CZ58793A3 - Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine - Google Patents
Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine Download PDFInfo
- Publication number
- CZ58793A3 CZ58793A3 CZ93587A CZ58793A CZ58793A3 CZ 58793 A3 CZ58793 A3 CZ 58793A3 CZ 93587 A CZ93587 A CZ 93587A CZ 58793 A CZ58793 A CZ 58793A CZ 58793 A3 CZ58793 A3 CZ 58793A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- dihydro
- methyl
- trimethylpropyl
- Prior art date
Links
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- -1 y ^ ylenglykol diets Chemical compound 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 abstract 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 abstract 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N northebaine Natural products COC1=CC=C2C(NCC3)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 QKQQEIVDLRUZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N markiertes Thebain Natural products COC1=CC=C2C(N(CC3)C)CC4=CC=C(OC)C5=C4C23C1O5 FQXXSQDCDRQNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical class N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N thebaine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C)C2=CC=C3OC)C4=CC=C(OC)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 FQXXSQDCDRQNQE-VMDGZTHMSA-N 0.000 description 1
- 229930003945 thebaine Natural products 0.000 description 1
- 235000015139 viili Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY
Známá syntéza (CS pat. 277 222,Petříčková, Háj íček, Markovič) vychází z polosyntetického derivátu 7-[ 1-hydroxy-l, 2,2-trimetVylpropyl ]-6,14-et^ejio-6,7,8,14-tetrahydrothebain vzorce γΊΐΧ, získaného z přírodního alkaloidu thebainu,
riagovat s který se nechá bromkyanem v chlorovaném uhlovodíku, získaný kyanoderivát 17-kyano-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimetVylpropyl] “6,14-etJřejio-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce /111/
se hydrolyzuje působením alkalického hydroxidu dier^ylenglykolu, připravená báze sloučeniny 7-[l-hydroxy-l,2,2-trimethyIpropyl]-6,14-βτ^βηο-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce
se konvertuje reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem za přítomnosti triethylaminu na amid sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-1-7- [hydroxy-1,2,2-trimetÍřylpropyl] -6,14-etheno-6,7,8,14-tetra hydro-17-northebain vzorce Jýfy'
který 5€redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle, získaná sloučenina 17-cyklopropylmetJoyl- 7-[1-hydroxy-l,2,2-trimet^ylpropyl]- 6,14-etí^no-6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce -^Vl-ý
ví se potom štěpí alkalickým hydroxidem v dietljylenglykolu za vzniku sloučeniny 17-cyklopropylmetkyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimethylpropyl] -6-0-met}jiyl-6,14-et^eno-17-normorf in vzorce -(Vliy
která se nakonec redukuje vodíkem na katalyzátoru, např. na palladiu na uhlí v inertním rozpouštědle, za vzniku sloučeniny XI)'.
PODSTATA VYNÁLEZU
Postup podle vynálezu řeší jednodušším způsobem syntézu (6R, 7R, 14S) -17-cyklopropylmet](iyl-7,8-dihydro-7- [ (1S) -1-hydroxy-1,2,2-trimetÍ(iylpropyl] -6-0-met ^yl-6 , 14-etÍ£ano-17-normorf inu který se používá jako silné analgetikum (Buprenorfin).
Navržený postup řeší úkol takto:
Jednostupňovou hydrolýzou kyanoskupiny se současným selektivním štěpením etVerické funkční skupiny na uhlíku 03 sloučeniny vzorce χΐΙΙ-) za vzniku sloučeniny vzorce ýVIII)<
Převedením sloučeniny vzorce XVIΙΙΧ na sloučeninu vzorce χνιι-χ.
Závěrečnou redukcí sloučeniny vzorce ýVIiy vodíkem na katalyzátoru za vzniku sloučeniny (I)z.
Sloučenina XVIIIXse převádí na sloučenivu (VII) buď acylací sloučeniny vzorce XVI Ιΐχ cyklopropylkarbonylchloridem na amid vzorce (ΊΧ) a následnou redukcí tohoto amidu na sloučeninu vzorce (VII)-, nebo přímou alkylací sloučeniny vzorce XVI11¼ pomocí cyklopropylmetKylbromidu na sloučeninu vzorce \VII^.
Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že sloučenina 17-kyano-7- [1-hydroxy-l, 2,2-trimet^ylpropyl] -6,14-et^.er - 6,7,8,14-tetrahydro-17-northebain vzorce XlII)^ se působením alkalického hydroxidu, např. hydroxidu sodného nebo draselného ve vícefunkčním alkoholu,jako je diet^ylenglykol, v rozmezí teplot 150^0^210^0 hydrolyzuje a současně selektivně 0-demet^yluje za •vzniku norderivátu sloučeniny 7,8-dihydro-7-[l-hydroxy-l,2,2-trimetljylpropyl]-6-O-met^yl-6,14-etVeno-17-normorf in vzorce XyiII)\,
která se konvertuje na sloučeninu 17-cyklopropylniet^yl-7,8 -dihydro-7-Cl-hydroxy-l, 2,2-trimetjpylpropy] J-6-0-met)j,yl-6,14 -et^eno-17-normorfin vzorce \VII\
VII jejíž redukcí vodíkem na katalyzátoru,.jako je s výhodou palladium na uhlí, v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, ethanol, methanol nebo ethylacetát v rozmezí teplot 2oVc až 80^°C a rozmezí tlaků 5 ¢^15 MPa vznikne výsledná sloučenina
Sloučenina 17-cyklopropylmet^ylT7,8-dihydro-7-[1-hydroxy1,2,2-trimet^ylpropyl ] - ó-O-metJjyl-ó , 14-etijeno-17-normorf in vzorce <yil·^. se připravuje buď tak, že se sloučenina vzorce XVIII)\ převede reakcí s cyklopropylkarbonylchloridem, v prostředí vody a chlorovaného alifatického uhlovodíku, s výhodou metiy.ylenchloridu nebo chloroformu, v rozmezí teplot Ó^C až 3 o[°c na amid sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-l,2,2-trimet^ylpropyl]-6-0-met^yl-6,14-etljfcno-17-normorfin vzorce XIX)\
a ten se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle, •jako je benzen, toluen, et^er, tetrahydrofuran na sloučeninu Xyil)^ nebo se sloučenina vzorce přímo alkyluje cyklopropylmeti^ylbromidem nebo cyklopropylmet^ylchloridem v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid v rozmezí teplot 20^C až 12(^°C na sloučeninu χνΐΐχ.
Látky vzorců YviII')- a ^1X4- jsou látky nové a jejich fyzikálně chemické charakteristiky jsou dále uvedené.
Výhodou výše uvedeného postupu oproti známé syntéze CS pat. 277222 je výrazné zvýšení celkového výtěžku výroby zkrácením·celé syntézy o jeden,respektive dva stupně.
Podrobnosti způsobu výroby podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení.
i
PŘÍKLADY PROVEDENÍ
Příklad 1: Přípravy norderivátu sloučeniny 7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-1,2,2-trimetJiylpropyl] -6-0-metíjyl-6,14-etWno-17-normorfin vzorce ^VIII·^
81,2 g (1,45 M) hydroxidu draselného bylo při 150^C rozpuštěno v
800 ml diet^ylenglykolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 70,0 g (0,16 M) kyanoderivátu Ollý a reakčni směs byla zahřívána na teplotu 20(j°C % po dobu 16 hodin. Poté byla reakčni směs ochlazena na 2cíoC a nalita do 3 1 směsi ledu a vody (1:1). K roztoku bylo přidáno 77,0 g chloridu amonného a směs byla 1 hodinu míchána při 5 °C. Vzniklá sraženina byla odsáta, promyta vodou a vysušena. Sraženina byla krystalována z metanolu a bylo získáno 35,6 g (53,9 %) bílých krystalů sloučeniny (Vílího bídiT tání = 295,3[°C ^296,7^C.
