DK163517B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-epidaunorubicin og 3',4'-diepidaunorubicin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-epidaunorubicin og 3',4'-diepidaunorubicin Download PDFInfo
- Publication number
- DK163517B DK163517B DK498080A DK498080A DK163517B DK 163517 B DK163517 B DK 163517B DK 498080 A DK498080 A DK 498080A DK 498080 A DK498080 A DK 498080A DK 163517 B DK163517 B DK 163517B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- epi
- give
- formula
- iiia
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N (7s,9s)-9-acetyl-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-RPDDNNBZSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N n-[(2s,3s,4s,6r)-6-[[(1s,3s)-3-acetyl-3,5,12-trihydroxy-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1h-tetracen-1-yl]oxy]-3-hydroxy-2-methyloxan-4-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 VOASREXNXKOKBP-HWJSKKJZSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical class O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- -1 hydride ion Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 163517 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 41-epidaunorubicin og 3', 4'-diepidaunorubicin. Forbindelserne er anvendelige ved behandling af bestemte tumorer hos dyr og er allerede beskrevet: 5 41-epidaunorubicin i USA patentskrift nr. 4.039.663 og 3', 4'- diepidaunorubicin i USA patentskrift nr. 4.112.076.
Opfindelsen angår således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af daunorubicinanalogene 4'-epidaunorubicin--hydrochlorid med formlen (VII) og 3',4'-diepidaunorubicin-10 hydrochlorid med formlen (VIII) iff I J _ 1 „ οφρΟ"'-"· I li ! OCIi-3 o OH 0 * OCH, O o -HC1 3 " HO _n H? a—α ι]/ΐή^~\ ao NI! 2 (VIII) (VII) 1 2 3 4 5 6 2 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets 3 kendetegnende del angivne.
4
Fremgangsmåden udføres ved hjælp af hidtil ukendte 5 mellemprodukter, nemlig en 41-keto-N-beskyttet daunorubicin 6 (Illa, iVa).
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som i det følgende er fremstillet skematisk, overføres N-beskyttet daunorubicin (I) til 4'-epi- og 31,41-diepidaunorubicin.
DK 163517B
2 0 OH ? ?ι °ί1 η
Oux>^ 0000^3 i T I T i n X ; CK-,0 O OH Λ CH,0 0 OH :
J wn O · 3 O
/ΓΛ /ΓΛ ry ,/ X / H0 [— $/ I—
NHR ^<XX K1HR
J?/ ΪΙΙ a: R= COCF- I : R= COCF j&Y 3
DMSOf N (Air.) 0 X
J X NaBH„ (CF3CO) .£. X 4
'VQ 0H <jj s/ OH O
.φΜρΧ 9νΨχ"’ CH30 O oh i ^3° ° 0H Å
I HD Λ_Ω I
χτ\ XV
\i_/ \—/ 17 a: R= COCF3 μ»
NaBH. V a: R= COCF„ 4 o L· OH o •pioo^ CH30 O OH ^
HO
iX
'ey VI a: R= COCF3
O
DK 163517 B
3 I Γ j ! (OOOp^· i I i CK-0 O CH ^ ό o 10 ko ÆT\ Y_/v 15 V,
Va : R = H; R =NHCCCF,. \
1 Å J
Via : R1= NECOCF3; R2=K
20
0 OH O
1 J !! iQOSCfe
25 T
CH,0 Ah 3 Φ
HO
[Æ7\ 30 ( 3 )
W
r2 35 VII : R1= H; R2= NH2
VIII : R1= NH2? R2= H
DK 163517 B
4
For at opnå en oxidation af hydroxylgruppen ved 041 i daunorubicin, er det nødvendigt at beskytte aminogruppen i sukkerdelen med en egnet beskyttelsesgruppe, f.eks. et acylderivat eller en Schiffsk base. Det N-beskyttede dauno-5 rubicin (I) underkastes ved hjælp af aktiveret dimethylsul-foxid en oxidativ reaktion (K. Omura og D. Swern, Tetrahedron 1978, 34, 1651-1660). Det skal bemærkes, at anvendelsen af en base såsom l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN) giver ketonerne (Illa) i stort udbytte, når oxidationen gøres 10 basisk, medens anvendelsen af triethylamin påvirker det asymmetriske center 031 selektivt, hvorved der fås en blanding af ketonepimere ved 031 (Illa, IVa) i et omtrentligt forhold på 1:1. Desuden kan den ovennvænte epimerisering opnås ved at behandle ketonerne (Illa) med silicagel, der 15 er pufret med phosphatpuffer til pH 7. Den selektive og stereospecifikke reduktion af carbonylfunktionen i sukkerdelen i forbindelserne (Illa, IVa) giver de N-beskyttede glycosider (Va) og (Via) med L-arabino- og L-ribokonfigura-tion. Hydrolysen af N-beskyttelsesgruppen giver glycosiderne 20 (VII) og (VIII), der isoleres som hydrochlorider.
