】本発明者等は、トランス−２−ブロモイン
ダン−１−オール合成の中間段階として、ブロモニウム
カチオン中間体の生成と濃度が重要であることに着目し
て鋭意検討を進めた結果、本発明を完成するに至った。

【０００９】インデン系におけるブロモニウムカチオン
中間体の発生方法としては、１）１−（置換）−２−ブロモインダン誘導体からの
１位の置換基の引き抜き２）インデンへのＢｒ⁺の攻撃の２つの方法がある。本発明者等は、まず１）の方法に
ついて検討を進めた。

【００１０】インダン骨格の１位の置換基が水酸基であ
る場合、酸性条件下で容易に引き抜かれ、カルボカチオ
ンが生成することが知られている。例えば、スーター
（Ｓｕｔｅｒ）等［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６
２，３４７３（１９４０）］は、１，２−インダンジオ
ールや２−クロロ−１−インダノールを酸性水溶液中で
加熱することにより、シス−トランス異性化が生じるこ
とを報告しており、これは１位の水酸基が引き抜かれて
カルボカチオン中間体を生成していることを示唆してい
る（下記式）。

【００１１】

【化５】

【００１２】一方、本発明者等はトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールが酸性条件下でアセトニトリルと
反応して、トランス−１−アセトアミド−２−ブロモイ
ンダンを生成することを見いだしているが（特願平６−
２９８６１９号）、これは１位の水酸基が酸によって引
き抜かれて生成したカルボカチオンをアセトニトリルが
攻撃していることを示している（下記式）。

【００１３】

【化６】

【００１４】さらに本発明者等は、１，２−ジブロモイ
ンダンを用いても、この反応が可能であることを見いだ
している。すなわち、この結果は選択された条件下にお
いて、１，２−ジブロモインダンの１位の臭素原子が引
き抜かれてブロモニウムカチオン中間体を生成すること
を示唆している（下記式）。

【００１５】

【化７】

【００１６】以上の事実をふまえ、検討を進めた結果、
本発明者等は一般式（Ｉ）

【００１７】

【化８】

【００１８】で表される１，２−ジブロモインダン（た
だし、式中、１位と２位の臭素原子はシス配置でもトラ
ンス配置でもよく、それらの混合物でもよい）を選択さ
れた条件で加水分解することにより、容易に、式（II）

【００１９】

【化９】

【００２０】で表されるトランス−２−ブロモインダン
−１−オールが得られることを見いだした。

【００２１】以下に本発明を詳細に説明する。

【００２２】原料である１，２−ジブロモインダンはシ
ス体でもトランス体でもよく、それらの混合物を用いて
も差し支えない。１，２−ジブロモインダンは適当な溶
媒中でインデンと臭素を反応させることによって得られ
る。例えば、ビルップス（Ｂｉｌｌｕｐｓ）等［Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，４２１８（１９７９）］は、
エーテル中でインデンを臭素化して１，２−ジブロモイ
ンダンを得ている。また、インデンの臭素化においては
反応溶媒によって生成するシス−１，２−ジブロモイン
ダンとトランス−１，２−ジブロモインダンの比率が異
なることが知られている。ヘーズリー（Ｈｅａｓｌｅ
ｙ）等［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５，５１５０（１
９８０）］は種々の溶媒中でインデンの臭素化を行って
シス体とトランス体の生成比を報告している。本発明に
おいては、いずれの異性体を用いても、１位の臭素原子
が引き抜かれてブロモニウムカチオン中間体が生成する
ために原料としての使用が可能である。

【００２３】１，２−ジブロモインダンは水中でかき混
ぜることによって、所望のトランス−２−ブロモインダ
ン−１−オールに転化する。反応温度は室温から１００
℃とすることが好ましいが、より好ましくは５０℃〜８
０℃である。温度がこれより低い場合には反応の進行が
遅く、温度がこれより高い場合には、生成した目的物で
あるトランス−２−ブロモインダン−１−オールが異性
化により、シス−２−ブロモインダン−１−オールを経
由して、１−インダノンや２−インダノンに転化するた
めに収率が低下する（下記式）。

【００２４】

【化１０】

【００２５】この加水分解反応を水に難溶の１，２−ジ
ブロモインダンと水の不均一系で行う場合には、撹拌効
率が高いことが好ましい。さらに、有機層と水層との接
触を十分に行わせるためにエマルジョンを形成させるこ
とが好ましく、分散剤や乳化剤の添加が有効である。使
用される分散剤や乳化剤としてはグリセリン脂肪酸エス
テル類、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エス
テル、プロピレングリコ−ル脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレンのエーテル類があり、ポリオキシエチレン
（１０）オクチルフェニルエーテル（商品名：Ｔｒｉｔ
ｏｎＸ−１００）が好適である。分散剤や乳化剤の使用
量は１，２−ジブロモインダンに対して０．５重量％〜
１０重量％とすることが好ましく、１重量％から５重量
％とすることがより好ましい。分散剤や乳化剤の使用量
がこれより少ないと十分な分散・乳化効果が得られない
ことがあり、これより多いと経済性が悪い。