MS:(m/z, rel. int.) L · ý5
V^hť>e>·
411.2420 (M+_ ,C25H33NO4, caJlcít. 411.2410, 73 %)
354 ([M-C4H9]+, 17 %), 311 ([M-C6H13O]+, 15 %),
101 ([C6H13O]+, 12 %)
IR: (cm'3)
3447 (OH)
1631, 1602 (C=C)
UV: ( [nm], A)
216 ,1.053 290 ,0.063
Příklad 2: Příprava amidu sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-7,8-dihydro-7-[1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl]-6-0-methyl -6,14-et\ieno-17-normorf in vzorce ^IX)f
25.0 g (0,06 M) norderivátu .(VIIL)- bylo rozpuštěno v 200 ml dimethylformamidu, k tomuto- roztoku bylo přidáno 200 ml k chloroformu, 200 ml vody a 27 ml čpavku. Za intenzivního míchání byl k této směsi přikapán roztok 8,4 ml (0,09 M) cyklopropylkarbonylchloridu v 60 ml chloroformu. Po 2 hodinách byla organická fáze oddělena, vodná fáze byla extrahována 2 x 100 ml chloroformu. Organické fáze byly spojeny a zahuštěny na cca 50 ml. Roztok byl pomalu nakapán do 350 ml směsi ledu a vody (1:1) . Vzniklá sraženina byla 1 hodinu míchána a pak odsáta, promyta vodou a vysušena. Bylo získáno 28,1 g (96,4 %) světle šedé sraženiny sloučeniny (IX) s ^dem^tání = 147,0 $^148, l(°C.
MS: (m/z,, rel. int.)
479.2675 (M+, C29H3?NO5,
422 ([M-C4H9]+, 47 %), 378 ([M-C6H13O]+, 10 %)
101 ([C6H13O]+, 12 %), 69 ([C3H5CO]+, 20 %
UV: ([nm] ,
216 nm 290 nm
Příklad 3:
A) (1.192) (0,081)
Příprava sloučeniny 17-cyklopropylmetÍyl-7,8-dihydro-7 - [ 1-hydroxy-1,2,2-trimetllyl-propyl] -6-0-met^yl-6,14-etheno-17-normorfin vzorce (VII)
Do reakční baňky bylo pod argonem vsypáno 8,4 g LiAlH4 (0,22 M).
Přikapávací nálevkou bylo k hydridu pomalu přikapáno 80 ml tetrahydrofuranu (sušený). Poté byl k suspenzi přikapán roztok
22,0 g (0,045 M) amidu -(1 v 80 ml tetrahydrofuranu tak, aby směs pomalu refluxovala. Reakční směs byla míchána 1 hodinu a poté byl přikapán roztok 35,2 g kyseliny vinné ve 100 ml vody a 100 ml tetrahydrofuranu. Nakonec byla reakční směs extrahována 2 x 200 ml éteru. Organické podíly byly spojeny, zahuštěny a odparek byl krystalován z metVanolu. Bylo získáno 17,3 g (81 %) bílého krystalu sloučeniny—(VIΙ-Ϋ' o tóáStání = 237,5 ^239,o)°C.
\.
Příklad 4; Příprava sloučeniny 17-cyklopropylmet^yl-7,8-dihydro-7 - [ 1-hydroxy-1,2,2-trimethyl-propyl] -6-0-metÍiyl-6,14-etLeno-17-normorfin vzorce /VIIjT
1,0 g (2,4 mM) norderivátu jNlliy bylo rozpuštěno v 35 ml dimethylformamidu, k tomuto roztoku byly přidány 2,0/g bezvodého uhličitanu sodného a pomalu přikapáno 0,25 ml (2,6 mM) cyklopropylmet^ylbromidu. Reakční směs byla zahřáta na 80^C a při této teplotě míchána 4 hodiny. Poté byla reakční směs zchlazena na 2(|°C a nakapána do 150 ml vody vychlazené na 05°C.
Vzniklá sraženina byla 1 h^d|. míchána a poté odsáta. Bylo získáno 0,85 g (87,2 %) bílé sraženiny sloučeniny j(VIL) s p^Zrefi^Vaní = 237,7 (^ 239,0^(2.
