JP2015107980A - Ｎ−アリル化合物の調製のための遷移金属触媒プロセスおよびその使用 - Google Patents

Ｎ−アリル化合物の調製のための遷移金属触媒プロセスおよびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】第３級アミンのＮ−脱アルキル化のためのプロセスの提供。【解決手段】第３級アミンからカルバミン酸アリルへの変換、次いで、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化を行い第３級アミンからＮ−アリル化合物を調製する方法、および該Ｎ−アリル化合物をアリルスカベンジャー及び遷移金属触媒と接触させて、下記化合物を調製する方法。(Ｒ１４及びＲ１６が各々独立に−ＯＨ、−Ｈ又は−ＯＲ１７；Ｒ１５が−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏ又は＝ＣＨ２；Ｒ１７が酸素保護基）【選択図】なし

Description

１．分野
本開示は、第３級Ｎ−アルキルアミンからＮ−アリルアミンを調製するためのプロセス
を提供する。開示されているプロセスには、第３級アミンのハロホルメート促進Ｎ−脱ア
ルキル化およびそれに続く、遷移金属で触媒されるアリル脱カルボキシル化によるＮ−ア
リルアミンの生成が含まれる。第３級アミンはアルカロイドであってよく、さらに特に、
第３級アミンはオピオイドであってよい。
２．背景
第３級アミンのＮ−脱アルキル化は、臨床的および商業的に重要な化合物を調製するた
めの多くの方法における重要な化学転換である。第３級アミンのＮ−脱アルキル化のため
の方法は、当技術分野において知られており、第３級アミンと、臭化シアン（例えば、米
国特許第３，２５４，０８８号および米国特許第３，４３３，７９１号；およびCooleyら
、「Amine Dealkylations with Acyl Chlorides」（1989）Synthesis 1〜7を参照のこと
）、アゾジカルボン酸ジエチルおよびジ−ｉｓｏ−プロピルアゾジカルボキシレートを含
めた、アゾジカルボン酸ジアルキル（例えば、ＧＢ１，１２４，４４１を参照のこと）、
ならびにビニル、メチル、エチル、アリル、プロピル、ヘプチル、フェニル、ベンジル、
α−クロロ−エチルおよび２，２，２−トリ−クロロ−エチルクロロホルメートを含めた
、ハロホルメート試薬（例えば、米国特許第３，９０５，９８１号および同４，４７２，
２５３号；Olofsonら（1984）J. Org. Chem. 49（11）：2081〜2083；およびRiceら（197
5）J. Org. Chem. 40（12）：1850〜1851を参照のこと）との反応が含まれる。
第３級アミンのＮ−脱アルキル化、特にＮ−脱メチル化のための追加の方法は、光化学
開裂に加え、ジチオカルバメート、メチオキシメチルエーテル（methyoxymethylether）
およびアミンＮ−酸化物中間体の形成ならびに加水分解を伴って、対応する第２級アミン
誘導体を生成する（例えば、Santamariaら（1989）Tetrahedron Lett. 30：2927；Santam
ariaら（1990）Tetrahedron Lett. 31：4735；Acostaら（1994）J. Chem. Soc.、Chem. C
ommun. 17（7）：1985〜1986；Murahashiら（1988）J. Am. Chem. Soc. 110：8256；Mura
hashi（1995）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 34：2443；Polniaszekら（1992）J. Org.
Chem. 57：4103；Murahashiら（1992）Tetrahedron Lett. 33：6991；Murahashiら（200
3）J. Am. Chem. Soc. 125：15312；McCamleyら（2003）J. Org. Chem. Soc. 68：9847；
Gessonら、「Preparation of N-Demethyl and N-Alkyl Analogs of L-Rhodosamine」（No
v. 1990）Synlett. 669〜670；Rosenauら（2004）Org. Lett. 6：541；Menchacaら（2003
）J. Org. Chem. 68：8859；Periasamyら（2000）J. Org. Chem. 65：3548；Saabyら（20
00）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 39(22)：4114〜4116；Denisら（2002）Tetrahedron
Lett. 43：4171；およびZhangら（2005）Org. Lett. 7：3239を参照のこと）。
特に、ノルオキシモルホンおよびノルオキシコドンを調製する方法は、自然発生オピオ
イドＮ−メチル基の除去による、対応する第２級アミンの生成を伴う。他の半合成のアヘ
ン誘導体、例えばナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン、ナルメフェンおよびナル
ブフィンを調製するための方法は、その自然発生オピオイドＮ−メチル基の除去、および
その基を別のアルキルまたはアルケニル部分と置き換えることを伴う。これらの半合成化
合物を調製するための究極の出発原料として、天然生成物のモルヒネ、コデイン、テバイ
ンおよびオリパビンが挙げられる。これらの中で、テバインおよびオリパビンが特に有用
であるが、その理由は、それらが容易に酸化されて、上記半合成アヘン剤のそれぞれによ
って保有されている１４−ヒドロキシ基を導入するからである。同様に、ブプレノルフィ
ン、レバロルファン、ペンタゾシン、シクラゾシンおよびケタゾシンの合成のための半合
成法も、第３級アミンのＮ−メチル基をアルキルまたはアルケニル部分と置き換えること
を伴う。リセルゴールまたはエリモクラビンのいずれか一方からのカベルゴリンの合成は
、第３級Ｎ−メチル基をアリル部分と置き換えることも伴う。
上記文献に記載されている通り、第３級アミンは中間体に変換され、これを引き続いて
開裂して、対応する脱アルキル化（脱メチル化）第２級アミンを生成する。第２級アミン
は次いで、ヨウ化プロピル、臭化シクロプロピルメチル、臭化シクロブチルメチルおよび
臭化アリルの中から選択されるハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルケニルとの縮合
によって、再アルキル化することができる（例えば、米国特許第３，９０５，９８１号；
同４，１４１，８９７号；同３，２５４，０８８号；同３，３３２，９５０号；および同
３，４３３，７９１号を参照のこと）。
しかし、これらの反応は、比較的高価で、毒性があり環境負担である材料および試薬の
使用を伴うことがある。さらに、開示されている合成スキームは、一般に、上記の通り、
第３級アミンから対応するＮ−アリル誘導体に変換するための３つのステップを伴う。こ
うした方法は、中間体の精製、工程所要時間の延長および厳しい反応条件を必要とする場
合があり、商業的に実行可能ではない全収率を生じる可能性がある。
したがって、第３級アミンのＮ−アリル誘導体を調製するためのより効率的な方法、な
らびに頑強であり、費用効果が高く、商業規模への拡大が可能であり、および／または環
境に対する負担がより少ないこれらの方法を組み込む改良方法が、依然として必要とされ
ている。特に、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナルブフィン、ノ
ルオキシモルホン、ノルオキシコドンおよびブプレノルフィンを含めた半合成アヘン誘導
体、ならびにレバロルファン、ペンタゾシン、シクラゾシン、ケタゾシンおよびカベルゴ
リンを調製するためのより効率的な方法が依然として必要とされている。
３．概要
本開示は、第３級アミンからカルバミン酸アリルへの変換、これが次に、遷移金属触媒
反応において脱カルボキシル化されて所望のＮ−アリル誘導体を生成することを伴う、第
３級アミンからＮ−アリル化合物を調製する方法を提供する。本開示は、第２級アミンか
ら第３級アリルアミンを調製する方法も提供する。
一実施形態において、第３級アミンをハロギ酸アリル試薬と接触させて、カルバミン酸
アリル誘導体を直接生成する。他の実施形態において、第３級アミンを特定のハロホルメ
ート試薬と接触させてカルバメート誘導体を生成し、該誘導体は次いで、対応するアリル
アミンに変換される。下記で実証されている通り、本開示の反応およびプロセスは、様々
なＮ−アリル化合物ならびにそれらの化合物の誘導体の合成に有用である。
特定の実施形態において、本開示は、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれる、
オキシモルホンからナロキソンに変換する方法を提供する。他の実施形態において、本開
示は、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれる、オキシモルホンからナルトレキソ
ンに変換する方法を提供する。また他の実施形態において、本開示は、オキシモルホンか
らノルオキシモルホンへの変換に有用である遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれ
る方法を提供する。別の実施形態において、本開示は、遷移金属触媒脱カルボキシル化反
応が含まれる、オキシモルホンからブプレノルフィンに変換する方法を提供する。
具体的な実施形態において、本明細書に開示されている反応は、オリパビンが例えばナ
ロキソンに変換されるプロセスにおいて、使用される。別の具体的適用において、本明細
書に開示されている反応は、オリパビンがナルトレキソンに変換されるプロセスにおいて
、使用される。さらなる具体的な実施形態において、本開示は、オリパビンからノルオキ
シモルホンを調製するための、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応が含まれるプロセスを
提供する。
さらなる実施形態において、本開示は、ナロキソンをノルオキシモルホンに変換する方
法を提供する。
遷移金属触媒を伴う実施形態において、遷移金属触媒は、反応が進行するのを可能にす
る量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特
定の実施形態において、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷
移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の
量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏ
ｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。
したがって、一実施形態において、本開示は、式（１）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物を式（３）
の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成する
ステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−
プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまた
は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、
３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、
−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あり、Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ６およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が
非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換
されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、−ＯＲ
５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、ヘテロ環、アリール環またはヘテロア
リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝Ｃ
Ｈ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか
、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換
されているかのいずれか一方である。およびＲ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基で
ある。特定の実施形態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は
非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−Ｏ
Ｒ５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素
保護基である。
特定の実施形態において、式（２）の第３級アミンのＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくと
も１つは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は−（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキルである。特定の実施形態において、式（２）の第３級アミンのＲ１、Ｒ２
およびＲ３の少なくとも１つはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルで
ある。
特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態に
おいて、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、
０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。
特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（
約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。
他の実施形態において、本開示は、式（１）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物を式（３）
の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物を脱カルボキシル化して、式（１）の化合物を生成するステッ
プと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−
プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまた
は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、
３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、
−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あり、Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ６およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が
非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換
されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、−ＯＲ
５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、
または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換さ
れているかのいずれか一方である。およびＲ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基であ
る。特定の実施形態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非
置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ
５３基で置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保
護基である。
特定の実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物を式（９３）
の化合物に適当な溶媒中で添加することによって形成され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５およびＲ６およびＲ７は、上記で定義されている通りであり、Ｘは、−Ｃｌ、−
Ｂｒおよび−Ｉから選択される。式（９３）の化合物に対する式（２）の化合物の反応は
、塩基の存在下で実施することができる。
特別な実施形態において、化学量論的に過剰な式（９３）
の化合物を、式（２）
の化合物に対して添加して、式（３）の化合物を生成し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、上記の通りに定義されている。式（９３）の化合物は、反応の
初めに全部、または複数に小分けして、すなわち反応の過程全体にわたって分割して添加
することができる。特定の実施形態において、式（９３）の化合物は、反応の過程全体に
わたって連続的に添加される。
式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、反応が進行できる任意の適当な溶
媒中で実施することができる。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセト
ニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、
エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン
酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベン
ゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、トルエン、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、ア
セトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−
ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メ
チル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１
，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択さ
れる。
特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的にな
るか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的
な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
他の実施形態において、特に式（５）の複素環またはヘテロアリール環に関する実施形
態において、式（２）の化合物から式（３）の化合物への変換は、ヨウ化物塩の存在下で
実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実
施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ
、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、
およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特定の実施形態において、
ヨウ化物塩はＮａＩである。
特定の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８および９から選択
される整数である。特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６およ
び７から選択される整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４お
よび５から選択される整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３か
ら選択される整数である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
他の実施形態において、本開示は、式（１）
の化合物の製造方法であって、式（２）
の化合物と式（２３）
の化合物および塩基とを溶媒中で接触させて、式（２４）
の化合物を生成するステップと、式（２４）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式
（１）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから
選択され、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニ
ル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブ
チニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、Ｒ８は−ＯＲ５１
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５
１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基であり、Ｖは脱離基である。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１
個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されている
かのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施
形態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、
または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換さ
れているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態に
おいて、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、
０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。
特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（
約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。
他の実施形態において、本開示は、式（１）
の化合物の製造方法であって、式（２５）
の化合物と式（２６）
の化合物とを、遷移金属触媒を含む溶媒中にて接触させて、式（１）の化合物を生成する
ステップ
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、それぞれアルキル、アルケニル
およびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択
されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル
および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それ
らが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−
プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、あるいはＲ６およ
びＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１
個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、３個
、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、−Ｏ
Ｒ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり
、Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の他の実施形態に
おいて、Ｒ６およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が
非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換
されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、−ＯＲ
５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１
個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されている
かのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施
形態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、
または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換さ
れているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
特定の実施形態において、Ｒ４０は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選
択され、一方、他の実施形態において、Ｒ４０は−Ｏ（Ｃ）ＯＸであり、Ｘは−Ｃｌ、−
Ｂｒまたは−Ｉである。
一実施形態において、式（２５）の化合物を式（２３）
の化合物と、溶媒中にて遷移金属触媒の存在下で接触させて、式（１）の化合物を生成す
る。Ｘ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＶは、上記で定義されている通りである。この実
施形態の一態様において、接触は塩基の存在下で行われる。
別の実施形態において、式（２５）の化合物を式（４８）
の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（１）の化合物を生成する。
別の実施形態において、式（２５）の化合物を式（４６）
の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（１）の化合物を生成する。Ｘは−Ｃｌ、
−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。Ｙは脱離基である。特定の実施形態において、式（２
５）の化合物と式（４６）の化合物との接触は、脱離基Ｙの脱離を促進する条件または試
薬の存在下で実施される。この実施形態の一態様において、試薬は塩基である。試薬が塩
基である場合、それは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ
ｅｒｔ−ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、リチウ
ムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡ
ｌＨ４、ＡｌＣｌ３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミ
ド（ＬｉＮ（Ｅｔ）２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択することができる。試薬は、特にともに−Ｂｒである２個の脱離基が
ある場合、例えば、臭化エチルマグネシウムおよび水素化トリブチルスズであってもよい
。別の態様において、脱離基Ｙの脱離は、熱によって促進される。さらなる態様において
、脱離基Ｙの脱離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。
さらなる実施形態において、式（２５）の化合物を式（１９）
の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（２７）
の化合物を生成する。
別の実施形態において、式（２５）の化合物を式（２９）
の化合物および遷移金属触媒と接触させて、式（２７）
の化合物を生成する。各Ｘは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上記で定義されている通りであり、ｐは１、２、３、４、５
、６および７から選択される整数である。
したがって、本開示は、式（２７）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物と式（１９）
の化合物とを接触させて、式（１８）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（１８）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１７）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１７）の化合物を水素化して、式（２７）の化合物を生成するステップと
を含む方法をさらに提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれ
アルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしく
は５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ
２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ
１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから
選択され、Ｒ５は、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のま
たは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキ
ニルから選択され、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基
であり、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）から選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、
３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているかのいずれ
か一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形態におい
て、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個
、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているか
のいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
本開示は、式（２８）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物と式（２９）
の化合物とを接触させて、式（３０）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（３０）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（３１）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（３１）の化合物と亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］とを、ヨウ化物塩の存在
下で接触させて、式（２８）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉか
ら選択され、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニ
ル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブ
チニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルま
たは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、ま
たは酸素保護基である。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、または１
個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されている
かのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施
形態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、
または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換さ
れているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態にお
いて、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は、例えば
ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる。特定
の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。
本開示は、式（３２）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物を式（３）
の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を式（３２）の化合物に変換するステップと
を含む方法も提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−
プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、Ｒ８は、−ＯＲ５
１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ
５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基であり、Ｗは、ＣＨ２、ＯまたはＮ
Ｒ４１であり、Ｒ４１は、−Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−
Ｃ６Ｆ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、フタルイミドおよび
−Ｓ（Ｏ）２Ｚから選択され、Ｚは、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トルイル、ｐ−メト
キシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよび−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２Ｓｉ（ＣＨ３）３から選択される。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個
、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているか
のいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形
態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよ
び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、ま
たは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換され
ているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
さらなる実施形態において、本開示は、式（３９）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物を式（３）
の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を水素化して、式（３９）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−
プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまた
は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、
３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、
−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あり、Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態に
おいて、Ｒ６およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が
非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換
されている、３個、４個、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、−ＯＲ
５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個
、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているか
のいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形
態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよ
び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、ま
たは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換され
ているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
他の実施形態において、本開示は、式（４０）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（２）
の化合物を式（３）
の化合物に変換するステップと、
（ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（１）の化合物を酸化して、式（４０）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およ
びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８
、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−
プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまた
は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、
３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は、
−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あり、各Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の他の実施
形態において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭
素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基
で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環
を形成し、Ｒ８は、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ５１は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基であ
る。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個
、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているか
のいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特定の実施形
態において、Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよ
び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、ま
たは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換され
ているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
本明細書に開示されている方法は、これらに限定されないが、ナロキソン、ナルトレキ
ソン、ノルオキシモルホン、ノルオキシコドン、ブプレノルフィンおよびカベルゴリンを
含めた、臨床的および商業的に重要な化合物の合成に容易に適合する。特別な実施形態に
おいて、本明細書に開示されている方法は、特定の変換、例えばオキシモルホンからのナ
ロキソンの調製に、および全体プロセス内への取り込み、例えばオリパビンからのナロキ
ソンの調製に有用である。本明細書に開示されている方法は、モルヒネ、コデインおよび
テバインからのこうした臨床的および商業的に重要な化合物の合成にも容易に適合する。
したがって、他の実施形態において、本開示は、式（４１）
の化合物の製造方法であって、式（４２）
の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステッ
プ
を含む方法を提供し、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよ
び−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２
から選択され、Ｒ１７は、酸素保護基である。
この実施形態の別の態様において、前述の方法は、式（４５）
の化合物と式（４８）
の化合物とを、塩基を含む溶媒中で反応させて、式（９５）
の化合物を生成するステップをさらに含み、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立し
て、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、
＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよ
び−Ｉから選択される。
本明細書全体で使用されている場合、Ｒ１４’、Ｒ１５’およびＲ１６’には、それぞ
れＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６が含まれるだけでなく、Ｒ１４基、Ｒ１５基および／もし
くはＲ１６基が−ＯＨ基として存在するか、または−ＯＨ基を含有する場合、式（４８）
の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」とその−ＯＨ基との反応生
成物も含まれることで、カーボネートを含む基を形成することが理解されるべきである。
したがって、Ｒ１４’基、Ｒ１５’基およびＲ１６’基には、それぞれのＲ１４基、Ｒ１
５基およびＲ１６基に加えて、こうしたカーボネート含有反応生成物が含まれる。またさ
らに、本明細書に記載されている特定の反応経路は、カーボネート含有反応生成物のカー
ボネート部分をエーテル基に変換する。したがって、Ｒ１４’、Ｒ１５’およびＲ１６’
には、こうしたエーテル含有反応生成物がさらに含まれる。
Ｒ１４が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択される場合、Ｒ１４’もその特
別なＲ１４部分であることも理解されるべきである。同様に、Ｒ１５が−ＯＨ基ではない
特別な部分であるように選択される場合、Ｒ１５’もその特別なＲ１５部分であると理解
されるべきである。同様に、Ｒ１６が−ＯＨ基ではない特別な部分であるように選択され
る場合、Ｒ１６’もその特別なＲ１６部分であると理解されるべきである。
Ｒ１４’基、Ｒ１５’基および／もしくはＲ１６’基（単数または複数）が−ＯＨ基か
ら形成されるカーボネート含有基であるか、または該基を含有する実施形態において、そ
のカーボネート含有基は、もとの−ＯＨ基に変換することができる。カーボネート含有基
から−ＯＨ基への変換は、適当な塩基の存在下で実施することができる。別法として、Ｒ
１４’基、Ｒ１５’基および／またはＲ１６’基が炭酸アリルである場合、その炭酸アリ
ルを最初に、本開示に従って、遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を介して−Ｏ−アリル
基に変換することができる。その後、−Ｏ−アリル基は、本明細書に記載されている通り
、適当なアリルスカベンジャーの存在下で−ＯＨ基に変換することができる。
式（４５）の化合物と式（４８）の化合物との反応は、反応が進行できる任意の適当な
溶媒中で実施することができる。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセ
トニトリル、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ＤＭＰ
Ｕ、ＤＭＩ、ＤＭＥ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケト
ン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチ
ル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン
、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨＣｌ３、
ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−
３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニ
トリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、
トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、お
よびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。
特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的にな
るか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的
な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
他の実施形態において、式（４５）の化合物と式（４８）の化合物との反応は、ヨウ化
物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在
する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ
、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチル
アンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。特定の実施
形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。
他の実施形態において、化学量論的に過剰な式（４８）の化合物を、式（４５）の化合
物に対して添加して、式（９５）の化合物を生成する。式（４８）の化合物は、反応の初
めに全部、または反応の過程全体にわたって分割して添加することができる（例えば、下
記の実施例３および１８を参照のこと）。特定の実施形態において、式（４８）の化合物
は、反応の過程全体にわたって連続的に添加される。
本開示は、式（４１）
の化合物の代替製造方法であって、
（ａ）式（４５）
の化合物と式（４６）
の化合物とを反応させて、式（４７）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（４７）の化合物を式（９４）
の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（４７）の化合物または式（９４）の化合物を式（４２）
の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（４２）の化合物を式（４１）の化合物に変換するステップと
を含む代替方法も提供し、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６
’、ＸおよびＹは、上記の通りに定義されている。
一実施形態において、式（４５）の化合物と式（４６）の化合物との反応は、塩基の存
在下で実施される。
別の実施形態において、式（４７）の化合物または式（９４）の化合物から式（４２）
の化合物への変換は、脱離基Ｙの脱離を促進する条件および／または試薬の存在下で実施
される。この実施形態の一態様において、試薬は塩基である。試薬が塩基である場合、そ
れは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮ
ａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムジ−ｉｓｏ−プ
ロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ４、ＡｌＣｌ
３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド（ＬｉＮ（Ｅｔ
）２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選
択することができる。試薬は、特にともに−Ｂｒである２個の脱離基がある場合、例えば
、臭化エチルマグネシウムおよび水素化トリブチルスズであってもよい。別の態様におい
て、脱離基Ｙの脱離は、熱によって促進される。さらなる態様において、脱離基Ｙの脱離
は、適切な波長の光への曝露によって促進される。
上記の方法の特別な実施形態において、式（４５）の化合物は式（５１）
の化合物であり、該化合物は、式（５２）
の化合物を酸化させて式（５３）
の化合物を生成すること、および式（５３）の化合物を水素化して式（５１）の化合物を
生成することによって調製することができる。この方法の特定の実施形態において、Ｒ１
４は−ＯＨである一方、他の実施形態において、Ｒ１４は−ＯＣＨ３である。
本開示は、式（５４）
の化合物の製造方法であって、
式（５５）
の化合物と式（５６）
の化合物とを、塩基および遷移金属触媒を含む溶媒中で接触させて、式（５４）の化合物
を生成するステップ
を含み、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７
から選択され、
６，７
結合、７，８
結合および８，１４
結合がそれぞれ独立して、単結合または二重結合であるが、ただし、（１）６，７
結合が二重結合であるならば、７，８
結合は単結合であり、（２）７，８
結合が二重結合であるならば、６，７
結合および８，１４
結合はそれぞれ単結合であり、（３）８，１４
結合が二重結合であるならば、７，８
結合は単結合であり、Ｒ１６は存在しないという条件である。Ｒ１５は、−ＯＨ、−Ｈ、
−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択されるが、ただし、６，７
結合が二重結合であるならば、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択されると
いう条件であり、
Ｒ１７は、酸素保護基である。Ｒ２２は、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３お
よび−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。一実
施形態において、Ｒ２２は−Ｎ（ＣＨ３）２および-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
別の実施形態において、Ｒ２２は−ＯＣ（Ｏ）Ｘである。
他の実施形態において、式（５４）の化合物は、式（５５）の化合物と式（４６）の化
合物とを遷移金属触媒の存在下で接触させることによって調製することができる。他の実
施形態において、式（５４）の化合物は、式（５５）の化合物と式（４８）の化合物とを
遷移金属触媒の存在下で接触させることによって調製することができる。
別の具体的態様において、本開示は、式（５７）
の化合物の製造方法であって、式（４２）
の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（５７）の
化合物を生成するステップを含む方法も提供し、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独
立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１
７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。
一実施形態において、アリルスカベンジャーは、当技術分野において知られているもの
、例えば以下の例示的な例、
メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる。
別の実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モ
ルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸
ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェン
スルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸
、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる
群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは化合物（
１４６）
である。
本開示は、式（６２）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）
の化合物と式（６３）
の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６４）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ１４’、Ｒ１５’およびＲ１６’に存在するカーボネート基
を−ＯＨ基に変換して、式（９６）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６４）の化合物または式（９６）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、
式（６５）
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６５）の化合物を水素化させて、式（６２）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供し、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’お
よびＸは、上記の通りに定義されており、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択
される整数である。
別の実施形態において、本開示は、式（６６）
の化合物の製造方法を提供し、該方法は、
（ａ）式（４５）
の化合物と式（６７）
の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６８）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ１４’、Ｒ１５’およびＲ１６’に存在するカーボネート基
を−ＯＨ基に変換して、式（９７）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６８）の化合物または式（９７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、
式（６９）
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６９）の化合物と亜鉛含有試薬、例えば、亜鉛［０］とを、ヨウ化物塩の存
在下で接触させて、式（６６）の化合物を生成するステップと
を含み、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’およびＸは、上
記の通りに定義されている。
式（４５）の化合物と式（６３）の化合物または式（６７）の化合物との反応は、反応
が進行できる任意の適当な溶媒中で実施することができる。特定の実施形態において、溶
媒は、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチル
プロピオンアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＤＭＥ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、酢酸エチル、ギ酸エ
チル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニト
ロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、ＴＨＦ
、トルエン、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトン、
ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノ
ール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２
−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジ
クロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。
特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的にな
るか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的
な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
他の実施形態において、式（４５）の化合物と式（６３）の化合物または式（６７）の
化合物との反応は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化
物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在す
る。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ
４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群か
ら選択される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。
本開示は、式（４２）
の化合物および遷移金属触媒を含む組成物も提供し、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞ
れ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−Ｏ
Ｒ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。
別の実施形態において、本開示は、式（４２）
の化合物と遷移金属触媒とを混合することによって調製される組成物も提供し、式中、Ｒ
１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ
１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護
基である。
他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物も提供
する。
４．詳細な説明
本開示は、第３級アミンからＮ−アリル化合物を調製するためのプロセスを提供する。
開示されているプロセスは、第３級アミンのＮ−脱アルキル化によるＮ−カルバミン酸ア
リル中間体の生成を伴い、これは次に、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化され
て、Ｎ−アリル生成物を生成する。現在開示されている反応、方法およびプロセスにおい
て基質として使用されている第３級アミンには、制限なくオピオイド化合物を含めた、式
（２）の化合物の構成成分を含む化合物も含まれる。
したがって、例えば、特別な実施形態において、本開示は、オキシモルホンからナロキ
ソンに変換する方法、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビ
ンからナロキソンに変換するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本開示は、
オキシモルホンからナロキソンに変換するための「ワンポット」プロセス、および本明細
書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナロキソンに変換するための
「ワンポット」プロセスを提供する。
特別な実施形態において、本開示は、オキシモルホンからナルトレキソンに変換する方
法、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナルトレキ
ソンに変換するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本開示は、オキシモルホ
ンからナルトレキソンに変換するための「ワンポット」プロセス、および本明細書に開示
されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからナルトレキソンに変換するための「ワ
ンポット」プロセスを提供する。
さらなる実施形態において、本開示は、オキシモルホンからノルオキシモルホンに変換
する方法、および本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからノル
オキシモルホンに変換するプロセスを提供する。特定の実施形態において、本開示は、オ
キシモルホンからノルオキシモルホンに変換するための「ワンポット」プロセス、および
本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を含むオリパビンからノルオキシモルホンに
変換するための「ワンポット」プロセスを提供する。
さらなる実施形態において、本開示は、ナロキソンからノルオキシモルホンに変換する
方法を提供する。
他の実施形態において、本開示は、開示の任意の方法によって調製される化合物を提供
する。
４．１ 定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有するものと意図される。
「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、炭素環式基を含有する
ことができるもしくは該基からなり得る、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の
炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖の−（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルには、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル
および−ｎ−ヘキシルが含まれる。代表的な分岐鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルには、−ｉ
ｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ
−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル
、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチ
ルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，
３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメ
チルブチル、メチルシクロプロピルおよびメチルシクロブチルなどが含まれる。
「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル」は、本明細書で使用される場合、環式炭素環式基を含有
することができる２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝
の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルには、−エチル、−ｎ
−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが含まれる。代表的な
分岐鎖−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルには、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓ
ｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ｉｓｏ−ペンチル、−ネオペンチル、１−メチルブ
チル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメ
チルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メ
チルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメ
チルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、メチルシクロプロピルおよびメ
チルシクロブチルなどが含まれる。
「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、本明細書で使用される場合、環式炭素環式基を含有
することができる１個、２個、３個または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の炭化
水素鎖を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、メチル、−エチル、−
ｎ−プロピルおよび−ｎ−ブチルが含まれる。代表的な分岐鎖−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
には、−ｉｓｏ−プロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｉｓｏ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル
およびメチルシクロペンチルなどが含まれる。
「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」は、本明細書で使用される場合、２個、３個、４個、
５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環式炭
素環式基を含有することができる直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。代表的な直鎖
および分岐の（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルには、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−
２−ブテニル、−イソ−ブチテニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチ
ル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、
−１−ヘキセニル、２−ヘキセニルおよび３−ヘキセニルなどが含まれる。
「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書で使用される場合、２個、３個、４個、
５個もしくは６個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖ま
たは分岐の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分岐の−（Ｃ２〜Ｃ６）アル
キニルには、−アセチレニル、−プロピニル、−１−ブチニル、−２−ブチニル、−１−
ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１
−ヘキシニル、−２−ヘキシニルおよび−５−ヘキシニルなどが含まれる。
「炭素環式」は、本明細書で使用される場合、環原子の全てが炭素である環構造を意味
する。炭素環式基は飽和または不飽和であってよい。不飽和炭素環式基は、１個、２個、
３個もしくは４個の二重結合または１個、２個、３個もしくは４個の三重結合を含有する
ことができる。代表的な炭素環式基には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブ
チル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシク
ロヘキセニルなどが含まれる。
「アリール」は、本明細書で使用される場合、Ｃ６〜Ｃ１４モノまたはポリ環式芳香族
環系を意味する。例示的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、ナフ
チル基、アントリル基、フェナントリル基およびビフェニル基が含まれる。
「−（３員から７員の）ヘテロ環」または「−（３員から７員の）ヘテロシクロ」は、
本明細書で使用される場合、飽和、不飽和非ヘテロアリールまたはヘテロアリールのいず
れか一方である、３員、４員、５員、６員または７員の単環式複素環を意味する。３員の
ヘテロ環は１個のヘテロ原子を含有し、４員のヘテロ環は１個または２個のヘテロ原子を
含有することができ、５員のヘテロ環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有
することができ、６員のヘテロ環は１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する
ことができ、７員のヘテロ環は１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を含有す
ることができる。各ヘテロ原子は独立して、スルホキシドおよびスルホンを含む、四級化
することができる窒素；酸素；および硫黄から選択される。−（３員から７員の）ヘテロ
環は、窒素原子または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３員から７
員の）ヘテロ環には、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミ
ダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロ
リジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、
ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリ
ジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェ二ルおよびテトラヒドロチオ
ピラニルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、−（５員から１０員の）ヘテロア
リールまたは−（５員または６員の）ヘテロアリールである芳香族ヘテロ環を包含する。
「−（５員から１０員の）ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５員、６
員、７員、８員、９員または１０員の芳香族ヘテロ環を意味し、単環式および二環式環系
の両方が含まれ、ここで、該環の一方もしくは両方の少なくとも１個の炭素原子が、窒素
、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられるか、または該環の
一方もしくは両方の少なくとも２個の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄から独立して選
択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態において、−（５員から１０員の）ヘ
テロアリールの環の一方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態におい
て、−（５員から１０員の）ヘテロアリールの環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を
含有する。代表的な−（５員から１０員の）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ベ
ンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロ
リル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾ
リル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾ
リル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジ
アゾリル、トリアジニル、チエニル、シンノリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが
含まれる。
「−（５員または６員の）ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、５員また
は６員の単環式芳香族ヘテロ環を意味し、ここで、少なくとも１個の炭素原子は、窒素、
酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる。一実施形態におい
て、−（５員または６員の）ヘテロアリールの環の一方が、少なくとも１個の炭素原子を
含有する。代表的な−（５員または６員の）ヘテロアリールには、ピリジル、フリル、ピ
ロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，
２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラ
ジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チア
ジアゾリル、１，３，５−トリアジニルおよびチオフェニルが含まれる。
「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味
する。特定の実施形態において、ハロゲンのサブセットだけが用いられ、例えば、ハロゲ
ンは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択することができる。
「脱離基」は、本明細書で使用される場合、反応中に分子の残りから離され、脱離され
、もしくは除去される原子、原子の基または分子断片、例えば置換反応または脱離反応中
に外される基を意味する。こうした脱離基の代表的な非限定的例には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トル
エンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３が含まれる。特定の実施形態において、脱
離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されるハロゲンである。他の実施形態におい
て、脱離基は−Ｂｒである。
「酸素保護基」は、本明細書で使用される場合、後続の化学反応において化学選択性を
得るために酸素原子の反応性、特にヒドロキシル基の反応性を修飾する能力があり、この
保護のための反応が用いられた後で分子の残部を妨害することなく除去することができる
、化学的修飾によって分子に導入される原子、原子の基、または分子断片基を意味する。
こうした酸素保護基の代表的な非限定的例には、アリール、アセチル、ベンゾイル、ベン
ジル、β−メトキシエトキシメチル、ジメトキシトリチル、メトキシメチル、ｐ−メトキ
シベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル、テトラヒドロピラニル、トリチル、シリル
（トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチルおよびトリ−ｉｓｏ−プロピルシリル）、メチルおよびエトキシエチルが
含まれる。特定の実施形態において、酸素原子は、化学反応の間保護することができ、例
えば、オピオイドの３−ヒドロキシは、ハロホルメート試薬と反応させて、「保護されて
いる」３−カーボネート誘導体を生成することができる。本明細書で使用される場合、ア
ルキル化ヒドロキシ基は、結合されたアルキル部分によって保護されていると考えられ、
例えば、テバインの３−メトキシ基は、これに関連して、結合されたメチル基によって保
護された３−ヒドロキシ部分を保有すると考えられる。同様に、ハロホルメート試薬と反
応してカーボネート誘導体を生じるヒドロキシ基は、保護されたヒドロキシ基であると考
えられる。例えば、ヒドロキシ基とクロロギ酸アリルとの反応は、本明細書で−ＯＲ１７
として表すことができる生成物の（−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）としてカー
ボネート部分を生成し、ここで、該保護基（「Ｒ１７」）は、アリルオキシカルボニル部
分（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）である。
それぞれが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される
Ｒ５２基で置換されている、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環
、アリール環またはヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットで
ある式（５）の複素環またはヘテロアリール環に関連して、以下の多環式環系は、それぞ
れが非置換である合計５個の炭素環、複素環およびアリール環の組合せを含む多環式環系
のサブユニットである式（５）の複素環の非限定的例である。
以下の多環式環系は、それぞれが非置換である合計６個の炭素環、複素環およびアリール
環の組合せを含む多環式環系のサブユニットである式（５）の複素環の非限定例である。
以下の多環式環系は、合計４個の環の組合せ、それぞれが非置換である炭素環、複素環、
アリール環およびヘテロアリール環がそれぞれ１個の組合せを含む多環式環系のサブユニ
ットである式（５）の複素環の非限定的例である。
第１基が第２基の「１個または複数で置換されている」場合、第１基の水素原子の１個
または複数のそれぞれは、独立して選択される第２基で置き換えられる。一実施形態にお
いて、第１基は、１個、２個または３個の独立して選択される第２基で置換されている。
別の実施形態において、第１基は、１個または２個の独立して選択される第２基で置換さ
れている。別の実施形態において、第１基は、ただ１個の第２基で置換されている。
「遷移金属触媒」は、本明細書で使用される場合、触媒サイクルに参加する能力がある
遷移元素のいずれか、すなわち周期表における３族から１２族内の金属元素のいずれかを
含む触媒を意味する。本明細書で使用される場合、「遷移金属触媒」という成句は、様々
な酸化状態の遷移金属を含み、アリル脱カルボキシル化の能力があるような触媒を包含す
る。特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法において有用な遷移金属触
媒には、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［Ｉ
Ｉ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される遷移金属
を含む錯体が含まれる。特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法におい
て有用な遷移金属触媒には、１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含むものが
含まれる。こうした遷移金属錯体の非限定的例には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２
Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ
２）２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］
／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、Ｎｉ
Ｃｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ
（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３、およびそれらの２種以上の組合せが含まれる。特定
の実施形態において、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。特定の実施形態におい
て、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４から本質的になる。特定の実施形態において、遷
移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４である。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、そ
の場で調製することができる。例えば、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を、ＰｄＣ
ｌ２を含有する混合物に添加して、触媒のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＰＰｈ
３）４をその場で調製することができる。
「第３級アルコール」は、本明細書で使用される場合、式（４）
のアルコールを指し、式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルである。例示的第３級アルコールには、したがって、ｔｅｒｔ−アミルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−
３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、３−エチル−３−ペンタノールおよび２−
メチル−２−ヘキサノール、ならびにそれらの２種以上の組合せが含まれる。
「亜鉛含有試薬」は、本明細書で使用される場合、本開示との関連においてそれが使用
される反応を行う能力がある、任意の亜鉛含有試薬を指す。特定の実施形態において、亜
鉛含有試薬は、ジエチル亜鉛、例えば亜鉛ダストの形態における元素亜鉛、亜鉛−銅カッ
プル、およびそれらの組合せからなる群から選択することができる。特定の実施形態にお
いて、亜鉛は酸化数０（Ｚｎ［０］）を有する。
「ハロギ酸アリル同等物」は、本明細書に開示されている方法に従って、例えばスキー
ム１１、１２および２９に示されている通りに、ハロギ酸アリルが容易に形成され得る化
合物、例えば式（６）、（８）、（１３）、（２３）および（４６）などの化合物から選
択される化合物である。
「アリルスカベンジャー」は、本明細書で使用される場合、当技術分野において知られ
ているものから、例えば以下の例示的な例、
メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せの中から選択することができ
る。別の実施形態の例示的な例において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン
酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメ
チルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム
、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニ
ウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸
ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上
の組合せからなる群から選択することができる。さらなる例示的な例において、アリルス
カベンジャーは化合物（１４６）
である。さらなる例示的な例において、アリルスカベンジャーはメタノールである。
「水素化」は、２個の水素原子を二重結合に付加することであり、したがって、それを
単結合に変換するか、または２個もしくは４個の水素原子を三重結合に付加することであ
り、したがって、それを二重結合または単結合に変換する。それは、当技術分野において
知られている慣例の方法を使用し、例えば水素雰囲気にて炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ
）またはＰｔ／Ｃなどの貴金属触媒の存在下で実施することができる。他の実施形態にお
いて、二重結合は移動水素化に供されることがある。特定の実施形態において、アルキン
からアルケンへの還元（水素化）が、メタノール中にて水素およびキノリンを用いて５％
リンドラー触媒の存在下で実施される。他の実施形態において、アルキンからアルケンへ
の還元は、ＮａＢＨ４、水素、ジエチルアミンおよび酢酸Ｎｉ［ＩＩ］の存在下にてメタ
ノール水溶液中で実施される。
「酸化」は、１個または複数の（一般に２個の）酸素原子を不飽和構成成分に付加する
ことである。それは、当技術分野において知られている慣例の方法を使用して実施するこ
とができる。特定の実施形態において、それは、ペルオキシ酸を使用して実施され、ここ
で、ペルオキシ酸はペルオキシ安息香酸、過ギ酸または過酢酸であってよく、該酸は、過
酸化水素および過剰のギ酸または過剰の酢酸を混合することによってその場で調製するこ
とができる。特別な実施形態において、それは、反応混合物においてギ酸および過酸化水
素を組み合わせることによって調製される過ギ酸である。特定の実施形態において、酸化
は、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物を添加することによって実
施される。
本明細書に開示されている構造における原子の番号付けは、参照としてモルヒネの化学
的構造を使用する以下のスキームに基づいている。
「準化学量論量」は、本明細書に記載されている反応の反応物（単数または複数）の化
学量論量より少ない量を意味する。例えば、一部の実施形態において触媒として使用され
るヨウ化物塩の準化学量論量は、式（２）の構造の１００ｍｏｌ％より少ない。準化学量
論量は、出発反応物（例えば、化合物（２）または化合物（３））または本明細書に記載
されている反応スキームにおいて生じる化合物の０．００１ｍｏｌ％から９９ｍｏｌ％の
範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態において、準化学量論量は、出発反応
物の２０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％から６５ｍｏｌ％、または３０ｍｏｌ
％から６０ｍｏｌ％の範囲であり、例えば３０ｍｏｌ％または６０ｍｏｌ％である。
「触媒量」は、本明細書に記載されている反応に対して触媒効果を発揮するのに十分で
ある準化学量論量である。通常、触媒量は、（例えば、化合物（２）または化合物（３）
）出発反応物または本明細書に記載されている反応スキームにおいて生じる化合物の０．
０１ｍｏｌ％から９９ｍｏｌ％の範囲内の任意の数値であってよい。特定の実施形態にお
いて、触媒量は、出発反応物の２０ｍｏｌ％から７０ｍｏｌ％、２５ｍｏｌ％から６５ｍ
ｏｌ％、もしくは３０ｍｏｌ％から６０ｍｏｌ％の範囲であるか、またはこれらの範囲内
の任意の数値を有し、例えば３０ｍｏｌ％または６０ｍｏｌ％を有する。これらの範囲が
当てはまる触媒化合物のための例示的な例は、本開示との関連において使用されているヨ
ウ化物塩である。特定の他の実施形態において、触媒量は、出発試薬の０．００１ｍｏｌ
％から３０ｍｏｌ％、０．０１ｍｏｌ％から２０ｍｏｌ％、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏ
ｌ％、２ｍｏｌ％から８ｍｏｌ％、または３ｍｏｌ％から７ｍｏｌ％の範囲であるか、ま
たはこれらの範囲内の任意の数値、例えば約５ｍｏｌ％を有する。これらの範囲が当ては
まる化合物のための例示的な例は、本開示との関連において使用されている遷移金属触媒
である。
「から本質的になる」は、本開示の特定の実施形態において、引き続いて名付けられる
構成成分（単数または複数）が必然的に含まれるが、基本および新規の特性に大きく影響
することはない他の列挙されていない成分（単数または複数）も存在し得ることを意味す
る。特定の実施形態において、引き続いて名付けられる構成成分は、用語の前に名付けら
れる化合物の主要な構成成分である。例えば、第３級アルコールから本質的になる溶媒（
すなわち式（５）の化合物）は、主要な構成成分として前記第３級アルコール（または前
記第３級アルコールの混合物、上記を参照のこと）を、通常５０ｖｏｌ％を超える量で、
および他の溶媒（例えば１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタンまたは
アセトニトリル）を５０ｖｏｌ％より少ない総量で含有する。これらの実施形態において
、「から本質的になる」は、「５０ｖｏｌ％から１００ｖｏｌ％の間、または引き続いて
名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む」を意味する。特定の実施形態にお
いて、「から本質的になる」は、「８０ｖｏｌ％から最大１００ｖｏｌ％まで（１００ｖ
ｏｌ％を除くが、これは、本開示との関連において「からなる」によって表されるからで
ある）、または引き続いて名付けられる化合物のこの範囲内の任意の数値を含む、を意味
し、例えば「８０ｖｏｌ％から最大１００ｖｏｌ％までの第３級アルコールを含む溶媒」
中などである。
本明細書に開示されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ
、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じさせるこ
とができる。例えば式（１）の化合物、ならびに１つもしくは複数のオレフィン性二重結
合または他の幾何学的不斉中心を含有する本明細書に記載されている全ての他の化合物に
関して、特段明記されていない限り、それにはＥおよびＺの両幾何異性体が含まれると意
図される。本明細書に開示されている方法を、本明細書に開示されている試薬のエナンチ
オマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれとともに使用して、本明細書
に開示されている生成物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそ
れぞれを生成することができる。
示されている化学的構造および化学名の一致について疑わしい場合は、示されている化
学的構造が優先される。
明確にするために、別個の実施形態との関連で記載されている本開示の様々な特徴は、
本明細書において別段除外されていない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供
され得ることがわかる。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態との関連で記載されて
いる本開示の様々な特徴は、本明細書において別段除外されていない限り、別々に、およ
び／または任意の適当な下位の組合せで提供され得る。
４．２ 第３級アミンからの、Ｎ−アリル化合物の製造方法
本開示は、スキーム１に示されている第３級アミンからＮ−アリル化合物を形成するた
めの２ステッププロセスを提供し、式中、Ｒ１からＲ７は、上記で定義されている通りで
ある。
第１ステップは、式（２）の第３級アミンのＮ−脱アルキル化による式（３）のＮ−カ
ルバミン酸アリル中間体の生成を伴い、該中間体は、遷移金属触媒反応における第２ステ
ップにおいて脱カルボキシル化されて、Ｎ−アリル生成物、式（１）の化合物を生成する
。
本開示は、式（２）の第３級アミンから式（３）のＮ−カルバミン酸アリル中間体に変
換するのに有用である１つまたは複数の反応を含むことがある一連の代替試薬および方法
も提供する。
例えば、一実施形態において、第３級アミンをハロギ酸アリル、例えば式（９３）
の化合物と接触させて、（３）のカルバミン酸アリル生成物を直接生成する。別の実施形
態において、第３級アミンをハロホルメート試薬と接触させてカルバメート化合物（例え
ば、式（７）の化合物または式（９）の化合物）を生成し、該化合物は引き続いて、式（
３）の対応するＮ−カルバミン酸アリル中間体に変換される。
例えば、別の実施形態において、式（２）の第３級アミンを、少なくとも１個の脱離基
を保有するハロホルメート試薬（例えば、式（６）の化合物または式（８）の化合物）と
接触させて、カルバメート誘導体（例えば、式（７）の化合物または式（９）の化合物）
を生成する。特定の実施形態において、ハロホルメート試薬は１個の脱離基を含む。特定
の実施形態において、ハロホルメート試薬は２個の脱離基を含む。カルバメート誘導体は
、順次遷移金属触媒反応において、対応するＮ−カルバミン酸アリルに、次いでＮ−アリ
ル生成物に変換される。
スキーム１の２つのステップは下記の反応スキームによって例示されており、ここで、