I det følgende beskrives foretrukne udførelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Udgangsmaterialet til fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det kendte daunorubicin. Dettes N-trifluoracetylderi-25 vat (I) fremstilles let på den i USA patentskrift nr.
3.803.124 beskrevne måde, idet der omsættes med trifluored-dikesyreanhydrid i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, hvorpå O-trifluoracetylgrupper hydrolyseres med methanol. Oxidationen af hydroxylgruppperne i forbindelse (I) 30 ved 04' sker med DMSO aktiveret med trifluoreddikesyrean-hydrid. Reagenset fremstilles i vandfri methylenchlorid, der på egnet måde er afkølet til -50 til -70“C. Substratet (I) sættes opløst i vandfrit mehylenchlorid til suspensionen af reagenset, idet temperaturen holdes på -65“C, til dannelse 35 af dimethylalkoxysulfoniumsaltet. Dannelsen af dette salt kan iagttages ved hjælp af tyndtlagschromatografi: Udgangs-
DK 163517 B
5 materialet er forsvundet efter ca. 30 minutter. Derefter tilsættes hurtigt en base såsom 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non- 5-en (DBN) til reaktionsblandingen, der holdes ved -65°C.
Når tilsætningen af base er afsluttet (1 minut), neutralise-5 res reaktionsblandingen med eddikesyre og afkøles, idet den hældes i et organisk opløsningsmiddel såsom methylenchlorid; derpå vaskes opløsningen med vand, fortyndet vandig natrium-bicarbonatopløsning og vand. Afdampning af opløsningsmidlet indtil tørhed giver ketonen (Illa) i kvantitativt udbytte.
10 På den anden side giver anvendelse af triethylamin i stedet for DBN en blanding af ketonerne (Illa, IVa) i et omtrentligt forhold på 1:1. Reduktionen foretages i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller dioxan med NaBH4, idet der i 10 minutter afkøles til -10°C. Under disse 15 betingelser holdes reduktionen af carbonylgruppen i chromo-phorens sidekæde på det minimale og den aksiale binding af hydridionen foretrækkes, idet de tilsvarende glycosider fås med ækvatorial hydroxylgruppe ved C-4'. Når reduktionen er afsluttet, fortyndes reaktionsblandingen med methylenchlorid 20 og vaskes med vand, fortyndet saltsyre, vand, fortyndet
NaHC03 og igen med vand. Ved afdampning af opløsningsmidlet fås den rå forbindelse (Va) eller en blanding af forbindelserne (Va, Via), der kan renses ved chromatografi på en kieselsyresøjle. Ved hjælp af mild alkalisk behandling fjer-25 nes N-trifluoracetylgruppen fra forbindelsen (Va - Via).
Den efterfølgende behandling af forbindelserne (VII) og (VIII) ifølge den i USA patentskrifterne 4.068.519 og 4.112.076 beskrevne fremgangsmåde giver 4’-epidoxorubucin og 3 ',41-diepidoxorubicin.
30 Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere belyst ved hjælp af eksempler.
O
DK 163517 B
6
Eksempel 1 4'-Keto-N-trifluoracetyldaunorubicin (Illa)
Til en blanding af 60 ml methylenchlorid og 5 ml vandfrit dimethylsulfoxid afkølet til under -60°C sættes i 5 løbet af et tidsrum på 15 minutter en opløsning af 4 ml tri-fluoracetanhydrid i 10 ml vandfrit methylenchlorid. Under tilsætningen danner der sig et hvidt bundfald. Efter 15 minutter ved -60°C tilsættes der til blandingen en opløsning af 6,25 g N-trifluoracetyldaunorubicin (I) i 40 ml methylen-10 chlorid dråbevis i løbet af et tidsrum på 15 minutter. Reaktionsblandingen, der er blevet omrørt i 30 minutter ved -60°C, behandles hurtigt med 9 ml l,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en (DBN), idet temperaturen holdes ved -60°C. Efter 1 minut neutraliseres reaktionsblandingen med en støkiometrisk mæng-15 de eddikesyre og hældes i 300 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes med vandigt 0,1N HC1, en vandig NaHCO^-op-løsning og vand. Den organiske opløsning, der tørres over vandfrit NaSO^, inddampes til tørhed, hvorved der fås den rå forbindelse (Illa), der ved chromatografi på en silicagel-20 søjle under anvendelse af en blanding af chloroform og acetone (98:2, volumen/volumen) som elueringsmiddel giver 4,8 g af forbindelsen (Illa).