【００２６】また、この加水分解反応は、反応進行とと
もに水に不溶のトランス−２−ブロモインダン−１−オ
ールが析出してくるため、十分な撹拌効果を得るため
に、非プロトン性有機溶媒の存在下に行うことも可能で
ある。例えば、水に不溶あるいは難溶の溶媒を使用する
と反応系は不均一となるから、前述のように分散剤や乳
化剤の使用が好適である。使用できる溶媒としてはジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の塩素系溶媒
やヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素等が挙げられる。これらの溶
媒の使用量は、原料である１，２−ジブロモインダンと
の相溶性や目的物であるトランス−２−ブロモインダン
−１−オールの溶解度を考慮して決定できる。さらに、
この反応は５０〜８０℃で行うことが好ましいため、溶
媒もしくは溶媒と水の共沸混合物の沸点が、常圧下にお
いて好ましい反応温度よりも低い場合は、加圧下で行え
ばよい。好ましい溶媒はクロロベンゼン、ジクロロエタ
ンであり、より好ましくはクロロベンゼンである。ま
た、１，２−ジブロモインダンを過剰に使用（すなわ
ち、原料を溶媒として使用）することも可能である。

【００２７】一方、この加水分解反応は、水および１，
２−ジブロモインダン、トランス−２−ブロモインダン
−１−オールと相溶性のある溶媒の存在下に行うことも
可能である。溶媒の使用量が少ない場合には不均一系反
応となるが、使用量を選択することにより均一系の反応
も可能である。使用できる溶媒としては、アセトン、メ
チルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン等が挙げられる。この場合も、
好適な反応温度を得るために加圧下の反応が可能であ
る。

【００２８】また、１，２−ジブロモインダンの加水分
解反応の速度はｐＨによって異なり、より低いｐＨ領域
で行うことが好ましい。加水分解の進行に伴って臭化水
素が副生するため、系のｐＨは次第に低下するので問題
ないが、加水分解の初期のｐＨが酸性領域において比較
的高い場合には、系のｐＨを低く設定することが好まし
い。

【００２９】反応の進行はガスクロマトグラフィー（Ｇ
Ｃ）あるいは液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で追
跡できるため、１，２−ジブロモインダンの残存量とト
ランス−２−ブロモインダン−１−オールの生成量から
反応の終了を決定できる。１，２−ジブロモインダンの
加水分解反応に要する時間は反応温度、分散剤の有無、
非プロトン性溶媒の有無および添加した水量で異なるた
め、前述の方法で反応を追跡することが好ましい。

【００３０】さらに、出発原料の１，２−ジブロモイン
ダンを合成し、これを単離せずに連続して加水分解を行
って、所望のトランス−２−ブロモインダン−１−オー
ルを得ることも可能である。この場合、臭素化されない
非プロトン性溶媒の存在もしくは非存在下にインデンと
臭素を反応させることにより、１，２−ジブロモインダ
ンを合成し、これに所要量の水を添加して、前記反応条
件で加水分解する方法と、水中でインデンを分散させつ
つ臭素化して１，２−ジブロモインダンを合成し、これ
を臭素化されない非プロトン性溶媒の存在もしくは非存
在下に加水分解する方法とがある。後者の方法の場合、
反応条件を選択することによって、１，２−ジブロモイ
ンダンの生成と加水分解を並行して行うことも可能であ
る。また、過剰のインデンを使用して（すなわち、イン
デンを非プロトン性溶媒として用いて）臭素化を行って
１，２−ジブロモインダンを合成し、未反応のインデン
の存在下に加水分解を行い、トランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールを合成することも可能である。１，２
−ジブロモインダンの加水分解では臭化水素が副生する
が、反応条件を選択すれば、インデンへの臭化水素の付
加反応は抑えられる。

【００３１】反応終了後の目的物の単離は、非プロトン
性溶媒の使用の可否、および使用量で異なる。

【００３２】例えば、非プロトン性溶媒を用いずに反応
を行った場合、生成物は水と分離しているので、これを
固液分離した後に、通常の方法で精製すればよい。ただ
し、生成物は油状の副生成物を含んでおり、これをその
まま濾過、遠心分離すると、所望のトランス−２−ブロ
モインダン−１−オールが濾液中の油状物質に溶解する
ために収率が低下する。このため、反応終了後に、適当
な温度で、トランス−２−ブロモインダン−１−オール
が比較的溶けにくく、副生物が溶けやすい有機溶媒を加
え、水層を分離した後に有機溶媒に分散した目的物を固
液分離することが好ましい。この際には、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロベンゼン等の有機溶媒を用
いることができる。あるいは、適当な温度でトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの溶解度が大きい有機
溶媒で抽出した後に、通常の方法で結晶化させて取り出
せばよい。抽出溶媒としては、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸イソプロピル等を用いることができる。