オキシモルホンおよびオキシコドンは、（１）対応するカルバメート誘導体に脱メチル化
される、および（２）対応するＮ−アリル化合物に脱カルボキシル化される。
４．２．１ 第３級アミンの脱アルキル化およびカルバメート中間体の形成：オキシモル
ホンからＮ−アリルノルオキソモルホン（ｎｏｒｏｘｏｍｏｒｐｈｏｎｅ）への変換およ
びオキシコドンからＮ−アリルノルオキシコドンへの変換
上記の通り、第３級アミンからそのＮ−アリル誘導体に変換するための、本明細書に開
示されているプロセスは、２つのステップを含むとして示すことができる。スキーム２に
示されている第１ステップにおいて、第３級アミンは、第３級アミンとハロギ酸アリル（
この場合、クロロギ酸アリル、化合物（１０２））とを溶媒中にて塩基の存在下で接触さ
せることによって脱メチル化させて、中間体Ｎ−カルバミン酸アリルを生成する。
例えばＲ１４’およびＲ１６’に関連してすでに考察されている通り、Ｒ４４およびＲ
４５の定義は、それぞれＲ４２およびＲ４３に存在する官能基に依存する。Ｒ４２がＨで
ある場合、−ＯＲ４４には炭酸アリル
が含まれ得ることがわかる。同様に、Ｒ４３がＨである場合、−ＯＲ４５は炭酸アリルで
あってよい。Ｒ４２およびＲ４３を含む位置における炭酸アリル形成の程度は、第３級ア
ミンの反応の速度と比較したこれらの部位での反応の相対速度に依存性である。炭酸アリ
ルは、下に記載されている方法を使用して、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。−Ｏ
Ｒ４２が−ＯＨ基ではない特別な部分であると選択される場合、−ＯＲ４４もその特別な
−ＯＲ４２部分であることがさらにわかる。同様に、−ＯＲ４３が−ＯＨ基ではない特別
な部分であると選択される場合、−ＯＲ４５も特別な−ＯＲ４３部分であることがわかる
。
表１は、スキーム２に従った５つの反応からのデータを要約している。これらには、３
，１４−ビス−アセトキシ−オキシモルホン（表１における反応１）、オキシコドン（反
応２）、オキシモルホン（反応３）および３−アリルオキシモルホン（反応４）のＮ−脱
メチル化が含まれる。反応１〜４のそれぞれは、過剰の（少なくとも６当量過剰の）クロ
ロギ酸アリル（化合物（１０２））を用いて炭酸カリウム（１．５当量）の存在下、１，
２−ジクロロエタン中にて還流温度で４８時間実施される。１，２−ジクロロエタンの還
流温度（およそ８４℃）で実施された最初の４つの反応において、出発オピオイドの５０
〜７８％が消費された。
反応５において、オキシモルホンは、過剰のクロロギ酸アリル（化合物（１０２））を
用いてＫ２ＣＯ３の存在下、ｔｅｒｔ−アミルアルコールを溶媒として使用して脱メチル
化された。反応５は、追加量のクロロギ酸アリルが反応の持続期間全体にわたって添加さ
れる、（下に記載の）実施例３に記載されている方法に従って実施された。この例におい
て、９７％を超えるオキシモルホンが消費された。
４．２．２ Ｎ−アリル生成物を生成するためのＮ−メチルオピオイドの遷移金属触媒脱
カルボキシル化
スキーム２の第２ステップにおいて、中間体Ｎ−カルバミン酸アリルは、遷移金属触媒
反応において脱カルボキシル化されて、対応するＮ−アリル誘導体を生成する。スキーム
３に例示されている通り、表１のカルバメート生成物を、スキーム３に示されている反応
において、パラジウム［０］を含む遷移金属触媒と接触させた。
例えばＲ１４’およびＲ１６’に関連してすでに考察されている通り、Ｒ４６およびＲ
４７の定義は、それぞれＲ４４およびＲ４５に存在する官能基に依存する。スキーム３に
おいて、Ｒ４６およびＲ４７は、−Ｈ、−ＣＨ３、アセチルまたはアリルであってよい。
表２は、表２において同定されているオキシモルホンおよびオキシコドン官能化カルバ
メート出発化合物の脱カルボキシル化で得られた結果を示している。表２に表されている
通り、特定の実施形態において、３，１４−ビス−アセトキシ化合物との反応は、生成物
の錯体混合物（下記の表２の反応１）を生成した。対照的に、３−および１４−ヒドロキ
シル基がアセチル化によって保護されておらず、したがって遊離ヒドロキシル基またはそ
れらのカーボネート誘導体として存在する基質の脱カルボキシル化は、改善された収率を
もたらした（表２の反応２および３）。これらの実施形態において、脱カルボキシル化反
応は、ジクロロメタン中で約２５℃の温度にて触媒量（０．０５当量）のテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム［０］の存在下で実施された。特定の実施形態におい
て、Ｒ４７は−Ｈである。
１４−官能化炭酸アリルはアリル脱カルボキシル化を選択的に受け、所望の１４−ヒド
ロキシル生成物が生じることも見出された。したがって、表２の反応２および３において
、スキーム３に示されている遷移金属触媒反応の生成物は、Ｒ４７が−Ｈであるものであ
る。
アリル脱カルボキシル化は、例えばスキーム３のＲ４４が炭酸アリル部分（表２の反応
３）である３−アリル官能化基質で成功することも見出された。この例において、３−炭
酸アリル基は、遊離ヒドロキシルよりはむしろ３−アリルエーテル誘導体に変換された（
すなわち、Ｒ４６はアリルである）。３−アリルエーテルは、スキーム４に示されている
通り、遷移金属触媒反応において塩基およびアリルスカベンジャー（例えば、メタノール
）の存在下で対応する３−ＯＨに変換することができる。
他の実施形態において、例えばスキーム１０に示されている通り、３−アリルエーテル
の形成は、上記スキーム３および下記スキーム５に示されている３−カーボネート部分を
含むＮ−カルバミン酸アリル誘導体の合成の後であるが遷移金属触媒脱カルボキシル化反
応の前に、塩基処理ステップを組み込むことによって回避することができる。
４．３ オキシモルホンからナロキソンに変換およびオリパビンからナロキソンに変換す
るためのプロセス
４．３．１ オキシモルホンからナロキソンに変換するためのプロセス
セクション４．２．１に表されている通り、第３級アミン、例えばオキシモルホンをク
ロロギ酸アリルと接触させて、１７−カルバメート誘導体、例えばオキシモルホンの１７
−カルバメート、１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキソモルホン（ｎｏｒｏｘｏｍ
ｏｒｐｈｏｎｅ）（化合物（１０５））（例えば、下記の実施例３を参照のこと）を生成
することができる。化合物（１０５）は次に、スキーム５に示されている通り、遷移金属
触媒反応において、脱カルボキシル化されて、化合物（１０４）（ナロキソン）を生成す
る。
別の例示的実施形態において、スキーム５に示されている脱カルボキシル化反応は、オ
リパビンからナロキソンに変換するための、スキーム６に示されている全体プロセスに組
み込むことができる。実際、スキーム６の合成手法は、「ワンポット」プロセスとして中
間体生成物のクロマトグラフィー単離をすることなく実施することができる。
４．３．２ オリパビンからナロキソンを合成するためのプロセス
１７−アリルオキシカルボニルノルオキシモルホンの遷移金属触媒脱カルボキシル化を
利用して、下記に示されている反応スキームに従って天然生成物オリパビン（化合物（１
０６））からその半合成誘導体、ナロキソン（化合物（１０４））に変換するための全体
プロセスを提供することができる。これらの反応において、オリパビンの３−ヒドロキシ
ルならびに化合物（１０７）および化合物（１０８）（オキシモルホン）の３−および１
４−ヒドロキシルは、１つまたは複数の別のステップにおいて保護する必要がない。下記
で開示されている通り、フェノール性３−ＯＨは、脱メチル化反応において用いられるハ
ロギ酸アリル試薬と反応して３−アリルカーボネートが生じると予想される。１４−ＯＨ
は通常３−ＯＨ基より反応性でないが、１４−アリルカーボネート基は、ハロホルメート
試薬との反応によって形成することもできる。
スキーム６のステップ１は、オリパビンと、過酢酸、過ギ酸またはｍ−クロロ過安息香
酸などのペルオキシ酸とを接触させることによって実施することができる、オリパビン（
化合物（１０６））から１４−ヒドロキシモルフィノン（化合物（１０７））への酸化を
示す。ペルオキシ酸は、例えば過酸化水素を酢酸またはギ酸に添加することによって、そ
の場で形成することができる。
スキーム６のステップ２において、酸化化合物（化合物（１０７））は、オキシモルホ
ン（化合物（１０８））に水素化される。水素化は、例えば、水素雰囲気にて炭素担持パ
ラジウム（Ｐｄ／Ｃ）またはＰｔ／Ｃなどの貴金属触媒の存在下で実施することができる
（例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる、Krassnigら（19
96）Arch. Pharm. Med. Chem. 329：325〜326；Wallaceへの米国特許第５，１１２，９７
５号；Schwartzへの米国特許第４，４７２，２５３号；ならびにFreundらへの米国特許第
１，４８５，６７３号および同１，４６８，８０５号を参照のこと）。他の実施形態にお
いて、化合物（１０７）の７，８−二重結合が移動水素化に供されて、化合物（１０８）
を生成することができる（例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込
まれる、ＷＯ２００５／０９７８０１Ａ１；米国特許第６，１７７，５６７Ｂ１号；ＷＯ
２００６／０９４６７２Ａ１；およびFahrenholtz（1972）J. Org. Chem. 37（13）：220
4〜2207を参照のこと）。
スキーム６のステップ３において、オキシモルホンは、ハロギ酸アリル、例えばクロロ
ギ酸アリル、
（化合物（１０２））と、溶媒中にて塩基の存在下で接触させて、対応するカルバミン酸
アリル、式（７０）
の化合物を生成することができ、式中、Ｒ４８は−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であ
り、Ｒ４９は−ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
一実施形態において、ステップ３の出発原料、例えばオキシモルホン（化合物（１０６
））は、塩基の存在下で溶媒中に吸収される。溶媒は、反応が進行できる任意の適当な溶
媒であってよい。特定の実施形態において、溶媒は、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベ
ンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、Ｄ
ＭＥ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブ
チルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチル
アセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニト
リル、スルホラン、テトラメチル尿素、ＴＨＦ、トルエン、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、
１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−
ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノー
ル、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼ
ン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロト
ルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２
種以上の組合せからなる群から選択される。
ステップ３の特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタ
ノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種
以上の組合せからなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールか
ら本質的になるか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからな
る）。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体
的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体
的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
ステップ３の特定の実施形態において、塩基は、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）
、ジ−およびトリ−塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、およびそ
れらの組合せなど）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、およびそれらの組
合せなど）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、およびそれらの組合せなど）、炭
酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの２種以上の組
合せなど）、有機プロトンアクセプター（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉ
ｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
、およびそれらの２種以上の組合せなど）、有機緩衝剤（例えば、Ｎ−（２−アセトアミ
ド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二
酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３
−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキ
シルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１
−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥ
Ｓ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４-ピペラジンジエタンス
ルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチ
ル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１
−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、それらの任
意の塩など、および／またはそれらの２種以上の組合せなどからなる群から選択される。
特定の実施形態において、塩基は、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、ＫＨＣＯ
３、ＬｉＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ
２ＨＰＯ４Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される。具体的な実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジ
−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ
３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。具体的
な実施形態において、塩基はＮａＨＣＯ３である。
一実施形態において、スキーム６のステップ３は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、Ｒ
ｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれら
の２種以上の組合せからなる群から選択することができるヨウ化物塩の存在下で実施する
ことができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。特定の実施形態に
おいて、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は
触媒量で存在する。
一実施形態において、ハロギ酸アリル（化合物（４８））、本明細書においてはクロロ
ギ酸アリル（化合物（１０２））は混合物に添加され、反応は、初期の約０．５時間から
約２時間、または約０．５時間から約１．５時間、または約０．７５時間から約１．２５
時間の範囲内の間、約１５℃から約８５℃、または約２０℃から約７５℃、または約２５
℃から約７５℃、または約３５℃から約７０℃、または約４５℃から約６５℃、または約
５０℃から約６０℃の範囲内の温度で進む。特定の実施形態において、反応は約５５℃の
温度で進められる。特定の実施形態において、反応は初期の約１時間進められる。混合物
のアリコットを分析して、反応の程度を決定する。反応が所望される程度に進行していな
いならば、混合物を加熱し、それによって、反応物中に存在し得る水（例えば、ｔｅｒｔ
−アミルアルコールとの共沸物とする）およびクロロギ酸アリル、ならびに任意のエタノ
ール、塩化アリルまたはアリルアルコールを除去する。冷却した後、必要に応じて溶媒が
補充され、追加のハロギ酸アリル試薬が添加され、反応は続けられる。試験、蒸留、溶媒
補充およびハロギ酸アリル添加のこのサイクルは、１回または複数回反復することができ
る。特定の実施形態において、特に塩基処理ステップ（下記スキーム１０のステップ４Ａ
）が省略される場合、カルバミン酸アリル生成物（例えば、式（７０）の化合物を参照の
こと）Ｒ４８部分は、アリルオキシカルボニル部分であってよく、特定の実施形態におい
て、Ｒ４９はヒドロキシル部分（例えば、化合物（１０９）を参照のこと）であり、一方
、他の実施形態において、Ｒ４８およびＲ４９はともにアリルオキシカルボニル部分（例
えば、化合物（１１０）を参照のこと）である。Ｒ４８およびＲ４９がそれぞれヒドロキ
シル部分である場合、式（７０）の化合物は、１７−アリルオキシカルボニルノルオキシ
モルホン、化合物（１０５）である。
特定の実施形態、例えばＲ４８および／またはＲ４９がアリルオキシカルボニル基であ
る実施形態において、ステップ４は、スキーム６に示されている通り、３−アリルオキシ
カルボニル部分および／または１４−アリルオキシカルボニル部分を保有する１７−アリ
ルオキシカルボニル中間体から最終の生成物ナロキソンへの変換をもたらす複数のサブス
テップを伴うことができる。スキーム６のステップ４は、したがって、スキーム１および
３に示されている遷移金属触媒反応を介する化合物（７０）のカルバミン酸アリル基（１
７−アリルオキシカルボニル基）からＮ−アリル部分への変換を反映しており、Ｒ４８お
よびＲ４９の両方がヒドロキシル基であるか、ヒドロキシル基に変換されるかのいずれか
一方である場合、スキーム６のステップ４の生成物は化合物（１０４）、すなわちナロキ
ソンである。
より具体的には、スキーム６のステップ３の生成物（すなわち、式（７０）の化合物）
には、以下の化合物の両方が含まれ得る。
すなわち、スキーム６のステップ３の生成物は、３位および１７位の両方にアリルオキシ
カルボニル基を保有していると予想され、同様に１４位にもアリルオキシカルボニル部分
を保有していることがある。特定の実施形態において、スキーム６のステップ３の生成物
は、１４位に遊離ヒドロキシルを保有しており、特別な実施形態において、スキーム６の
ステップ３の生成物は、ほとんど完全に化合物（１０９）である。
特定の実施形態において、特に早い時点で（例えば、実施例３を参照のこと）、スキー
ム６のステップ３の初期生成物は、化合物（１４５）
であることがあり、したがって、スキーム６のステップ３の生成物には、化合物（１４５
）、化合物（１０９）および化合物（１１０）が含まれ得る。
一実施形態において、スキーム６のステップ３の生成物（単数または複数）を遷移金属
触媒と接触させ、これによって、スキーム７に示されている通り、１４−アリルオキシカ
ルボニル基がヒドロキシルに変換され、Ｎ−アリルカルバメート基がＮ−アリル部分に変
換され、３−アリルオキシカルボニルが３−アリルエーテル部分に変換される。
特定の実施形態において、３，１７−ジアリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン
（化合物（１０９））と３，１４，１７−トリアリルオキシカルボニル−ノルオキシモル
ホン（化合物（１１０））との混合物は、溶媒（例えば、クロロホルムまたは塩化メチレ
ン）中に溶解され、適当な遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム［０］が添加される。脱カルボキシル化反応は、反応が進行して完了するため
の適当な時間および適切な温度で実施される。一実施形態において、反応は、４時間、約
２０℃の温度で実施される。
反応混合物は濾過され、濾液は濃縮される。生じる油は、溶媒、例えば酢酸エチルに吸
収され、酸、例えば０．５ＮのＨＣｌで抽出され、水層は、一実施形態においては酢酸エ
チルである有機溶媒で洗浄される。水層は、５０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、例えばｐ
Ｈ９．１に塩基性化され、一実施形態においてはクロロホルムである有機溶媒で抽出する
。回収された有機層は合わされ、乾燥され、濾過され、濃縮されて、上記スキーム７に示
されている通り、生成物３−アリル−ナロキソン（化合物（１０３））を含む油を生成す
る。
一実施形態において、３−アリルエーテルナロキソン生成物（化合物（１０３））は、
塩基およびアリルスカベンジャーの存在下で、適当な遷移金属触媒、例えばテトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］との接触によって、ナロキソンに酸素脱アリ
ル化される。特定の実施形態において、塩基はＫ２ＣＯ３である。
一実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モ
ルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸
ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェン
スルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸
、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる
群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーはメタノー
ルである。
特別な実施形態において、塩基はＫ２ＣＯ３であり、アリルスカベンジャーはメタノー
ルであり、すなわち反応物は、スキーム８に示されているものである。
したがって、一実施形態において、３−アリルエーテル−ナロキソンを適当な溶媒中に
吸収させ、アリルスカベンジャーの存在下で塩基および遷移金属触媒と接触させる。塩基
は、スキーム６のステップ３において有用であるとして上に記載されているものの中から
選択することができ、遷移金属触媒は、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［
ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せから
なる群から選択される遷移金属を含む触媒である。特定の例示的実施形態において、遷移
金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎｉ（Ｐ
Ｐｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロペンタ
ジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］／Ｐ
Ｐｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）
３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３、お
よびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される錯体である。別の実施形態にお
いて、遷移金属触媒は、１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施
形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］
である。一実施形態において、塩基は炭酸カリウムであり、アリルスカベンジャーはメタ
ノールである。脱アリル化反応は、反応が進行して完了するための適当な時間および適切
な温度で実施され、一実施形態において、反応は、４時間、約２０℃の温度で、すなわち
、通常約１５℃から約２５℃、または約１７℃から約２３℃、または約１９℃から約２１
℃の範囲内の温度で実施される。
反応混合物は濾過され、濾液は濃縮される。生じる油は溶媒中、例えば酢酸エチル中に
吸収され、酸、例えば０．５ＮのＨＣｌで抽出し、水層は、一実施形態においては酢酸エ
チルである有機溶媒で洗浄される。水層は、５０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、例えばｐ
Ｈ９に塩基性化され、一実施形態においてはクロロホルムである有機溶媒で抽出される。
回収された有機層は合わされ、乾燥され、濾過され、濃縮されて、生成物ナロキソンを含
む油を生成する。
特定の実施形態において、スキーム７および８の反応は、脱カルボキシル化的脱アリル化
のために使用される反応混合物中に塩基およびアリルスカベンジャーを含めることによっ
て合わせることができ、それによって、スキーム９に示されている反応スキームが提供さ
れる。
特定の実施形態において、遷移金属触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、塩基はＫ２ＣＯ
３であり、溶媒はクロロホルムであり、アリルスカベンジャーはメタノールである。スキ
ーム９に示されている反応は、したがって、３，１７−ジアリルオキシカルボニル中間体
および３，１４，１７−トリアリルオキシカルボニル中間体、ならびにそれらの組合せか
ら、ナロキソンを単一ステップで形成することを可能にする。
４．３．３ オリパビンからナロキソンを作製するための追加のプロセス
別の手法において、３−炭酸アリル基および１４−炭酸アリル基は、１７−カルバメー
ト部分の遷移金属触媒脱カルボキシル化の前に開裂される。この実施形態において、スキ
ーム６のステップ３が完了していると判断されたら、塩基および水が添加され、反応混合
物は、３−アリオキシカルボニル（ａｌｌｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）部分および１４−
アリルオキシカルボニル部分を加水分解するのに十分な温度および時間で加熱される。冷
却した後、反応混合物は最初に、約ｐＨ１から約ｐＨ２のｐＨに酸性化され、該層は分離
させておく。有機層は保持され、１０％硫酸水素ナトリウムで洗浄され、濃縮されて、１
７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンを生成する。この加水分解ステップは
、スキーム１０に示されている通り、例えばオリパビンからナロキソンを生成するための
全体プロセスに組み込むことができる。
上に記載されている塩基媒介加水分解ステップは、スキーム１０においてステップ４Ａ
として示されており、遷移金属触媒脱カルボキシル化ステップ（スキーム１０のステップ
４Ｂ）は、上記のスキーム３および５に示されている反応に対応する。
特定の実施形態において、式（１０９）および式（１１０）の化合物は、アリルスカベ
ンジャーの存在下で遷移金属触媒によって媒介されるステップ４Ｃにおいて、化合物（１
０４）に変換される（例えば、スキーム９に示されている通りである）。
スキーム１０のプロセスの一実施形態において、オリパビン（化合物（１０６））は、
ペルオキシ酸を用いて１４−ヒドロキシモルフィノン（化合物（１０７））に酸化される
（ステップ１）。特定の実施形態において、ペルオキシ酸は、過酸化水素および過剰のギ
酸または過剰の酢酸を混合することによってその場で調製することができる、ペルオキシ
安息香酸、過ギ酸または過酢酸である。特別な実施形態において、オリパビンは、オリパ
ビン、ギ酸および過酸化水素を反応混合物中で組み合わせることによって調製される過ギ
酸中で酸化される。反応混合物は、約２５℃から約８０℃、または約３０℃から約７０℃
、または約３５℃から約６５℃、または約４０℃から約６０℃、または約４５℃から約５
５℃の範囲内の適当な温度に温め、その温度で約０．５時間から約３．５時間、または約
１時間から約３時間、または約１．５時間から約２．５時間、出発原料が消費されるまで
保持する。特別な実施形態において、酸化は、約４８℃で約２時間実施される。
酸化反応（ステップ１）の粗製生成物１４−ヒドロキシ−モルフィノン（化合物（１０
７））は次いで、精製することなく第２ステップに直接移される。したがって、酸化が完
了すると、粗製１４−ヒドロキシ−モルフィノン（化合物（１０７））は、パラジウム触
媒の存在下で水素雰囲気下にて４０〜４５℃で（ステップ２）水素化されて（ステップ２
）、オキシモルホン（化合物（１０８））を生成する。水素は、約１５〜７０ｐｓｉｇ、
または約２０〜６５ｐｓｉｇ、または約２５〜６０ｐｓｉｇ、または約３０〜５５ｐｓｉ
ｇ、または約３５〜５０ｐｓｉｇの圧力で供給することができる。一実施形態において、
水素は４０〜４５ｐｓｉｇの圧力で供給される。水素化は、約２５℃から約８０℃、また
は約３０℃から約７０℃、または約３５℃から約６５℃、または約４０℃から約６０℃の
範囲内の温度で実施される。特定の実施形態において、水素化は約４０℃から約４５℃の
範囲内の温度で実施される。反応混合物を次いで、約２℃から約１０℃の範囲内の温度に
冷却し、濾過して、触媒を除去する。濾液のｐＨを調節し、反応混合物を撹拌して、結果
として生じる粗製オキシモルホン遊離塩基を沈殿させ、沈殿物は濾過され、洗浄され、乾
燥される。
残留水を含有し、場合によっては残留エタノールも含有し得る粗製オキシモルホンを、
ｔｅｒｔ−アミルアルコール中に溶解させ、溶液を乾燥させて、水を除去する。このオキ
シモルホン溶液は次いで、過剰のクロロギ酸アリル（化合物（１０２））および重炭酸ナ
トリウムを用いて７０〜８５℃で処理される（ステップ３）。１４−ＯＨが少しも１４−
炭酸アリル基（すなわち化合物（１１０））に変換しないか、その一部または全てが１４
−炭酸アリル基（すなわち化合物（１１０））に変換することもある反応が完了すると（
すなわち、オキシモルホンから３−炭酸アリル−Ｎ−アリルカルバメートノルオキシモル
ホン（化合物（１０９）に変換）、水および炭酸ナトリウムが添加され、ステップ４Ａに
おいて混合物を８０〜８５℃に少なくとも１５時間加熱して、過剰のクロロギ酸アリルを
破壊し、３−カーボネート部分ならびに存在し得る任意の１４−カーボネート基を加水分
解し、ノルオキシモルホン（化合物（１０５））の１７−アリルカルバメート誘導体を生
成する。生成物ノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメートは適当な有機溶媒中に抽
出することができ、該生成物は、標準的後処理手順を使用して濾過し、洗浄し、乾燥させ
ることができる。所望であれば、生成物は、その溶媒の蒸発によって回収することができ
る。
特定の実施形態において、オキシモルホンとクロロギ酸アリルとの反応は、ＮａＩ、Ｋ
Ｉ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアン
モニウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができるヨウ化
物塩の存在下で実施することができる。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩで
ある。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態
において、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。
脱カルボキシル化反応のステップ４Ｂにおいて、Ｎ−カルバミン酸アリルノルオキシモ
ルホン（化合物（１０５））は、適切な溶媒、例えばクロロホルムに吸収させ、遷移金属
触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］と接触させる。生
じる混合物は、例えばセライトのパッドに通して濾過する前に、約２０℃の温度で撹拌さ
せておく。所望の生成物ナロキソン（化合物（１０４））は次いで、標準的後処理手順に
よって反応から分離させる。
４．３．４ オキシモルホンからノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメートおよび
ナロキソンに変換するためのさらなるプロセス
別の実施形態において、オキシモルホンは、スキーム１１に示されている通り、２つの
ステップでノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメートに変換される。
上記で示されている通り、オキシモルホン（化合物（１０８））出発原料は、上記スキ
ーム６および１０に示されている方法に従って、オリパビン（化合物（１０６））から調
製することができ、生成物ノルオキシモルホン−１７−アリルカルバメート（化合物（１
０５））は、上記スキーム３、５、６、７、９および１０に示されている遷移金属触媒脱
カルボキシル化反応によって、ナロキソン（化合物（１０４））に変換することができる
。
さらなる実施形態において、オキシモルホンは、スキーム１２に示されている通り、ナロ
キソンに変換することができる。
遷移金属触媒はスキーム１２において「Ｐｄ［０］」として示されているが、上記の通
り、これらに限定されないがＰｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］、Ｒ
ｕ［ＩＩ］およびＲｈ［Ｉ］を含むような遷移金属触媒を含めた他の遷移金属触媒を、そ
れらの反応に使用することができる。別の実施形態において、遷移金属触媒は、１つ、２
つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］である。
４．４ 第２級アミンからのＮ−アリル化合物の調製
特定の実施形態において、本開示は、スキーム１３に示されている通り、例えばノルオ
キシモルホンからナロキソンを調製するための方法を含めた、第２級アミンからＮ−アリ
ル化合物を調製するための遷移金属触媒反応を提供する。
他の実施形態において、スキーム１３に示されているアリル化反応は、１−シクロプロ
ペニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはシクロプロペニル酢酸メチルを使用して実
施して、ノルオキシモルホンの対応するシクロプロペニル誘導体を生成することができ、
該誘導体は水素化させて、ナルトレキソンを生成することができる。
別の実施形態において、スキーム１３に示されているアリル化反応は、１−シクロブテ
ニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンまたはシクロブテニル酢酸メチルを使用して実施し
て、ノルオキシモルホンの対応するシクロプロペニル誘導体を生成することができ、該誘
導体は再度水素化して、ノルオキシモルホンの対応するシクロブチル誘導体を生成するこ
とができる。
また他の実施形態において、スキーム１３に示されているアリル化反応は、ハロギ酸ア
リル、例えばクロロギ酸アリルを使用して実施して、カルバミン酸アリル中間体を生成す
ることができるか、または別の試薬で、カルバミン酸アリル中間体に変換することができ
るカルバメート中間体を生成することができ、次いで、遷移金属触媒反応においてカルバ
ミン酸アリルからアリルアミンに変換する。
４．５ オキシモルホンおよびナロキソンからのノルオキシモルホンの合成
４．５．１ ナロキソンからのノルオキシモルホンの合成
別の実施形態において、本開示は、スキーム１４に示されている通り、オキシモルホン
およびナロキソンからノルオキシモルホンに変換する方法を提供する。
ナロキソン（化合物（１０４））は、アリルスカベンジャー、例えばＮ，Ｎ−ジメチル
バルビツール酸（化合物（１４６））、および遷移金属触媒、例えばテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム［０］と、ジクロロメタン中にて約２０℃の温度で接触さ
せる。ジクロロメタン中の懸濁液としてのナロキソンを添加し、生じる混合物を約１０℃
から約７０℃、または約２０℃から約６０℃、または約３０℃から約６０℃の範囲内の温
度で終夜撹拌する。混合物を冷却し、固体を濾過によって収集し、ジクロロメタンで洗浄
し、次いで水で洗浄する。洗浄された固体を酸水溶液（例えば、１０：１の水：濃硫酸）
中に約１０℃から約７０℃、または約２０℃から約６０℃、または約３０℃から約６０℃
の範囲内の温度で溶解し、溶液をジクロロメタンで洗浄した後、約ｐＨ８から約ｐＨ１０
の範囲内のｐＨに、例えば２８％水酸化アンモニウムを使用して塩基性化する。固体を濾
過によって収集し、乾燥させて、所望の生成物ノルオキシモルホンを生成する（例えば、
実施例７を参照のこと）。
この実施形態の他の態様において、例えば、オキシモルホンは最初に上記スキーム１０
および１２に示されている方法によってナロキソンに変換され、次いでスキーム１４に示
されている方法によってノルオキシモルホンに変換され、それらによって、オキシモルホ
ンからノルオキシモルホンに変換するための全体プロセスを提供する。
４．５．２ オキシモルホンからのノルオキシモルホンの合成
さらなる実施形態において、ナロキソンは３つのステップでオキシモルホンから調製さ
れる。第１ステップ（スキーム１５に示されていない）において、例えば式Ｘ−Ｃ（Ｏ）
ＯＲ５０のハロホルメート試薬を使用すること以外は上記スキーム１０に示されている方
法に従って、オキシモルホンを脱メチル化して、第１の１７−オキシカルボニル誘導体（
すなわち、式（７１）の化合物）を生成し、式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選
択され、ここにおいてはＲ５０はアリル部分ではない。例えば、一実施形態において、Ｒ
５０はフェニルであり、別の実施形態において、Ｒ５０はベンジルである。第２ステップ
において、１７−オキシカルボニル誘導体（化合物（７１））をアリルアルコール（すな
わち、式（６１）の化合物）のアルコキシド誘導体と接触させて、１７−アリルオキシカ
ロブニル（ａｌｌｙｌｏｘｙｃａｒｏｂｎｙｌ）誘導体（例えば、化合物（１０５））を
生成し、該誘導体は第３ステップにおいて、遷移金属触媒反応、例えばスキーム３および
５の遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、ナロキソン（化合物（１０４））
を生成する。この実施形態はスキーム１５に示されている。
本開示の方法は用途が広く、一例としてではあるが、例えば、オキシモルホンのＮ−脱
メチル化のためのハロギ酸アリル試薬として
化合物（１１９）を使用することおよびシクロプロペン部分からシクロプロパン基に変換
するための最終水素化ステップを含めること以外は、上記スキーム１０に示されているプ
ロセスに従って、オリパビンからナルトレキソンを合成するプロセスを提供するように容
易に適合される。こうしたプロセスの例示的な例がスキーム１６に提供されている。
特定の実施形態において、スキーム１６のステップ２は、７，８−二重結合がステップ
５において水素化されるステップであり得るので、省くことができる（例えば、下記スキ
ーム３４を参照のこと）。
４．６ カベルゴリンを合成するための遷移金属触媒反応
別の実施形態において、本明細書に開示されている方法は、強力なドーパミン受容体ア
ゴニストカベルゴリン（化合物（１２５））
を合成するプロセスにおいても有用であり、これは、本明細書に開示されている試薬およ
び方法を使用して、カベルゴリンのＮ−アリル基を含めるためにリセルゴール（化合物（
１２６））またはエリモクラビン（化合物（１２８））のいずれか一方の第３級アミンを
変換することを伴う。
特定の実施形態において、したがって、出発原料、リセルゴール（化合物（１２６））
またはエリモクラビン（化合物（１２８））のいずれか一方がハロギ酸アリルとの接触に
よって脱メチル化されて、対応するＮ−アリルオキシルカルバメートを生成する。スキー
ム１７および１８に示されているＮ−アリルオキシルカルバメート中間体は、遷移金属触
媒反応、例えばスキーム３および５に示されている遷移金属触媒反応において脱カルボキ
シル化されて、スキーム１７および１８に示されているＮ−アリル生成物を生成する。メ
タノール基はハロギ酸アリル試薬と反応することができ、ヒドロキシル基を炭酸アリル部
分に変換する。炭酸アリル基は、本明細書に開示されている方法を使用して、例えば塩基
処理ステップを含めることによって（例えば、上記スキーム１０を参照のこと）、または
例えば上記スキーム９に示されている遷移金属触媒反応を介して、遊離ヒドロキシルに変
換することで、Ｎ−アリル生成物、すなわちそれぞれ化合物（１２７）および（１２９）
を生成することができる。
この実施形態の他の態様において、示されているスキーム１９の通り、リセルゴールを
最初に水素化して下記に示されているピペリジン誘導体を生成した後、そのＮ−アリル誘
導体を形成する。
本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を用いる、リセルゴール
からシベルゴリン（ｃｙｂｅｒｇｏｌｉｎｅ）を生成するプロセスに有用な他の合成経路
は、スキーム２０に示されている。
エリモクラビンは、カベルゴリンを調製するためのスキーム２０に示されている方法に
おいてリセルゴールの代用となり得る。この実施形態の他の態様において、スキーム２１
に示されている通り、エリモクラビンを最初に水素化させて下記に示されているピペリジ
ン誘導体を生成した後、そのＮ−アリル誘導体を形成する。
リセルゴールまたはエリモクラビンの水素化のための条件、および上記で開示されてい
るＮ−アリル誘導体から最終生成物に変換するための追加の反応は、それぞれが参照によ
りその全体が本明細書中に組み込まれる米国特許出願公報第ＵＳ２００８／０２７５２４
０Ａ１号および米国特許第７，２１７，８２２Ｂ２号で見ることができる。
特定の他の例示的実施形態において、開示されている方法は、それぞれスキーム２２お
よびスキーム２３に示されている通り、１−メチル−ピペリジンおよびジ−ｉｓｏ−プロ
ピルエチルアミンから対応するＮ−アリル誘導体に変換するために使用される。
特定の他の例示的実施形態において、開示されている方法は、スキーム２４〜２８に従
って、以下の第３級アミンを対応する第２級アミンまたは「ノル」誘導体：アトロピン、
カフェイン、（＋）エシュショルチジン、ガランタミンおよびニコチンに変換するために
使用される。
示されている通り、それぞれの化合物（アトロピン、カフェイン、（＋）−エシュショ
ルチジン、ガランタミンおよびニコチン）は、適切な溶媒、例えばｔｅｒｔ−アミルアル
コール中に吸収させ、ハロギ酸アリル試薬（ここではクロロギ酸アリル）と接触させて、
示されているカルバメート中間体を生成することができる。カルバメート中間体は、アリ
ルスカベンジャーの存在下で遷移金属触媒と接触させて、それぞれの化合物の脱メチル化
された第２級アミンまたは「ノル」誘導体を生成する。特定の実施形態において、第３級
アミンは、ヨウ化物塩の存在下でハロギ酸アリルと接触させる。特定の実施形態において
、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量
で存在する。
一実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モ
ルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸
ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェン
スルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸
、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる
群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは化合物（
１４６）
である。
他の実施形態において、スキーム２４〜２８に示されている反応に用いられるハロギ酸
アリルは、本明細書に開示されている方法に従って、例えばスキーム１１、１２および２
９に示されている通り、「ハロギ酸アリル同等物」、すなわち式（６）、（８）、（１３
）、（２３）および（４６）などのような化合物の中から選択される、ハロギ酸アリルを
容易に形成することができる化合物から調製することができる。
４．７ 式（１）の化合物の製造方法
一実施形態において、本開示は、式（１）
の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（２）
の第３級アミンは式（３）
のカルバメート誘導体に変換され、式（３）のカルバメート誘導体は遷移金属触媒と接触
させて、式（１）の化合物を生成する。この実施形態の具体的態様において、Ｒ１、Ｒ２
およびＲ３はそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置
換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換され
ている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）
アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原
子と一緒になって、式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０および１１から選択される整数であり、Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−
２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまた
は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、
３個、４個、５個、６個、７個、８個もしくは９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は
−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施形態にお
いて、Ｒ６およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、３個、４個
、５個または６個の炭素原子の炭素環を形成し、該炭素環は非置換であるか、または１個
、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されており、Ｒ８は
−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで
あり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。例えば、Ｒ６および
Ｒ７は一緒になってメチレン（すなわち、−ＣＨ２−）を形成し、該メチレンはＲ６およ
びＲ７が結合している炭素原子と組み合わされて、例えばｐが１である場合の式（１８）
の化合物に含有されている通りの３員のシクロプロペニル環を生成する。
特定の他の実施形態において、ｎは０、１、２、３、４、５、６および７から選択され
る整数である。さらなる実施形態において、ｎは０、１、２、３、４および５から選択さ
れる整数である。特別な実施形態において、ｎは０、１、２および３から選択される整数
である。別の特別な実施形態において、ｎは３である。
式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、３個、４個
もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまたは
１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている１
個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロアリ
ール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は、＝Ｏ、＝ＣＨ
２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルお
よび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個
、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているか
のいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。したがって、
式（２）の化合物は、例えばオピオイド化合物を含む。特定の実施形態において、Ｒ５２
は、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であるか、または１個、２個、３
個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換されているかのいずれか
一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。
式（１）の第３級アミンの窒素原子に結合している３個のＲ基（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
）の中で、脱アルキル化反応において除去される基は、以下の階層に従って予想すること
ができる。ベンジル＞アリル＞シクロヘキシル＞メチル（例えば、Cooleyら、「Amine De
alkylations with Acyl Chlorides」（1989）Synthesis 1〜7を参照のこと）。特定の実
施形態、例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれがアルキル基である実施形態において、
立体障害の最も少ない部分が脱アルキル化反応において外される基であると予想すること
ができる。さらに、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
式（５）
の複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、ｎが上記で定義されている通りであ
る場合、Ｒ３は脱アルキル化反応において除去される化学基であると予想することができ
る。さらに、式（５）の複素環またはヘテロアリール環は、非置換のまたは１個、２個、
３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非
ヘテロアリールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置
換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換さ
れている１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環または
ヘテロアリール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットである。Ｒ５２は＝Ｏ
、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各アルキル基は非置換であるか、
または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で置換さ
れているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基である。特
定の実施形態において、Ｒ５２は＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、ここで、各アルキル基は非置換であ
るか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される−ＯＲ５３基で
置換されているかのいずれか一方であり、Ｒ５３は−Ｈであるか、または酸素保護基であ
る。
本明細書に開示されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ
、したがってエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体を生じさせること
ができる。例えば式（１）の化合物、ならびに１つもしくは複数のオレフィン性二重結合
または他の幾何学的不斉中心を含有する本明細書に記載されている全ての他の化合物に関
して、特段明記されていない限り、ＥおよびＺの両幾何異性体が含まれると意図される。
本明細書に開示されている方法を、本明細書に開示されている試薬のエナンチオマー、ジ
アステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれとともに使用して、本明細書に開示され
ている生成物のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体のそれぞれを生
成することができる。
式（１）の化合物を生成するための式（３）の化合物の脱カルボキシル化を媒介する遷
移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎｉ（
ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロペン
タジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］／
ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ
）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３、
およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。別の実施形態に
おいて、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分を含む。別の実施
形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］
である。
遷移金属触媒は、反応が進行するのを可能にする量で存在する。特定の実施形態におい
て、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は
触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．００１ｍｏｌ％から
３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。特定の実施形態において
、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（約５ｍｏｌ％のように）
この範囲内の任意の数値の量で存在する。
４．７．１ 式（３）の化合物の製造方法：ハロギ酸アリルとの反応
一実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と式（９３）
の化合物とを溶媒中で接触させることによって調製され、式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよ
び−Ｉから選択することができる。特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（９
３）の化合物との接触は、塩基の存在下で実施される。特定の実施形態において、式（２
）の化合物と式（９３）の化合物との間の反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−
ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコー
ル、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−
３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニ
トリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、
トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、お
よびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる溶媒中で実施される
。
特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的にな
るか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。具体的
な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な実施形態
において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（９３）の化合物との間の反応は、Ｎ
ａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの２
種以上の組合せからなる群から選択される塩基の存在下で実施される。
特定の実施形態において、式（９３）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリ
ル同等物」は、式（２）の化合物を含有する反応混合物に一度に添加される。他の実施形
態において、式（９３）の化合物は、反応の過程全体にわたって、式（２）の化合物を含
有する反応混合物に、複数に小分けしてまたは分割して添加される（例えば、下記実施例
３および１８を参照のこと）。例えば、式（９３）の化合物は、反応の過程全体にわたっ
て、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の異なる部分に分けて添加す
ることができる。各部分における式（９３）の化合物の個々の量は同じであっても異なっ
ていてもよい。式（９３）の化合物の部分は、反応中によく定義されている間隔で添加す
ることができる。例えば、式（９３）の化合物の個々の部分は、反応の進行につれて約１
時間から２６時間毎、約２０時間毎、または約１６時間毎に添加することができる。別法
として、式（９３）の化合物の個々の部分は、所望の生成物（単数または複数）の形成速
度が減少する場合、反応中に何度も添加することができる。
別の実施形態において、式（９３）の化合物またはその同等物、例えば「ハロギ酸アリ
ル同等物」は、反応の過程全体にわたって、式（２）の化合物を含有する反応混合物に連
続的に添加される。別の実施形態において、連続的添加は、反応溶媒中で式（９３）の化
合物の溶液、例えば一実施形態においては希釈溶液を調製すること、添加漏斗に希釈溶液
を添加すること、および式（２）の化合物を含有する反応混合物中に希釈溶液をゆっくり
滴下することによって達成される。別の実施形態において、連続的添加は、機械的に駆動
されるプランジャーが備えられている皮下シリンジに式（９３）の化合物の希釈溶液を充
填すること、および式（２）の化合物を含有する反応混合物中に皮下針を介して希釈溶液
を添加することによって達成される。別の実施形態において、連続的添加は、式（２）の
化合物を含有する流れに式（９３）の化合物が添加される連続的または半連続的反応器を
使用することによって達成される。希釈溶液の体積、希釈溶液の濃度、および／または希
釈溶液が反応混合物に添加される速度は、反応が実質的完了を達成するのに必要とされる
時間に依存して変動することができる。
反応混合物への液体試薬の分割添加および連続的添加を実施する方法は、当技術分野に
おいて知られている。例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書中に組み込まれ
る米国特許第２，１９１，７８６号、同２，５８３，４２０号、同３，３５５，４８６号
、同３，７４９，６４６号、同４，２１７，７８７号、同６４８６，６９２号および同６
，９９４，８２７号は、１種の試薬が、追加の試薬を含有する溶液に増加的に添加される
化学反応器を開示している。増加的添加は、全試薬を反応器内に一気に投入するのと対照
的に、限定された時間にわたる試薬の計量供給として当技術分野において知られている。
増加的添加という用語には、連続流を使用する添加、可変流を使用する添加、別個の部分
を使用する断続的添加、および他の関連方法が含まれる。米国特許第４，２１７，２８７
号（コラム２、５６〜６２行）を参照されたい。
特定の実施形態において、化学量論的に過剰な式（９３）の化合物またはその同等物、
例えば「ハロギ酸アリル同等物」が、式（２）の化合物に対して添加される。化学量論（
モル）比、すなわち、式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量は、一実施形
態において約１．２：１から約２０：１、別の実施形態において約１．８：１から約９：
１、別の実施形態において約１．９：１から約７：１、および別の実施形態において約１
．９：１から約４．５：１まで変動し得る。式（９３）の化合物が反応の過程全体にわた
って分割してまたは連続的に添加される実施形態に関し、式（３）の化合物への所望の変
換レベルに達するのに必要とされる式（９３）の化合物の量は、式（９３）の化合物の全
量が反応の初期にのみ添加される実施形態に比べて低減されることが見出された。これら
の分割形式の実施形態または連続的実施形態において、式（９３）の化合物対（２）の化
合物の化学量論（モル）比は、一実施形態において約１．９：１から約７：１、別の実施
形態において約１．９：１から約４．５：１、別の実施形態において約１．５：１から約
３：１、および別の実施形態において約１．５：１から約２．２：１の範囲である。した
がって、式（３）の化合物の所望の収量を生成するために必要とされる式（９３）の化合
物対式（２）の化合物の全体的モル比は、低減することができる。用いられる式（９３）
の化合物の量を最小化することは、化合物が望ましくない特性を持つ場合、例えば可燃性
であり、毒性であり、ならびに容易に扱えないおよび／または処分されないクロロギ酸ア
リル（化合物（１０２））の場合に、有利であり得る。
４．７．２ 式（３）の化合物の製造方法：単一脱離基のβ−炭素脱離
別の実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と式（６）
の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７）
の化合物を生成することによって調製され、式中、ＹおよびＹ’の一方は脱離基であり、
他方は−Ｈである。式（７）の化合物は、本明細書に開示されている通り、式（３）の化
合物に変換することができる。
この実施形態の特別な態様において、脱離基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）
２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートお
よび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。特定の実施形態において、脱離基は、−Ｃｌ
、−Ｂｒおよび−Ｉから選択されるハロゲンである。他の実施形態において、脱離基は−
Ｂｒである。
特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（６）の化合物との接触は、例えばＮ
ａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの２
種以上の組合せからなる群から選択することができる塩基の存在下で実施される。
特定の実施形態において、式（７）の化合物から式（３）の化合物への変換は、脱離基
、ＹまたはＹ’の脱離を促進する条件および／または試薬の存在下で実施される。この実
施形態の一態様において、脱離基Ｙの脱離は、加熱によって促進される。別の態様におい
て、脱離基Ｙの脱離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。さらなる態様にお
いて、脱離基Ｙの脱離は、塩基である試薬を含めることによって促進される。試薬が塩基
である場合、それは例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅ
ｒｔ−ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ）、リチウム
ジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌ
Ｈ４、ＡｌＣｌ３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチウムジエチルアミド
（ＬｉＮ（Ｅｔ）２）、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、およびそれらの２種以上の組合せか
らなる群から選択することができる。
反応は、例えばＤＭＳＯ、２−メチル−プロパン−２−オール、ベンゼン、ヘキサン、
ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、アセトン、メタノール、エタ
ノール、トルエン、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができ
る適当な溶媒中で実施される。
４．７．３ 式（３）の化合物の製造方法：２個の脱離基のα，β−炭素脱離
この実施形態の一態様において、式（３）の化合物は、式（９）
の化合物から２個の脱離基（ＺおよびＺ’）を脱離して式（３）の化合物を生成すること
によって調製され、式中、ＺおよびＺ’はそれぞれ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから独立
して選択される脱離基である。特定の実施形態において、ＺおよびＺ’はそれぞれ−Ｂｒ
である一方で、他の実施形態において、ＺおよびＺ’はそれぞれ−Ｃｌである。脱離基Ｚ
およびＺ’の脱離は遷移金属触媒の存在下で、脱離基の脱離を促進する条件および／また
は試薬の存在下で式（９）の化合物と接触させることによって実施されて、式（３）の化
合物を生成する。一例示的実施形態において、ＺおよびＺ’はそれぞれ−Ｂｒであり、両
方のＢｒ原子の脱離は、促進試薬、例えば臭化エチルマグネシウムおよび水素化トリブチ
ルスズの存在下で実施される。特定の実施形態において、触媒は、例えばニッケルジフェ
ニルホスフィノエタンジクロリド［Ｎｉ（ＤＰＰＥ）Ｃｌ２］である。この反応は、例え
ばＴＨＦおよびアセトニトリルの中から選択される溶媒中にて、約−２０℃から約４０℃
の範囲内の温度で実施することができる。
一実施形態において、式（９）の化合物は、式（２）の化合物と式（８）
［式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される］
の化合物とを溶媒中にて塩基の存在下で接触させて式（９）の化合物を生成することによ
って形成できる。
この反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ
、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペン
タノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、ク
ロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロトルエン、１，４−ジ
オキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの２種以上の組合せから
なる群から選択される溶媒中で実施することができる。
特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される第３級アルコールを含むか、第３級アルコールから本質的にな
るか、または第３級アルコールである（すなわち、第３級アルコールからなる）。
具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールを含む。別の具体的な
実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールから本質的になる。別の具体的な
実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
この反応は、例えばＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２Ｃ
Ｏ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる塩基の存在
下で実施することができる。特定の実施形態において、塩基はＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３
、およびそれらの組合せからなる群から選択される。
４．７．４ 式（３）の化合物の製造方法：カルバメート／アリルアルコール交換
別の実施形態において、式（３）の化合物は２つのステップで調製される。最初に、式
（２）の化合物を式（１０）
のハロホルメート化合物と接触させて、式（１１）
のカルバメートを生成する。式（１１）の化合物を次いで、式（１２）
のアリルアルコールのアルコキシド誘導体と接触させて、式（３）の化合物を生成する。
この実施形態の一態様において、アルコキシド誘導体は、式ＮａＯ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２
の化合物（すなわち、ＭがＮａである式（６１）の化合物）である。
一実施形態において、アルコキシド誘導体はＮａＯ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、これ
は、ナトリウムと１５〜３０倍のモル過剰なＨＯ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２とを反応させてア
ルコキシド溶液を生成し、該溶液を式（１１）の化合物の溶液と接触させることによって
、調製され、混合物は１００℃で４時間加熱し、次いで約２０℃の温度で約１６時間静置
させる。
４．７．５ 式（３）の化合物の製造方法：アルキン水素化
別の実施形態において、式（３）の化合物は、式（２）の化合物と式（１３）
のハロホルメートとを接触させて、式（１４）
の化合物を生成し、次いで式（１４）の化合物を選択的に水素化して、式（１６）
のカルバミン酸アリル誘導体を生成することによって調製され、該誘導体は、Ｒ６および
Ｒ７がそれぞれ水素である式（３）の化合物である。式（１６）の化合物は、本明細書に
開示されている遷移金属触媒の脱カルボキシル化反応を使用して、式（１５）
の化合物に変換することができる。
一実施形態において、アルキンからアルケンへの還元（水素化）は、メタノール中にて
水素およびキノリンを用いて５％リンドラー触媒の存在下で実施される。別の実施形態に
おいて、還元は、１．０ＭのＮａＢＨ４、水素、ジエチルアミンおよび酢酸Ｎｉ［ＩＩ］
の存在下にてメタノール水溶液中で実施される（参照によりその全体が本明細書中に組み
込まれる米国特許第６，３３５，４５９号も参照のこと）。
４．８ 式（１７）の化合物の製造方法
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は式（１７）
の化合物であり、該化合物は、式（２）の化合物と式（１９）
の化合物とを接触させて、式（１８）
の化合物を生成することによって調製でき、該化合物は式（３）の化合物である。
特定の実施形態において、式（１９）の化合物は、以下において、例示的化合物として
シクロプロペン−１−メタノールを使用して記載されている２つのステップで調製される
。第１ステップにおいて、シクロプロペン−１−メタノール
（化合物（１４１））は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるDulayymiら（
1996）Tetrahedron 52（10）：3409〜3424によって記載されている通り、１，１，２−ト
リブロモシクロプロパン−２−メタノールから合成される。シクロプロペン−１−メタノ
ールを次いでホスゲンと反応させて、以下のクロロホルメート試薬
（化合物（１１９））を生成し、該試薬は、ＸがＣｌであり、ｐが１であり、Ｒ４および
Ｒ５がそれぞれＨである式（１９）の化合物である。アリルアルコールとホスゲンとの縮
合は、第３級アミンを脱アルキル化するために使用することができる対応するクロロギ酸
アリル試薬を生成するために使用することができる通常の方法である。しかし、他の方法
および試薬を、アリルアルコールから対応するハロホルメート試薬への変換に利用するこ
とができる。生じるカルバミン酸アリル誘導体は、本明細書に開示されている遷移金属触
媒反応を使用して脱カルボキシル化して、アリルアルコールのアリル部分が第３級アミン
のアルキル基に代わって置換されたＮ−アリル誘導体を生成することができる。
式（１８）の化合物は、遷移金属触媒と接触させることで、式（１７）の化合物を生成
することができる。特定の実施形態において、ｐは１であり、式（１７）の化合物は以下
の構造
を有する一方、他の実施形態において、ｐは２であり、式（１７）の化合物は以下の構造
を有する。
４．９ 式（２０）の化合物の製造方法
さらなる実施形態において、本開示は、式（２０）
の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（２）の化合物を式（２１）
の化合物と、溶媒中で接触させて、式（２２）
の化合物を生成する。特定の実施形態において、式（２）の化合物と式（２１）の化合物
との接触は、塩基の存在下で実施される。Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択するこ
とができる。特別な実施形態において、Ｘは−Ｉである。その特別な実施形態において、
式（２１）の化合物は式（２１’）の化合物、すなわち、
であり、式（２２）の化合物は式（２２’）の化合物、すなわち、
である。
式（２２）の化合物は次いで、遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化されて、式
（２０）の化合物を生成する。
特定の実施形態において、式（２１）の化合物は以下の化学的構造
（式中、Ｘは−Ｉであり、前の分子は化合物（１４２）である）を有し、これは、以下の
式
（式中、Ｘは−Ｉであり、前の分子は化合物（１４３）である）のアルコールとホスゲン
とを反応させて、示されているクロロホルメート（（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エニル
カルボノクロリデート）を生成することによって調製される。例えば、アルコール（（Ｚ
）−４−ヨードブタ−２−エン−１−オール）は、参照によりその全体が本明細書中に組
み込まれるBalasら（2009）J. Med. Chem. 52：1005〜1017によって記載されている通り
に調製することができる。また、アリルアルコールとホスゲンとの縮合は、第３級アミン
を脱アルキル化するために使用することができる対応するクロロギ酸アリル試薬を生成す
るために使用することができる通常の方法である。しかし、アリルアルコールから対応す
るハロホルメート試薬へ変換するための他の方法および試薬も使用することができる。生
じるカルバミン酸アリル誘導体は、本明細書に開示されている遷移金属触媒反応を使用し
て脱カルボキシル化して、アリルアルコールのアリル部分が第３級アミンのアルキル基に
代わって置換されたＮ−アリル誘導体を生成することができる。
４．１０ 式（１）の化合物の製造方法：β−炭素脱離
本開示は、式（２４）
の化合物が式（１）の化合物に変換される遷移金属触媒反応が含まれる、式（１）の化合
物の製造方法も提供する。一例示的実施形態において、式（２）の化合物を式（２３）
の化合物と、溶媒中で接触させて、式（２４）の化合物を生成し、式中、Ｖは脱離基であ
る。特定の実施形態において、式（２）の化合物および式（２３）の化合物の接触は、塩
基の存在下で実施される。
式（２４）の化合物を遷移金属触媒と接触させて、式（３）
のカルバミン酸アリル中間体を生成し、該中間体を次いで、第２遷移金属触媒反応におい
て、対応するＮ−アリル誘導体
式（１）の化合物に脱カルボキシル化させる。
出願人らは、その確信にとらわれることを望むことなく、この実施形態の反応が、下記
に示されている通りの中間体を伴い、例示的パラジウム含有遷移金属触媒を用いて例示さ
れている以下のスキーム２９に示されている通り、金属挿入反応およびβ−水素化物脱離
の両方とともに進行すると確信している。
スキーム２９に示されている通り、式（２４）
の化合物を、示されている結合に挿入することができる遷移金属触媒と接触させて、式（
７２）
の中間体を生成し、該中間体がβ−水素化物脱離を受けて、式（３）
の中間体を生成し、該中間体が次に、反応混合物中に存在する遷移金属触媒と反応して、
脱カルボキシル化された式（１）
のＮ−アリル化合物を生成する。スキーム２９の反応は、したがって、式（２４）の化合
物から式（１）の化合物を調製するための「単一ステップ」遷移金属触媒プロセスを提供
する（例えば、例えば化合物（１０４）のナロキソンを調製するためのスキーム２９の反
応の使用を例示しているスキーム１２を参照のこと）。
脱離基Ｖは、例えば、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）
２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネート、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３およ
び−Ｂ（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２の中から選択することができる。
４．１１ 式（１）の化合物の製造方法：第２級アミンのアリル化
さらなる実施形態において、式（１）の化合物は、式（２５）
の化合物と式（２６）
の化合物とを溶媒中にて遷移金属触媒の存在下で接触させることによって調製され、式中
、Ｒ４０は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２である。
特定の実施形態において、Ｒ４０は−Ｏ（Ｃ）ＯＸであり、式中、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒ
および−Ｉから選択される。
一実施形態において、酢酸アリルを用いるノルオキシモルホンのアリル化は、ノルオキ
シモルホンとトリエチルアミン（３当量）、トルエン（５０ｍＬ）およびテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム［０］（０．１当量）とを組み合わせること、および
混合物を８０℃で６４時間加熱することによって達成される。混合物は約２０℃の温度に
冷却され、セライトのプラグに通して濾過される。濾液は減圧下で濃縮された。ナロキソ
ンは、標準的抽出手順を使用して濃縮濾液から単離される。
特定の実施形態において、ジメチルアリルアミンを用いるノルオキシモルホンのアリル
化は、ノルオキシモルホン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（０．１当
量）、酢酸パラジウム［ＩＩ］（０．０５当量）、酢酸（２当量）およびＤＭＦ（４０ｍ
Ｌ）を組み合わせること、および混合物を５０℃で１６時間撹拌することによって達成さ
れる。
４．１２ 式（２７）の化合物の製造方法
本開示は、式（２７）
の化合物の製造方法も提供し、ここで、式（２）の化合物を式（１９）
の化合物と接触させて、式（１８）
の化合物を生成する。式（１８）の化合物を次いで、遷移金属触媒の存在下で脱カルボキ
シル化して、式（１７）
の化合物を生成し、該化合物を次いで水素化して、式（２７）の化合物を生成する。可変
ｐは、１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である。ｐが１である場合、
式（２７）の化合物は以下の式
（式（２８））の化合物であり、ｐが２である場合、式（２７）の化合物は以下の式
の化合物である。
上記の通り、式（１９）の化合物は２つのステップで調製することができる。不飽和ア
ルコール、例えば
（化合物（１４１））は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるDulayymiら（
1996）Tetrahedron 52（10）：3409〜342４によって記載されている通りに調製すること
ができる。それらのアルコールを次いでホスゲンと反応させて、式（１９）のハロホルメ
ート試薬を生成することができる。他の方法および試薬も、アリルアルコールから式（１
９）の対応するハロホルメート試薬へ変換するために使用することができる。
式（１９）のハロホルメート試薬を、下記の実施例１および２に記載されている通りに
式（２）の第３級アミンと縮合して、式（１８）のカルバメート中間体を生成し、該中間
体を、実施例４、５および６に記載されている通りに遷移金属触媒反応において脱カルボ
キシル化して、式（１７）の化合物を生成する。式（１７）の化合物の水素化は、一実施
形態において、固体支持体、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃ上に分散することができる貴
金属触媒の存在下にて水素雰囲気下で実施される。水素化は、制限なく移動水素化を含め
た、本明細書に開示されている追加の方法を使用して達成することもできる。
４．１３ 式（２８）の化合物の製造方法
本開示は、式（２８）
の化合物の製造方法も提供し、ここで、式（２）の化合物を式（２９）
の化合物と接触させて、式（３０）
のカルバメート誘導体を生成し、該中間体を遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化
して、式（３１）
の化合物を生成する。式（３１）の化合物を次いで、ヨウ化物塩の存在下で亜鉛含有試薬
、例えば亜鉛［０］と接触させて、式（２８）の化合物を生成する。Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂ
ｒおよび−Ｉから選択されるハロゲンである。具体的な実施形態において、Ｘは−Ｉであ
る。
特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態にお
いて、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。
式（２９）の化合物は、上記の通り、対応するアルコールとホスゲンとの縮合によって
調製され、ここで、アルコールは、Ｂalasら（2009）J. Med. Chem. 52：1005〜101７に
よって開示されている方法に従って調製される。式（３１）の化合物が式（２８）の化合
物に変換される亜鉛促進ヨウ化アリル環化は、参照によりその全体が本明細書中に組み込
まれるSakumaら（2005）Tetrahedron 61：10138〜10145によって開示されている方法に従
って実施される。特定の実施形態において、式（３１）の化合物は、２：１のｔｅｒｔ−
ブタノール／Ｈ２Ｏ中で還流温度にてアルゴン雰囲気下で０．５時間から約２４時間、亜
鉛粉末（３当量）と接触させる。反応が完了したと判断されたら、混合物を濾過し、溶媒
を蒸発によって除去することができる。式（２８）の所望の化合物を次いで、標準のクロ
マトグラフィー法および装置を使用して単離する。
４．１４ 式（３２）の化合物の製造方法
式（３２）
の化合物を調製するためのプロセスも提供される。これらのプロセスには、式（２）の化
合物と式（９３）のハロホルメート試薬とを接触させて、例えば上記セクション４．７に
記載されている通りの式（３）の化合物を生成するステップが含まれ、式（３）の化合物
は次に、本明細書に開示されている方法を使用して式（１）の化合物に変換される。式（
１）の化合物は次いで、スキーム３０に示されている通りおよび下に記載されている通り
、式（３２）の化合物に変換することができる。
一実施形態において、式（１）の化合物をｍ−クロロ過安息香酸またはｏ−クロロ過安
息香酸と接触させて、式（３３）
の化合物、ＷがＯである式（３２）の化合物を生成する。
一実施形態において、式（１）の化合物は溶媒中に吸収され、約０℃から約４０℃の範
囲内の温度で約０．５時間から約２４時間の範囲内の時間、ｍ−クロロペルオキシ安息香
酸約１当量から約６当量と接触させる。特定の実施形態において、溶媒は塩化メチレンで
ある一方、他の実施形態において、溶媒はベンゼン、またはベンゼンおよび塩化メチレン
の混合物である。特定の実施形態において、反応は約２０℃で実施される。
別の実施形態において、式（３３）の化合物をＮａＮ３およびＮＨ４Ｃｌと接触させて
、式（３４）
の化合物を生成し、該化合物を、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるChiapp
eら（1998）Asymmetry 9：4079〜4088によって開示されている方法に従って、例えばＰＰ
ｈ３と接触させて、式（３５）
の化合物を生成する。
特定の実施形態において、式（３３）の化合物はメタノール：水（４：１）中に吸収さ
れ、ＮａＮ３（４．５当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２．５当量）が添加される。混合物は８
０℃で撹拌され、反応は、完了と判断されるまで、例えば１８〜２０時間モニタリングさ
れる。式（３４）の中間体アジドアルコールは、標準的後処理手順を使用して回収するこ
とができる。回収された材料は次いで、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中に吸収させ
ることができ、ＰＰｈ３が添加される（１当量）。混合物は約２０℃でガス（Ｎ２）の発
生が観察されるまで撹拌され、次いで還流温度で終夜（約１６時間）撹拌される。式（３
５）の所望の生成物は、標準的後処理手順および分析方法論を使用して単離および特徴づ
けされる。
またさらなる実施形態において、式（１）の化合物は、参照によりその全体が本明細書
中に組み込まれるXuら（2008）Org. Lett. 10（7）：1497〜1500およびGuthikondaら（20
02）J. Am. Chem. Soc. 124：13672〜13673によって開示されている方法に従って、ｉｓ
ｏ−プロピルＣｕ（ジベンゾイルメタン）およびヨードシルベンゼンの存在下で化合物（
１４４）
と接触させて、式（３６）
の化合物を生成する。
一実施形態において、式（１）の化合物はクロロベンゼン中に吸収され、約２５℃で約
１２時間から約３０時間、または反応が完了と判断されるような時間まで、不活性雰囲気
下、例えば窒素雰囲気下で１０％ＩＰｒＣｕ（ジベンゾイルメタン）、ヨードソベンゼン
（ＰｈＩＯ）（１．５当量）およびトリクロロエチルスルファミン酸エステルと反応させ
る。反応が完了と判断されたら、式（３６）の所望の生成物は、標準的後処理手順および
分析方法論を使用して単離および特徴づけされる。
別の実施形態において、式（１）の化合物をＣＨＩ３およびＣｒＣｌ２と接触させて、
式（３７）
の化合物を生成し、式（３７）の化合物を、参照によりその全体が本明細書中に組み込ま
れるTakaiら（2003）J. Am. Chem. Soc. 125：12990〜12991に開示されている方法に従っ
て、酢酸の存在下で、亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］と接触させて、式（３８）
の化合物を生成する。
別の実施形態において、式（１）の化合物はＴＨＦ中に吸収され、ＣＨＩ３（１．５当
量）、ＣｒＣｌ２（４当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン
（ＴＥＥＤＡ）が添加される。反応は約２５℃で、完了と判断されるまで実施される。生
成物の式（３７）の化合物は、標準的後処理手順および分析方法論を使用して単離および
特徴づけされる。式（３７）の化合物を式（３８）の化合物に変換するヨウ化物基の除去
は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるMartinら（1994）J. Am. Chem. Soc
. 116：4493〜4494に開示されている方法に従って、酢酸中で前者化合物と亜鉛とを接触
させることによって達成される。
別の実施形態において、式（１）の化合物は、それぞれが参照によりその全体が本明細
書中に組み込まれる米国特許出願公報第ＵＳ２００７／０１４２６３４Ａ１号、およびAg
garwalら（2003）Org. Lett. 5（23）：4417-4420に開示されている方法に従って、ＣＨ
２Ｉ２と接触させて、直接、式（３８）の化合物を生成する。一実施形態において、式（
１）の化合物は塩化メチレン中に０℃で吸収され、亜鉛含有試薬ジエチル亜鉛（５当量）
と、続いてジヨードメタン（１０当量）と接触させる。反応物は約２０℃の温度に温めら
れ、約１６時間撹拌される。反応物はクエンチされ、式（３８）の所望の生成物は、標準
的後処理手順および分析方法論を使用して単離および特徴づけされる。他の実施形態にお
いて、亜鉛含有試薬は、ジエチル亜鉛、亜鉛ダスト、亜鉛−銅カップル、およびそれらの
組合せからなる群から選択することができる。
４．１５ 式（３９）の化合物の製造方法
本開示は、式（３９）の化合物の製造方法も提供し、ここで、上記セクション４．７に
開示されているプロセスによって調製される式（１）の化合物を水素化して、式（３９）
の化合物を生成する。特定の実施形態において、式（１）の化合物は適当な溶媒中に吸収
され、触媒が添加され、混合物は、式（１）の化合物を式（３９）の化合物に変換するの
に十分な温度および時間で水素雰囲気と接触させる。代表的な実施形態において、溶媒は
、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、１：１の酢酸エチル：メタノール、ＴＨＦ
、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。触媒は、例えば、炭素担
持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）、炭素担持白金（Ｐｔ／Ｃ）、およびそれらの組合せからなる
群から選択することができる。水素圧力は通常１５ｐｓｉから６０ｐｓｉの間である。水
素化は通常、約１５℃から３０℃の間の温度で約１時間から約２４時間の時間実施される
。
４．１６ 式（４０）の化合物の製造方法
別の実施形態において、本開示は、式（４０）
の化合物の製造プロセスを提供し、ここで、上記セクション４．７に開示されているプロ
セスによって調製される式（１）の化合物を酸化して、式（４０）の化合物を生成する。
特定の実施形態において、酸化は、四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−酸
化物の存在下で実施される。一実施形態において、式（１）の化合物は１：１の水：ＴＨ
Ｆ中に吸収され、四酸化オスミウム０．０２５当量およびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化
物１５当量と、約６時間から約３０時間の範囲内または約１２時間から約２４時間の範囲
内の時間、約１０℃から約３０℃の範囲内の温度または約１５℃から約２５℃の範囲内の
温度で接触させる。特定の実施形態において、反応は１８時間、２０℃の温度で実施され
る。
４．１７ 式（４１）の化合物の製造方法
上記の通り、本開示は、Ｎ−アリルアミン（例えば、式（１）の化合物）を生成するた
めの、とりわけ第３級アミン（例えば、式（２）の化合物）のハロホルメート促進Ｎ−脱
アルキル化、およびそれに続く（例えば、式（３）の化合物の）、遷移金属によって触媒
されるアリル脱カルボキシル化を伴う、第３級Ｎ−アルキルアミンからＮ−アリルアミン
を調製するためのプロセスを提供する。本明細書に開示されているプロセスは、式（２）
の化合物の構成成分を含む化合物（第３級アミン）から、例えばアルカロイドから、およ
びさらに特にオピオイドから、Ｎ−アリルアミンを調製するのにも有用である。
したがって、特別な実施形態において、本開示は、式（４１）
の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（９５）
の化合物を溶媒中で遷移金属触媒と接触させて、式（４１）の化合物を生成し、式中、Ｒ
１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ
１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護
基である。例えば式（９５）の化合物に関連して上記で考察されている通り、Ｒ１４’、
Ｒ１５’およびＲ１６’は、すでに定義されている通りである。
特別な実施形態において、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ１５は＝Ｏ
であり、したがって式（４１）の化合物はナロキソンである。
この方法の一実施形態において、Ｒ１４’は−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および
−ＯＨから選択され、Ｒ１６は−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１４’
、Ｒ１６およびＲ１６’はそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ１５およびＲ１５’はそれぞれ＝Ｏ
である。
さらなる実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（
ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）
２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／Ｐ
Ｐｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ
２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（Ｐ
Ｐｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択さ
れる。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン
部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム［０］である。
特定の実施形態において、遷移金属触媒は準化学量論量で存在する。特定の実施形態に
おいて、遷移金属触媒は触媒量で存在する。特定の実施形態において、遷移金属触媒は、
０．００１ｍｏｌ％から３０ｍｏｌ％、またはこの範囲内の任意の数値の量で存在する。
特定の実施形態において、遷移金属触媒は、０．１ｍｏｌ％から１０ｍｏｌ％、または（
約５ｍｏｌ％のように）この範囲内の任意の数値の量で存在する。
別の実施形態において、脱カルボキシル化反応は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２
−ジクロロエタン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコ
ール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル
−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセト
ニトリル、ベンゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ
、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、
およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される溶媒中で実施される。
