JPH1059973A - ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）の新規な製造方法および該方法に用いられる中間体 - Google Patents

８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）の新規な製造方法および該方法に用いられる中間体

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JPH1059973A
JPH1059973A JP9157022A JP15702297A JPH1059973A JP H1059973 A JPH1059973 A JP H1059973A JP 9157022 A JP9157022 A JP 9157022A JP 15702297 A JP15702297 A JP 15702297A JP H1059973 A JPH1059973 A JP H1059973A
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Mohan Kanna Jagu
モハン カンナ ジャグ
Kumaa Nareshiyu
クマー ナレシュ
Kandeyuri Chiyandorahasu
カンデュリ チャンドラハス
Kumaa Shiyaama Mukeshiyu
クマー シャーマ ムケシュ
Shiyaama Pankajiyu
シャーマ パンカジュ
Sasuyanarayan Suwaagamu
サスヤナラヤン スワーガム
Paru Shin Giriju
パル シン ギリジュ
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Ranbaxy Laboratories Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】鎮静剤、不安緩衝剤、筋肉弛緩剤、抗けいれん
剤として用いられるミダゾラム（化合物Ｉ）の、クロマ
トグラフィーによる精製を要しない、商業規模で実施可
能な経済的製造方法。 【解決手段】まず、化合物IIのカルボニル基に低級アル
キルジチオールを環状付加させて保護する。つぎに、ア
ミノ基にアセトニトリルを付加させてＮ2−置換アミジ
ンとし、これとハロマロンアルデヒドとを脱水環化さ
せ、化合物Ｖ（Ｒ＝ＣＨＯ、ｎ＝２、３）を得る。Ｒを
オキシム化し、還元してアミノメチル基とした後、脱保
護して閉環させる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、麻酔剤であるミダ
ゾラム（midazolam）すなわち下記構造式（化１）で表
わされる８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−
１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン（Ｉ）の商業的に実施可能な製造方法に
関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
【従来の技術】ベルギー特許第８３９，３６４号（１９
７６年９月）は、イミダゾベンゾジアゼピンの鎮静剤、
不安緩衝剤、筋肉弛緩剤、抗けいれん剤としての薬学的
有用性を開示している。
【０００４】ドイツ特許第ＤＥ２，５４０，５２２号
（１９７６年４月）の明細書には、ミダゾラムの調製方
法として、主に以下の工程からなる方法が記載されてい
る。この方法では、まず、対応するベンゾジアゼピン誘
導体をメチルアミン／四塩化チタンで処理した後、ニト
ロソ化し、さらにニトロメタンと反応させて対応するニ
トロメチレン誘導体を得る。この化合物を、ラネーニッ
ケルによって還元し、トリエチルオルトアセテートと反
応させるとジヒドロミダゾラムが得られ、それを二酸化
マンガンで脱水素するとミダゾラムが得られる。
【０００５】米国特許第４，２８０，９５７号（１９８
１年３月）、第４，１９４，０４９号（１９８０年３
月）および第４，２２６，７７１号（１９８０年１０
月）は、ミダゾラムの調製方法を開示している。米国特
許第４，２８０，９５７号による方法は、ドイツ特許第
ＤＥ２，５４０，５２２号の明細書に記載されているミ
ダゾラムの製造方法と実質的には同じ工程を含む。
【０００６】米国特許第４，１９４，０４９号による方
法は、実質的には、対応するイミダゾベンゾジアゼピン
フタルイミド誘導体の脱保護によるミダゾラムの調製か
らなっている。この中間体は、４−クロロ−２−［（２
−フルオロフェニル）メチル］ベンゼンアミンを出発物
質として複数の工程を経て生産される。
【０００７】米国特許第４，２２６，７７１号による方
法は、実質的には、対応する２−カルバルドキシム誘導
体をアルデヒドによって環化してミダゾラムを得る工程
から成っている。カルバルドキシム中間体は、２−アミ
ノ−５−クロロ−２'−フルオロベンゾフェノンを出発
物質として５工程を経て生産される。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記のような
従来のミダゾラム調製方法では、長く複雑な化学反応が
含まれるため、収率が低く、時間のかかる面倒なクロマ
トグラフィーによる単離が必要なので、商業規模でミダ
ゾラムを精製するのは経済的ではない。そこで、本発明
は、クロマトグラフィーによる単離を必要としないミダ
ゾラムの新規な製造方法と、該方法に用いられる中間体
とを提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、ミダゾ
ラムは下記反応式（化１０）で示される一連の反応によ
って製造される。
【００１０】
【化１０】
【００１１】本発明では、ミダゾラムは市販の２−アミ
ノ−５−クロロ−２'−フルオロベンゾフェノン（II）