FDMS [M+]: 621.
NMR (CDC13) : 1,37 (d, CH3-C-5'), 2,38 (s, CH-jCO) , 25 3,95 (s, CH30),.4,78 (bred g, c-5'-H), 5,20 (bred s, C-7-H), 5,58 (bred s, C-l'-H), 12,93 og 13,83 6 (s, phenoliske protoner) .
Eksempel 2 30 41-Epidaunorubicln (VII)
En opløsning af 1,5 g af forbindelsen (Illa) i 150 ml methanol afkøles til -10°C og behandles med 0,035 g NaBH^ opløst i 5 ml methanol. Efter 10 minutter er reduktionen afsluttet, hvorpå reaktionsblandingen neutraliseres med vandig 35 0,1N HC1, inddampes i vakuum til et ringe volumen (30 ml) og fortyndes med methylenchlorid. Den med vand vaskede organiske opløsning tørres over Na2S04 og inddampes til tørhed. Re-
O
DK 163517 B
7 manensen, råt 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin (Va), opløses i 50 ml 0,1N vandigt natriumhydroxid. Den fremkomne opløsning behandles efter henstand i 30 minutter ved 5°C med 0,1N vandig I1C1 for at indstille pH-værdien på 4,5 og ekstraheres med chloroform for at fjerne algyconet. Derefter indstilles 5 den vandige opløsning på en pH-værdi pa 8,6 og ekstraheres igen med chloroform. De forenede ekstrakter tørres over vandfrit Na2S04, inddampes til et ringe volumen og syrnes med 0,IN methanolisk HC1 for at muliggøre krystallisation af 4'-epidaunorubicin-hydrochlorid (VII). Smeltepunkt 199-201°C, [a]D +320° (c = 0,045 i MeOH) (jfr. USA patentskrift nr. 4.039.663).
Eksempel 3 4'-Keto-N-trifluoracetyldaunorubicin (Illa) og 3l-epi-4'-keto-15 -N-trifluoracetyldaunorubicin (IVa)
Til en blanding af 60 ml methylenchlorid og 5 ml vandfrit dimethylsulfoxid afkølet til en temperatur på under -60°C sættes en opløsning af 4 ml trifluoracetanhydrid i 10 ml vandfrit methylenchlorid i løbet af et tidsrum på 15 minut-20 ter. Under tilsætningen dannes der et hvidt bundfald. Efter 15 minutter ved -60°C tilsættes en opløsning af 6,25 g N-tri-fluoracetyldaunorubicin (I) i 40 ml vandfrit methylenchlorid dråbevis til blandingen ved -60°C i løbet af et tidsrum på 15 minutter. Derefter omrøres reaktionsblandingen i 30 mi-25 nutter ved -60°C og behandles med 9 ml triethylamin, idet temperaturen holdes på -60°C. Reaktionsblandingen hældes i 300 ml methylenchlorid og vaskes med vandigt 0,1N HC1, vandig mættet NaHCO^-opløsning og vand. Den organiske opløsning, der er tørret over Na2S04, inddampes, hvorved der fås en rå 30 blanding af forbindelserne (Illa) og (IVa), der renses ved chromatografi på en silicagelsøjle under anvendelse af en blanding af chloroform og acetone (98:2, volumen/volumen) som elueringsmiddel, hvorved der fås 4,6 g af en blanding af 35
DK 163517B
O
8 forbindelserne (Illa) og (IVa) i et omtrentligt forhold på 1:1.
FDMS [M+]: 621.
NMR (CDCl^): 1,38 og 1,45 (to d [samme intensitet], 5 CH^-C-5'), 4,01 og 4,03 (to s [samme intensitet], CH^O), 13,10 og 13,13 (to s [samme intensitet], C-11-0H) og 13,90 og 13,97 S (to s [samme intensitet], C-6-OH).