【００３３】一方、非プロトン性溶媒を用いて反応を行
った場合は、以下のように処理する。トランス−２−ブ
ロモインダン−１−オールの溶解度が比較的小さい溶媒
を使用した場合は、前述のように水層を分離した後に有
機溶媒に分散した目的物を固液分離すればよい。トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールの溶解度が比較的
大きい溶媒を使用した場合は、目的物の晶出が認められ
れば、これを分離後に母液を濃縮し、通常の方法で目的
物を結晶化させればよい。

【００３４】本発明者等は、次にインデンへのブロモカ
チオン（Ｂｒ⁺）の攻撃によるインデンブロモニウムカ
チオン中間体の生成について検討した。

【００３５】過酸化水素は臭化水素と反応してＢｒ⁺Ｏ
Ｈ^-やＢｒ₂を生成すること、この反応系には平衡が存
在することが知られている［ジョレス（Ｊｏｌｌｅｓ）
編、“Ｂｒｏｍｉｎｅａｎｄｉｔｓｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ”，ｐ．１００（１９６６）］（下記式）。

【００３６】

【化１１】

【００３７】本発明者等は、インデンの存在下に過酸化
水素および臭化水素を反応させることにより、Ｂｒ⁺を
発生させ、対アニオンがＢｒ^-の場合には、１，２−ジ
ブロモインダンが生成し、対アニオンがＯＨ^-の場合に
は、所望とするトランス−２−ブロモインダン−１−オ
ールの合成が可能ではないかと考え、鋭意検討を進めた
結果、１，２−ジブロモインダンおよびトランス−２−
ブロモインダン−１−オールが生成することを発見し、
本発明を完成するに至った。

【００３８】本発明を具体的に説明する。

【００３９】インデンに対して、過酸化水素は０．５倍
モル〜１．２倍モル使用することが好ましい。インデン
に対して臭化水素は０．５倍モル〜２．２倍モル使用す
ることが好ましい。

【００４０】１，２−ジブロモインダンの生成には臭化
水素がインデンに対して２当量モルが必要であるから、
その生成量の最大はインデンの０．５当量モルであり、
トランス−２−ブロモインダン−１−オールの生成には
臭化水素がインデンに対して１当量モル必要であるか
ら、その生成量の最大はインデンの１当量モルである。
（下記式）。

【００４１】（１，２−ジブロモインダン生成の場合）

【００４２】

【化１２】

【００４３】（トランス−２−ブロモインダン−１−オ
ール生成の場合）

【００４４】

【化１３】

【００４５】この場合、反応温度と反応系のｐＨ，およ
び水の量（あるいは水中の臭化水素濃度）によって、
１，２−ジブロモインダンとトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールの生成比は変化する。すなわち、反応
温度とｐＨは１，２−ジブロモインダンの加水分解速度
に影響し、反応温度が好ましくは０℃以下、より好まし
くは−１０℃以下の場合、およびｐＨが好ましくは０．
０以上、より好ましくは１．０以上の場合の生成比は、
ほぼインデンへの付加反応におけるそれとなるが、これ
よりも高い反応温度や低いｐＨの場合には、１，２−ジ
ブロモインダンの加水分解がインデンへのＢｒ₂もしく
はＢｒＯＨの付加反応と並行して生じるために、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールの生成比が大きく
なる。また、臭化水素と過酸化水素の反応系には平衡が
存在するために、水の量（あるいは水中の臭化水素濃
度）は反応系に発生するＢｒ₂とＢｒＯＨの比率に影響
するから、結果として付加反応生成物の比率に関係して
くる。このように、適当な反応条件を選択することによ
り、１，２−ジブロモインダンとトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールの生成比を制御することができ
る。すなわち、１，２−ジブロモインダンが所望される
場合は、低い反応温度、ｐＨが０〜７の比較的高い領域
であること、反応系の水量が少ないこと（すなわち、水
中の臭化水素濃度が大きいこと）が好ましく、トランス
−２−ブロモインダン−１−オールが所望の場合は、比
較的高い反応温度、０以下の低いｐＨで、反応系の水量
が多いこと（すなわち、水中の臭化水素濃度が小さいこ
と）が好ましい。また、トランス−２−ブロモインダン
−１−オールが所望される場合に、これらの混合物を、
前述のように、水の存在下に前述した好ましい条件で処
理するすることにより、混合物中の１，２−ジブロモイ
ンダンが加水分解されて、トランス−２−ブロモインダ
ン−１−オールが得られる。同時に、副生した臭化水素
が残存する過酸化水素と反応して、最終的にはトランス
−２−ブロモインダン−１−オールとなる。

【００４６】過酸化水素や臭化水素は一般的には水溶液
であるから、種々の濃度を選択することが可能である。
さらに、過酸化水素水と臭化水素ガスを組み合わせて用
いることもできる。