を出発物質として製造される。これをルイス酸（塩化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン、三フッ化ホウ素
など、好ましくは四塩化チタン）の存在下で、１，２−
エタンジチオールまたは１，３−プロパンジチオールで
処理する。この反応には、クロロホルム、ジクロロメタ
ンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒が適して
いる。反応温度は約−５℃〜約９０℃が適し、４０℃〜
４５℃が好ましい。反応混合物を適宜混合すると構造式
IIIの中間体が得られ、さらに精製しなくても次の工程
で使用できる。
【００１２】構造式IIIの化合物は、ルイス酸（乾燥塩
化水素ガス、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化
亜鉛、四塩化チタンなど、最も好ましくは塩化アルミニ
ウム）の存在下で、アセトニトリルと反応させる。反応
温度は、室温から還流温度までのいずれでもよいが、還
流温度で行なうのが好ましい。反応混合物を混合する
と、さらに精製しなくても次の工程に使用するのに十分
な純度の中間体IVが得られる。
【００１３】構造式IVの化合物である４−クロロ−２
［２−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン
−２−イル］−Ｎ−（１−アミノエチリデン）ベンゼン
アミンを、Ｃ１〜Ｃ４アルコール（好ましくはイソプロ
ピルアルコール）といったアルコール溶媒中、酢酸トリ
エチルアンモニウムの存在下で、ブロモマロンアルデヒ
ドなどのハロマロンアルデヒドと反応させると、構造式
Vの化合物が得られる。反応温度は、室温から還流温度
までのいずれでもよいが、選択した溶媒の還流温度で行
なうことが好ましい。
【００１４】その後、構造式Vの化合物を、室温から還
流温度までの範囲の温度（好ましくは４０℃〜４５℃）
で、Ｃ１〜Ｃ４アルコールなどのアルコール溶媒中、ヒ
ドロキシルアミン塩と反応させると、対応するオキシム
化合物（構造式VI）が、精製工程を必要としない程十分
な純度で、定量的に得られる。
【００１５】構造式VIの化合物を、分子中の他の官能基
には作用しないようにして、アミノメチル誘導体（VI
I）に還元する。この反応の還元剤には、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウムなどの金属水素化物が適する。反応混合物
には、触媒量の三塩化チタンおよび酢酸アンモニウムを
添加してもよい。反応温度は、約−５℃から約４０℃ま
でのいずれでもよく、周囲の温度のまま行なうことが、
好ましい。
【００１６】構造式VIIの化合物を脱保護することによ
って、ミダゾラムが得られる。この脱保護工程に使用で
きる試薬としては、メタノール中のヨウ素／ジメチルス
ルホキシド、ヨウ化メチル、アセトン中の塩化第二銅／
酸化第二銅、テトラヒドロフランおよび水中の酸化第二
水銀／三フッ化臭素、有機溶媒中の硝酸アンモニウムセ
リウム、アセトン中のＮ−ブロモスクシンイミドが挙げ
られ、有機溶媒中の硝酸アンモニウムセリウムが好まし
い。硝酸アンモニウムセリウムを周囲の温度で用いるの
に最適な有機溶媒はアセトニトリルである。反応混合物
を混合すると、結晶化により容易に精製できるミダゾラ
ムが得られる。
【００１７】もうひとつの方法として、化合物Vから得
られる構造式VIIの化合物を、水素化金属を使用して還
元することによって、化合物VIIIを得、これを塩化チオ
ニルで処理して化合物IXを得、化合物IXをアンモニアガ
スでアミノ化して化合物VIIを得るものがある。化合物V
IIの脱保護は、上述のようにして行なう。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下の実施例により本発明を説明
するが、これらは、請求項に記載した発明を制限するも
のではない。
【００１９】ここでは、特定の実施例に言及して、本発
明を述べるが、これは単に説明するためのものである。
ほかにも多くの実施例が当業者には自明であり、本発明
の範囲をこえるものではないと考えられる。
【００２０】〈実施例１：４−クロロ−２［２−（２−
フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル］
ベンゼンアミン（IIIａ）の調製〉攪拌器、還流冷却
器、滴下漏斗を装着している１リットル容量の三つ口フ
ラスコに、ジクロロエタン（３００ml）を入れ、２−ア
ミノ−５−クロロ−２'−フルオロベンゾフェノン（I
I、５０ｇ、０.２モル）、エタンジチオール（２０.６
８ｇ、０.２２モル）および四塩化チタン（７５.６ｇ、
０.４モル）を添加した。この反応混合物を、５２〜５
５℃で８時間撹拌し、その後３００mlの水を添加して周
囲の温度で３０分間撹拌を続け、生成した沈殿を濾取し
て、水で洗浄後乾燥させた。オフホワイト色の固体（５
０ｇ）が粗生成物として得られた。ジクロロエタンから
晶出させて調製した分析サンプルは、融点が１９９〜１
９５℃で、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨ
ｚ）：δ３.４（ｍ、２Ｈ、Ｓ−ＣＨ2）、３.６（ｍ、
２Ｈ、Ｓ−ＣＨ2）、３.７（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、７.０
〜８.０（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ）であり、ＩＲ吸収スペ
クトル（ＫＢｒ）：３３９０、１５００、１２２０、７
８０ｃｍ-1であった。
【００２１】〈実施例２：４−クロロ−２［２−（２−
フルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］ベ
ンゼンアミン（IIIｂ）の調製〉化合物IIIｂは、化合物