特定の実施形態において、酸素保護基Ｒ１７は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル
、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビ
ス−（４−メトキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベン
ジル、メチルチオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルからなる群から選択され、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４
個もしくは５個の独立して選択されるＲ２１基で置換されており、Ｒ１８は−（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、
それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個、
３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２１基で置換されており、各Ｒ２１は独
立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニルから選択され
る。
４．１７．１ 式（４１）の化合物の製造方法：３−エーテル加水分解
別の実施形態において、本開示は、Ｒ１４部分が−ＯＨである式（４１）の化合物の製
造方法を提供し、それによって式（４４）
の化合物を生成する。この実施形態において、式（４４）の化合物は、式（４３）
の化合物と塩基とを接触させて、式（４４）の化合物を生成することによって調製するこ
とができ、式中、Ｒ１６は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ
、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。特
定の実施形態において、Ｒ１５は＝Ｏであり、Ｒ１６は−ＯＨであり、したがって、式（
４４）の化合物はナロキソンである。
特別な実施形態において、塩基はＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ
３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびそれらの２種以上の組合せから
なる群から選択される。
他の実施形態において、例えば化合物（１４３）のアリルエーテルは、（１）Ｐｄ／Ｃ
、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で水またはメタノール中、約６０℃から約８０℃の範
囲内の温度で約６時間（例えば、Bossら（1976）Angw. 24Chem.、Int. Ed.、Engl. 15：5
58を参照のこと）、（２）二酸化セレン／酢酸の存在下でジオキサン中、還流温度で約１
時間（例えば、Kariyoneら（1970）Tetrahedron Lett. 11（33）：2885〜2888を参照の
こと）、（３）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）の存在下、トルエン中にて還流
温度で約１０時間（例えば、Kametaniら（1976）J. Org. Chem. 41：2545を参照のこと）
、（４）Ｐｈ３Ｐ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２の存在下でギ酸中、約９０℃で１時間（例えば、He
yら（1973）Angew. Chem.、Int. Ed.、Engl. 12：928を参照のこと）、（５）Ｐｄ［０］
触媒、Ｂｕ３ＳｎＨの存在下で酢酸およびｐ−ニトロフェノール中（例えば、Fourら（19
82）Tetrahedron Lett. 23：1825を参照のこと）、（６）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４およびＬｉ
ＢＨ４の存在下でＴＨＦ中（例えば、Bois-Chousseyら（1996）J. Org. Chem. 61：9309
を参照のこと）、この実施形態において、ＮａＢＨ４もアリルスカベンジ剤として使用す
ることができる（例えば、Beugelmansら（1994）Tetrahedron Lett. 35：4349を参照の
こと）、（７）Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４およびＰｈＳｉＨ３の存在下で約０．５時間（例えば
、Dessolinら（1995）Tetrahedron Lett. 36：5741を参照のこと）、（８）塩化ビス（ベ
ンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）の存在下でベンゼン中、還流温度で約１６時間から約
２０時間（例えば、Bruceら、「Cleavage of Allyl Phenyl Ethers by Bis（benzonitril
e）palladium （II）Chloride」（July 1981）J. Chem. Res. Synop. No. 7、p. 193を参
照のこと）、（９）ＲｈＣｌ３の存在下でエタノール中、還流温度で（例えば、Martinら
（1982）J. Org. Chem. 47：1513を参照のこと）、（１０）ＬｉＰＰｈ２の存在下でＴＨ
Ｆ中、還流温度で約４時間（例えば、Mannら、「761. The Dealkylation of Alkyl Aryl
Ethers and Sulphides by Diaryl-phosphide and -arsenide Ions」（1965）J. Chem. So
c. pp. 4120〜4127を参照のこと）、（１１）ＳｉＣｌ４およびＮａＩの存在下でＣＨ２
Ｃｌ２およびアセトニトリル中、約８時間（例えば、Bhattら（Dec. 1982）Synthesis 12
：1048〜1050を参照のこと）、ならびに（１２）ＮａＢＨ４およびＩ２の存在下でＴＨＦ
中、０℃で（例えば、Thomasら（1997）Tetrahedron Lett. 38：4721を参照のこと）開
裂することができる。引用されている文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書
中に組み込まれる。
４．１７．２ 式（４１）の化合物の製造方法：ハロギ酸アリル
別の実施形態において、本開示は、式（４１）
の化合物の製造方法を提供し、ここで、式（４５）
の化合物を式（４８）
の化合物と、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（９５）
の化合物を生成し、該化合物を、セクション４．３．１に記載されている遷移金属触媒反
応において脱カルボキシル化して、式（４１）の化合物を生成することができ、式中、Ｒ
１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’およびＸは、上記の通りに定義さ
れている。それぞれ、Ｒ１４、Ｒ１５および／またはＲ１６−ＯＨ基から形成されるＲ１
４’、Ｒ１５’および／またはＲ１６’に存在するカーボネート含有基に関して上記で考
察されている通り、そのカーボネート含有基は、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。
特定の実施形態において、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２Ｃ
Ｏ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびそれらの２種以上の組合せか
らなる群から選択される。
特定の実施形態において、溶媒は、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタ
ン、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノ
ール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベン
ゼン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ＤＭＦ、トリフルオロ
トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およびそれらの
２種以上の組合せからなる群から選択される。
特別な実施形態において、溶媒は、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せ
からなる群から選択される。具体的な実施形態において、溶媒はｔｅｒｔ−アミルアルコ
ールである。
特定の実施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態にお
いて、ヨウ化物塩は触媒量で存在する。別の実施形態において、反応は、例えばＮａＩ、
ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルア
ンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる触媒量のヨウ化
物塩の存在下で実施される。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。
４．１７．３ 式（４１）の化合物の製造方法：脱離基のβ−炭素脱離
別の実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法を提供し、ここで、
式（４５）
の化合物を式（４６）
の化合物と接触させて、式（４７）
の化合物を生成し、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｘ
およびＹは、上記の通りに定義されている。特定の実施形態において、脱離基Ｙは−Ｃｌ
、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、
−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。具体的な実施
形態において、Ｙは−Ｃｌである。
特定の実施形態において、式（４７）の化合物は、脱離基Ｙの脱離を促進する条件およ
び／または試薬の存在下で、式（４２）の化合物に変換される。この実施形態の一態様に
おいて、脱離基Ｙの脱離は、加熱によって促進される。別の態様において、脱離基Ｙの脱
離は、適切な波長の光への曝露によって促進される。さらなる態様において、脱離基Ｙの
脱離は、塩基である試薬を含めることによって促進される。試薬が塩基である場合、それ
は例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、リチウムジ
−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ＬｉＡｌＨ
４、ＡｌＣｌ３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ＬｉＮ（Ｅｔ）２、ＫＯＡ
ｃ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択することができる。
式（４２）の化合物を、セクション４．３．１に記載されている遷移金属触媒反応にお
いて脱カルボキシル化して、式（４１）の化合物を生成することができる。特定の実施形
態において、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ、
リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、
ＬｉＡｌＨ４、ＡｌＣｌ３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、ＬｉＮ（Ｅｔ）
２、ＫＯＡｃ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。
４．１７．４ 式（４１）の化合物の製造方法：３−カルバメート加水分解
別の実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法であって、式（４９
）
の化合物と塩基とを接触させて、Ｒ１４が−ＯＨである式（４２）の化合物である式（５
０）
の化合物を生成するステップを含む方法を提供する。特別な実施形態において、Ｒ１５は
＝Ｏであり、Ｒ１６は−ＯＨである。
４．１７．５ 式（４１）の化合物の製造方法：カルバメート交換
さらなる実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法であって、式（
４５）
の化合物と式（１０）
の化合物とを接触させて、式（６０）
の化合物を生成するステップを含む方法も提供し、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ
１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。
式（６０）の化合物を式（６１）
のアルコキシド誘導体化合物と接触させて、式（９５）
の化合物を生成する。この実施形態において、Ｒ９はフェニルおよび４−ニトロ−フェニ
ルから選択され、Ｒ１４’、Ｒ１５’およびＲ１６’は上記の通りに定義されており、Ｍ
はＮａ、ＫおよびＬｉからなる群から選択される。式（９５）の化合物は、塩基性加水分
解によって式（４２）
の化合物に変換することができる。式（４２）の化合物を、上記セクション４．３．１に
記載されている通りの遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（４１）の化
合物を生成する。
式（６１）のアルコキシド誘導体化合物の形成、および式（４２）の化合物を生成する
ための式（６１）のアルコキシド誘導体化合物と式（６０）の化合物との反応のための条
件は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれるVillaniら（1986）Arzneim-Forsc
h./Drug Res. 36（II）、No. 9：1311〜1314によって開示されている方法に従って、実施
することができる。したがって、一実施形態において、アルコキシド誘導体はＮａＯ−Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、それは、ナトリウムと１５〜３０倍モル過剰なＨＯ−ＣＨ２Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２とを反応させてアルコキシド溶液を生成し、該溶液を式（６０）の化合物の溶
液と接触させることによって調製され、混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで約２０
℃の温度で約１６時間静置させて、所望の生成物の式（４２）の化合物を生成する。
４．１８ 式（４１）の化合物の製造方法：脱離基のβ−炭素脱離
別の実施形態において、本開示は、式（４１）の化合物の製造方法を提供し、ここで、
式（４７）
の化合物を溶媒中で遷移金属触媒と接触させて、式（４１）の化合物を生成し、式中、Ｒ
１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’およびＹは、上記の通りに定義さ
れている。脱離基Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）
２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択することができる。具体的な実施形態において、Ｙは−Ｃｌである。それぞれ、
Ｒ１４、Ｒ１５、および／またはＲ１６−ＯＨ基から形成されるＲ１４’、Ｒ１５’およ
び／またはＲ１６’に存在するカーボネート含有基に関して上記で考察されている通り、
そのカーボネート含有基は、遷移金属触媒の添加前に、−ＯＨ基に変換して戻すことがで
きる。
酸素保護基Ｒ１７は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメ
チルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニ
ル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、
ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択する
ことができ、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個
の独立して選択されるＲ２５基で置換されており、Ｒ２４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり、それぞれアルキ
ル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もし
くは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換されており、各Ｒ２５は独立して、−ＯＨ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニルから選択される。
この方法の特定の実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐ
ｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４Ｐ
Ｐｈ２）２、（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）
２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、
ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、Ｒ
ｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群か
ら選択される。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホ
スフィン部分を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム［０］である。
この方法の特別な実施形態において、Ｒ１４’およびＲ１６’はそれぞれ独立して、−
ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３Ｙから選択され、Ｒ１５は＝Ｏである。
この方法のさらなる実施形態は、
（ａ）式（４５）
の化合物と式（４６）
の化合物とを反応させて、式（４７）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、式（４７）の化合物を式（９４）
の化合物に変換するステップと、
（ｃ）式（４７）の化合物または式（９４）の化合物を、式（４２）
の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（４２）の化合物を式（４１）の化合物に変換するステップと
を含み、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、ＸおよびＹは
、上記の通りに定義されている。
代替実施形態において、ならびにそれぞれ、Ｒ１４、Ｒ１５および／またはＲ１６−Ｏ
Ｈ基から形成されるＲ１４’、Ｒ１５’および／またはＲ１６’に存在するカーボネート
含有基に関して上記で考察されている通り、そのカーボネート含有基は、脱カルボキシル
化ステップ後に−ＯＨ基に変換して戻すことができる。
４．１８．１ 式（４７）の化合物の製造方法
この方法の特定の実施形態において、式（４７）の化合物は、式（４５）
の化合物と式（４６）
の化合物とを接触させて、式（４７）
の化合物を生成することによって調製され、式中、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’
、Ｒ１６、Ｒ１６’、ＸおよびＹは、上記の通りに定義されている。
特別な実施形態において、脱離基Ｙは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ
９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−Ｏ
Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される。具体的な実施形態において、Ｙは−Ｃｌである。
他の実施形態において、Ｒ１７は、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキ
シフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオ
メチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群から
選択される酸素保護基であり、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３個、
４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換されており、Ｒ２４は−（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルであり
、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、２個
、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換されており、各Ｒ２５は
独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニルから選択さ
れる。
４．１９ 式（４５）の化合物の製造方法
上記で開示されている方法の特定の実施形態において、式（４５）
の化合物は式（５１）
の化合物、すなわち、Ｒ１５が＝Ｏであり、Ｒ２６が−ＯＨである式（４５）の化合物で
ある。
さらなる実施形態において、式（５１）の化合物は、式（５２）
の化合物を酸化して、式（５３）
の化合物を生成すること、および式（５３）の化合物を水素化して、式（５１）の化合物
を生成することによって調製される。
この実施形態の一態様において、Ｒ１４は−ＯＨである。この実施形態の別の態様にお
いて、Ｒ１４は−ＯＣＨ３である。
一実施形態において、式（５２）の化合物は式（５３）の生成物に、過酸化水素および
過剰のギ酸を混合することによってその場で調製することができる過ギ酸で酸化される。
反応物は、約２０℃から約８０℃の範囲内、または約３０℃から約７０℃の範囲内、また
は約４０℃から約６０℃の範囲内の温度に温められ、その温度で、出発原料が消費される
のを可能にするのに十分な時間保持される。特定の実施形態において、反応は約５０℃の
温度で約２時間実施される。
酸化生成物の式（５３）の化合物は、酸化反応の粗製生成物として、精製されることな
く直接次のステップ（７，８−二重結合の水素化）へ移すことができる。この実施形態に
おいて、式（５３）の粗製化合物は、触媒の存在下にて水素雰囲気下、約１０℃から約７
５℃の範囲内、または約２５℃から約６５℃の範囲内、または約３０℃から約５５℃の範
囲内の温度で水素化される。特定の実施形態において、水素化は、約４０℃から約４５℃
の範囲内の温度で実施される。触媒は、例えばパラジウムまたは白金触媒であってよく、
例えばＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃとしての固体支持体上に分散することができる。反応が完
了と判断されたら、混合物を次いで約２℃から約１０℃の範囲内の温度に冷却し、濾過し
て、触媒を除去する。濾液のｐＨを調節し、反応混合物を撹拌して、遊離塩基としての結
果として生じる式（５１）の粗製化合物を沈殿させ、沈殿物は濾過され、洗浄され、乾燥
される。
４．２０ 式（５４）の化合物の製造方法
本開示は、式（５４）
の化合物の製造方法であって、式（５５）
の化合物と式（５６）
の化合物とを、塩基および遷移金属触媒を含む溶媒中で接触させて、式（５４）の化合物
を生成するステップを含む方法も提供する。
この実施形態において、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび
−ＯＲ１７から選択され、６，７
結合、７，８
結合、および８，１４
結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合であるが、ただし、（１）６，７
結合が二重結合であるならば、７，８
結合は単結合であり、（２）７，８
結合が二重結合であるならば、６，７
および８，１４
結合はそれぞれ単結合であり、（３）８，１４
結合が二重結合であるならば、７，８
結合は単結合であり、Ｒ１６は存在しないという条件である。
この実施形態において、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から
選択されるが、ただし、６，７
結合が二重結合であるならば、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ
１７は酸素保護基であるという条件である。この実施形態において、Ｒ２２は−Ｎ（ＣＨ
３）２、-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒお
よび−Ｉから選択される。別の実施形態において、Ｒ２２は−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。別の実施形態において、Ｒ２２は−ＯＣ（Ｏ）Ｘである
。
この実施形態において、遷移金属触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ
２）４ＰＰｈ２）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、
（（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ
３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／
ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（ＯＥｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ
３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される
。別の実施形態において、遷移金属触媒は１つ、２つ、３つまたは４つのホスフィン部分
を含む。別の実施形態において、遷移金属触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム［０］である。
この実施形態において、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ
３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。
この実施形態において、Ｒ１７は、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メ
トキシフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチル
チオメチル、ピバロイル、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（
Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群
から選択される酸素保護基であり、各アルキルは非置換であるか、または１個、２個、３
個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換されており、Ｒ２４は−（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルで
あり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルは非置換であるか、または１個、
２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換されており、各Ｒ２
５は独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニルから選
択される。
一実施形態において、６，７
結合、７，８
結合および８，１４
結合はそれぞれ単結合である。別の実施形態において、７，８
結合は二重結合であり、６，７
結合および８，１４
結合はそれぞれ単結合である。別の実施形態において、６，７
結合および８，１４
結合はそれぞれ二重結合であり、７，８
結合は単結合であり、Ｒ１６は存在せず、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選
択される。
別の実施形態において、６，７
結合、７，８
結合および８，１４
結合はそれぞれ単結合であり、Ｒ１５は−ＯＨ、−ＯＲ１７および＝Ｏから選択される。
別の実施形態において、７，８
結合は二重結合であり、６，７
結合および８，１４
結合はそれぞれ単結合であり、Ｒ１５は−ＯＨ、−ＯＲ１７および＝Ｏから選択され、Ｒ
１４およびＲ１６はそれぞれ独立して−ＯＨおよび−Ｈから選択される。別の実施形態に
おいて、６，７
結合および８，１４
結合はそれぞれ二重結合であり、７，８
結合は単結合であり、Ｒ１６は存在せず、Ｒ１５は−ＯＲ１７である。
この方法の一実施形態において、６，７
結合および８，１４
結合はそれぞれ二重結合であり、Ｒ１５は−ＯＣＨ３である。
一実施形態において、Ｒ２２は−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択さ
れる。別の実施形態において、Ｒ２２は−ＯＣ（Ｏ）Ｘであり、Ｘは−Ｂｒ、−Ｃｌまた
は−Ｉである。
この実施形態の一態様において、Ｒ１４は−ＯＨである。この実施形態の別の態様にお
いて、Ｒ１４は−ＯＣＨ３である。
４．２１ 式（５７）の化合物の製造方法
本開示は、式（５７）
の化合物の製造方法であって、式（４２）
の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（５７）の
化合物を生成するステップを含む方法も提供する。この実施形態において、Ｒ１４および
Ｒ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−Ｏ
Ｈ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。
アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４
−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンス
ルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム
、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、
４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタ
ノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。
別の実施形態において、式（５７）の化合物は、式（４１）
の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（５７）の
化合物を生成することによって調製され、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して
−ＯＨおよび−Ｈから選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ
２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキ
ソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキ
シメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリ
ウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアン
モニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィ
ン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種
以上の組合せからなる群から選択することができる。
一実施形態において、式（４１）の化合物は、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチル
バルビツール酸（０．５当量から１．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム［０］（０．０５当量）中に吸収され、反応混合物は、約２０℃および次
いで約４０℃で１６時間撹拌される。反応が完了と判断されたら、混合物を約２０℃の温
度に冷却し、固体を減圧下で濾過する。固体は、水：濃硫酸の１０：１混合物中に４０℃
で吸収させる前に、ジクロロメタンおよび次いで水で洗浄することができる。温められた
水溶液はジクロロメタンで洗浄し、次いで、９．０５のｐＨに２８％水酸化アンモニウム
で塩基性化する。生じる固体を濾過し、減圧下にて１００℃で２０時間乾燥させて、生成
物、式（５７）の化合物が生じる。
４．２２ 式（５８）の化合物の製造方法
本開示は、式（５８）
の化合物の製造方法も提供し、ここで、式（５９）
の化合物を遷移金属触媒と、溶媒中にてアリルスカベンジング試薬（「アリルスカベンジ
ャー」）の存在下で接触させて、式（５８）の化合物を生成し、式中、Ｒ１６は−ＯＨ、
−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−Ｏ
Ｒ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。
一実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モ
ルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸
ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェン
スルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸
、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる
群から選択することができる。別の実施形態において、アリルスカベンジャーは化合物（
１４６）
である。
４．２３ 式（４２）の化合物の製造方法
さらなる実施形態において、本開示は、式（４２）の化合物の製造方法であって、式（
４５）
の化合物と式（１０）
の化合物とを接触させて、式（６０）
の化合物を生成するステップを含む方法も提供する。
式（６０）の化合物は、式（６１）
のアルコキシド誘導体化合物と接触させて、式（９５）の化合物を生成する。この実施形
態において、Ｒ９はフェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択され、Ｒ１４、Ｒ１４
’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、ＸおよびＭは、上記の通りに定義されている
。式（６０）の化合物は次いで、存在する任意のカーボネート基を−ＯＨ基に変換するこ
とによって式（４２）の化合物に変換される。
一実施形態において、アルコキシド誘導体はＮａＯ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、これ
は、ナトリウムと１５〜３０倍モル過剰なＨＯ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２とを反応させてアル
コキシド溶液を生成し、該溶液を式（６０）の化合物の溶液と接触させることによって調
製され、混合物は１００℃で４時間加熱し、次いで約２０℃の温度で約１６時間静置させ
て、式（４２）の化合物を生成する。式（４２）の化合物は次いで、上記セクション４．
３．１に記載されている通りに遷移金属触媒反応において脱カルボキシル化して、式（４
１）の化合物を生成することができる。
４．２４ 式（６２）の化合物の製造方法
本開示はさらに、式（６２）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）
の化合物と式（６３）
の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６４）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ１４’、Ｒ１５’またはＲ１６’における任意のカーボネー
ト基を−ＯＨ基に変換して、式（９６）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６４）の化合物または式（９６）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、
式（６５）
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６５）の化合物を水素化して、式（６２）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。この実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、
Ｒ１６、Ｒ１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。式（６５）の化合物は、例
えば、適切な触媒、例えばＰｄ／ＣまたはＰｔ／Ｃの存在下で水素雰囲気との接触によっ
て水素化することができる。
この実施形態の一態様において、ｐは１である。この実施形態の別の態様において、ｐ
は２である。
特定の実施形態において、式（６３）の化合物は２つのステップで調製される。最初に
、以下の式
のアルケン含有−１−メタノール誘導体が、参照によりその全体が本明細書中に組み込ま
れるDulayymiら（1996）Tetrahedron 52（10）：3409〜3424の対応する１，１，２−トリ
ブロモシクロプロパン−２−メタノールの使用に関して記載されているものと類似の方式
において、トリブロモ環式−２−メタノール化合物から合成される。アルコールを次いで
ホスゲンと反応させて、式（７３）
の対応するクロロホルメート試薬化合物、すなわちＸがＣｌである式（６３）の化合物を
生成する。
４．２５ 式（６６）の化合物の製造方法
本開示は、式（６６）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（４５）
の化合物と式（６７）
の化合物とを接触させて、式（６８）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ１４’、Ｒ１５’およびＲ１６’に存在するカーボネート基
を−ＯＨ基に変換して、式（９７）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（６８）の化合物または式（９７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、
式（６９）
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（６９）の化合物と亜鉛含有試薬、例えば亜鉛［０］とを接触させて、式（６
６）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供する。これらの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５
’、Ｒ１６、Ｒ１６’およびＸは、上記の通りに定義されている。特定の実施形態におい
て、式（６８）の化合物は、Ｘが−Ｉであるものである。
代替実施形態において、Ｒ１４’、Ｒ１５’および／またはＲ１６’に存在する任意の
カーボネート基は、脱カルボキシル化ステップの後に、−ＯＨ基に変換することができる
。
特定の実施形態において、接触は、ヨウ化物塩の存在下で実施される。ヨウ化物塩は、
例えばＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化
テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以上の組合せから選択することができる
。特定の実施形態において、ヨウ化物塩はＮａＩである。特定の実施形態において、ヨウ
化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は触媒量で存在
する。
特定の実施形態において、式（６７）の化合物は以下の化学的構造
（化合物（１４２））を有し、以下の式
（化合物（１４３））のアルコールとホスゲンとを反応させて、示されているクロロホル
メート：（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エニルカルボノクロリデートを生成することによ
って調製される。アルコール（Ｚ）−４−ヨードブタ−２−エン−１−オールは、参照に
よりその全体が本明細書中に組み込まれるBalasら（2009）J. Med. Chem. 52：1005-1017
によって記載されている通りに調製することができる。
４．２６ 式（７４）、（７５）、（８８）および（８９）の化合物を調製するためのプ
ロセス
他の例示的実施形態において、本開示は、式（７４）および式（７５）の化合物を合成
する方法を提供する。より詳細には、本開示は、式（７４）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（７６）
の化合物と式（９３）
の化合物とを溶媒中で接触させて、式（７７）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（
９９）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（７７）の化合物または式（９９）の化合物を、式（７８）
の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（７８）の化合物と式（７９）
の化合物とを接触させて、式（７４）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供し、式中、
結合は単結合または二重結合である。特定の実施形態において、溶媒は第３級アルコール
を含む一方、他の実施形態において、溶媒は第３級アルコールから本質的になる。
この実施形態において、Ｒ５９は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ５４
は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＨおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１７は酸素保護基であり、
Ｒ５８はアリル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチルおよびプロパルギルから選
択される。
本明細書において全体にわたって使用されている場合、Ｒ５９’には、Ｒ５９が含まれ
るだけでなく、Ｒ５９基が−ＯＨ基として存在する場合、式（４８）の化合物またはその
同等物、例えば「ハロギ酸アリル同等物」と、カーボネートを含む基を形成するためのそ
の−ＯＨ基との反応生成物も含まれることが理解されるべきである。したがって、Ｒ５９
’基には、それぞれのＲ５９基に加えて、こうしたカーボネート含有反応生成物が含まれ
る。またさらに、本明細書に記載されている特定の反応経路は、カーボネート含有反応生
成物のカーボネート部分をエーテル基に変換する。したがって、Ｒ５９’にはさらに、こ
うしたエーテル含有反応生成物が含まれる。
Ｒ５９が−ＯＨ基ではない特別な部分であると選択される場合、Ｒ５９’もその特別な
Ｒ５９部分であることも理解されるべきである。
Ｒ５９’基が−ＯＨ基から形成されるカーボネート含有基である実施形態において、そ
のカーボネート含有基は、−ＯＨ基に変換して戻すことができる。カーボネート含有基か
ら−ＯＨ基への変換は、適当な塩基の存在下で実施することができる。別法として、Ｒ５
９’基が炭酸アリルである場合、その炭酸アリルは最初に、本開示に従って、遷移金属触
媒脱カルボキシル化反応を介して−Ｏ−アリル基に変換することができる。その後、−Ｏ
−アリル基は、本明細書に記載されている通り、適当なアリルスカベンジャーの存在下で
−ＯＨ基に変換することができる。
Ｒ４は、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−３
−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル、
−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまた
は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３
個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は−Ｏ
Ｒ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり
、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。各Ｘは独立して、−Ｃｌ
、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それ
ぞれが結合している炭素原子と一緒になって、３個、４個、５個または６個の炭素原子の
炭素環を形成し、該炭素環は非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５
個の独立して選択されるＲ８基で置換されており、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−
Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキルまたは酸素保護基である。
特定の実施形態において、第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタ
ノール、３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種
以上の組合せからなる群から選択される。特別な実施形態において、第３級アルコールは
ｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
特定の実施形態において、式（７７）の化合物から式（７８）の化合物への変換は、式
（７７）の化合物と遷移金属触媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（
７８）の化合物を生成することを含む。この変換のための適当な反応条件は、実施例７の
反応条件と類似するか、または実施例７の反応条件から容易に適合され、スキーム２４〜
２８に示されている反応に対応している。
特定の実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム
、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィ
ン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフ
ェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ
−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、
ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せから
なる群から選択される。
本開示は、式（７５）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（８０）