Desuden fås en blanding af forbindelserne (Illa) og (IVa) i forholdet 1:1 ved simpel filtrering af en chlo-10 roform-opløsning af den rene forbindelse (Illa) på et lag af silicagel, pufret med 1/15 M phosphatpuffer til pH7.
Eksempel 4 3^41 -Diepidaunorubicin (VIII) 15 En opløsning af 6 g af blandingen af 4'-keto-N- -trifluoracetyldaunorubicin (Ilia) og 3'-epi-4'-keto-N-tri-fluoracetyldaunorubicin, der fås ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde, i 600 ml methanol afkøles til -10°C og behandles med 0,140 g NaBH^ opløst i 20 ml methanol.
20 Efter lo minutter er reduktionen afsluttet, hvorpå reaktionsblandingen neutraliseres med vandigt 0,1N HCl, inddampes i vakuum til et ringe volumen (50 ml) og fortyndes med 250 ml methylenchlorid. Den organiske opløsning vaskes med vand, tørres over Na2SO^ og inddampes til tørhed. Remanen-25 sen, der vejer 5,7 g, bestående af blandingen af 4'-epi-N--trifluoracetyldaunorubicin (Va) og 3',4' -diepi-N-trifluoracetyldaunorubicin (Via) i forholdet 1:1 chromatograferes på en silicagelsøjle, der er pufret med 1/15 M phosphatpuffer til pH 7, under anvendelse af et opløsningsmiddelsystem chlo-30 roform/acetone (96:4, volumen/volumen) som elueringsmiddel.
Der fås samme andele af forbindelse (Va) og (Via), nemlig 1,9 g. Hydrolyse af N-beskyttelsesgruppen i forbindelse (Va) og (Via) sker under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde, hvorved der i kvantitativt udbytte 35
DK 163517 B
9 o fås 41-epidaunorubicin-hydrochlorid (VII) og 3',4'-diepidau-norubicin (VIII), smeltepunkt 180-181°C (sønderdeling), [a] ^ = +243,5° (c = 0,05 i methanol) (jfr. USA patentskrift nr. 4.112.076).
5 10 15 20 25 30 35
Claims (4)
- 30 HO I NH-COCF3 der er opløst i vandfrit methylenchlorid, ved'behandling med dimethyisulfoxid, der er aktiveret ved hjælp af trifluoracet-anhydrid, underkastes en oxidativ reaktion af C-4'-hydroxy1-35 gruppen ved en temperatur på fra -65 til -60°C, hvorved der, efter at reaktionsblandingen er gjort basisk med en base, fortrinsvis 1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-en, fås 4'-keto-N- DK 163517 B 11 o -trifluoracetyldaunorubicin med formlen
- 0 OH o
- 5. I Λ i rVYY '·. cb3 T T T T IIIa OCK3 o OH ό 10 NHCOCF3 15 der opløst i methanol enten underkastes en selektiv stereospecifik reduktion med natriumborhydrid ved en temperatur på -10°C, hvorved fås 4'-epi-N-trifluoracetyldaunorubicin med 20 formlen P OH O . i T T ich3 25 γγγν '°h va och3 o OH n 1 I-IH-COCF3 hvorfra 41-epidaunorubicin udvindes efter mild alkalisk hydrolyse af N-trifluoracetylgruppen med 0#1N vandigt natrium-35 hydroxid og derefter isoleres ved behandling med methanolisk HC1 som hydrochlorid (VII), eller forbindelsen (IIIa), der er opløst i chloroform, filtreres gennem en silicagelsøjle, DK 163517B O 12 der er pufret med 1/15 M phosphatpuffer til pH 7, hvorved der fås en 1:1 epimer blanding af forbindelse (Illa) og 3'-epi--41-keto-N-trifluoracetyldaunorubicin med formlen 5
- 9 OH 0 w·' NHCOCP-5/ 15 hvorpå denne epimere blanding reduceres stereospecifikt med natriumborhydrid, hvorved fås en 1:1 blanding af 4'-epi-N-20 -trifluoracetyldaunorubicin (Va) og 3',4'-epi-N-trifluorace-tyldaunorubicin med formlen j? oa o aXXvv 25 .Lill 1Ν>3 0H Via OCH3 o oh A 30 hvor den rene forbindelse (Via) skilles fra denne blanding 35 ved hjælp af chromatografi på en silicagelsøjle, der er pufret med 1/15 M phosphatpuffer til pH 7, under anvendelse af et opløsningsmiddelsystem af chloroform og acetone (96:4, volu- O 13 DK 163517 B men), og N-trifluoracetylgruppen på sukkerdelen derefter ved behandling med 0,1N natriumhydroxid hydrolyseres, hvorved der fås den frie glycosidbase 3',4'-epidaunorubicin, der endelig ved behandling med methanolisk HC1 isoleres som 5 det tilsvarende hydrochlorid (VIII). 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7940457 | 1979-11-22 | ||