IIとプロパンジチオールとから、化合物IIIａと実質的
に同様の工程により得られた。化合物IIIｂは黄色がか
った白色の結晶で、融点が１３５〜１３６℃で、ＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ２.０４〜
２.１１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、３.８（ｓ、２Ｈ、Ｎ
Ｈ2）、６.５〜７.９（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ）であり、
ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：４３１０、３４４０、
１６４０、１４９０、１４００、１３００、１２１０、
１１８０、７８０、６４０ｃｍ-1であった。
【００２２】〈実施例３：４−クロロ−２［２−（２−
フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル］
−Ｎ−（１−アミノエチリデン）ベンゼンアミン（IV
ａ）の調製〉温度計ポケットおよび還流冷却器を備える
２５０ml容量の三つ口フラスコに、アセトニトリル８９
mlを入れ、さらに４−クロロ−２［２−（２−フルオロ
フェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル］ベンゼン
アミン（IIIａ、３２ｇ、０.１モル）を添加した。この
懸濁液に、撹拌しながら塩化アルミニウム（２６.１９
ｇ、０.２モル）を周囲の温度で１０分間かけて注意深
く添加した。それを２日間還流し、周囲の温度に冷却し
た。この反応混合物を１０〜１５℃の冷水３００mlに注
いだ。これを２０％水素化ナトリウム水溶液で塩基性に
して、生成物を１５０mlの酢酸エチルで２回抽出した。
３５〜４０℃の真空状態で溶媒を留去し、オフホワイト
色の固体（２４.５ｇ）を得た。トルエンとヘキサンの
混合物から晶出して調製した分析サンプルは、融点が１
８９〜１９０℃で、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２
００ＭＨｚ）：δ２.２８（ｍ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.２
６（ｓ、４Ｈ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）、４.３
（ｂｒ−ｓ、２Ｈ、ＮＨ2、Ｄ2Ｏ置換可能）、６.３〜
８.１（ｍ、７Ｈ、芳香族Ｈ）であり、ＩＲ吸収スペク
トル（ＫＲｒ）：３４９５、１６５０、１４８０、１３
９０、１２１０、１１００、８２０、７８０ｃｍ-1であ
った。
【００２３】〈実施例４：４−クロロ−２［２−（２−
フルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イル］−
Ｎ−（１−アミノエチリデン）ベンゼンアミン（IVｂ）
の調製〉化合物IVｂは、化合物IIIｂとアセトニトリル
とから、化合物IVａを生成する工程と同様の工程によ
り、オフホワイト色の固体として得られた。集収された
生成物は、融点が１６３〜１６５℃で、ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）：δ１.５３（ｓ、３
Ｈ、ＣＨ3）、２.０１〜２.０９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ3）、
２.９（ｍ、４Ｈ、２×Ｓ−ＣＨ2）、３.９（ｂｒ−
ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、６.５８〜８.２２（ｍ、７Ｈ、芳
香族Ｈ）であり、ＩＲ吸収スペクトル（ＫＲｒ）：３５
１０、３４８０、１６４０、１４２０、１３８０、１１
８０、８１５、７８０ｃｍ-1であった。
【００２４】〈実施例５：１−［４−クロロ−２｛２−
（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−
イル｝フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルバルデヒド（Vａ）の調製〉５００ml容量の三
つ口フラスコに、イソプロピルアルコール（１２３ml）
を入れ、さらに４−クロロ−２［２−（２−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル］−Ｎ−（１
−アミノエチリデン）ベンゼンアミン（IVａ、２０ｇ、
０.０５４モル）と酢酸およびトリエチルアミン（それ
ぞれ１.１モル当量）とを添加した。これに、ブロモマ
ロンアルデヒド（８.６５ｇ、０.０５５モル）を溶解し
たイソプロピルアルコール溶液１００mlをさらに添加
し、６時間還流した。混合物を３５〜４０℃で真空濃縮
して、残査を水（２００ml）で処理した後、ジクロロメ
タン（１００ml）で抽出した。有機層を濃縮し、生成物
を分離した。粗生成物が、黄色がかったオフホワイト色
の固体として１９.２ｇ得られた。融点は１４３〜１４
４℃で、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨ
ｚ）：δ１.９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.２１〜３.３
９（ｍ、４Ｈ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）、６.９〜８.３
（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）、９.１６（ｓ、１Ｈ、−ＣＨ
Ｏ）であり、ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：１６８