の化合物と式（９３）
の化合物とを溶媒中で接触させて、式（８１）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（
１００）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（８１）の化合物または式（１００）の化合物を、式（８２）
の化合物に変換するステップと、
（ｄ）式（８２）の化合物と式（７９）
の化合物とを接触させて、式（７５）の化合物を生成するステップと
を含む方法も提供し、式中、
結合は単結合または二重結合である。特定の実施形態において、溶媒は第３級アルコール
を含む一方、他の実施形態において、溶媒は第３級アルコールから本質的になる。Ｒ５９
、Ｒ５９’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、上記の通りに定義されている。
特定の実施形態において、式（８１）の化合物または式（１００）の化合物から式（８
２）の化合物への変換は、式（８１）の化合物または式（１００）の化合物と遷移金属触
媒とをアリルスカベンジャーの存在下で接触させて、式（８２）の化合物を生成すること
を含む。この変換のための適当な反応条件は、実施例７の反応条件に類似するか、または
実施例７の反応条件から容易に適合され、スキーム２４〜２８に示されている反応に対応
する。
特定の実施形態において、アリルスカベンジャーは、２−エチルヘキソン酸ナトリウム
、モルホリン、ジメドン、４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィ
ン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフ
ェンスルフィン酸ナトリウム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ
−ジメチルバルビツール酸、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、
ギ酸、ジエチルアミン、メタノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せから
なる群から選択される。
第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３
−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタ
ノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群か
ら選択することができる。特定の実施形態において、第３級アルコールはｔｅｒｔ−アミ
ルアルコールである。
式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、
Ｒ５８はメチルシクロプロピルであり、
結合は単結合であり、Ｒ５９は−ＯＨであり、Ｒ５４は−ＯＣＨ３である。
式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、
各酸素保護基Ｒ１７は独立して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ジメチルシリル、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキ
シフェニル）フェニルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオ
メチル、ピバロイル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｃ（
Ｏ）ＯＲ５７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ
６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択することができ、そ
れぞれアルキル、アルキニル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは非置換であ
るか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換さ
れている。各Ｒ５６および各Ｒ５７は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜
Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選
択することができ、それぞれ非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５
個の独立して選択されるＲ８基で置換されている。
Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。特定の実施
形態において、Ｒ１７はメチル、エチル、ｉｓｏ−ブチル、アセチル、ベンジル、ベンゾ
イル、アリル、アリルオキシカルボニル、フェニル、フェニルオキシカルボニルおよびア
ルキルオキシカルボニルからなる群から選択される。
式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、
Ｒ５９’は−ＯＲ１７であり、Ｒ１７は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７である。これらの方法の特別
な実施形態において、Ｒ５７はｉｓｏ−ブチルである。別の特別な実施形態において、Ｒ
５７はエチルである。具体的な実施形態において、Ｒ５７はアリルである。別の実施形態
において、Ｒ５４は−ＯＣＨ３である。
式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、
各例におけるステップ（ａ）は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実
施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ
化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、Ｍ
ｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以
上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩
はＮａＩである。
式（７４）および式（７５）の化合物のこれらの製造方法の特定の実施形態において、
各例におけるステップ（ｃ）は、ヨウ化物塩の存在下で実施することができる。特定の実
施形態において、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ
化物塩は触媒量で存在する。ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、ＣｓＩ、ＲｕＩ、Ｍ
ｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、およびそれらの２種以
上の組合せからなる群から選択することができる。特別な実施形態において、ヨウ化物塩
はＮａＩである。
別の実施形態において、式（７７）
の化合物は、式（７７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させることによって、式（８３
）
の化合物に変換される。この脱カルボキシル化反応は、スキーム１のステップ２に示され
ている反応、ならびに上記スキーム３、７および９に示されている反応に対応し、この反
応の適当な条件は、実施例４および実施例５の条件に類似するか、または該条件から容易
に適合される。
別の実施形態において、式（８１）
の化合物は、式（８１）の化合物と遷移金属触媒とを接触させることによって、式（８４
）
の化合物に変換される。この脱カルボキシル化反応は、スキーム１のステップ２に示され
ている反応、ならびに上記スキーム３、７および９に示されている反応に対応し、この反
応の適当な条件は、実施例４および実施例５の条件に類似するか、または該条件から容易
に適合される。
別の実施形態において、本開示は、式（８８）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（７６）
の化合物と式（８５）
の化合物とを溶媒中で接触させて、式（８６）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（
１００）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（８６）の化合物または式（１００）の化合物を脱カルボキシル化して、式（
８７）
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（８７）の化合物を水素化して、式（８８）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。
さらなる実施形態において、本開示は、式（８９）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（８０）
の化合物と式（８５）
の化合物とを溶媒中で接触させて、式（９０）
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）任意選択により、Ｒ５９’におけるカーボネート基を−ＯＨ基に変換して、式（
１０１）
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（９０）の化合物または式（１０１）の化合物を脱カルボキシル化して、式（
９１）
の化合物を生成するステップと、
（ｄ）式（９１）の化合物を水素化して、式（８９）の化合物を生成するステップと
を含む方法を提供する。
式（７６）の化合物から式（８８）の化合物へ（式（８６）および式（８７）の中間体
を介して）変換するための、および式（８０）の化合物から式（８９）の化合物へ（式（
９０）および式（９１）の中間体を介して）変換するための上記で開示されている方法は
、スキーム１６のステップ３〜５に類似する。
別の実施形態において、式（８８）の化合物は、式（７６）の化合物と、化合物（１１
９）、式（１９）の化合物、式（２９）の化合物および式（６７）の化合物からなる群か
ら選択される化合物とを接触させてカルバメート中間体を生成することによって調製され
、該中間体は、本明細書に開示されている方法および試薬を使用して、脱カルボキシル化
および次いで水素化して、式（８８）の化合物を生成することができる。
さらなる実施形態において、式（８９）の化合物は、式（８０）の化合物と、化合物（
１１９）、式（１９）の化合物、式（２９）の化合物および式（６７）の化合物からなる
群から選択される化合物とを接触させてカルバメート中間体を生成することによって調製
され、該中間体は、本明細書に開示されている方法および試薬を使用して、脱カルボキシ
ル化および次いで水素化して、式（８９）の化合物を生成することができる。
４．２７ テバイン、モルヒネおよびコデインから誘導される化合物の遷移金属触媒脱カ
ルボキシル化を含むプロセス
本開示は、オリパビンからナロキソンに（スキーム６および１０）、ノルオキシモルホ
ンに（スキーム１４と組み合わせたスキーム６および１０）およびナルトレキソンに（ス
キーム１６）変換するのに有用である遷移金属触媒反応を含む例示的プロセスを提供する
。他の実施形態において、本明細書に開示されている反応、プロセスおよび試薬は、テバ
イン、モルヒネおよびコデインの臨床的および商業的に重要な誘導体を合成するためにも
使用することができる。以下のセクションは、本明細書に開示されているＮ−アリル脱カ
ルボキシル化反応を組み込むプロセスを使用する、モルヒネ、コデインおよびテバインか
らの例示的化合物ナルトレキソンの調製を開示する。モルヒネ、コデインおよびテバイン
から、例えばブプレノルフィン、ナロキソン、ナロルフィン、ナルメフェン、ナルブフィ
ン、ノルオキシモルホンおよびノルオキシコドンを調製するための公知プロセスは、それ
らの化合物を生成するための改良された方法を提供するための本明細書に開示されている
Ｎ−アリル脱カルボキシル化反応を組み入れるために、同様の方式において適合すること
ができる。
４．２７．１ モルヒネからのナルトレキソンの調製
米国特許第５，９５２，４９５号は、ナルトレキソンの調製に使用することができる２
つの代替方法を提供する。最初に、モルヒネが２つのステップで６−アセチル−３−ベン
ジルモルヒネに変換され、これは、１−クロロエチルクロロホルメートまたは臭化シアン
のいずれか一方との反応、続いて３−ベンジルノルモルヒネへの酸加水分解によって、Ｎ
−脱メチル化される。３−ベンジルノルモルヒネとベンジルハロゲン化物との反応は３，
１７−ジベンジルノルモルヒネを生成し、これは、スワーン酸化によって３，１７−ジベ
ンジルノルモルフィノンに酸化される。３，１７−ジベンジルノルモルフィノンは次に、
（１）ギ酸中にて過酸化水素と直接反応させること、または（２）最初に３，１７−ジベ
ンジルノルモルフィノンジエノールアシレートに変換し、次いで、ギ酸もしくはペルオキ
シ酸中で後者と過酸化水素とを反応させることのいずれか一方によって、３，１７−ジベ
ンジル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化される。酸化生成物は次いで水素化さ
れて、ノルオキシモルホンを生成する。ノルオキシモルホンと例えば臭化シクロプロピル
メチルとの反応は、ナルトレキソンを生成する。このプロセスにはしたがって、１４−ヒ
ドロキシル基を導入するためにとられる経路に依存して、８つまたは９つのステップのい
ずれか一方が含まれる。
第２手法において、モルヒネは３−ベンジルノルモルヒネに変換され、これは、ハロゲ
ン化シクロプロピルメチルと反応して３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチルノルモ
ルヒネを生成し、これは次に、スワーン酸化によって３−ベンジル−１７−シクロプロピ
ルメチル−ノルモルフィノンに酸化される。この化合物は、（１）ギ酸中で過酸化水素と
直接反応させること、または（２）最初に、３−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル
ノルモルフィノンジエノールアシレートに変換し、次いで、ギ酸またはペルオキシ酸中で
後者と過酸化水素とを反応させることのいずれか一方によって、３−ベンジル−１７−シ
クロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンに酸化される。酸化生成物の３
−ベンジル−１７−シクロプロピルメチル−１４−ヒドロキシノルモルフィノンは、水素
化されてベンジル基を除去し、同時に７，８−二重結合を低減してナルトレキソンを生成
する。
モルヒネからのナルトレキソンの調製を記載している米国特許第５，９５２、４９５号
のプロセスの両方には、１４−ヒドロキシル基を導入するためにとられる経路に依存して
、８つまたは９つのステップのいずれか一方が含まれる。
対照的に、ナルトレキソンは、例えばスキーム３１に示されている通り、本明細書に開
示されている方法に従って、５つ以下のステップでモルヒネから調製することができる。
スキーム３１において示されている通り、モルヒネの３−および６−ヒドロキシルは、
シクロプロパ−１−エン−１−イルメチルクロロホルメートとの示されているＮ-脱メチ
ル化反応中に、ビス−シクロプロパ−１−エン−１−イルメチルカーボネート誘導体に変
換することができる。ステップ２において、カーボネート基が除去することができる一方
で、カルバメートは、本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を使
用して、ステップ３においてＮ−シクロプロペニルメチル誘導体に変換することができる
。６−ヒドロキシル基からケト部分への変換（ステップ４）、および１４−ヒドロキシル
基の導入、および示されている二重結合の水素化（ステップ５）は、本明細書に開示され
ている方法を使用して、または例えば米国特許第５，９５２，４９５号に開示されている
方法を使用して、実施することができる。別法として、スキーム３１のプロセスは、スキ
ーム３２に示されている通り、３−および６−ヒドロキシル基のための保護基を利用する
こと、および引き続いて遷移金属触媒脱カルボキシル化反応の前または後のいずれか一方
でそれらの保護基を加水分解することによって、さらに修正することができる。
スキーム３２において示されている通り、モルヒネの３−および６−ヒドロキシルは、
シクロプロパ−１−エン−１−イルメチルクロロホルメートとのＮ−脱メチル化（ステッ
プ２）の前に、適当な酸素保護基で保護することができる（ステップ１）。一経路におい
て、保護基は、本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を使用して
、カルバメートからＮ−シクロプロペニルメチル誘導体に変換する（ステップ４Ａ）前に
除去される（ステップ３Ａ）。別法として、遷移金属脱カルボキシル化（ステップ３Ｂ）
は、保護基の除去（ステップ４Ｂ）の前に実施することができる。６−ヒドロキシル基か
らケト部分への変換、１４−ヒドロキシル基の導入、および示されている二重結合の水素
化は、本明細書に開示されている方法を使用して、または例えば米国特許第５，９５２、
４９５号に開示されている方法を使用して、実施することができる。別の代替実施形態に
おいて、酸素保護基は、水素化反応中に除去されるもの（例えば、Ｒはベンジルである）
の中から選択され、それによってステップ４Ｂの必要性をなくしている。
４．２７．２ コデインからのナルトレキソンの調製
Schwartz（Schwartzら（1981）J. Med. Chem.（1981）24：1525〜1528）は、８つのス
テップでコデインからナルトレキソンへ変換するために使用することができる一連の反応
を記載している。この方法に従って、コデインはエチルクロロホルメートでＮ−脱メチル
化され、次いで二酸化マンガンで酸化されて、Ｎ−（エトキシカルボニル）ノルコデイノ
ンを生成し、これは、無水酢酸中にて酢酸ナトリウムで処理次第、酢酸ジエノール誘導体
を生成する。一重項酸素を用いるその化合物の酸化は、対応する１４−ヒドロキシ生成物
を生成する。７，８−二重結合の水素化、Ｎ−エチルオキシカルボニル部分の加水分解、
続いて臭化シクロプロピルメチルを用いるアルキル化、および三臭化ホウ素を用いる３−
メトキシ基からヒドロキシル基への変換は、コデインからナルトレキソンへの変換を完了
させる。
スキーム３３におけるステップ１において示されている通り、コデインは酸化されて６
−ケト誘導体を生成し、該誘導体は、本明細書に開示されている遷移金属触媒脱カルボキ
シル化反応を使用して、ステップ２および３において対応するＮ−シクロプロピルメチル
化合物に変換される。Ｎ−シクロプロピルメチルは酸化されて、１４−ヒドロキシル基が
含まれる（例えば、米国特許第５，９５２，４９５号に開示されている通り、ギ酸中での
過酸化水素との反応による）。二重結合の水素化、および公知の方法による３−メトキシ
基から３−ヒドロキシルへの変換は、スキーム３３のプロセスを完了し、６つのステップ
でコデインからナルトレキソンを生成する。
４．２７．３ テバインからのナルトレキソンの調製
ＧＢ９３９２８７の開示は、テバインからナルトレキソンへの変換のための７ステップ
プロセスを提供するために使用することができる。このプロセスにおいて、テバインは１
４−ヒドロキシコデイノンに酸化され、これはオキシコドンに水素化される。オキシコド
ンの１４−ヒドロキシル基は最初にアセチル化され、このように保護された化合物は最初
に臭化シアンと反応させ、次いでノルオキシコドンに加水分解させる。臭化シクロプロピ
ルメチルを用いるアルキル化、およびメトキシ基からヒドロキシル部分への変換は、最終
生成物ナルトレキソンを生成する。米国特許第４，６３９，５２０号および同４，４７２
，２５３号ならびにＷＯ９８／０２０３３Ａ１を使用して、テバインからナルトレキソン
へ変換するための７ステッププロセスを提供することもでき、該プロセスは、反応が実施
される順番に関してＧＢ９３９２８７特許のものとは異なる。
対照的に、ナルトレキソンは、例えばスキーム３４に示されている通り、本明細書に開
示されている方法に従って、５つのステップでテバインからを調製することができる。
スキーム３４において示されている通り、テバインは酸化して１４−ヒドロキシル部分
を導入することができ（ステップ１）、Ｎ−メチル基は、本明細書に開示されている方法
に従って、ステップ３の遷移金属触媒脱カルボキシル化反応を含め、ステップ２〜４にお
いてシクロプロピルメチルと置き換えられる。公知の方法による３−メトキシ基から３−
ヒドロキシルへの変換は、スキーム３４のプロセスを完了し、５つのステップでテバイン
からナルトレキソンを生成する。
４．２８ 組成物
本開示は、式（４２）
の化合物および遷移金属触媒を含む組成物も提供し、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞ
れ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−Ｏ
Ｒ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。
別の実施形態において、本開示は、式（４２）
の化合物と遷移金属触媒とを混合することによって調製される組成物を提供し、式中、Ｒ
１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ
１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護
基である。
別の実施形態において、本開示は、式（４２）
の化合物と遷移金属触媒とを混合するステップを含む、式（４２）の化合物を含有する組
成物を調製する方法を提供し、式中、Ｒ１４およびＲ１６はそれぞれ独立して、−ＯＨ、
−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝
ＣＨ２から選択され、Ｒ１７は酸素保護基である。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（９３）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、
−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換である
か、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換され
ている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ８は独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルから選択され、各Ｒ５１は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
酸素保護基から選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形
態において、Ｒ６およびＲ７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素
環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で
置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を
形成し、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（６）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、ＹおよびＹ’の一方は脱離基であり、他方は−Ｈ
であり、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、
−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニ
ル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換である
か、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換され
ている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ８は独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルから選択され、各Ｒ５１は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
酸素保護基から選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。特定の実施形
態において、Ｒ６およびＲ７が、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素
環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で
置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を
形成し、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素保護基である。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（８）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、
−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換である
か、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換され
ている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ８は独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルから選択され、各Ｒ５１は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
酸素保護基から選択され、Ｘ、ＺおよびＺ’はそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび
−Ｉから選択される。特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、それぞれが結合して
いる炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８
個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、
−Ｉ、フェニルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルまたは酸素保護基である。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（１３）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、
−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５は−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニル
が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置
換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜
Ｃ６）アルキニルから選択され、各Ｒ８は独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各Ｒ５１は独立して、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−
Ｉから選択される。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（１９）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、
−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５は−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニル
が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置
換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜
Ｃ６）アルキニルから選択され、各Ｒ８は独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ
、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各Ｒ５１は独立して、
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、ｐは１、２、３および４から
選択される整数であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（２３）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、
−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれア
ルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは
５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２
〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６
およびＲ７は、それぞれが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換である
か、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換され
ている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
各Ｒ８は独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルから選択され、各Ｒ５１は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
酸素保護基から選択され、Ｖは脱離基であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択さ
れる。特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、それぞれが結合している炭素原子と
一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して
選択されるＲ８基で置換されている、３個、４個、５個、６個、７個、８個または９個の
炭素原子の炭素環を形成し、Ｒ８は−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、-Ｂｒ、−Ｉ、フェニル
または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ５１は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは酸素
保護基である。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（２９）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｒ４は−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニ
ル、アリル、−２−ブテニル、−３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、
−２−ブチニル、−３−ブチニル、−２−ペンチニル、
からなる群から選択され、各Ｘは独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される。
別の実施形態において、本開示は、第３級アルコールおよび式（４６）
の化合物を含む組成物を提供し、式中、Ｙは脱離基であり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−
Ｉから選択される。
第３級アルコールを含有するセクション４．２８における組成物のそれぞれにおいて、
一実施形態において、第３級アルコールは式（４）
の化合物であり、式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルである。別の実施形態において、第３級アルコールは、ｔｅｒｔ−アミルアルコール
、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３
−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およ
びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、第３級
アルコールはｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
第３級アルコールを含有するセクション４．２８における組成物のそれぞれにおいて、
一実施形態において、組成物はヨウ化物塩をさらに含むことができる。特定の実施形態に
おいて、ヨウ化物塩は準化学量論量で存在する。特定の実施形態において、ヨウ化物塩は
触媒量で存在する。別の実施形態において、ヨウ化物塩は、ＮａＩ、ＫＩ、ＬｉＩ、Ｃｓ
Ｉ、ＲｕＩ、ＭｇＩ２、ＣａＩ２、ＮＨ４Ｉ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、および
それらの２種以上の組合せからなる群から選択される。別の実施形態において、ヨウ化物
塩はＮａＩである。
以下の実施例は、本発明を理解するのを助けるために説明されており、本明細書に記載
および特許請求されている発明を具体的に限定していると解釈されるべきではない。当業
者の権限内である、現在知られているまたは後に開発される全ての同等物の置換、および
調合における変更または実験の設計における変更を含めた本発明のこうした変形は、本明
細書に組み込まれる発明の範囲内に入ると考えられるべきである。
５．実施例
本開示の反応および方法は、より詳細に下に記載されている。
オキシコドンのＮ−脱メチル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシコドン（３．１５ｇ、９．９９ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３１．５ｍ
Ｌ）および１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備
えられており、混合物を約２０℃の温度にて窒素の雰囲気下で静置させた。混合物中に、
第１部分のクロロギ酸アリル（６．３５ｍＬ、５９．９５ｍｍｏｌ）を滴下により５分か
けて添加した。生じた反応混合物を５２．５℃で加熱還流させ、その温度で１６時間撹拌
させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、出発オ
キシコドンのおよそ３２％が残存すると決定された。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（３．２ｍＬ、３０．２１ｍｍｏｌ）
、ならびに１，２−ジクロロエタンの追加の１６．５ｍＬを添加した。生じた反応混合物
を５７．５℃で加熱還流し、さらに２４時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサ
ンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、オキシコドンのおよそ２２％が残存すると決定
された。
混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過するして、残留の固
体を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた材料を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およ
び０．５Ｎ塩酸水溶液（１２０ｍＬ）の混合物中に溶解した。層を分離し、有機層を水（
１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮するして、１７−アリルオキシカルボニ
ル−ノルオキシコドン：１４，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンの
２：１混合物を黄色の油として生成した（１．９８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）。
オキシモルホンのＮ−脱メチル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシモルホン（６．０２ｇ、１９．９６
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロ
エタン（６０ｍＬ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備えられており、混合物を約２
０℃の温度にて窒素の雰囲気下で撹拌させておいた。混合物中に、クロロギ酸アリル（１
２．７ｍＬ、１１９．９１ｍｍｏｌ）の第１部分を滴下により１０分かけて添加した。生
じた反応混合物を８１．５℃で加熱還流し、その温度で１８時間撹拌させておいた。その
後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニ
ルオキシモルホンのおよそ２４％が存在すると決定された。上記の通り、初期の時点で、
観察された主要生成物は３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンであった。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（４．２ｍＬ、３９．６５ｍｍｏｌ）
ならびに炭酸カリウムの追加の２．０７ｇ（１４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反
応混合物を、さらに２４時間還流で撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリン
グし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニルオキシモルホンのおよそ１
８％が存在すると決定された。
混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのパッドに通して濾過して、残留の固体を
除去した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた材料を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および０
．５Ｎ塩酸水溶液（１５０ｍＬ）の混合物中に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシ
モルホン：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンの３：
１混合物を黄色の油として生成した（５．６４ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）。
オキシモルホンのＮ−脱メチル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシモルホン（１０．０６ｇ、３３．３
８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８．４６ｇ、１００．７０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ
−アミルアルコール（７０ｍＬ）を充填した。フラスコはディーンスターク（Dean Stark
）トラップおよび凝縮器が備えられていた。混合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させて
おいた。混合物中に、クロロギ酸アリルの第１部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍｍｏｌ
）を滴下により５分かけて添加した。生じた反応混合物を５５℃に加熱し、その温度で１
時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し
、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンの変換が９９％を超えると決定された。
反応混合物を１０５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への
蒸留によって丸底フラスコから除去した。
混合物を８５℃に冷却した。混合物中に、クロロギ酸アリルの第２部分（８．９０ｍＬ
、８３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき
、次いで約２０℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を
サンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホ
ンのおよそ４２％が残存すると決定された。ディーンスタークトラップ中の液体２５ｍＬ
を空にし、ｔｅｒｔ−アミルアルコールの追加の３０ｍＬを混合物に添加した。生じた反
応混合物を１０５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸
留によって丸底フラスコから除去した。
混合物を８５℃に冷却し、クロロギ酸アリルの第３部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで約２０
℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリングし
、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよそ２８
％が残存すると決定された。ディーンスタークトラップ中の液体２５ｍＬを空にし、ｔｅ
ｒｔ−アミルアルコールの追加の２０ｍＬを混合物に添加した。生じた反応混合物を１０
５℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸留によって丸底
フラスコから除去した。
混合物を８５℃に冷却し、クロロギ酸アリルの第４部分（３．９０ｍＬ、３６．６９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで約２０
℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリングし
、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよそ７％
が残存すると決定された。ディーンスタークトラップ中の液体２５ｍＬを空にし、ｔｅｒ
ｔ−アミルアルコールの追加の２５ｍＬを混合物に添加した。生じた反応混合物を１０５
℃に加熱し、反応溶媒２５ｍＬを、ディーンスタークトラップ中への蒸留によって丸底フ
ラスコから除去した。
混合物を８５℃に冷却し、クロロギ酸アリルの第５の最終部分（３．９０ｍＬ、３６．
６９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を８５℃で６時間撹拌させておき、次いで
約２０℃の温度に冷却し、その温度で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をサンプリ
ングし、ＨＰＬＣによって分析し、３−アリルオキシカルボニル−オキシモルホンのおよ
そ０．６％が残存すると決定された。ＨＰＬＣ分析は、３，１７−ジ−アリルオキシカル
ボニル−ノルオキシモルホン：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオ
キシモルホンの６．３：１混合物が調製されたことも実証した。
反応混合物に、炭酸ナトリウム（４．７４ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）および水（３５ｍ
Ｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、その温度で１７時間撹拌させておいた。
反応混合物を約２０℃の温度に冷却し、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングし、結果は、１７
−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンへの９９％を超える変換が達成されたこ
とを実証した。反応混合物を１．５のｐＨに濃塩酸（１０ｍＬ）で酸性化し、混合物を１
０分間撹拌させておいた。混合を止め、層を分離させておいた。有機層を分離し、１０％
硫酸水素ナトリウム水溶液（各洗浄に５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮
して、粗製１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンを黄色の気泡体として生
成した（８．８５ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）。
１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンおよび１４，１７−ジ−アリルオキシ
カルボニル−ノルオキシコドンの脱カルボキシル化的アリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１７−アリ
ルオキシカルボニル−ノルオキシコドン：１４，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノ
ルオキシコドン（２６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の２：１混合物を溶解した。混合物を
約２０℃の温度で１０分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム［０］（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混
合物を約２０℃の温度で３時間撹拌させておいた後、セライトのパッドに通して濾過した
。濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、生成物を０
．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層を１０．２のｐＨに５０％水酸化ナト
リウムで塩基性化し、ジクロロメタン（各抽出に１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた
有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−アリル−オキシ
コドンを黄色の油として生成した（１８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）。
３，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルポン（ｎｏｒｏｘｙｍｏｒｐｏ
ｎｅ）：３，１４，１７−トリ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホンの脱カル
ボキシル化的アリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、クロロホルム（１０ｍＬ）中の３，１７−
ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシモルホン：３，１４，１７−トリ−アリルオキ
シカルボニル−ノルオキシモルホン（１．４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の３：１混合物を
溶解した。混合物を約２０℃の温度で１０分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添
加した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で４時間撹拌させておいた後、セライトのパ
ッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を酢酸エチル（１００ｍＬ）
中に溶解し、生成物を０．５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル
（各洗浄に１００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を９．５のｐＨに５０％水酸化ナトリウム
で塩基性化し、クロロホルム（各抽出に１００ｍＬ）で３回抽出した。有機部分を合わせ
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、トリフェニルホスフィンおよ
そ２５％が混入している３−アリル−ナロキソンを黄色の油として生成した（３−アリル
−ナロキソン（約２．８８ｍｍｏｌ）約１．０５ｇを含有する油１．４１ｇ）。
３−アリル−ナロキソンのＯ−脱アリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、メタノール（１０ｍＬ）中の３−アリル−
ナロキソン（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物に、炭酸カリウム（０
．４０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
［０］（０．０２１５ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を約２０
℃の温度で４時間撹拌させておいた。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣに
よって分析し、結果は、ナロキソンへの９９％を超える変換が達成されたことを実証した
。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を酢酸
エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、０．５Ｎ塩酸水溶液（７５ｍＬ）で抽出した。水層を酢
酸エチル（各洗浄に５０ｍＬ）で２回洗浄した。水層を９．０のｐＨに５０％水酸化ナト
リウムで塩基性化し、クロロホルム（各抽出に５０ｍＬ）で３回抽出した。有機部分を合
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ナロキソンを黄色の油と
して生成した（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）。
ナロキソンのＮ−脱アリル化
オーバーヘッドスターラーおよび還流冷却器が備えられている５Ｌの反応器中に、ジク
ロロメタン（１．５Ｌ）中のＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３２．５６ｇ、２０８．
５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（２０．３
６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を約２０℃の温度で撹拌した。混合物中に
、ナロキソン（１１０．９０ｇ、３３８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１Ｌ）中の懸
濁液として充填した。生じた反応混合物を３８℃で１６時間撹拌した。混合物を約２０℃
の温度に冷却し、固体を減圧下で濾別した。固体をジクロロメタン（５Ｌ）で洗浄し、続
いて水（２．５Ｌ）で洗浄した。固体を水：濃硫酸の１０：１混合物中に４０℃で溶解し
た。加熱された水溶液をジクロロメタン（０．５Ｌ）で洗浄し、次いで９．０５のｐＨに
２８％水酸化アンモニウムで塩基性化した。生じた固体を濾過し、減圧下にて１００℃で
２０時間乾燥させて、ノルオキシモルホンを白色の固体として生成した（８７．１２ｇ、
３０３．２ｍｍｏｌ）。
酢酸アリルを用いるノルオキシモルホンのアリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ノルオキシモルホン（２．８９ｇ、１０．
１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０
ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（１．１５ｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）および酢酸アリル（１．４０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を充填した。フラス
コは還流冷却器が備えられており、生じた反応混合物を撹拌し、８０℃で６４時間加熱し
た。混合物を約２０℃の温度に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を減圧
下で濃縮した。濃縮した材料を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および０．７５Ｎ塩酸水溶液
（１００ｍＬ）の混合物中に溶解し、約２０℃の温度で２０分間撹拌させておいた。層を
分離し、水層を酢酸エチルの追加の１５０ｍＬで洗浄した。水層を９．０５のｐＨに２８
％水酸化アンモニウムで塩基性化し、ジクロロメタン（各抽出に１００ｍＬ）で２回抽出
した。有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。ナロキソン（７６％のＨＰＬＣ純度）を、
トリフェニルホスフィンおよび３−アリル−ナロキソンが混入している油として単離した
（ナロキソン約６．３７ｍｍｏｌを含有する７６％純度の粗製２．７８ｇを単離）。
Ｎ−アリル−ジメチルアミンを用いるノルオキシモルホンのアリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−
ブタン（０．３５２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１０ｇ、０
．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコを密閉し、約２０℃の
温度で１５分間撹拌した。その後、フラスコ中に、Ｎ−アリル−ジメチルアミン（１．４
５ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（３０ｍＬ）中のスラリーとしてのノルオキ
シモルホン（２．８５ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、および酢酸（１．２０ｍＬ、２１．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。フラスコは還流冷却器が備えられており、生じた反応混合物を撹拌
し、５０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによっ
て分析し、ナロキソンへの変換は低く、およそ１〜２％だけであると決定された。
Ｎ−メチルモルホリンのＮ−脱メチル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、Ｎ−メチルモルホリン（２．５０ｍＬ、２
２．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）および炭酸カリウム（４．７５
ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコは還流冷却器が備えられており、混合物を
約２０℃の温度にて窒素の雰囲気下で撹拌させておいた。混合物中に、クロロギ酸アリル
の第１部分（５．００ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。生じ
た反応混合物を８５℃に加熱し、その温度で１６時間撹拌させておいた。その後、反応材
料の試料を除去し、減圧下で濃縮し、１Ｈ ＮＭＲによって分析し、カルバメートへの変
換は５５％であると決定された。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（５．００ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）
を添加し、生じた反応混合物を８５℃でさらに６時間撹拌させておいた。反応混合物を約
２０℃の温度に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１
Ｈ ＮＭＲによって分析し、４−アリルオキシカルボニル−モルホリンへの９５％を超え
る変換が達成された。
４−アリルオキシカルボニル−モルホリンの脱カルボキシル化的アリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、４−アリルオキシカルボニル−モルホリン
（３７３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３．７ｍＬ）を充填した。混
合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム［０］（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反
応混合物を約２０℃の温度で３時間撹拌させておいた後、セライトのパッドに通して濾過
した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた油を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、Ｎ−アリル−
モルホリンへの９５％を超える変換が達成された。
３−クロロプロピルモルホリン−４−カルボキシレートの脱ハロゲン化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、３−クロロプロピルモルホリン−４−カル
ボキシレート（２．０６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）、５０％水酸化ナトリウム（５．５ｍＬ
）、４０％テトラブチル水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化
ナトリウム（０．１８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１２
．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を充填した。生じた反応混合物を約２０℃の温度で２
４時間撹拌させておいた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈
した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。生じた油を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、４
−アリルオキシカルボニル−モルホリンへの９５％を超える変換が達成された。
Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミンのＮ−脱エチル化
撹拌子および還流冷却器が備えられている丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プ
ロピルエチルアミン（３．７５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸アリルの第１部分
（３．３０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５．０ｍＬ）を充填した。生じ
た反応混合物を１１０℃に加熱し、その温度で２０時間撹拌させておいた。その後、反応
混合物をサンプリングし、ＨＰＬＣによって分析し、結果は、アリルジ−ｉｓｏ−プロピ
ルカルバメートへの７０％を超える変換が達成されたことを実証した。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第２の最終部分（１．７５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）
を添加し、生じた反応混合物を加熱し、１１０℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を減
圧下で濃縮した。生じた油を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、アリルジ−ｉｓｏ−プロピル
カルバメートへの９５％を超える変換が達成された。
アリルジ−ｉｓｏ−プロピルカルバメートの脱カルボキシル化的アリル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、アリルジ−ｉｓｏ−プロピルカルバメート
（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）を充填した。混
合物を約２０℃の温度で５分間撹拌させておいた。混合物に、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム［０］（６２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反
応混合物を約２０℃の温度で１６時間撹拌させておいた。混合物をセライトのパッドに通
して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた油をＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって
分析し、結果は、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉｓｏ−プロピルアリルアミンへの９５％を超える変換が
達成されたことを実証した。
クロロギ酸アリルを用いるノルオキシモルホンのアルキル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ノルオキシモルホン（０．９９ｇ、３．４
５ｍｍｏｌ）、アセトン（５．０ｍＬ）およびクロロギ酸アリル（０．３５ｍＬ、３．２
９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で撹拌した。撹拌した混合物に、トリ
エチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を約２０
℃の温度で１６時間撹拌させておいた。混合物を１．０のｐＨに０．７５Ｎ塩酸水溶液（
１００ｍＬ）で酸性化した。水層をジクロロメタン（各抽出に１００ｍＬ）で２回抽出し
た。有機部分を合わせ、減圧下で濃縮した。生じた油を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、Ｎ
ＭＲスペクトルは、１７−アリルオキシカルボニルノルオキシモルホン生成物と一致した
。
３−クロロプロピルクロロホルメートを用いるノルオキシモルホンのアルキル化
撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、ノルオキシモルホン（１．００ｇ、３．４
８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）および３−クロロプロピルクロロホルメー
ト（０．４０ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で撹拌した
。撹拌した混合物に、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を２時間撹拌させておいた。混合物に、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍ
ｏｌ）およびエタノール（１５ｍＬ）を添加した。生じた反応混合物を６０℃に加熱し、
その温度で１６時間撹拌した。混合物に、水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を約２０℃の
温度に冷却した。混合物を１．０のｐＨに０．７５Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で酸性化
した。水層をジクロロメタン（各抽出に２０ｍＬ）で２回抽出した。有機部分を合わせ、
減圧下で濃縮した。生じた油を１Ｈ ＮＭＲによって分析し、ＮＭＲスペクトルは、３−
クロロプロピルノルオキシモルホン−１７−カルボキシレート生成物と一致した。
３−クロロプロピルクロロホルメートを用いるオキシモルホンのＮ−脱メチル化
撹拌子および還流冷却器が備えられている丸底フラスコ中に、オキシモルホン（１０．
０２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６．９６ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）およ
びｔｅｒｔ−アミルアルコール（７５ｍＬ）を充填した。混合物を約２０℃の温度で５分
間撹拌させておいた。混合物中に、３−クロロプロピルクロロホルメート（１２．０ｍＬ
、９９．５ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて添加した。生じた反応混合物を８０℃に加
熱し、その温度で１６時間撹拌させておいた。混合物を約２０℃の温度に冷却し、１Ｎ塩
酸水溶液（１２５ｍＬ）で処理した。混合物を約２０℃の温度で１５分間撹拌した。撹拌
を止め、有機層および水層を分離させておいた。有機層を減圧下で濃縮した。生じた油を
ＨＰＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによって分析し、結果は、３−クロロプロピルノルオキシモ
ルホン−３，１７−ジ−カルボキシレート：３−クロロプロピルノルオキシモルホン−３
，１４，１７−トリ−カルボキシレートの９５：５生成物比と一致した。
オキシコドンのＮ−脱メチル化のための代替の手順
蒸留頭部、還流冷却器および撹拌子が備えられている丸底フラスコ中に、オキシコドン
（６．１１ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を充填した。混合物を
撹拌し、窒素の雰囲気下で１．５時間加熱還流した。混合物を８４℃に冷却し、重炭酸ナ
トリウム（３．２７ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ）を混合物に充填した。混合物中に、クロロ
ギ酸アリルの第１部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合
物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換がＨＰＬＣ分析によって
増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第２部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加
した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換が
ＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第３部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）を添加
した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への変換が
ＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。
混合物中に、クロロギ酸アリルの第４の最終部分（１．００ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）
を添加した。生じた反応混合物を８４℃で、１７−アリルオキシカルボニル−生成物への
変換がＨＰＬＣ分析によって増加しなくなるまで、およそ１６時間撹拌させておいた。混
合物を約２０℃の温度に冷却し、水（各洗浄に１００ｍＬ）で２回洗浄した。生成物のＨ
ＰＬＣ分析は、オキシコドン：１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドン：１４
，１７−ジ−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンの３構成成分混合物が、１９．
３：２８．８：５１．９のＨＰＬＣ領域％比（１７−アリルオキシカルボニルを含む生成
物への８０．７％変換）で調製されたことを実証した。
この出願書に引用されている全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、それぞ
れの個々の刊行物、特許、特許出願または他の文書が参照により全ての目的で組み込まれ
ると個々に示唆されているかのように、参照によりそれらの全体を全ての目的で同程度ま
で本明細書によって組み込まれる。
様々な具体的な実施形態を例示し、記載してきたが、本発明（単数または複数）の趣旨
および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることが認められよう。

Claims (134)

  1. 式（１）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物を式（３）
    の化合物に変換するステップと、
    （ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成する
    ステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、３個、４個、５個、６
    個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される
    前記方法。
  2. 式（２）の化合物が式（４５）
    の化合物であり、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１７が酸素保護基であり、ならびに
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択される
    請求項１に記載の方法。
  3. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の方法
    。
  5. 式（２）
    の化合物を式（９３）
    の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（３）
    の化合物を生成し、
    式中、Ｘは、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、請求項１から４のいずれか一
    項に記載の方法。
  6. 溶媒が、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
    ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４
    ，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾ
    リジノン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
    リジノン、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチルケト
    ン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、
    Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラ
    ン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、トルエン、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１
    ，２−ジクロロエタン、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
    コール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エ
    チルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化
    炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ト
    リフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 溶媒が、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒド
    ロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
    コール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エ
    チルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化
    炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ト
    リフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 塩基が、ＮａＢＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎ
    ａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３
    、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
    リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタン
    スルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
    エチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（シ
    クロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
    ンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン
    酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸、
    １，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキ
    シメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，
    １−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２種
    以上の組合せからなる群から選択される、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 式（２）
    の化合物を式（６）
    の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（７）
    の化合物を生成し、
    式（７）の化合物を式（３）の化合物に変換させ、
    式中、ＹおよびＹ’の一方が脱離基であり、他方が−Ｈである、請求項１から４のいず
    れか一項に記載の方法。
  11. 脱離基が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
    −ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択さ
    れる、請求項１０に記載の方法。
  12. 塩基が、ＮａＢＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎ
    ａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３
    、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
    リン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタン
    スルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
    エチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（シ
    クロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
    ンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン
    酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸、
    １，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキ
    シメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１，
    １−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２種
    以上の組合せからなる群から選択される、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. 塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 変換ステップが、式（７）の化合物と、脱離基の脱離を促進する試薬とを接触させるこ
    とを含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 試薬が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブ
    トキシド、リチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミド、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチル
    リチウム、ＬｉＡｌＨ４、ＡｌＣｌ３、トリエチルアミン、ナトリウムエトキシド、リチ
    ウムジエチルアミド、酢酸カリウム、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選
    択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 式（２）
    の化合物を式（８）
    の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（９）
    の化合物を生成し、
    式（９）の化合物を式（３）の化合物に変換し、
    式中、Ｘ、ＺおよびＺ’はそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され
    る、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 変換ステップが、式（９）の化合物と、ＺおよびＺ’の脱離を促進する促進試薬とを接
    触させることを含む、請求項１６に記載の方法。
  18. ＺおよびＺ’がそれぞれ−Ｂｒであり、促進試薬が臭化エチルマグネシウム、水素化ト
    リブチルスズ、およびそれらの組合せから選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. ＺおよびＺ’がそれぞれ−Ｂｒであり、触媒がニッケルジフェニルホスフィノエタンジ
    クロリド［Ｎｉ（ＤＰＰＥ）Ｃｌ２］である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載
    の方法。
  20. 式（２）
    の化合物を式（１０）
    の化合物と、塩基の存在下で接触させて、式（１１）
    の化合物を生成し、
    式（１１）の化合物を、式（１２）
    のアルコールのアルコキシド誘導体と接触させて、式（３）
    の化合物を生成し、
    式中、Ｒ９がフェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択される、請求項１から４の
    いずれか一項に記載の方法。
  21. 式（１２）のアルコールのアルコキシド誘導体がＮａＯ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、
    請求項２０に記載の方法。
  22. 式（１）の化合物が式（１５）
    の化合物であり、式（３）の化合物が式（１６）
    の化合物であり、ここで、式（２）
    の化合物を式（１３）
    の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（１４）
    の化合物を生成し、
    式（１４）の化合物が水素化されて、式（１６）
    の化合物を生成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  23. 式（１）の化合物は式（１７）
    の化合物であり、式（３）の化合物は式（１８）
    の化合物であり、ここで、式（２）
    の化合物を式（１９）
    の化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（１８）
    の化合物を生成し、
    式中、ｐは１、２、３、４、５、６および７から選択される整数である、請求項１から
    ４のいずれか一項に記載の方法。
  24. ｐが１である、請求項２３に記載の方法。
  25. ｐが２である、請求項２３に記載の方法。
  26. 式（１）の化合物が
    であり、式（３）の化合物が式（２１’）
    の化合物であり、ここで、式（２）
    の化合物を式（２１’）の前記化合物および塩基と、溶媒中で接触させて、式（２２’）
    の化合物を生成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 式（１）
    の化合物の製造方法であって、式（２）
    の化合物と式（２３）
    の化合物および塩基とを溶媒中で接触させて、式（２４）
    の化合物を生成するステップと、
    式（２４）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）の化合物を生成するステッ
    プとを含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択
    される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
    Ｖが脱離基である、
    前記方法。
  28. 脱離基が、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、
    −ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネート、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３および−Ｂ（Ｏ
    （Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
  30. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項２９に記載の方
    法。
  31. 式（１）
    の化合物の製造方法であって、式（２５）
    の化合物と式（２６）
    の化合物とを、遷移金属触媒を含む溶媒中にて接触させて、式（１）の化合物を生成する
    ステップを含み、
    式中、
    Ｒ１およびＲ２が独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置
    換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換され
    ている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）
    アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原
    子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
    Ｒ４０が、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択さ
    れ、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
    前記方法。
  32. 式（２７）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物と式（１９）
    の化合物とを接触させて、式（１８）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）式（１８）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１７）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（１７）の化合物を水素化して、式（２７）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１
    個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルか
    ら選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
    ｐが１、２、３、および４から選択される整数である、
    前記方法。
  33. 式（２８）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物と式（２９）
    の化合物とを接触させて、式（３０）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）式（３０）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（３１）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（３１）の化合物と亜鉛含有試薬とを接触させて、式（２８）の化合物を生成
    するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｘが独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１
    個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルか
    ら選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
    前記方法。
  34. 式（３２）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物を式（３）
    の化合物に変換するステップと、
    （ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（１）の化合物を式（３２）の化合物に変換するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択され、
    Ｗが、ＣＨ２、ＯまたはＮＲ４１であり、
    Ｒ４１が、−Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ６Ｆ５、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、フタルイミドおよび−Ｓ（Ｏ）
    ２Ｚから選択され、
    Ｚが、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、トルイル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロ
    フェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよび−ＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３から
    選択される、
    前記方法。
  35. 式（１）
    の化合物をクロロ−過安息香酸と接触させて、式（３３）
    の化合物を生成する、請求項３４に記載の方法。
  36. 式（３３）の化合物とＮａＮ３およびＮＨ４Ｃｌとを接触させて、式（３４）
    の化合物を生成するステップと、式（３４）の化合物とＰＰｈ３とを接触させて、式（３
    ５）
    の化合物を生成するステップとをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 式（１）の化合物と化合物（１４４）
    とを、ｉｓｏ−プロピルＣｕ（ジベンゾイルメタン）およびヨードシルベンゼンの存在下
    で接触させて、式（３６）
    の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
  38. 式（１）
    の化合物とＣＨＩ３およびＣｒＣｌ２とを接触させて、式（３７）
    の化合物を生成するステップと、
    式（３７）の化合物と亜鉛含有試薬とを、酢酸の存在下で接触させて、式（３８）
    の化合物を生成するステップとをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
  39. 式（１）
    の化合物とＣＨ２Ｉ２および亜鉛含有試薬とを接触させて、式（３８）
    の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項３４に記載の方法。
  40. 式（３９）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物を式（３）
    の化合物に変換するステップと、
    （ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（１）の化合物を水素化して、式（３９）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、３個、４個、５個、６
    個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
    前記方法。
  41. 式（４０）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（２）
    の化合物を式（３）
    の化合物に変換するステップと、
    （ｂ）式（３）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、式（１）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（１）の化合物を酸化して、式（４０）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている、３個、４個、５個、６
    個、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択
    される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
    前記方法。
  42. 酸化が四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンＮ−酸化物の存在下で実施される
    、請求項４１に記載の方法。
  43. 式（４１）
    の化合物の製造方法であって、式（４２）
    の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステッ
    プを含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    前記方法。
  44. Ｒ１４が−ＯＨである、請求項４３に記載の方法。
  45. Ｒ１４が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１５が＝Ｏであり、Ｒ１６が−ＯＨである、請求項４３
    に記載の方法。
  46. Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ−ＯＨであり、Ｒ１５が＝Ｏである、請求項４３に記載
    の方法。
  47. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項４７に記載の方
    法。
  49. 溶媒が、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒド
    ロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
    コール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エ
    チルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化
    炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ト
    リフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項４３から４８のいずれか
    一項に記載の方法。
  50. Ｒ１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチルシリル
    、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
    オキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニ
    ルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル
    、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各アルキ
    ルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される
    Ｒ２１基で置換されており、
    各Ｒ１８が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび
    −（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択され、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキ
    ニルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択され