Příklad 5: Příprava (6R, 7R, 14S)-17-cyklopropylmetÍiyl-7,8-dihydro-7 - [ (1S) -1-hydroxy-1,2,2-trimet^iylpropyl] -6-7-methyl6,4^-ethano-17-normorfinu -(I)·'
10,8 g (23,2 mM) sloučeniny -(VI1) bylo rozpuštěno v 250 ml ethanolu, k roztoku bylo přidáno 8,65 g 3 % Pd/C (obsahujícího 50 % H2O) a reakční směs byla redukována vodíkem při tlaku 8 MPa a teplotě 8G^°C po dobu 6 h. Poté byl katalyzátor odfiltrován a reakční směs zahuštěna na cca 50 ml. Z roztoku vyktystalovaly bílé krystaly sloučeniny (I) - 9,3 g (86,0 %) s Wtontaní = 209 fef210j°C.
PRŮMYSLOVÁ VYUŽITELNOST
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu při výrobě substance buprenorfin. Tato substance má široké uplatnění jako účinné analgetikum, u kterého se předpokládá nenávykovost.
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob Výroby ý(6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethy1-7,8-dihydro-7-
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob Výroby ý(6R,7R,14S)-17-cyklopropylmethy1-7,8-dihydro-7C (1S) -l-hydroxy—1,2, 2-trimet^y 1 propy 13-6-O-met^iy 1-6,14-et|ií lano—-17—normorfinu XIf ze sloučeniny 17-kyano-7-/l-hydroxy-l,2,2-trimeÚi,ylpropyl7-6,14-etifieno-6,7,8 ,14-tetrahydro-17-northebain vzorce -CIIL·),XyzP-.šujže se sloučenina 17-kyano-7-/l-hydroxy-.1,2,2-trimethylpropyl7-6,14-etkeno-6,7,8,14-tetrahydro-17i-northebain vzorce nechá reagovat s alkalickým hydroxidem, např. hydroxidem sodným nebo draselným ve vícefunkčním alkoholuy jako je diet^ylenglykol, v rozmezí teplot Í5O^_C až 210^C, připravená sloučenina 7,8-díhydro-7-£l-hydroxy-l,2,2-trimetlylpropy1]-6-0-met^y1-6,14-etfoeno-17-normorfin vzorce <VIir7 se konvertuje na sloučeninu 17-cyklopropylmet^yl-7,8r;dihydro£l-hydroxy-l,2,2-trimetbylpropylJ-6-0-met\yl-6,14-etíheno-l 7-normorfin vzorce kVIIÝ jejíž redukcí vodíkem na katalyzátoru, jako je s výhodou palladium na uhlí, v inertním organickém rozpouStédle, jako je tetrahydrofuran, etíbanol, methanol nebo et^iy lacetát, v rozmezí teplot 2O^_JC až 8oJ»jC a při tlaku 5 až 15 MPa se získá sloučenina vzorce 40-^
- 2. Způsob podle btJflQ 1, v^značující^s^tím, že se konvertování sloučeniny7,8-dihydro-7-/l-hydroxy-l,2,2-trimeÚylpropyl/-6-0-metEyl“6,14-εΐλρηο-17normorfin vzorce vzorce /Vlity provádí reakcí s cyklopropylkarbonyl chloridem v prostředí vody a chlorovaného alifatického uhlovodíku, . met^ylenchloridu nebo chloroformu, v rozmezí teplot QÍ° ,C až 3oj^C na amid sloučeniny 17-cyklopropankarbonyl-7,8-dihyijro-7-/lhydroxy-1·, 2, 2-tr imet^ylpropyV-ó-O-met^yl-ó, 14-e t)peno- 17-normorfin vzorce /-ixyj který se redukuje komplexním hydridem v organickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, éter, tetrahydrofuran, za vzniku sloučeniny 17-cyklopropylmetVjyl-7,8-dihydro-7-/*l-hydroxy-l,'2,2-trimeAiylpropyV-ó-O-met^yl-ó , 14-et\ieno-l 7-normorf i rty vzorce £VII-£>VII <*
- 3. Způsob podle body 1-^j vyznačující-?e_^e se <°nvertování sloučeniny 7,8-dihydro-7-A-hydroxy-1, 2,2-trimetViylpropyl/ *!6-0-met\yl-6,14-et\eno-17-normorfinI,Uzorce^(VIIř^ provádí
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ93587A CZ58793A3 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine |
| SK387-94A SK278715B6 (sk) | 1993-04-05 | 1994-03-31 | Spôsob prípravy (6r,7r,14s)-17-cyklopropylmetyl-7, |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ93587A CZ58793A3 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ279821B6 CZ279821B6 (cs) | 1995-07-12 |