０、１４６５、１２５０、１３９０、８１０、７８０ｃ
ｍ-1であった。
【００２５】〈実施例６：１−［４−クロロ−２｛２−
（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イ
ル｝フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルバルデヒド（Vｂ）の調製〉化合物Vｂは、化合物
IVｂとブロモマロンアルデヒドとから、化合物Vａを生
成する工程と同様の工程によって得られた。化合物Vｂ
の融点は１９３〜１９４℃で、ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
Ｃｌ3、２００ＭＨｚ）：δ１.８８（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ3）、１.９１〜１.９６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２.７
１〜２.９２（ｍ、４Ｈ、２×Ｓ−ＣＨ2）、６.９３〜
８.３１（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）、９.１７（ｓ、１Ｈ、
ＣＨＯ）であり、ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：１６
８０、１４８５、１１９０、８２０、７８０ｃｍ-1であ
った。
【００２６】〈実施例７：１−［４−クロロ−２｛２−
（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−
イル｝フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルバルドキシム（VIａ）の調製〉１００ml容量の
三つ口フラスコに、４−クロロ−１−［２｛２−（２−
フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イル｝
フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルバルデヒド（Vａ、４ｇ、０.００９５モル）とアルコ
ール（４ml）とを入れ、塩酸ヒドロキシルアミン（１.
０５モル当量）を添加した。この混合物を３０分間周囲
の温度で撹拌した後、溶媒を真空状態で完全に留去し、
水（５０ml）で処理し、重炭酸ナトリウム水溶液を使用
してアルカリ性にした。沈殿物を濾取して水で洗浄後乾
燥して得られた生成物（４ｇ）は、融点が２４３〜２４
４℃で、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨ
ｚ）：δ２.１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.１７〜３.３７
（ｍ、４Ｈ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）、６.５（ｓ、１
Ｈ、＝Ｃ−Ｈ）、６.７〜８.２（ｍ、８Ｈ、芳香族
Ｈ）、８.５（ｂｒ−ｓ、１Ｈ、−ＮＯＨ）であり、Ｉ
Ｒ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：１４３０、１１９０、１
１００、９８５、８２０、７８０ｃｍ-1であった。
【００２７】〈実施例８：１−［４−クロロ−｛２−
（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン−２−イ
ル｝フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルバルドキシム（VIｂ）の調製〉化合物VIｂは、化
合物Vｂと塩酸ヒドロキシルアミンとから、化合物VIａ
を生成する工程と同様の工程によって、オフホワイト色
の粉末として得られた。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
ｌ3、２００ＭＨｚ）：δ１.９８（ｓ、３Ｈ、Ｃ
Ｈ3）、２.０７（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2）、２.７８（ｓ、４
Ｈ、２×ＳＣＨ2）、６.６９（ｓ、１Ｈ、ＨＣ＝）、
６.８９〜８.１８（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）であり、ＩＲ
吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３０１０、３０８０、１５
００、１４１０、１１７０、９９０、９７０、８３０、
７８５ｃｍ-1であった。
【００２８】〈実施例９：５−アミノメチル−１−［４
−クロロ−２｛２−（２−フルオロフェニル）−１，３
−ジチオラン−２−イル｝フェニル］−２−メチル−１
Ｈ−イミダゾール（VIIａ）の調製〉構造式VIａのアル
ドキシム（４ｇ、０.０９３モル）をメタノール（４０m
l）中で撹拌し、これに酢酸アンモニウム（７.８ｇ）を
添加し、さらに水素化シアノホウ素ナトリウム（１.７
ｇ、３モル当量）を周囲の温度で添加した。これに、三
塩化チタン水溶液（１５％、２０.８ml）を約１５分間
かけて添加した。混合物を周囲の温度で１２時間撹拌し
た後、アンモニアを添加してアルカリ性にし、５０mlの
酢酸エチルで２回にわたって抽出した。溶媒を完全に留
去したところ、３.２ｇの化合物VIIａが得られ、その融
点は、２３０℃（分解）であった。ＮＭＲスペクトル
（ＣＤ3ＯＤ、２００ＭＨｚ）：δ１.９１（ｓ、３Ｈ、
ＣＨ3）、３.２〜３.４（ｍ、４Ｈ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2
−Ｓ）、３.４５〜３.５１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｎ）、３.
