CN107698554A - 一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，以2‑氯甲基噻吩为起始原料，与三甲基硅氰反应合成噻吩‑2‑乙腈，然后与碳酸二甲酯反应甲基化，氰基水解，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸。本发明的优点在于：本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，避免了严重的污染问题，同时大大降低了生产成本；此外，本发明所采用的工艺路线简单，反应周期短，反应条件稳定，收率高，可达90％以上，且反应后得到的产品纯度高，纯度可达99％以上，因此本发明适用于工业化生产。

Description

一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法。
背景技术
噻洛芬酸(tiaprofenic acid)，化学名为5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸，是由法国Sanofi-Aventis公司研发的非甾体消炎镇痛药，现已在多国上市。本品较双氯芬酸、吲哚美辛能更有效地抑制前列腺素的合成，镇痛消炎作用优于布洛芬，不良反应少。临床主治急性风湿性关节炎、关节僵硬、运动器官炎症或非炎症性疼痛、术后疼痛以及扭伤和其它软组织病变等。
目前噻洛芬酸的合成路线，归纳起来主要有四条：
(1)公开号为CN101177423 A的中国专利文献公开了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为原料，先与苯甲酰氯进行酰化反应生成苯甲酰酮，再在三价锰的催化下，甲基丙二酸二乙酯发生单电子氧化反应，生成相应的自由基，然后自由基与噻吩环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上，生成相应的取代物，得到的取代产物水解、脱羧得到目标产物噻洛芬酸。但该路线使用三价锰作为催化剂在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10％。反应式如下所示：
(2)科技文献《噻洛芬酸的合成》(郑庚修,嵇耀武,黄志新，[J]中国医药杂志,1991,22(3):97-97)公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，先与乙酸酐反应生成乙酰噻吩，再运用乙酰噻吩的Darzens反应得到重排产物α-甲基2-噻吩乙酸，Friedel-Crafts酰基化得到目标产物。该方法第四步氧化反应产率很低，且总产率低于10％，反应成本高不适合于工业化生产。得到的产物中由于存在苯甲酸杂质难以纯化。反应式如下所示：
(3)科技文献《噻洛芬酸的合成》(孙敏,蔡进,周文等，[J]中国医药工业杂志,2006,37(12):796-797)公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，此步产率为90％以上，但关键步骤第二步采用碘和原甲酸三乙酯为原料，在催化剂氧化亚铜作用下得到重排产物α-甲基-2-噻吩乙酸乙酯，水解得到相应的酸，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应得到目标产物。该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘反应仍不完全。另外，反应得到的产物中由于存在苯甲酸难以除尽，影响产品质量，该路线总收率低于30％，工业化生产具有相当困难。具体合成路线如下：
(4)科学文献Journal of Chemical Research,37(7),2013，406-408公开了一种噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为起始原料，经酰化，溴代，羰基保护，重排，水解，最后经付克酰化制得。该方案合成路线长，试剂较贵，成本较高。具体合成路线如下：
综上所述，根据文献方法制备噻洛芬酸存在以下缺陷：反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等，故均无法用于工业化生产。
发明内容
本发明针对反应产率低，或对环境污染大，或反应条件苛刻，或反应成本高等问题，提出了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，其创新点在于：以2-氯甲基噻吩为起始原料，与三甲基硅氰反应合成噻吩-2-乙腈，然后与碳酸二甲酯反应甲基化，氰基水解，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸；具体包括如下步骤：
(1)噻吩-2-乙腈(I)的制备：以2-氯甲基噻吩与三甲基硅氰为原料，在极性溶剂中，在碱性条件下反应制备噻吩-2-乙腈(I)；具体反应如下：
(2)2-噻吩基丙腈(II)的制备：以噻吩-2-乙腈与碳酸二甲酯为原料，以碱和相转移催化剂催化制备2-噻吩基丙腈(II)；具体反应如下：
(3)2-噻吩基丙酸(III)的制备：以冰醋酸为溶剂，在稀硫酸条件下水解制备2-噻吩基丙酸(III)；具体反应如下：
(4)噻洛芬酸(IV)的制备：以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料，在路易斯酸催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(IV)；具体反应如下：
进一步地，所述步骤(1)中，极性溶剂选择乙腈，碱选择碳酸钾，反应温度为60-70℃。
进一步地，所述步骤(2)中，碱选择碳酸钾，相转移催化剂选择四丁基溴化铵，反应温度为120-130℃。
进一步地，所述步骤(3)中，稀硫酸选用质量百分浓度为49％的稀硫酸，反应温度为120-130℃。
进一步地，所述步骤(4)中，路易斯酸为乙酸锌，反应温度为室温。
本发明的优点在于：本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，用普通廉价和安全的原料代替稀有、贵重和危险的原料，避免了严重的污染问题，同时大大降低了生产成本；此外，本发明所采用的工艺路线简单，反应周期短，反应条件稳定，收率高，可达90％以上，且反应后得到的产品纯度高，纯度可达99％以上，因此本发明适用于工业化生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，以2-氯甲基噻吩为起始原料，与三甲基硅氰反应合成噻吩-2-乙腈，然后与碳酸二甲酯反应甲基化，氰基水解，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸；具体包括如下步骤：
(1)噻吩-2-乙腈(I)的制备：以2-氯甲基噻吩与三甲基硅氰为原料，在乙腈中，在碳酸钾以及60-70℃的条件下反应制备噻吩-2-乙腈(I)；具体反应如下：
(2)2-噻吩基丙腈(II)的制备：以噻吩-2-乙腈与碳酸二甲酯为原料，以碳酸二甲酯自身为溶剂，在碳酸钾与四丁基溴化铵催化以及120-130℃条件下制备2-噻吩基丙腈(II)；具体反应如下：
(3)2-噻吩基丙酸(III)的制备：以冰醋酸为溶剂，在质量百分浓度为49％的稀硫酸条件下，且120-130℃条件下水解制备2-噻吩基丙酸(III)；具体反应如下：
(4)噻洛芬酸(IV)的制备：以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料，在无溶剂条件下，在乙酸锌催化下以及室温条件下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(IV)；具体反应如下：
下面通过具体的实施例对本发明非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，进行详细说明：
实施例1噻吩-2-乙腈(I)的制备
取2-氯甲基噻吩132g,溶于500毫升乙腈中，加入碳酸钾150g,分批加入110g三甲基硅氰，加完之后，反应体系升温至70℃反应10h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收乙腈，残留物加入300毫升甲苯，体系中加入1N NaOH溶液200毫升，分液，有机层加入1NNaOH溶液100毫升，分液，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶液，残留物减压蒸馏得淡黄色液体120g,收率98％。
实施例2 2-噻吩基丙腈(II)的制备
取噻吩-2-乙腈123g,碳酸二甲酯400g,碳酸钾300g,四丁基溴化铵85g,体系升温至130℃反应7h,反应结束后，体系冷却至室温，过滤，滤液减压回收未反应完的碳酸二甲酯，残留物减压蒸馏得无色液体119.19g，收率87％。
实施例3 2-噻吩基丙酸(III)的制备
取2-噻吩基丙腈137g,冰醋酸150毫升，49％硫酸200毫升，体系升温至125℃回流反应6h,反应结束后，体系冷却至室温，加入水200毫升，乙酸乙酯300毫升萃取，水洗至中性，有机层用10％KOH溶液调节pH至10，分液，水层，6mol/L盐酸调节至pH至3，200毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收得黄色液体149g,收率96％。
实施例4噻洛芬酸(IV)的制备
取2-噻吩基丙酸156g,乙酸锌18.3g,室温下，滴加苯甲酰氯140g,滴加过程中控制温度不要升温太快，反应体系温度不超过40℃，50分钟滴完，反应结束后，体系加入300毫升乙酸乙酯分散体系，300毫升水洗，有机层无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物70％乙醇重结晶得白色晶体240g,收率92％，纯度99.21％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (5)