| CZ58793A3 true CZ58793A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=5461940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ93587A CZ58793A3 (en) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ58793A3 (cs) |
| SK (1) | SK278715B6 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300995B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2009-10-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby (2S,7´R)-2-[17´-(cyklopropylmethyl)-3´-hydroxy-4´,5´-epoxy-6´-methoxy-6´,14´-endoethanomorfinan-7´-yl]-3,3-dimethylbutan-2-olu |
| US9315514B2 (en) | 2012-08-27 | 2016-04-19 | Rhodes Technologies | 1,3-dioxanomorphides and 1,3-dioxanocodides |
| EP3023427A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-25 | Siegfried AG | Improved method of manufacturing buprenorphine and analogues thereof from oripavine |
-
1993
- 1993-04-05 CZ CZ93587A patent/CZ58793A3/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-31 SK SK387-94A patent/SK278715B6/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK278715B6 (sk) | 1998-01-14 |
| CZ279821B6 (cs) | 1995-07-12 |
| SK38794A3 (en) | 1995-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009233315B2 (en) | An improved process for the preparation of morphinane analogues | |
| US5668285A (en) | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates | |
| EP0220601B1 (en) | Pyranoindolizine derivatives and preparation process thereof | |
| ES2392594T3 (es) | Procedimiento para preparar oximorfona | |
| US6365742B1 (en) | Preparation of opiates, intermediates and uses of salts | |
| JPS62242663A (ja) | １−デオキシノジリマイシンおよびそれのｎ−誘導体を製造する方法 | |
| NZ586194A (en) | Processes for the production of (+)-'nal' morphinan compounds | |
| GB2175898A (en) | Morphinan derivatives | |
| EP0496830B1 (en) | Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via n-nor intermediates | |
| CZ58793A3 (en) | Process for preparing (6r, 7r, 14s)-17-cyclopropylmethyl 7,8-dihydro-7-/(1s)-1-hydroxy-1,2,2-trimethylpropyl/ -6-0-methyl-6,14-ethano-17-normorphine | |
| EP0004664A1 (en) | A process for preparing lysergol derivatives | |
| EP0811603B1 (en) | Aminotetralone derivatives and process for producing the same | |
| CN114014861A (zh) | 一种环丁烷稠合的多环/桥环吲哚啉类化合物及其制备方法 | |
| NZ204451A (en) | N-(2-methoxyethyl)-noroxymorphone and acid-addition salts thereof | |
| JP2016084364A (ja) | ノルモルフィナンの調製のための方法および化合物 | |
| US4044020A (en) | Process for preparing biotin | |
| WO1997041124A1 (en) | Process for the preparation of tetrahydro-indolizines | |
| JP2006516139A (ja) | ヘテロアリールアセトアミド化合物の合成 | |
| CN111303188B (zh) | 一种氧化吲哚螺环类化合物及其制备方法 | |
| US3888865A (en) | Process for the preparation of eburnamonines | |
| CH651031A5 (fr) | Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines. | |
| Shamma et al. | New facets of protoberbinoid chemistry: the 8, 13-dioxoberbines | |
| CA1059518A (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl) pyridine | |
| EP0009227B1 (en) | Fluorination process and fluoro analogs of hydrocodone and oxycodone | |
| RU2236412C2 (ru) | Способ получения производных морфинона, способ получения производных 14-гидроксиморфинона, и способ получения производных оксиморфона |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080405 |