８８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ2）、７.０２〜７.９３（ｍ、８
Ｈ、芳香族Ｈ）であり、ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ）：３４１０、１５９０、１５１０、１４１０、１１
８０、８２０、７８０、６４０ｃｍ-1であった。
【００２９】〈実施例１０：５−アミノメチル−１−
［４−クロロ−２｛２−（２−フルオロフェニル）−
１，３−ジチアン−２−イル｝フェニル］−２−メチル
−１Ｈ−イミダゾール（VIIｂ）の調製〉化合物VIIｂ
は、化合物VIｂを水素化シアノホウ素ナトリウムで還元
し、その後は化合物VIａを生成する工程と同様の工程を
実施することによって、オフホワイト色の結晶として得
られた。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨ
ｚ）：δ１.５〜１.９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）、２.１
（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２.７２〜２.８２（ｍ、４Ｈ、
２×ＳＣＨ2）、３.４〜３.６（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ
2Ｎ）、６.７７〜７.８５（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）であ
り、ＩＲ吸収スペクトル（ＣＨＣｌ3）：３４００、１
４９０、１３８０、１２４０、１１６０、９８０、７６
０ｃｍ-1であった。
【００３０】〈実施例１１：５−ヒドロキシメチル−１
−［４−クロロ−２｛２−（２−フルオロフェニル）−
１，３−ジチオラン−２−イル｝フェニル］−２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール（VIII）の調製〉構造式Vａの
化合物（５ｇ）をメタノール（７０ml）中に溶解し、５
〜７℃に冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム
（１.７５ｇ、２モル当量）を１０〜１５℃で少しずつ
添加し、２０分間撹拌した。これに、酢酸（２.９ｇ）
を添加し、溶媒を４０〜４２℃の真空状態で完全に留去
した後、冷水（６５ml）を添加した。混合物を周囲の温
度で１５分間撹拌した後、固形物を濾取し、水で洗浄後
乾燥した。収量は４.２３ｇで、その融点は、２３６〜
２４０℃、ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨ
ｚ）：δ１.９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、２.９（ｓ、１
Ｈ、ＯＨ）、３.１２〜３.３（ｍ、４Ｈ、Ｓ−ＣＨ2−
ＣＨ2−Ｓ）、４.０２〜４.２９（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ2−
Ｏ）、６.８〜７.８（ｍ、８Ｈ、芳香族Ｈ）であり、Ｉ
Ｒ吸収スペクトル（ＫＢｒ）：３２５０、１４７０、１
２００、１０１０、７８０ｃｍ-1であった。
【００３１】〈実施例１２：５−クロロメチル−１−
［４−クロロ−２｛２−（２−フルオロフェニル）−
１，３−ジチオラン−２−イル｝フェニル］−２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール（IX）の調製〉構造式VIIIの化
合物のヒドロキシ誘導体（４ｇ）を２０mlのクロロホル
ム中で０〜５℃にて撹拌し、これに塩化チオニル（２.