【００４７】本反応を不均一系の液相で水の存在下に行
って、トランス−２−ブロモインダン−１−オールを得
ようとする場合には、臭素化試剤が水層に、インデンが
油層にあるため、撹拌効率が高いことが好ましい。さら
に、有機層と水層の接触を十分に行わせるためにエマル
ジョンを形成させることが好ましく、分散剤や乳化剤の
添加が有効である。使用される分散剤や乳化剤としては
グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソ
ルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコ−ル脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンのエーテル類等があり、
ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル
（商品名：ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）が好適である。分
散剤や乳化剤の使用量はインデンに対して０．５重量％
〜１０重量％とすることが好ましく、１重量％から５重
量％の使用がより好ましい。分散剤や乳化剤の使用量が
これよりも少ないと十分な分散・乳化効果が得られず、
これより多いと経済性が悪い。

【００４８】また、この反応を水の存在下に行う場合
は、反応の進行とともに水に不溶のトランス−２−ブロ
モインダン−１−オールが析出してくるため、十分な撹
拌効果を得るために、非プロトン性有機溶媒の存在下に
行うことも可能である。水に不溶あるいは難溶の溶媒を
使用すると反応系は不均一となるから、前述のような分
散剤や乳化剤の使用が好適である。使用できる溶媒とし
ては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等
の塩素系溶媒やヘキサン、ヘプタン、オクタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の炭化水素等が挙げられる。
また、１，２−ジブロモインダンの加水分解条件で付加
反応を行うことも可能である。この際、反応温度は５０
〜８０℃であることが好ましいため、溶媒もしくは溶媒
と水との共沸混合物の沸点が常圧下において好ましい反
応温度よりも低い場合は、加圧下で行えばよい。好まし
い溶媒はクロロベンゼン、ジクロロエタンであり、より
好ましくはクロロベンゼンである。

【００４９】一方、この反応は、水およびインデン、ト
ランス−２−ブロモインダン−１−オールと相溶性のあ
る溶媒の存在下に行うことも可能である。溶媒の使用量
が少ない場合には不均一系反応となるが、使用量を選択
することにより均一系の反応が可能である。使用できる
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が
挙げられる。この場合も、好適な反応温度を得るために
加圧下の反応が可能である。

【００５０】本反応は、前述したように、インデンと臭
素の反応により、１，２−ジブロモインダンを合成し、
その加水分解に引き続いて行うとより有効である。すな
わち、１，２−ジブロモインダンの加水分解では臭化水
素酸が副生するから、反応混合物に臭化水素酸に対して
ほぼ等モル量のインデンを添加し、臭化水素酸とほぼ等
モル量の過酸化水素を作用させることによって、連続的
に所望のトランス−２−ブロモインダン−１−オールを
製造することが可能である。

【００５１】さらに、インデンからの連続的な製造も可
能である。例えば、以下のプロセスが可能である。ま
ず、水溶媒でインデン２モルに対して臭素１モルを加え
ることにより、１，２−ジブロモインダン１モルを生成
させる（下記式１）。

【００５２】

【化１４】

【００５３】ついで、加熱下に撹拌することにより１，
２−ジブロモインダンを加水分解を進行させ、１モルの
トランス−２−ブロモインダン−１−オールと１モルの
臭化水素を生成させる（下記式２）。

【００５４】

【化１５】

【００５５】最後に過酸化水素１モルを添加し、トラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールもしくは１，２−
ジブロモインダンを生成させ、１，２−ジブロモインダ
ンが生成した場合は所定の温度で加水分解してトランス
−２−ブロモインダン−１−オールを生成させる（下記
式３）。

【００５６】

【化１６】

【００５７】総括すると、２モルのインデンとそれぞれ
１モルの臭素と１モルの過酸化水素の使用により、２モ
ルのトランス−２−ブロモインダン−１−オールが生成
する（下記式４）。

【００５８】

【化１７】

【００５９】

【実施例】以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明す
る。

【００６０】実施例１１，２−ジブロモインダン
（Ｉ）の加水分解によるトランス−２−ブロモインダン
−１−オール（II）の合成（分散剤を添加）１００ｍｌの三ツ口フラスコに、水５０ｍｌ、１，２−
ジブロモインダン５．０ｇ（トランス：シス＝８４：１
６、０．０１８ｍｏｌ）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００
０．２ｇを仕込み、マグネチックスターラーで混合撹拌
して乳化させた。５０〜６０℃で６時間かき混ぜた。黄
色の柔らかい粒状の半結晶が沈降した。室温まで冷却し
た後、減圧濾過、ついで水洗して、湿潤した粗結晶４．
２６ｇを得た。これをジクロロメタン１０ｍｌに分散さ
せ、０℃でかき混ぜて洗浄した。結晶を減圧濾過して少
量のジクロロメタン（０℃）で洗浄後に乾燥して、トラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの淡黄色結晶
２．６４ｇ（収率：６８．４％、ＨＰＬＣ純度：９６．
５％）を得た。