    るＲ２１基で置換されており、
    各Ｒ２１が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニ
    ルから選択される、
    請求項４３から４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. 式（４１）の化合物においてＲ１４が−ＯＨである、請求項４３から５０のいずれか一
    項に記載の方法。
  52. Ｒ１５が＝Ｏであり、Ｒ１６が−ＯＨである、請求項５１に記載の方法。
  53. 塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ
    ＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、
    請求項５１または請求項５２に記載の方法。
  54. 式（４５）
    の化合物と式（４６）
    の化合物とを反応させて、式（４７）
    の化合物を生成するステップと、
    式（４７）の化合物と塩基とを接触させて、式（４２）の化合物を生成するステップとを
    さらに含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１４’およびＲ１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、−ＯＣ（
    Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３Ｙおよび−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏ、＝ＣＨ２および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ
    Ｈ２）３Ｙから選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｙが、脱離基である、
    請求項４３から５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. 脱離基が、選択された−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）
    ２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３
    である、請求項５４または請求項５５に記載の方法。
  57. 式（４５）
    の化合物と式（４８）
    の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（９５）
    の化合物を生成するステップと、任意選択により、
    式（９５）の化合物を式（４２）の化合物に変換するステップとをさらに含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１４’およびＲ１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７および−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏ、＝ＣＨ２および−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ
    ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基であり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
    請求項４３から５３のいずれか一項に記載の方法。
  58. 塩基が、ＮａＢＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎ
    ａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３
    、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセ
    トアミド）−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、
    Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−
    プロパンスルホン酸、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒド
    ロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
    ペラジン−１−エタンスルホン酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モ
    ルホリンプロパンスルホン酸、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロ
    キシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、
    ２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンス
    ルホン酸、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項５７に記
    載の方法。
  59. 塩基が、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 溶媒が、エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
    ジメチルスルホキシド、およびＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−
    ３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イ
    ミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
    ルピロリジノン、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチル−メチルケトン、ｉｓｏ−ブチルメチ
    ルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸アミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトア
    ミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、ス
    ルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、トルエン、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ
    ２、１，２−ジクロロエタン、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチ
    ルアルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、
    ３−エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、
    四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
    ド、トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン
    、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項５７から５９のい
    ずれか一項に記載の方法。
  61. 溶媒が、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒド
    ロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
    コール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エ
    チルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩化
    炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ト
    リフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、およ
    びそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
  62. 溶媒が、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３−メチル−３
    −ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチルペンタノール、２−
    メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される
    、請求項６１に記載の方法。
  63. 溶媒がｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項６２に記載の方法。
  64. 溶媒がヨウ化物塩をさらに含む、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. ヨウ化物塩がＮａＩである、請求項６４に記載の方法。
  66. 式（４９）
    の化合物と塩基とを接触させて、式（４２）
    の化合物を生成するステップをさらに含み、
    式中、Ｒ１４が−ＯＨである、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の方法。
  67. Ｒ１５が＝Ｏであり、Ｒ１６が−ＯＨである、請求項５７から６６のいずれか一項に記
    載の方法。
  68. 式（４１）
    の化合物の製造方法であって、
    式（４７）
    の化合物と遷移金属触媒とを溶媒中で接触させて、式（４１）の化合物を生成するステッ
    プを含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１４’およびＲ１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、−ＯＣ（
    Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３Ｙから選択され、
    Ｒ１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ２およびＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３Ｙから選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基であり、
    Ｙが、脱離基である、
    前記方法。
  69. 脱離基Ｙが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３
    、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択
    された群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  70. Ｒ１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
    、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
    オキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニ
    ルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル
    、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各アルキ
    ルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される
    Ｒ２５基で置換されており、
    Ｒ２４が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜
    Ｃ６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であ
    るか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換
    されており、
    各Ｒ２５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニ
    ルから選択される、
    請求項６８または請求項６９に記載の方法。
  71. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項７１に記載の方
    法。
  73. Ｒ１４’が、−ＯＨおよび−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）３Ｙから選択され、
    Ｒ１６が、−ＯＨであり、
    Ｒ１５が、＝Ｏである、
    請求項６８から７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 式（４５）
    の化合物と式（４６）
    の化合物とを接触させて、式（４７）
    の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項６８から７３のいずれか一項に記載の
    方法。
  75. 脱離基Ｙが、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｃ４Ｆ９、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３
    、−ＯＳ（Ｏ）２Ｆ、−ｐ−トルエンスルホネートおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択
    される、請求項７４に記載の方法。
  76. Ｒ１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
    、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
    オキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニ
    ルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル
    、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各アルキ
    ルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される
    Ｒ２５基で置換されており、
    Ｒ２４が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜
    Ｃ６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であ
    るか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換
    されており、
    各Ｒ２５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニ
    ルから選択される、
    請求項７４または請求項７５に記載の方法。
  77. 式（４５）の化合物が式（５１）
    の化合物である、請求項５４から６７および７４から７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. 式（５２）
    の化合物を酸化して、式（５３）
    の化合物を生成するステップと、式（５３）の化合物を水素化して、式（５１）の化合物
    を生成するステップとをさらに含む、請求項７７に記載の方法。
  79. Ｒ１４が−ＯＨである、請求項７８に記載の方法。
  80. Ｒ１４が−ＯＣＨ３である、請求項７８に記載の方法。
  81. 式（５４）
    の化合物の製造方法であって、
    式（５５）
    の化合物と式（５６）
    の化合物とを、塩基および遷移金属触媒を含む溶媒中で接触させて、式（５４）の化合物
    を生成するステップ
    を含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    ６，７
    結合、７，８
    結合および８，１４
    結合がそれぞれ独立して、単結合または二重結合であるが、ただし、（１）６，７
    結合が二重結合であるならば、７，８
    結合は単結合であり、（２）７，８
    結合が二重結合であるならば、６，７
    結合および８，１４
    結合はそれぞれ単結合であり、（３）８，１４
    結合が二重結合であるならば、７，８
    結合は単結合であり、Ｒ１６は存在しないという条件であり、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択されるが、ただ
    し、６，７
    結合が二重結合であるならば、Ｒ１５は−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択されると
    いう条件であり、
    Ｒ２２が、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３および−ＯＣ（Ｏ）Ｘから選択さ
    れ、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    前記方法。
  82. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項８１に記載の方法。
  83. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項８２に記載の方
    法。
  84. 塩基が、ＮａＢＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｎ
    ａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３
    、ピリジン、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、−Ｎ−メチルモル
    ホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタ
    ンスルホン酸、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキ
    シエチル）グリシン、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸、２−（
    シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
    ジンプロパンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホ
    ン酸、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸
    、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロ
    キシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸、２−［（２−ヒドロキシ−１
    ，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸、およびそれらの２
    種以上の組合せからなる群から選択される、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の
    方法。
  85. 塩基が、トリエチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ
    ＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、およびそれらの２種以上の組合せか
    らなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
  86. Ｒ１７が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル
    、トリメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
    オキシメチル、β−メトキシエトキシメチル、［ビス−（４−メトキシフェニル）フェニ
    ルメチル）］、メトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、メチルチオメチル、ピバロイル
    、メチル、エトキシエチル、トリフェニルメチル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    −Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、各アルキ
    ルが非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択される
    Ｒ２５基で置換されており、
    Ｒ２４が、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは−（Ｃ２〜
    Ｃ６）アルキニルであり、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換であ
    るか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ２５基で置換
    されており、
    各Ｒ２５が独立して、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＣＮおよびフェニ
    ルから選択される、
    請求項８１から８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. ６，７
    結合および８，１４
    結合がそれぞれ二重結合であり、Ｒ１５が−ＯＣＨ３である、請求項８１から８６のいず
    れか一項に記載の方法。
  88. Ｒ１４が−ＯＨである、請求項８１から８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. Ｒ１４が−ＯＣＨ３である、請求項８１から８７のいずれか一項に記載の方法。
  90. 式（５７）
    の化合物の製造方法であって、
    式（４２）
    の化合物と化合物（１４６）
    および遷移金属触媒とを接触させて、式（５７）の化合物を生成するステップ
    を含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    前記方法。
  91. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項９０に記載の方法。
  92. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項９１に記載の方
    法。
  93. 式（５８）
    の化合物の製造方法であって、
    式（５９）
    の化合物と遷移金属触媒とを、アリルスカベンジャーを含む溶媒中にて接触させて、式（
    ５８）の化合物を生成するステップ
    を含み、
    式中、
    Ｒ１６が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    前記方法。
  94. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項９３に記載の方法。
  95. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項９４に記載の方
    法。
  96. アリルスカベンジャーが、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、
    ４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼン
    スルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウ
    ム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸
    、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メ
    タノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請
    求項９３から９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 式（４２）
    の化合物および遷移金属触媒を含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である
    組成物。
  98. 式（４２）
    の化合物と遷移金属触媒とを混合するステップを含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    請求項９７に記載の組成物を調製する方法。
  99. 式（４５）
    の化合物と式（１０）
    の化合物とを接触させて、式（６０）
    の化合物を生成するステップと、
    式（６０）の化合物と式（６１）
    のアルコキシド誘導体化合物とを接触させて、式（９５）
    の化合物を生成するステップと、
    式（９５）の化合物を式（４２）の化合物に変換するステップと
    をさらに含み、
    式中、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｒ９が、フェニルおよび４−ニトロ−フェニルから選択され、
    Ｒ１４’およびＲ１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７および−Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＯＲ９から選択され、
    Ｒ１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏ、＝ＣＨ２および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９
    から選択され、
    Ｍが、Ｎａ、ＫおよびＬｉからなる群から選択される、
    請求項４３から５３のいずれか一項に記載の方法。
  100. 式（６２）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（４５）
    の化合物と式（６３）
    の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６４）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）任意選択により、式（６４）の化合物と塩基とを接触させて、式（９６）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（６４）の化合物または式（９６）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、
    式（６５）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｄ）式（６５）の化合物を水素化して、式（６２）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１４’およびＲ１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、および
    から選択され、
    Ｒ１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏ、＝ＣＨ２、および
    から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基であり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    ｐが、１、２、３および４から選択される整数である、
    前記方法。
  101. ｐが１である、請求項１００に記載の方法。
  102. ｐが２である、請求項１００に記載の方法。
  103. 式（６６）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（４５）
    の化合物と式（６７）
    の化合物とを、塩基を含む溶媒中で接触させて、式（６８）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）任意選択により、式（６８）の化合物と塩基とを接触させて、式（９７）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（６８）の化合物または式（９７）の化合物と遷移金属触媒とを接触させて、
    式（６９）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｄ）式（６９）の化合物と亜鉛含有試薬とをヨウ化物塩の存在下で接触させて、式（
    ６６）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１４’およびＲ１６’がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、および
    から選択され、
    Ｒ１５’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、＝Ｏ、＝ＣＨ２、および
    から選択され、
    各Ｘが独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    前記方法。
  104. 式（５７）
    の化合物の製造方法であって、
    式（４１）
    の化合物とアリルスカベンジャーとを接触させて、式（５７）の化合物を生成するステッ
    プ
    を含み、
    式中、
    Ｒ１４およびＲ１６がそれぞれ独立して、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択さ
    れ、
    Ｒ１５が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７ 、＝Ｏおよび＝ＣＨ２から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基である、
    前記方法。
  105. 遷移金属触媒が、Ｐｄ［０］、Ｐｄ［ＩＩ］、Ｎｉ［０］、Ｎｉ［ＩＩ］、Ｍｏ［０］
    、Ｒｕ［ＩＩ］、Ｒｈ［Ｉ］、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択され
    る遷移金属を含む、請求項１０４に記載の方法。
  106. 遷移金属触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、Ｎ
    ｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（Ｐｈ２Ｐ（ＣＨ２）４ＰＰｈ２）２、（（ペンタメチルシクロ
    ペンタジエニル）ＲｕＣｌ）４、［Ｐｄ（ＤＢＡ）２］／ＰＰｈ３、［Ｐｄ（ＯＡｃ）２
    ］／ＰＰｈ３、［Ｎｉ（ＣＯＤ）２］／ＰＰｈ３、ＮｉＣｌ２／ＰＰｈ３、Ｎｉ［Ｐ（Ｏ
    Ｅｔ）３］４、［Ｍｏ（ＣＯ）６−ＤＰＰＥ］、ＲｈＨ（ＰＰｈ３）４−Ｐ（ｎ−Ｂｕ）
    ３、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１０５に記載の
    方法。
  107. アリルスカベンジャーが、２−エチルヘキソン酸ナトリウム、モルホリン、ジメドン、
    ４−メチルベンゼンスルフィン酸、ヒドロキシメチルスルフィン酸ナトリウム、ベンゼン
    スルフィン酸、トルエンスルフィン酸ナトリウム、２−チオフェンスルフィン酸ナトリウ
    ム、トルエンスルフィン酸テトラブチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸
    、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルフィン酸ナトリウム、ギ酸、ジエチルアミン、メ
    タノール、エタノール、およびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請
    求項１０４から１０６のいずれか一項に記載の方法。
  108. 溶媒が、ＣＨＣｌ３、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、テトラヒ
    ドロフラン、酢酸エチル、アセトン、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルア
    ルコール、３−メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−
    エチルペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、アセトニトリル、ベンゼン、四塩
    化炭素、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
    トリフルオロトルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、キシレン、お
    よびそれらの２種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１０４から１０７のい
    ずれか一項に記載の方法。
  109. 溶媒が、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、およびそれらの２
    種以上の組合せからなる群から選択される、請求項１０８に記載の方法。
  110. 第３級アルコールおよび式（９３）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３個、４個、５個、６個
    、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  111. 第３級アルコールおよび式（６）
    の化合物を含み、
    式中、
    ＹおよびＹ’の一方が脱離基であり、他方が−Ｈであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３個、４個、５個、６個
    、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  112. 第３級アルコールおよび式（８）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３個、４個、５個、６個
    、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    Ｘ、ＺおよびＺ’がそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  113. 第３級アルコールおよび式（１３）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１
    個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルか
    ら選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  114. 第３級アルコールおよび式（１９）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５が、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルおよびアルキニルが非置換のまたは１
    個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている−（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルか
    ら選択され、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    ｐが、１、２、３および４から選択される整数であり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  115. 第３級アルコールおよび式（２３）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３個、４個、５個、６個
    、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    Ｖが脱離基であり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  116. 第３級アルコールおよび式（２９）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    各Ｘが独立して、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  117. 第３級アルコールおよび式（４６）
    の化合物を含み、
    式中、
    Ｙが、脱離基であり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される
    組成物。
  118. 第３級アルコールが式（４）
    の化合物であり、
    式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立して−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請
    求項１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６および１１７のいずれか
    一項に記載の組成物。
  119. 第３級アルコールが、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、３
    −メチル−３−ペンタノール、２，３−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−
    ペンタノール、２−メチル−２−ヘキサノール、およびそれらの２種以上の組合せからな
    る群から選択される、請求項１１８に記載の組成物。
  120. 第３級アルコールがｔｅｒｔ−アミルアルコールである、請求項１１９に記載の組成物
    。
  121. ヨウ化物塩をさらに含む、請求項１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、
    １１６および１１７のいずれか一項に記載の組成物。
  122. 式（８９）
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（８０）
    の化合物と式（８５）
    の化合物とを溶媒中で接触させて、式（９０）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｂ）任意選択により、式（９０）の化合物と塩基とを接触させて、式（１０１）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｃ）式（９０）の化合物または式（１０１）の化合物を脱カルボキシル化して、式（
    ９１）
    の化合物を生成するステップと、
    （ｄ）式（９１）の化合物を水素化して、式（８９）の化合物を生成するステップと
    を含み、
    式中、
    結合が単結合または二重結合であり、
    Ｒ５４が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ３および−ＯＲ１７から選択され、
    Ｒ５９が、−ＯＨ、−Ｈおよび−ＯＲ１７から選択され、
    Ｒ５９’が、−ＯＨ、−Ｈ、−ＯＲ１７、および
    から選択され、
    Ｒ１７が、酸素保護基であり、
    Ｘが、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される、
    前記方法。
  123. Ｒ５４が−ＯＣＨ３であり、Ｒ５９が−ＯＨである、請求項１２２に記載の方法。
  124. 式（３）
    の化合物の製造方法であって、式（２）
    の化合物と式（９３）
    の化合物とを反応させるステップを含み、ここで、式（９３）の化合物が反応全体にわた
    って３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の部分に分けて添加され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３個、４個、５個、６個
    、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
    前記方法。
  125. 式（３）
    の化合物の製造方法であって、式（２）
    の化合物と式（９３）
    の化合物とを反応させるステップを含み、ここで、式（９３）の化合物が反応全体にわた
    って連続的に添加され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、それぞれアルキル、アルケニルおよびア
    ルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ
    ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび−
    （Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２が、それらが結合
    している窒素原子と一緒になって、式（５）
    の複素環またはヘテロアリール環を形成し、
    ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１から選択される整
    数であり、
    式（５）の複素環またはヘテロアリール環が、非置換のまたは１個、２個、３個、４
    個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている飽和、不飽和非ヘテロア
    リールまたはヘテロアリールである単環式環であるか、あるいはそれぞれが非置換のまた
    は１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択されるＲ５２基で置換されている
    １個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素環、複素環、アリール環またはヘテロア
    リール環の任意の組合せを含む多環式環系のサブユニットであり、
    Ｒ４が、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、アリル、−２−ブテニル、−
    ３−ブテニル、−４−ペンテニル、−２−プロピニル、−２−ブチニル、−３−ブチニル
    、−２−ペンチニル、
    からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、−Ｈ、それぞれアルキル、アルケニルお
    よびアルキニルが非置換のまたは１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選択さ
    れるＲ８基で置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルお
    よび−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７が、それぞ
    れが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環が非置換のまたは１個、２個、３個、
    ４個もしくは５個の独立して選択されるＲ８基で置換されている３個、４個、５個、６個
    、７個、８個または９個の炭素原子の炭素環を形成し、
    各Ｒ８が独立して、−ＯＲ５１、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、フェニルおよび−（
    Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
    各Ｒ５１が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび酸素保護基から選択され、
    各Ｒ５２が独立して、＝Ｏ、＝ＣＨ２、−ＯＲ５３、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
    −Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、各
    アルキル基が非置換であるか、または１個、２個、３個、４個もしくは５個の独立して選
    択される−ＯＲ５３基で置換されており、
    各Ｒ５３が独立して、−Ｈおよび酸素保護基から選択される、
    前記方法。
  126. 式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が４．５：１を超えない
    、請求項５から９、１１０、１２４または１２５のいずれか一項に記載の方法。
  127. 式（９３）の化合物の総量対式（２）の化合物の総量のモル比が約１．５：１から約４
    ．５：１、好ましくは約１．５：１から約３：１、より好ましくは約１．５：１から約２
    ．２：１である、請求項１２６に記載の方法。
  128. 式（３）の化合物が１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンである、請求項
    １２４から１２７のいずれか一項に記載の方法。
  129. 式（９３）の化合物がクロロギ酸アリルである、請求項１２４から１２８のいずれか一
    項に記載の方法。
  130. 式（２）の化合物がオキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項１２４から１２
    ９のいずれか一項に記載の方法。
  131. Ｒ３がメチルである、請求項１、３から３０、３２から４２、または１２４から１２９
    のいずれか一項に記載の方法。
  132. 式（３）の化合物が１７−アリルオキシカルボニル−ノルオキシコドンである、請求項
    １から９、または１１０のいずれか一項に記載の方法。
  133. 式（９３）の化合物がクロロギ酸アリルである、請求項５から９、または１１０のいず
    れか一項に記載の方法。
  134. 式（２）の化合物がオキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項５から９、また
    は１１０のいずれか一項に記載の方法。
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