５ｇ）を添加して、５〜１０℃の温度で３０分間撹拌し
た後、２０〜２５℃で１時間撹拌した。クロロホルムを
完全に留去した後、２０mlテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）を添加した。沈殿した固体を窒素雰囲気で濾取し
て、テトラヒドロフラン（２０ml）で十分に洗浄した。
表題の化合物が塩酸塩として、オフホワイト色の粉末
（４.６ｇ）の形で得られた。その融点は、１４７〜１
５０℃、ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6、２００Ｍ
Ｈｚ）：δ２.１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）、３.２〜３.５
（ｍ、４Ｈ、Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ）、４.５〜４.９
（ｄｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ｃｌ）、７.１９〜８.３４（ｍ、
３Ｈ、芳香族Ｈ））であり、ＩＲ吸収スペクトル（ＫＢ
ｒ）：３５００、１６１０、１４８０、１１００、７８
０ｃｍ-1であった。
【００３２】〈実施例１３：５−アミノメチル−１−
［４−クロロ−２｛２−（２−フルオロフェニル）−
１，３−ジチオラン−２−イル｝フェニル］−２−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール（VIIａ）の調製〉化合物IX
（２ｇ）とヨウ化ナトリウム（０.１ｇ）とを３０mlの
クロロホルム中に０〜２℃の温度で懸濁させ、乾燥アン
モニアガスを３時間通した後、溶媒を真空状態で完全に
留去した。こうして得られた残査を５mlの酢酸エチルで
結晶化すると、構造式VIIａのアミノ化合物が０.８ｇ得
られた。融点は２３０℃（分解）であった。
【００３３】〈実施例１４：８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾール
［１、５ａ］［１、４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラ
ム）の調製〉５−アミノメチル−１−［４−クロロ−２
｛２−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン
−２−イル｝フェニル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール（VIIａ、３.２ｇ、０.００７３モル）をアセトニ
トリルと水との混合物（５：１、１０８ml）に溶解し
た。これに硝酸アンモニウム第二セリウム（１６.５
ｇ、４モル当量）を添加し、周囲の温度で１０時間撹拌
した。溶媒を２５〜３０℃の真空状態で留去し、アンモ
ニアを添加してアルカリ性にした。混合物を酢酸エチル
（５０ml）で抽出し、真空状態で溶媒を留去して、粗生
成物（２ｇ）を得た。残査を結晶化により精製したとこ
ろ、融点は１６１〜１６２℃であった。
【００３４】〈実施例１５：８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾール
［１、５ａ］［１、４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラ
ム）の調製〉酸化第二水銀１ｇをテトラヒドロフラン
８.５mlと水１.５mlとの攪拌混合物に入れ、さらにジエ
チルエーテル三フッ化ホウ素付加物（ＢＦ3−etherat
e）（０.６ml）を添加した。この混合物を周囲の温度で
撹拌し、５−アミノメチル−１−［４−クロロ−２｛２
−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチオラン−２
−イル｝フェニル］２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（VIIａ）をテトラヒドロフラン１０mlに溶解した溶液
を添加した。混合物を周囲の温度で１０時間撹拌し、５
０〜５５℃にゆるやかに加熱した。５０〜５５℃の温度
でさらに５時間撹拌した後、水に注ぎ入れ、アンモニア
溶液で塩基性にして３０mlの酢酸エチルで２回抽出し
た。酢酸エチルを留去した後、得られた残査をシリカゲ
ルカラムを用いてクロロホルムおよびアセトンで勾配溶
離して精製した。融点は１６１〜１６２℃であった。
【００３５】〈実施例１６：８−クロロ−６−（２−フ
ルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾール
［１、５ａ］［１、４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラ
ム）の調製〉５−アミノメチル−１−［４−クロロ−２
｛２−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジチアン−
２−イル｝フェニル］２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（VIIｂ、０.６ｇ）と硝酸アンモニウム第二セリウム
（３.０ｇ）とをアセトニトリルの２０％水溶液に溶解
した後、実施例１４と同様の工程により表題の化合物を
白色の結晶として得た。
【００３６】
【発明の効果】本発明によれば、製造工程の各段階で、
クロマトグラフィーによる精製を行わなくても十分な純
度の生成物を得ることができるため、ミダゾラムを商業
規模で安価に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/10 ２３３ Ｃ０７Ｄ 409/10 ２３３ (72)発明者 ナレシュ クマー インド国、ニューデリー、カルカ ジェ イ・アイ、サウス パーク アパートメン ツ 121 (72)発明者 チャンドラハス カンデュリ インド国、ニューデリー、ラジュパット ナガー２、ヴィノバ プリ 32 (72)発明者 ムケシュ クマー シャーマ インド国、ニューデリー、ナンガル ラ ヤ、ダブリュ・ゼット−530／１ (72)発明者 パンカジュ シャーマ インド国、ニューデリー、ジャナク プ リ、シー−２−デー／26ビー (72)発明者 スワーガム サスヤナラヤン インド国、ニューデリー 122 001、グー ガオン、セクタ−17、583 (72)発明者 ギリジュ パル シン インド国、ニューデリー、サリタ ヴィハ ー、エイ−６

Claims (54)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造式（化１）により表わされる化合
    物Ｉの製造方法であって、 【化１】 （i）下記構造式（化２）により表わされる化合物II
    を、低級アルキルジチオールで処理して、下記一般式
    （化３）で表わされる化合物IIIを得る工程と、 【化２】 【化３】 （ただし、ｎは２または３である。） （ii）上記化合物IIIを、アセトニトリルで処理して、
    下記一般式（化４）で表わされる化合物IVを得る工程
    と、 【化４】 （iii）上記化合物IVを、ハロマロンアルデヒドで処理
    して、下記一般式（化５）で表わされる化合物Vを得る
    工程と、 【化５】 （ただし、ＲはＣＨＯ基を表わす。） （iv）上記化合物Vを、ヒドロキシルアミン塩で処理し
    て、下記一般式（化６）で表わされる化合物VIを得る工
    程と、 【化６】 （v）上記化合物VIを、還元剤で処理して、下記一般式
    （化７）で表わされる化合物VIIを得る工程と、 【化７】 （vi）上記化合物VIIを、脱保護剤で処理して、上記化
    合物Ｉを得る工程とを備えることを特徴とする化合物Ｉ
    の製造方法。
  2. 【請求項２】前記工程（i）における上記低級アルキル
    ジチオールが、１，３−プロパンジチオールまたは１，
    ２−エタンジチオールであることを特徴とする請求項１
    に記載の製造方法。
  3. 【請求項３】前記工程（i）の反応がルイス酸の存在下
    で行なわれることを特徴とする請求項２に記載の製造方
    法。
  4. 【請求項４】前記ルイス酸が四塩化チタン、塩化アルミ
    ニウム、塩化亜鉛または三フッ化ホウ素であることを特
    徴とする請求項３に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】前記工程（ii）の反応がルイス酸の存在下
    で行なわれることを特徴とする請求項１に記載の製造方
    法。
  6. 【請求項６】前記ルイス酸が四塩化チタン、塩化アルミ
    ニウム、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛または乾燥水素ガス
    であることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】前記ハロマロンアルデヒドがブロモマロン
    アルデヒドであることを特徴とする請求項１に記載の製
    造方法。
  8. 【請求項８】前記工程（iii）の反応が炭素数１〜４の
    アルコール溶媒中で行なわれることを特徴とする請求項
    ７に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】前記工程（iv）における上記ヒドロキシル
    アミン塩が、塩酸ヒドロキシルアミンであることを特徴
    とする請求項１に記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】前記工程（iv）の反応が炭素数１〜４の
    アルコール溶媒中で行なわれることを特徴とする請求項
    ９に記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】前記工程（v）における還元剤が、アル
    カリ金属の水素化物であることを特徴とする請求項１に
    記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】前記アルカリ金属の水素化物が、水素化
    ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまた
    は水素化アルミニウムリチウムであることを特徴とする
    請求項１１に記載の製造方法。
  13. 【請求項１３】前記工程（vi）における脱保護剤が、ヨ
    ウ素、ヨウ化メチル、塩化第二銅、酸化第二銅、酸化第
    二水銀、三フッ化ホウ素、硝酸アンモニウム第二セリウ
    ム、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはそれらの組合わ
    せであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  14. 【請求項１４】前記脱保護剤が酸化第二水銀または硝酸
    アンモニウム第二セリウムであることを特徴とする請求
    項１３に記載の製造方法。
  15. 【請求項１５】前記工程（iv）および（v）の代わり
    に、次の（iv'）および（v'）の工程が行なわれること
    を特徴とする請求項１に記載の製造方法。 （iv'）上記化合物Vを還元剤で処理して、下記一般式
    （化８）で表わされる化合物VIIIを得る工程 【化８】 （v'）上記化合物VIIIをハロゲン化剤で処理して、下記
    一般式（化８）で表わされる化合物IXを得た後、該化合
    物IXをさらにアミノ化剤で処理して上記化合物VIIを得
    る工程 【化９】 （ただし、Ｘはハロ基を表わす。）
  16. 【請求項１６】前記工程（iv'）における還元剤がアル
    カリ金属の水素化物であることを特徴とする請求項１５
    に記載の製造方法。
  17. 【請求項１７】前記還元剤がアルカリ金属の水素化物が
    水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする請求項
    １６に記載の製造方法。
  18. 【請求項１８】前記Ｘがクロロ基であることを特徴とす
    る請求項１５に記載の製造方法。
  19. 【請求項１９】前記ハロゲン化剤が塩化チオニルである
    ことを特徴とする請求項１８に記載の製造方法。
  20. 【請求項２０】前記工程（v'）におけるアミノ化剤が気
    体アンモニアであることを特徴とする請求項１５に記載
    の製造方法。
  21. 【請求項２１】下記構造式（化１）で表わされる化合物
    Ｉの製造方法であって、 【化１】 下記構造式（化２）で表わされる化合物IIを、低級アル
    キルジチオールで処理して、下記一般式（化３）で表わ
    される化合物IIIとし、 【化２】 【化３】 （ただし、ｎは２または３である。） 上記化合物IIIを下記一般式（化７）で表わされる化合
    物VIIに変換し、 【化７】 上記化合物VIIを脱保護剤で処理して、上記化合物Ｉを
    得ることを特徴とする上記化合物Ｉの製造方法。
  22. 【請求項２２】前記低級アルキルジチオールが、１，３
    −プロパンジチオールまたは１，２−エタンジチオール
    であることを特徴とする請求項２１に記載の製造方法。
  23. 【請求項２３】前記脱保護剤がヨウ素、ヨウ化メチル、
    塩化第二銅、酸化第二銅、酸化第二水銀、三フッ化ホウ
    素、硝酸アンモニウム第二セリウム、Ｎ−ブロモスクシ
    ンイミド、またはそれらの組合わせであることを特徴と
    する請求項２１に記載の製造方法。
  24. 【請求項２４】前記脱保護剤が酸化第二水銀または硝酸
    アンモニウム第二セリウムであることを特徴とする請求
    項２１に記載の製造方法。