【００６１】実施例２１，２−ジブロモインダン
（Ｉ）の加水分解によるトランス−２−ブロモインダン
−１−オール（II）の合成（インデンの臭素化からの連
続合成、インデンを臭素と等モル使用、分散剤を添加）１００ｍｌの三ツ口フラスコに、水５０ｍｌ、インデン
（含量：９５重量％）２．４４ｇ（０．０２ｍｏｌ）、
ＴｒｉｔｏｎＸ−１０００．２ｇを仕込み、マグネチ
ックスタ−ラ−で混合撹拌して乳化させた。５０〜６０
℃で臭素３．２ｇ（０．０２ｍｏｌ）を滴下し、同温度
で６時間かき混ぜた。沈降した半結晶を濾別し、実施例
１と同様に処理し、トランス−２−ブロモインダン−１
−オールの淡黄色結晶２．８９ｇ（インデンからの収
率：６７．８％、ＨＰＬＣ純度：９７．２％）を得た。

【００６２】実施例３インデン−臭化水素酸−過酸化
水素の反応によるトランス−２−ブロモインダン−１−
オール（II）の合成（分散剤を添加）１０００ｍｌの三ツ口フラスコに、水２３７ｍｌ、イン
デン１７３．９ｇ（９２重量％、１．３８ｍｏｌ）、Ｔ
ｒｉｔｏｎＸ−１００２．８ｇ，臭化水素酸２６２．
０ｇ（４７重量％、１．５２ｍｏｌ、インデンの１．１
倍モル）を仕込み、撹拌して乳化させた。６０℃でかき
混ぜながら、過酸化水素水１４７．２ｇ（３５重量％、
１．５２ｍｏｌ、インデンの１．１倍モル）を４時間２
０分で滴下した。同温度で２時間かき混ぜた後、室温で
一夜かき混ぜた。反応混合物にジクロロメタン２００ｍ
ｌを加え、室温で１時間かき混ぜた後に減圧濾過した。
湿潤結晶を乾燥して、淡黄色結晶のトランス−２−ブロ
モインダン−１−オール（II）２４６．１ｇ（収率：８
３．９％、ＧＣ純度：９７．０％）を得た。

【００６３】実施例４１，２−ジブロモインダン
（Ｉ）の加水分解によるトランス−２−ブロモインダン
−１−オール（II）の合成（インデンの臭素化からの連
続合成、インデンを過剰に使用、分散剤を添加）５００ｍｌの三ツ口フラスコにインデン４３．５ｇ（９
２重量％、０．３４５ｍｏｌ）、ＴｒｉｔｏｎＸ−１０
００．７ｇ、水１００ｍｌを仕込み、撹拌混合した。
６０℃でかき混ぜながら、臭素２７．５ｇ（０．１７２
ｍｏｌ、インデンの０．５倍モル）を約３時間で滴下し
た。この後、６０℃でかき混ぜを続けた。臭素滴下直
後、かき混ぜ１時間後において、反応混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。トランス−２−ブロモインダン−１−オ
ールの収率を水層中の臭化水素濃度（硝酸銀による沈殿
滴定による）から算出し、抽出層中のインデン量をＧＣ
を用いた絶対検量線法で求めて転化率を算出した。

【００６４】

【表１】

【００６５】以上の結果から、以下の事実が明らかであ
る。

【００６６】１）臭素滴下後に６０℃で１時間かき混
ぜれば、約８０％の１，２−ジブロモインダンが目的と
するトランス−２−ブロモインダン−１−オールに転化
する。

【００６７】２）臭素滴下終了時には滴下した臭素の
大半は消費されていることから、１，２−ジブロモイン
ダンの生成速度は極めて大きい。

【００６８】３）臭素滴下終了時においては、生成し
た１，２−ジブロモインダンの約６０％がトランス−２
−ブロモインダン−１−オールに転化している。

【００６９】実施例５インデンの臭素化による１，２
−ジブロモインダンの合成と、その加水分解によるトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの合成／副生臭
化水素酸−過酸化水素によるインデンからのトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの合成（分散剤を添
加）２０００ｍｌの四ツ口フラスコに水１２００ｍｌ、Ｔｒ
ｉｔｏｎＸ−１００５．６ｇを仕込んで、撹拌・分散さ
せた。インデン（８８重量％）３３０．５ｇ（２．５０
ｍｏｌ）を添加して一夜放置した。６０〜７０℃でかき
混ぜながら、臭素２００．０ｇ（１．２５ｍｏｌ）を４
時間を要して滴下した。溶液はトランス−２−ブロモイ
ンダン−１−オールの結晶とインデンを含む黄色エマル
ジョンとなっていた。同温度で１時間かき混ぜた後、過
酸化水素水（３５重量％）１３９．０ｇ（１．４３ｍｏ
ｌ）を３．５時間で滴下した。滴下終了後は黄色の結晶
を含むスラリーとなった。６０℃で１時間かき混ぜ、放
冷しつつ１８時間かき混ぜた。反応液にジクロロメタン
４００ｍｌを加え、かき混ぜた後、減圧濾過した。ケ−
キを水２００ｍｌ、ジクロロメタン１６０ｍｌで洗浄し
て減圧乾燥して、白色結晶のトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールを４１０．６ｇ（収率：７７．１％）
得た。