1.一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，其特征在于：以2-氯甲基噻吩为起始原料，与三甲基硅氰反应合成噻吩-2-乙腈，然后与碳酸二甲酯反应甲基化，氰基水解，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应制备噻洛芬酸；具体包括如下步骤：
(1)噻吩-2-乙腈(I)的制备：以2-氯甲基噻吩与三甲基硅氰为原料，在极性溶剂中，在碱性条件下反应制备噻吩-2-乙腈(I)；具体反应如下：
(2)2-噻吩基丙腈(II)的制备：以噻吩-2-乙腈与碳酸二甲酯为原料，以碱和相转移催化剂催化制备2-噻吩基丙腈(II)；具体反应如下：
(3)2-噻吩基丙酸(III)的制备：以冰醋酸为溶剂，在稀硫酸条件下水解制备2-噻吩基丙酸(III)；具体反应如下：
(4)噻洛芬酸(IV)的制备：以2-噻吩基丙酸与苯甲酰氯为原料，在路易斯酸催化下经付克酰基化反应制备噻洛芬酸(IV)；具体反应如下：
2.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，极性溶剂选择乙腈，碱选择碳酸钾，反应温度为60-70℃。
3.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，碱选择碳酸钾，相转移催化剂选择四丁基溴化铵，反应温度为120-130℃。
4.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，稀硫酸选用质量百分浓度为49％的稀硫酸，反应温度为120-130℃。
5.根据权利要求1所述的非甾体抗炎药噻洛芬酸的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，路易斯酸为乙酸锌，反应温度为室温。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN107137387A (zh) * 2017-07-07 2017-09-08 中国科学技术大学 一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法

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