  25. 【請求項２５】下記一般式（化７）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化７】 （ただし、ｎは２または３である。）
  26. 【請求項２６】ｎが２であることを特徴とする請求項２
    ５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】ｎが３であることを特徴とする請求項２
    ５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】下記一般式（化５）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化５】 （ただし、ｎは２または３であり、ＲはＣＨ2Ｃｌを表
    わす。）
  29. 【請求項２９】ｎが２であることを特徴とする請求項２
    ８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】ｎが３であることを特徴とする請求項２
    ８に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】下記一般式（化５）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化５】 （ただし、ｎは２または３であり、ＲはＣＨ2ＯＨを表
    わす。）
  32. 【請求項３２】ｎが２であることを特徴とする請求項３
    １に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】ｎが３であることを特徴とする請求項３
    １に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】下記一般式（化５）で表されることを特
    徴とする化合物。 【化５】 （ただし、ｎ＝２または３であり、ＲはＣＨＯを表わ
    す。）
  35. 【請求項３５】ｎが２であることを特徴とする請求項３
    ４に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】ｎが３であることを特徴とする請求項３
    ４に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】下記一般式（化６）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化６】 （ただし、ｎは２または３である。）
  38. 【請求項３８】ｎが２であることを特徴とする請求項３
    ７に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】ｎが３であることを特徴とする請求項３
    ７に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】下記一般式（化４）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化４】 （ただし、ｎは２または３である。）
  41. 【請求項４１】ｎが２であることを特徴とする請求項４
    ０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】ｎが３であることを特徴とする請求項４
    ０に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】下記一般式（化３）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化３】 （ただし、ｎは２または３である。）
  44. 【請求項４４】ｎが２である請求項４３に記載の化合
    物。
  45. 【請求項４５】ｎが３である請求項４３に記載の化合
    物。
  46. 【請求項４６】下記一般式（化９）で表わされることを
    特徴とする化合物。 【化９】 （ただし、ＸおよびＸ'はハロ基を、ＲはＣＨＯ、ＣＨ2
    Ｃｌ、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2またはＣＨＮＯＨを表わ
    し、ｎは２または３である。）
  47. 【請求項４７】Ｘがクロロ基、Ｘ'がフルオロ基である
    ことを特徴とする請求項４６に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】ＲがＣＨＯであることを特徴とする請求
    項４６に記載の化合物。
  49. 【請求項４９】ＲがＣＨ2Ｃｌであることを特徴とする
    請求項４６に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】ＲがＣＨ2ＯＨであることを特徴とする
    請求項４６に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】ＲがＣＨ2ＮＨ2であることを特徴とする
    請求項４６に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】ＲがＣＨＮＯＨであることを特徴とする
    請求項４６に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】ｎが２であることを特徴とする請求項４
    ６に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】ｎが３であることを特徴とする請求項４
    ６に記載の化合物。
JP9157022A 1996-06-13 1997-06-13 ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（ミダゾラム）の新規な製造方法および該方法に用いられる中間体 Pending JPH1059973A (ja)

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US4280957A (en) * 1974-09-11 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4194049A (en) * 1979-03-29 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2-[[2-Methyl-1-[2-benzoyl(or benzyl)phenyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-diones
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives

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