【００７０】実施例６インデンの臭素化による１，２
−ジブロモインダンの合成と、その加水分解による、ト
ランス−２−ブロモインダン−１−オールの合成／副生
臭化水素酸−過酸化水素によるインデンからのトランス
−２−ブロモインダン−１−オ−ルの合成（クロロベン
ゼンを使用、分散剤を添加）５００ｍｌの三ツ口フラスコに水１６０ｍｌ、インデン
（９５重量％）６０．０ｇ（０．４９ｍｏｌ）、Ｔｒｉ
ｔｏｎＸ−１００１．１２ｇを仕込み、かき混ぜなが
ら６０℃まで加熱した。クロロベンゼン８０ｍｌを添加
し、６０〜６３℃で臭素４１．２ｇ（０．２５８ｍｏ
ｌ）を１時間で滴下した。クロロベンゼン層をサンプリ
ングし、酢酸エチルで希釈して、ＧＣ分析したところ、
以下の組成であった。

【００７１】

【表２】

【００７２】以上の結果から、インデンのほぼ半量が消
費していること、臭素化で生成する１，２−ジブロモイ
ンダンの約６０％が所望のトランス−２−ブロモインダ
ン−１−オールに転化していることがわかる。

【００７３】さらに、同温度で２時間４５分かき混ぜる
と、クロロベンゼン層にトランス−２−ブロモインダン
−１−オールの白色の結晶が析出した。ついで、６１〜
６２℃で過酸化水素水（３５重量％）２３．５ｇ（０．
２４２ｍｏｌ）を１時間４５分を要して滴下し、同温度
で、さらに２時間かき混ぜた。反応混合物を、約２時間
を要して３０℃まで冷却後、放冷しつつ一夜かき混ぜ
た。下層のスラリー部分を分離し、５℃まで冷却した後
に減圧濾過した。ケーキをクロロベンゼン２０ｍｌで洗
浄後に減圧乾燥して、白色結晶のトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールを８１．８７ｇ（収率：７８．２
％）を得た。

【００７４】実施例７インデンの臭素化による１，２
−ジブロモインダンの合成と、その加水分解によるトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの合成／副生臭
化水素酸−過酸化水素によるインデンからのトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの合成（分散剤を添加
しない）５００ｍｌの四ツ口フラスコに水１６０ｍｌ、インデン
（９５重量％）６０．０ｇ（０．４９ｍｏｌ）を仕込
み、かき混ぜながら６３℃に加熱した。６０℃〜６３℃
で３０分を要して、臭素４０．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）
を滴下した。静置すると２層に分離し、下層（有機層）
は淡オレンジ色透明で結晶は観察されなかった。さら
に、６０℃で１時間１５分かき混ぜると、有機層にトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの結晶が観察さ
れた。ついで、６２〜６７℃でかき混ぜながら、過酸化
水素（３５重量％）２３．５５ｇ（０．２４ｍｏｌ）を
２５分を要して滴下した。同温度で３．５時間かき混ぜ
た後に、空冷下に一夜かき混ぜた。粘調な半結晶を含む
反応混合物にクロロベンゼン８０ｍｌを加え、３０分間
かき混ぜた。１８℃でスラリ−を減圧濾過し、ケ−キを
少量のクロロベンゼンで洗浄し、減圧乾燥した。白色結
晶のトランス−２−ブロモインダン−１−オールを５
２．１４ｇ（収率：４９．９％）得た。

【００７５】実施例８インデンの臭素化による１，２
−ジブロモインダンの合成と、その加水分解によるトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの合成／副生臭
化水素酸−過酸化水素によるインデンからのトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの合成（オルト−ジク
ロロベンゼンを使用、分散剤を使用）３００ｍｌの四ツ口フラスコに水１００ｍｌ、Ｔｒｉｔ
ｏｎＸ−１０００．７０ｇを仕込み、かき混ぜなが
ら、オルト−ジクロロベンゼン８０ｍｌ、インデン（９
５重量％）６０．０ｇ（０．４９１ｍｏｌ）を加えた。
強くかき混ぜながら、空冷下に、２０℃から臭素４１．
５４ｇ（０．２５９ｍｏｌ）を約５分間で滴下した。滴
下終了時には反応混合物の温度は５２℃になった。６０
℃で１３時間かき混ぜた後、同温度で、過酸化水素水
（３５重量％）２３．８ｇ（０．２４５ｍｏｌ）を３時
間を要して滴下した。その後、６０℃で３時間かき混ぜ
た後に同温度で分液し、水層とスラリー層に分離した。
水層を、オルト−ジクロロベンゼン１２０ｍｌで抽出
し、抽出層を先のスラリー層と合わせた。温スラリー層
を撹拌下に徐冷して２０℃とし、析出結晶を遠心分離
し、オルト−ジクロロベンゼン３０ｍｌで洗浄した。湿
潤結晶を６５〜７０℃で減圧乾燥して、トランス−２−
ブロモインダン−１−オールの白色結晶を７２．１８ｇ
（収率：６９．０％）得た。