| GB7940457 | 1979-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK498080A DK498080A (da) | 1981-05-23 |
| DK163517B true DK163517B (da) | 1992-03-09 |
| DK163517C DK163517C (da) | 1992-08-31 |
Family
ID=10509359
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK498080A DK163517C (da) | 1979-11-22 | 1980-11-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-epidaunorubicin og 3',4'-diepidaunorubicin |
| DK254490A DK163246C (da) | 1979-11-22 | 1990-10-22 | 4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK254490A DK163246C (da) | 1979-11-22 | 1990-10-22 | 4'-keto-n-trifluoracetyldaunorubicin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4345068A (da) |
| EP (1) | EP0030295B1 (da) |
| JP (1) | JPS5687598A (da) |
| AT (1) | AT369385B (da) |
| CA (1) | CA1169421A (da) |
| DE (1) | DE3063541D1 (da) |
| DK (2) | DK163517C (da) |
| IL (1) | IL61508A (da) |
| IT (1) | IT1163001B (da) |
| SU (1) | SU1181549A3 (da) |
| UA (1) | UA6016A1 (da) |
| YU (1) | YU296580A (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3200809C2 (de) * | 1981-01-21 | 1986-08-28 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-Desoxy-3'-epi-daunorubicin und -doxorubicin, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
| DE3500029A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-09-04 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | Anthracyclinester |
| IT1196503B (it) * | 1986-07-16 | 1988-11-16 | Erba Farmitalia | Procedimento continuo per la trasformazione di 4'-cheto-n-trifluoroacetildaunorubicina in 4'-epi-trifluoroacetildaunorubicina,internmedio per la preparazione di un composto |
| GB2196626B (en) * | 1986-10-15 | 1990-09-19 | Erba Farmitalia | Antitumor anthracycline glycosides, their preparation, intermediates thereof, and compositions and use therefor |
| GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
| US20090099346A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-16 | Victor Matvienko | Thermally stable crystalline epirubicin hydrochloride |
| CN100412084C (zh) * | 2003-07-02 | 2008-08-20 | 獀洛克斯股份有限公司 | 热稳定的结晶盐酸表柔比星及其制造方法 |
| US20080058274A1 (en) * | 2004-11-15 | 2008-03-06 | Yechezkel Barenholz | Combination Therapy |
| US7388083B2 (en) * | 2005-03-07 | 2008-06-17 | Solux Corporation | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics |
| WO2006111561A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-10-26 | Dsm Ip Assets B.V. | Improved microbial production of anthracyclins |
| DE06848583T1 (de) * | 2005-12-13 | 2011-03-17 | Solux Corporation, San Diego | Verfahren zur herstellung von 4-demethyldaunorubicin |
| US8802830B2 (en) * | 2005-12-20 | 2014-08-12 | Solux Corporation | Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| PL2301943T3 (pl) | 2009-09-08 | 2014-06-30 | Heraeus Precious Metals Gmbh | Krystalizacja epidaunorubicyny x HCI |
| KR101125460B1 (ko) * | 2010-03-24 | 2012-03-28 | 동아제약주식회사 | 에피루비신 염산염의 신규한 결정형 |
| DE102011103751A1 (de) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Heraeus Precious Metals Gmbh & Co. Kg | Kristallisierung von Epirubicinhydrochlorid |
| CN103204888B (zh) * | 2012-01-15 | 2016-08-17 | 山东新时代药业有限公司 | 一种盐酸表柔比星中间体的制备方法 |
| US9963479B2 (en) | 2013-07-02 | 2018-05-08 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing epirubicin and intermediate thereof |
| CN103694291B (zh) * | 2013-12-24 | 2015-06-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种戊柔比星的合成方法 |
| DE102014208194A1 (de) | 2014-04-30 | 2015-11-05 | Heraeus Deutschland GmbH & Co. KG | Aufreinigung von Epidaunorubicin |
| CN104098627B (zh) * | 2014-07-31 | 2017-04-12 | 大连大学 | 一类n‑三氟乙酰表柔红霉素的硒代衍生物，其制备方法及应用 |
| TWI712611B (zh) * | 2015-03-30 | 2020-12-11 | 日商明治製菓藥業股份有限公司 | 泛艾黴素之製造方法及其新穎之製造中間體 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1457632A (en) * | 1974-03-22 | 1976-12-08 | Farmaceutici Italia | Adriamycins |