【００７６】実施例９インデン−臭化水素酸−過酸化
水素の反応による１，２−ジブロモインダン（Ｉ）およ
びトランス−２−ブロモインダン−１−オール（II）の
混合物の合成１００ｍｌの三ツ口フラスコに、インデン２１．６ｇ
（８８重量％、０．１６４ｍｏｌ）、水１６．９ｇ、臭
化水素酸３１．０ｇ（４７重量％、０．１８ｍｏｌ）、
クロロベンゼン９ｍｌを仕込み、かき混ぜながら、−１
０℃に冷却した。この時のｐＨは４．１３であった。−
９〜−１１℃で過酸化水素水１７．５ｇ（３５重量％、
０．１８ｍｏｌ）を１時間１５分を要して滴下した。こ
の時のｐＨは−０．７１であった。滴下終了後に同温度
でかき混ぜを行い、１，２−ジブロモインダン（Ｉ）と
トランス−２−ブロモインダン−１−オール（II）の面
積比をＨＰＬＣで、インデンの濃度変化をＧＣの面積％
で追跡した。

【００７７】

【表３】

【００７８】同温度で、５．５時間かき混ぜた。この時
のｐＨは−０．３１だった。１５分を要して１５℃に昇
温した。その後同温度で３０分かき混ぜ、ＨＰＬＣおよ
びＧＣ分析を行ったところ、ＨＰＬＣ面積比で（Ｉ）：
（II）＝８６：１４であり、ＧＣにおけるインデンの面
積％は４３であった。さらに、１６〜２１℃で一夜（約
１３時間）かき混ぜて同様に分析すると、ＨＰＬＣ面積
比で（Ｉ）：（II）＝８２：１８であり、インデンはＧ
Ｃ面積で３２％であった。このときのｐＨは１．３３で
あった。ついで、２１℃で１．５時間かき混ぜた後、６
０℃に昇温して３．５時間後に分析すると、ＨＰＬＣ面
積比で（Ｉ）：（II）＝７９：２１であり、インデンは
ＧＣ面積で２５％であった。さらに、６０℃から放冷し
つつ一夜かき混ぜて分析すると、ＨＰＬＣ面積比で
（Ｉ）：（II）＝６３：３７であり、インデンはＧＣ面
積で１３％であった。また、この時のｐＨは１．４０で
あった。

【００７９】以上の結果から以下のことが明らかとなっ
た。

【００８０】１） −１０℃では、低いｐＨ領域（ｐＨ
＜０）でありながら、（Ｉ）：（II）の比率がほぼ一定
である。また、インデンは反応で消費されている。この
ことから、０℃以下の低温では、インデンへのＢｒＯＨ
やＢｒ₂の付加は進行するものの、（II）の加水分解は
極めて遅い。

【００８１】２）室温においては、０℃以下の時と比
較して加水分解反応の進行は速い。また、反応の進行に
伴ってｐＨは上昇し、速度は低下する傾向がみられる。

【００８２】３）同様のｐＨにおいて、６０℃での加
水分解反応速度は室温の時よりもかなり大きい。

【００８３】反応混合物を減圧濾過し、水５ｍｌ、クロ
ロベンゼン１０ｍｌで洗浄後に４０℃で減圧乾燥して、
白色結晶のトランス−２−ブロモインダン−１−オール
（II）２６．７ｇ（収率：７６．５％）を得た。ＧＣ面
積百分率法における純度は１００．０％であった。

【００８４】実施例１０インデン−臭化水素酸−過酸
化水素の反応による１，２−ジブロモインダン（Ｉ）お
よびトランス−２−ブロモインダン−１−オール（II）
の混合物の合成１００ｍｌの三ツ口フラスコにインデン２１．６ｇ（８
８重量％、０．１６４ｍｏｌ）、過酸化水素水１７．５
ｇ（３５重量％、０．１８ｍｏｌ）、クロロベンゼン９
ｍｌを仕込み、かき混ぜながら冷却した。この時のｐＨ
は４．０６であった。−９〜−１１℃で臭化水素酸３
１．０ｇ（４７重量％、０．１８ｍｏｌ）を１時間２０
分で滴下した。ＨＰＬＣ分析での面積比は（Ｉ）：（I
I）＝９５：５であり、ＧＣにおけるインデンの面積％
は５３であった。さらに、同温度で１時間２０分を要し
て臭化水素酸３１．０ｇ（４７重量％，０．１８ｍｏ
ｌ）を滴下した。このときのｐＨは−０．２１であっ
た。また、ＨＰＬＣ分析における面積比は（Ｉ）：（I
I）＝９４：６であり、ＧＣにおけるインデンの面積％
は２２であった。同温度で１時間かき混ぜて分析する
と、ＨＰＬＣ面積比は（Ｉ）：（II）＝９４：６であ
り、ＧＣにおけるインデンの面積％は２．８であった。
このときのｐＨは０．０３であった。さらに、同温度で
一夜かき混ぜて分析すると、ＨＰＬＣ面積比は（Ｉ）：
（II）＝９３：７であり、ＧＣにおけるインデンの面積
％は２．６であった。

【００８５】以上の結果から、以下のことが明らかとな
った。

【００８６】１）臭化水素濃度が大きくなると（系の
水量が少なくなると）、インデンへの付加反応速度は大
きくなる。

【００８７】２）臭化水素濃度が大きくなると、イン
デンへの付加反応生成物である（Ｉ）と（II）の比率が
変わり、（Ｉ）の比率が大きくなる。

【００８８】３）実施例９の結果と同様に、−１０℃
においては（Ｉ）の加水分解は極めて遅い。

【００８９】反応混合物を６０℃で９時間、ついで一夜
放冷下にかき混ぜた後、析出結晶を減圧濾過し、水５ｍ
ｌ、クロロベンゼン１０ｍｌで洗浄した。４０℃で減圧
乾燥すると白色結晶のトランス−２−ブロモインダン−
１−オール（II）２７．３ｇ（収率：７８．１％）を得
た。

【００９０】

【発明の効果】本発明によれば、１、２−ジブロモイン
ダンないしインデンを原料とすることにより、良好な収
率で安価かつ簡便にトランス−２−ブロモインダン−１
−オールの工業的製造が可能である。

フロントページの続き (72)発明者浅野文浩福島県いわき市泉町下川字大剣１−133 市川合成化学株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】で表される１，２−ジブロモインダン（ただし、式中、
１位と２位の臭素原子の配置はトランスでもシスでもよ
く、トランス体とシス体の混合物でもよい）を加水分解
することを特徴とする式（II）【化２】で表されるトランス−２−ブロモインダン−１−オール
の製造方法。
【請求項２】前記加水分解反応を非プロトン性有機溶
媒の存在下に行うことを特徴とする請求項１記載のトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。
【請求項３】前記非プロトン性有機溶媒がクロロベン
ゼンであることを特徴とする請求項２記載のトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。
【請求項４】前記加水分解反応を５０〜８０℃で行う
ことを特徴とする請求項１記載のトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールの製造方法。
【請求項５】前記加水分解反応を分散剤もしくは乳化
剤の存在下に行うことを特徴とする請求項１記載のトラ
ンス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。
【請求項６】前記分散剤もしくは乳化剤がポリオキシ
エチレン（１０）オクチルフェニルエーテルであること
を特徴とする請求項５記載のトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールの製造方法。
【請求項７】インデンを臭素化して前記１，２−ジブ
ロモインダンを合成し、これを単離することなく連続的
に加水分解することを特徴とする請求項１記載のトラン
ス−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。
【請求項８】インデンを過酸化水素の存在下に臭化水
素と反応させることを特徴とする式（Ｉ）【化３】で表される１，２−ジブロモインダン（ただし、式中、
１位と２位の臭素原子の配置はトランスでもシスでもよ
く、トランス体とシス体の混合物でもよい）で表される
１，２−ジブロモインダンの製造方法。
【請求項９】前記反応の溶媒として水を用いることを
特徴とする請求項８記載のトランス−１，２−ジブロモ
インダンの製造方法。
【請求項１０】前記反応を非プロトン性有機溶媒の存
在下に行うことを特徴とする請求項８記載の１，２−ジ
ブロモインダンの製造方法。
【請求項１１】前記非プロトン性有機溶媒がクロロベ
ンゼンであることを特徴とする請求項１０記載の１，２
−ブロモインダンの製造方法。
【請求項１２】前記反応を−３０〜０℃で行うことを
特徴とする請求項８記載の１，２−ジブロモインダンの
製造方法。
【請求項１３】前記反応を分散剤もしくは乳化剤の存
在下に行うことを特徴とする請求項８記載の１，２−ジ
ブロモインダンの製造方法。
【請求項１４】前記分散剤もしくは乳化剤がポリオキ
シエチレン（１０）オクチルフェニルエーテルであるこ
とを特徴とする請求項１３記載の１，２−ブロモインダ
ンの製造方法。
【請求項１５】インデンを水の存在下に過酸化水素お
よび臭化水素と反応させることを特徴とする式（II）【化４】で表されるトランス−２−ブロモインダン−１−オール
の製造方法。
【請求項１６】前記反応を非プロトン性有機溶媒の存
在下に行うことを特徴とすることを特徴とする請求項１
５記載のトランス−２−ブロモインダン−１−オールの
製造方法。
【請求項１７】前記非プロトン性溶媒がクロロベンゼ
ンであることを特徴とする請求項１６記載のトランス−
２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。
【請求項１８】前記反応を５０〜８０℃で行うことを
特徴とする請求項１５記載のトランス−２−ブロモイン
ダン−１−オールの製造方法。
【請求項１９】前記反応を分散剤もしくは乳化剤の存
在下に行うことを特徴とする請求項１５記載のトランス
−２−ブロモインダン−１−オールの製造方法。
【請求項２０】前記分散剤もしくは乳化剤がポリオキ
シエチレン（１０）オクチルフェニルエーテルであるこ
とを特徴とする請求項１９記載のトランス−２−ブロモ
インダン−１−オールの製造方法。