| US4039663A (en) * | 1975-03-19 | 1977-08-02 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Daunomycins, process for their uses and intermediates |
| GB1506200A (en) * | 1975-04-30 | 1978-04-05 | Farmaceutici Italia | Glycosides |
| GB1502121A (en) * | 1975-08-02 | 1978-02-22 | Farmaceutici Italia | Anthracyclines |
-
1980
- 1980-06-30 US US06/164,088 patent/US4345068A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-17 AT AT0564080A patent/AT369385B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 IL IL61508A patent/IL61508A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-11-18 JP JP16147580A patent/JPS5687598A/ja active Granted
- 1980-11-18 DE DE8080107162T patent/DE3063541D1/de not_active Expired
- 1980-11-18 EP EP80107162A patent/EP0030295B1/de not_active Expired
- 1980-11-19 CA CA000365004A patent/CA1169421A/en not_active Expired
- 1980-11-20 IT IT26127/80A patent/IT1163001B/it active
- 1980-11-21 SU SU803213106A patent/SU1181549A3/ru active
- 1980-11-21 YU YU02965/80A patent/YU296580A/xx unknown
- 1980-11-21 DK DK498080A patent/DK163517C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-11-21 UA UA3213106A patent/UA6016A1/uk unknown
-
1990
- 1990-10-22 DK DK254490A patent/DK163246C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK163517C (da) | 1992-08-31 |
| EP0030295A1 (de) | 1981-06-17 |
| US4345068A (en) | 1982-08-17 |
| DK498080A (da) | 1981-05-23 |
| YU296580A (en) | 1983-02-28 |
| IL61508A0 (en) | 1980-12-31 |
| JPS5687598A (en) | 1981-07-16 |
| DK254490D0 (da) | 1990-10-22 |
| DK254490A (da) | 1990-10-22 |
| SU1181549A3 (ru) | 1985-09-23 |
| DK163246C (da) | 1992-06-29 |
| DK163246B (da) | 1992-02-10 |
| JPS6328078B2 (da) | 1988-06-07 |
| IT1163001B (it) | 1987-04-08 |
| IT8026127A0 (it) | 1980-11-20 |
| IL61508A (en) | 1983-12-30 |
| AT369385B (de) | 1982-12-27 |
| CA1169421A (en) | 1984-06-19 |
| EP0030295B1 (de) | 1983-05-25 |
| ATA564080A (de) | 1982-05-15 |
| DE3063541D1 (en) | 1983-07-07 |
| UA6016A1 (uk) | 1994-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163517B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-epidaunorubicin og 3',4'-diepidaunorubicin | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| SU728719A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| NO773256L (no) | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater | |
| US4395558A (en) | 9-Epi-mitomycin B and D compounds | |
| US3868360A (en) | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein | |
| IE53120B1 (en) | Anthracyclines | |
| EP0051280B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
| CA1075684A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| CS202570B2 (en) | Process for preparing aminoglycsidic antibiotics | |
| EP0051279B1 (en) | Anthracycline glycosides, intermediate compounds, process for preparing both and pharmaceutical compositions | |
| NO162023B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av antracyklinderivater. | |
| SE437992B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosider | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| RU2095365C1 (ru) | 8-фторантрациклингликозиды или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения и способ их получения | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| KR900007318B1 (ko) | 4'-에피독소루비신의 제조방법 | |
| SU331537A1 (ru) | Способ получения адриамицина | |
| RU2021281C1 (ru) | Способ получения олеандомициноксимов и олеандомициноксимы | |
| UA91349C2 (uk) | Похідні 13-бензолсульфонілгідразонантрацикліну і спосіб одержання 13-деоксіантрациклінів (варіанти) | |
| SU1337385A1 (ru) | Способ получени оптически активных S-фенил-L-цистеина или S-бензил-L-цистеина | |
| US4431799A (en) | 6'-Modified fortimicin compounds | |
| CA1075685A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| SU759505A1 (ru) | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |