CN1066450C - 吡唑并[1,5－α]嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(1)所代表的可用作强效镇痛剂的吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
其中R1是低级烷基、低级链烯基、羟基(低级)烷基、(低级)烷硫基(低级)烷基、(低级)烷酰氧基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、呋喃基或噻吩基，R2是吡啶基、1-氧化物-吡啶基、低级烷基取代的吡嗪基、低级烷基取代的嘧啶基、或可以带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基和卤素，R3是氢原子或卤素，A是单键或低级亚烷基；条件是当R1是低级烷基时，R2是低级烷基取代的吡嗪基或低级烷基取代的嘧啶基。

Description

吡唑并[1,5－α]嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及新的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
现有技术
本发明的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物是新化合物，从未在文献中公开过。
发明描述
本发明的目的是提供可用作药物的化合物。下文将描述该化合物用作药物的用途。
本发明提供由下式(1)所代表的新的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
Figure 9619322600041
其中R1是低级烷基、低级链烯基、羟基(低级)烷基、(低级)烷酰氧基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、(低级)烷硫基(低级)烷基、呋喃基或噻吩基，R2是吡啶基、1-氧化物-吡啶基、低级烷基取代的吡嗪基、低级烷基取代的嘧啶基、或可以带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基和卤素，R3是氢或卤素，A是单键或低级亚烷基；条件是当R1是低级烷基时，R2是低级烷基取代的吡嗪基或低级烷基取代的嘧啶基。
式(1)所代表的化合物中的基团的例子如下。
低级烷基包括直链或支链的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低级链烯基包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
羟基(低级)烷基包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基等。
(低级)烷酰氧基(低级)烷基包括乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、庚酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、3-乙酰氧基丁基、4-乙酰氧基丁基、5-乙酰氧基戊基、6-乙酰氧基己基等。
(低级)烷氧基(低级)烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等。
呋喃基包括2-呋喃基和3-呋喃基。
噻吩基包括2-噻吩基和3-噻吩基。
吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
1-氧化物-吡啶基包括1-氧化物-2-吡啶基、1-氧化物-3-吡啶基和1-氧化物-4-吡啶基。
卤原子包括氟、氯、溴和碘。
低级烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
(低级)烷硫基(低级)烷基包括甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、丁硫基甲基、戊硫基甲基、己硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基乙基、3-甲硫基丙基、3-甲硫基丁基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基、6-甲硫基己基等。
低级烷基取代的嘧啶基包括4-甲基-2-嘧啶基5-甲基-2-嘧啶基、4,6-二甲基-2-嘧啶基、4-乙基-2-嘧啶基、5-乙基-2-嘧啶基、4,6-二乙基-2-嘧啶基、4-丙基-2-嘧啶基、5-丙基-2-嘧啶基、4,6-二丙基-2-嘧啶基、4-丁基-2-嘧啶基、5-丁基-2-嘧啶基、4,6-二丁基-2-嘧啶基、4-戊基-2-嘧啶基、5-戊基-2-嘧啶基、4,6-二戊基-2-嘧啶基、4-己基-2-嘧啶基、5-己基-2-嘧啶基、4,6-二己基-2-嘧啶基等。
低级烷基取代的吡嗪基包括2-甲基-5-吡嗪基、2-甲基-3-吡嗪基、2-甲基-6-吡嗪基、2-乙基-5-吡嗪基、2-丙基-5-吡嗪基、2-丁基-5-吡嗪基、2-戊基-5-吡嗪基、2-己基-5-吡嗪基等。
低级亚烷基包括亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基等。
可以带有1-3个选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基的苯基包括苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、2,3,6-三甲氧基苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三乙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基等。
本发明式(1)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物具有强的镇痛效果，可用作镇痛剂以缓解疼痛，例如手术后疼痛、偏头痛、痛风、癌症疼痛、慢性疼痛和神经病性疼痛。此外，本发明的衍生物没有常规镇痛剂的一般副作用，不会引起幻觉或精神错乱并且无成瘾性。
本发明的下列吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物适于用作镇痛剂：其中R1是低级烷基并且R2是低级烷基取代的吡嗪基或低级烷基取代的嘧啶基的式(1)化合物；其中R1是呋喃基并且R2是可以带有1-3个取代基的苯基的式(1)化合物，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；和其中R2是吡啶基或1-氧化物-吡啶基并且A是低级亚烷基的式(1)化合物。
在这些适宜的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物中，优选的是其中R1是低级链烯基、R2是吡啶基或1-氧化物-吡啶基、R3是氢并且A是低级亚烷基的式(1)化合物，以及其中R1是呋喃基、R2是带有1-3个低级烷氧基取代基的苯基、R3是氢并且A是低级亚烷基的式(1)化合物。最优选的是其中R1是3-丁烯基或2-呋喃基并且A是亚甲基的式(1)化合物。
本发明最优选的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物包括5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶、4-[5-(3-丁烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基-氧甲基]吡啶-1-氧化物和5-(2-呋喃基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。
本发明式(1)的衍生物可以通过多种方法制得。下面以图解的方式列出一些举证性的方法。
[反应方案-1]
Figure 9619322600071
其中A如上文所定义，R1a是低级烷基、低级链烯基、(低级)烷氧基(低级)烷基、(低级)烷硫基(低级)烷基、呋喃基或噻吩基，R2a是吡啶基、低级烷基取代的吡嗪基、低级烷基取代的嘧啶基、或可以带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基和卤素，X是卤素，Z是低级烷基；条件是当R1a是低级烷基时，R2a是低级烷基取代的吡嗪基或低级烷基取代的嘧啶基。
反应方案-1中，化合物(2)与3-氨基吡唑(3)的缩合反应在合适的惰性溶剂中、于室温至溶剂沸点的温度范围内的温度下进行。可以使用的惰性溶剂的例子是乙酸、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃(THF)等。化合物(2)和3-氨基吡唑(3)优选以约等摩尔比使用。反应进行大约2-5小时，得到所需化合物(4)。
随后的化合物(4)的卤化反应在合适的脱酸剂如N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、三乙胺等的存在下，用卤化剂如磷酰氯、三溴氧化磷等进行。由于卤化剂还可以起到溶剂的作用，所以在反应中无需使用其它溶剂，但可以选择性地使用惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯等。脱酸剂的用量优选为化合物(4)重量的大约1-10倍。反应在室温至大约150℃内的温度下进行并在大约0.5-12小时内完成。
将反应得到的卤化物(5)与醇衍生物(6)反应，得到本发明的化合物(1a)。反应通常在合适的溶剂中、在脱酸剂的存在下进行。
可使用的脱酸剂的例子是无机碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；碳酸氢盐如碳酸氢钠；碳酸盐如碳酸钾；叔胺如三乙胺、N,N-二乙基苯胺、N-甲基吗啉、吡啶和4-二甲氨基吡啶。
可使用的溶剂的例子是惰性溶剂，例如低级醇如甲醇和乙醇；链状或环状的醚如四氢呋喃(THF)和1,4-二氧杂环己烷；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。在使用无机碱作为脱酸剂的情况下，优选使用含惰性溶剂和水的混合溶剂。可使用的溶剂的例子还包括芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等。
在上述反应中，对醇衍生物(6)和脱酸剂相对于卤化物(5)的用量没有限制。它们分别优选以约等摩尔量至过量摩尔量的量使用。反应在任意下述条件下进行：冷却、室温和加热。反应通常在0℃至溶剂回流温度范围内的温度下进行，并在大约0.5-15小时内完成。
[反应方案-2]
Figure 9619322600091
其中R2a、A、X和Z如上文所定义，ψ代表带有被保护的羰基的低级烷基，Ф代表带有羰基的低级烷基，R1b代表羟基(低级)烷基，R1c代表(低级)烷酰氧基(低级)烷基。
在反应方案-2中，化合物(7)和3-氨基吡唑衍生物(3)的缩合反应，可以以与反应方案-1中化合物(2)和3-氨基吡唑衍生物(3)反应的方式类似的方式进行。
关于化合物(7)中ψ所代表的“带有被保护的羰基的低级烷基”的例子是，带有二(低级)烷基缩醛残基如二甲基缩醛、甲基乙基缩醛、二乙基缩醛、二丙基缩醛、二丁基缩醛、二戊基缩醛、二己基缩醛等作为被保护的羰基的低级烷基，以及带有环状缩醛残基如乙二醇缩醛、1,3-丙二醇缩醛、1,4-丁二醇基缩醛等作为被保护的羰基的低级烷基。
根据反应方案-2，随后进行的化合物(8)的水解反应可以用有机酸如乙酸、丙酸、对甲苯磺酸等进行。这些有机羧酸中，羧酸如乙酸和丙酸还可起到溶剂的作用。当使用这些羧酸时，无需其它的溶剂。即使在这种情况下，也可选择性地使用其它合适的惰性溶剂如苯、甲苯、二甲苯等。反应在室温至约溶剂回流温度内的温度下进行大约10-80小时，得到化合物(9)。
化合物(9)中，Ф所代表的“带有羰基的低级烷基”包括通过从ψ所代表的相应的“带有被保护的羰基的低级烷基”脱去保护基而得到的基团。这些基团的例子是甲酰基、甲酰甲基、乙酰基、2-甲酰基乙基、2-氧丙基、丙酰基、3-甲酰基丙基、3-氧丁基、2-氧丁基、丁酰基、4-甲酰基丁基、4-氧戊基、3-氧戊基、2-氧戊基、戊酰基、5-甲酰基戊基、5-氧己基、4-氧己基、3-氧己基、2-氧己基、己酰基等。
随后化合物(9)的还原反应用合适的还原剂在惰性溶剂中进行。还原剂的例子是硼氢化物如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠等；氢化铝锂化合物如氢化铝锂、三丁氧基氢化铝锂等。
当使用硼氢化物作为还原剂时，合适的惰性溶剂是醇如甲醇、乙醇或醇与其它溶剂如二氯甲烷、乙醚等的混合溶剂。当使用氢化铝锂化合物作为还原剂时，合适的溶剂是乙醚、THF等醚类。还原剂的用量优选与化合物(9)至少约等摩尔比。反应在约0℃至室温的温度范围内进行大约0.5-3小时。
将由此得到的化合物(10)用烷酰化试剂在不含溶剂的条件下或在惰性溶剂如吡啶、二甲基吡啶、DMF或DMA中进行烷酰化。合适的烷酰化试剂包括乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、戊酸酐、己酸酐、庚酸酐等酸酐。烷酰化试剂的用量通常为化合物(10)的1-10当量。为了不使化合物(10)的7-位羟基烷酰化，反应条件优选温度选自约0℃至室温的温度范围，反应时间选自约0.5-2小时。
所得化合物(11)的卤化反应可以按照与反应方案-1中化合物(4)的反应方式相似的方式进行。
最后，将得到的化合物(12)与醇衍生物(6)反应得到所需的本发明的化合物(1b)和(1c)。该反应可以按照与反应方案-1中使用醇衍生物(6)的反应相似的方式进行。当反应中使用大约1当量的脱酸剂时，形成的主要产物是化合物(1b)。使用过量的脱酸剂时，得到的主要产物是化合物(1c)。[反应方案-3]
Figure 9619322600111
其中R1d是低级链烯基、(低级)烷酰氧基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、呋喃基或噻吩基，R3和A如上文所定义。
如反应方案-3所示，将化合物(1d)氧化得到化合物(1e)。氧化反应可以在惰性溶剂如甲醇、乙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸或甲醇-水中，在合适的氧化剂如间氯过苯甲酸、过乙酸、过氧化氢水溶液或叔丁基过氧化氢的存在下进行。氧化剂的用量为与化合物(1d)等摩尔量至稍微过量。反应通常在约0℃至室温的温度范围内进行大约0.5-10小时。
[反应方案-4]其中R1、R2和A如上文所定义并且R3a是卤素。
反应方案-4中，化合物(1f)的卤化反应可以用卤化剂如N-溴代琥珀酰亚氨(NBS)、N-氯代琥珀酰亚氨(NCS)或溴，在惰性溶剂如二甲氧基乙烷、二甲氧基乙烷-水、苯、四氯化碳等中进行。卤化剂的用量通常为与化合物(1f)等当量至稍微过量。反应可以在约0℃至室温的温度范围内进行大约0.5-5小时。[反应方案-5]
其中R2、R3和A如上文所定义并且Q是单键或C1-4亚烷基。
反应方案-5中，化合物(1h)转化为化合物(1i)的反应可以通过对化合物(1h)的硼氢化(氧化)来进行。更具体地讲，使化合物(1h)与1-3当量的硼氢化物如乙硼烷、甲硼烷-THF复合物、甲硼烷-二甲胺复合物、甲硼烷-二甲硫复合物、9-BBN-(9-硼二环并[3,3,1]壬烷)等在惰性溶剂如THF或乙醚中于约-50℃至室温的温度范围内反应大约1-10小时，然后将反应混合物用碱性水溶液如NaOH水溶液或KOH水溶液和过量的过氧化氢水溶液于约-50℃至室温的温度范围内处理大约0.5-5小时。
本发明某些的化合物可以转变成可药用酸加成盐，这些盐也包括在本发明的范围内。可用于形成所述盐的酸是，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等无机酸；和草酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸。这些酸加成盐可以通过常规的方法形成。
在以上各方法中，所需化合物可以方便地通过常规的分离和纯化方法分离。可使用的分离方法包括各种常规的方法，例如吸附色谱、制备薄层色谱、重结晶、溶剂萃取等。
本发明的某些式(1)化合物可以以带有作为不对称中心的碳原子的光学异构体存在。本发明包括所有的光学异构体(外消旋衍生物、R-衍生物和S-衍生物)。此外，本发明的某些式(1)化合物还可以以顺或反式异构体存在。本发明也包括这些异构体。
可以用合适的可药用载体(一种或多种)将本发明的药物组合物制成普通的药物组合物剂型。
可使用的可药用载体的例子是常规的稀释剂或赋形剂，如填料、增容剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。这些载体根据所需的单元剂型选择性地使用。
本发明药物组合物的单元剂型可以根据所要进行的药物治疗从多种剂型中进行选择。一般性的例子是片剂、丸剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、注射剂(溶液、悬浮液等)、软膏等。
可以使用可药用载体使片剂成型，所述可药用载体是赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和磷酸钾；粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖糖浆、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素、干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉、海带多糖粉、碳酸氢钠和碳酸钙；表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠和硬脂酰单甘油酯；崩解抑制剂如蔗糖、硬脂精、可可脂和氢化油；吸收促进剂如季铵碱和十二烷基磺酸钠；湿润剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶性硅酸；润滑剂如纯化滑石、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇。
此外，还可以随需要对片剂进行包衣以得到糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜包衣片等，或将其制成双层片或多层片。
可以使用可药用载体使丸剂成型，所述可药用载体是赋形剂如蔗糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；崩解剂如海带多糖和琼脂。
可以使用聚乙二醇、可可脂、高级醇或其酯、明胶、半合成甘油酯等可药用载体使栓剂成型。
胶囊通常是根据常规的方法，通过将本发明的活性化合物与上述可药用载体混合并将该混合物填充到硬明胶胶囊壳、软胶囊壳等中进行制备的。
溶液、乳液、悬浮液等形式的注射剂可以用稀释剂进行生产，所述稀释剂是水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、聚烃氧基化的(polyoxylated)异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。它们优选为无菌并且和血液是等渗的。可以将氯化钠、蔗糖或甘油以足以形成等渗溶液的量掺入本发明的药物组合物中。还可加入增溶剂、缓冲剂、镇痛剂和其它常用的添加剂。
此外，还可以选择性地将着色剂、防腐剂、芳香剂、矫味剂、甜味剂和其它药物掺入本发明的药物组合物中。
膏剂、霜剂、凝胶等形式的软膏可以用稀释剂如白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷和膨润土进行生产。
在本发明的药物组合物中，作为活性成分的式(1)化合物的比例并不十分重要，可以从宽的范围内进行选择。通常，优选活性成分占最终组合物的约1-70％(重量)。
对本发明药物组合物的给药方法没有限制。根据剂型、患者的年龄、性别、疾病的严重程度和其它条件可以确定适当的给药方法。例如，可以将片剂、丸剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、颗粒剂和胶囊口服给药。可以将注射剂静脉内单独给药，或将其与常规的补剂如葡萄糖或氨基酸混合给药；也可以选择性地通过肌肉内、真皮内、皮下或腹膜内途径单独给药。栓剂可以经直肠给药。
根据给药方法、患者的年龄、性别或其它条件、疾病的严重程度等可以适当地选择药物组合物的剂量。本发明活性成分化合物的剂量优选为大约0.5-20mg/kg体重/天，可以将该剂量每天一次或分成2-4次给药。
完成本发明的最佳方式
以下将参照参考实施例和实施例对本发明进行更详细的描述。参考实施例说明本发明化合物的起始化合物的生产方法。实施例说明本发明化合物的生产方法。
参考实施例1
5-正丁基-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
步骤(1)
制备100g 3-氨基吡唑和190g 3-氧代庚酸甲酯在甲苯中的悬浮液(120ml)并在100℃下加热回流3小时。冷却后，减压蒸除甲苯并向残余物中加入乙醚。收集析出的结晶并依次用乙醚和乙腈洗涤，得到184g无色晶体状5-正丁基-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶。
步骤(2)
将步骤(1)中得到的晶体(40g)加入甲苯中以制备400ml的悬浮液。向其中加入80ml的磷酰氯和44ml的三乙胺。将该混合物加热回流4小时。反应完全后，将反应混合物减压浓缩并将残余物倒入冰水中。将混合物用乙酸钠中和并用乙酸乙酯提取。收集有机层并用饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯∶正己烷=1∶9)，得到41g淡黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]0.96(3H,t,J=7.3),1.4-1.5(2H,m),1.7-1.8(2H,m),2.83(2H,t,J=7.8),6.69(1H,d,J=2.3),6.86(1H,s),8.17(1H,d,J=2.3)按照与以上方式相似的方式制得以下化合物。(1)5-(3-丁烯基)-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶油状化合物
1H-NNR(δ：ppm)[CDCl3]2.5-2.6(2H,m),2.9-3.0(2H,m),5.0-5.1(2H,m),5.8-6.0(1H,m),6.70(1H,d,J=2.5),6.86(1H,s),8.18(1H,d,J=2.5)(2)7-氯-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶油状化合物
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]1.31(3H,t,J=6.9),3.65(2H,q,J=6.9),4.63(2H,s),6.72(1H,d,J=2.5),7.22(1H,s),8.20(1H,d,J=2.5)(3)7-氯-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶m.p.：84-86℃(重结晶溶剂：二氯甲烷-正己烷)(4)7-氯-5-(3-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶m.p.：143-145℃(重结晶溶剂：二氯甲烷-正己烷)(5)7-氯-5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶m.p.：120-122℃(重结晶溶剂：二氯甲烷-正己烷)(6)7-氯-5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶m.p.：123-125℃(重结晶溶剂：二氯甲烷-正己烷)(7)7-氯-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶油状化合物
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]1.26(3H,t,J=7.4),2.5-2.6(2H,q,J=7.4),3.82(2H,s),6.72(1H,d,J=2.5),7.14(1H,s),8.19(1H,d,J=2.5)参考实施例27-氯-5-(3-乙酰氧基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
步骤(1)
按照参考实施例1的方法，用0.9g 3-氨基吡唑和1.9g 2-甲基-β-氧代-1,3-二氧戊环-2-戊酸甲酯。结果得到1.85g无色晶体状7-羟基-5-[2-(2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶。
步骤(2)
将步骤(1)中得到的化合物(22g)溶于500ml乙酸-水(4∶1)中并在50℃下搅拌3天。反应完全后，将反应混合物减压浓缩并将剩余的乙酸-水与苯一起共沸蒸除。残余物用乙醇-正己烷重结晶，得到11g无色晶体状7-羟基-5-(3-氧丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。
步骤(3)
将步骤(2)中得到的化合物(5.7g)溶于120ml甲醇中。冰浴冷却下向溶液中加入0.53g硼氢化钠。将混合物在0℃下搅拌2小时。反应完全后，滴加稀盐酸将反应混合物酸化，然后用氯仿提取。收集有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用乙醇-正己烷重结晶，得到4.16g无色晶体状7-羟基-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。
步骤(4)
将步骤(3)中得到的晶体(4.16g)溶于40ml的乙酸酐和40ml的吡啶中并在室温下搅拌30分钟。反应完全后，将反应混合物减压浓缩并将残余物用甲醇-乙醚重结晶，得到4.2g无色晶体状5-(3-乙酰氧基丁基)-7-羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶。
步骤(5)
将步骤(4)中得到的化合物用与参考实施例1的步骤(2)相似的方式处理。得到淡黄色油状的标题化合物。
1H-NMR(δ：ppm)[CDCl3]1.30(3H,t,J=6.4),2.03(3H,s),2.0-2.1(2H,m),2.8-2.9(2H,m),5.0-5.1(1H,m),6.70(1H,d,J=2.0),6.87(1H,s),8.18(1H,d,J=2.0)
实施例1
5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)比唑并[1,5-a]嘧啶的制备
冰浴冷却下，将0.55g 60％的氢化钠加入到10ml 1.6g 4-(羟甲基)吡啶的DMF溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下滴加含有2.6g 5-(3-丁烯基)-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶的DMF溶液(2.5ml)。将混合物在同样的温度下再搅拌1小时。反应完全后，向反应混合物中加入水。过滤收集析出的晶体并依次用水和乙醚洗涤。将得到的晶体粗品用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到1.5g无色晶体状标题化合物。所得化合物的结构式和熔点列于表1。
按照与实施例1相似的方式，可以制得以下化合物。
*5-(3-丁烯基)-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-苄氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(4-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(3-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(2-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(2,4-二氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(4-氯苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(4-甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-丁烯基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-苄氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(4-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(3-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(2-氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(2,4-二氯苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(4-氯苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(4-甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-乙酰氧基丁基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-苄氧基-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苯氧基)-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(3-氯苯氧基)-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2-氯苯氧基)-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2,4-二氯苯氧基)-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苄氧基)-5-乙氧基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-(4-甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙氧基甲基-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-苄氧基-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苯氧基)-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(3-氯苯氧基)-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2-氯苯氧基)-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2,4-二氯苯氧基)-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苄氧基)-5-乙硫基甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(4-甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-乙硫基甲基-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(2-呋喃基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-呋喃基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)-5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)-5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(2-呋喃基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-呋喃基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)-5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)-5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例2-18
表1中列出的化合物是按照与实施例1相似的方式制得的。表1列出了所得化合物的结构式和熔点。
实施例19
5-(3-羟基丁基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
按照实施例1的方法，所不同的是使用340mg的4-(羟甲基)吡啶，280mg的5-(3-乙酰氧基丁基)-7-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶和105mg 60％的氢化钠并使用DMF作为溶剂。得到无色晶体状标题化合物(50mg)。所得化合物的结构式和熔点列于表1。
按照与上述实施例19相似的方式，可以制得以下化合物。
*5-(3-羟基丁基)-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-苄氧基-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苯氧基)-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(3-氯苯氧基)-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2-氯苯氧基)-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2,4-二氯苯氧基)-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苄氧基)-5-(3-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-(4-甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(3-羟基丁基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例20
4-[5-(3-丁烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物的制备
将500mg的5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1的化合物)溶于二氯甲烷以形成5ml溶液。向其中加入660mg 70％的间氯过苯甲酸。将该混合物在0℃搅拌1小时。反应完后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液并将混合物用氯仿提取。收集有机层，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇=10∶1)并用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得到110mg无色晶体状标题化合物。所得化合物的结构式和熔点列于表1。
按照与上述实施例20相似的方式，可以制得以下化合物。
*4-[5-(3-乙酰氧基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*4-[5-(乙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*2-[5-(乙氧基甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*4-[5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*3-[5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*2-[5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*4-[5-(3-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*4-[5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*4-[5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
实施例21
3-溴-5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氢基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将500mg 5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1的化合物)溶于10ml二甲氧基乙烷-水(3∶1)中。将该溶液冷却至0℃并加入380mg NBS。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下继续搅拌1小时。向反应混合物中加入水并通过过滤收集析出的结晶。晶体粗品用二氰甲烷-正己烷重结晶，得到440mg无色晶体状标题化合物。所得化合物的结构式和熔点列于表1。
按照与上述实施例21相似的方式，可以制得以下化合物。
*5-(3-乙酰氧基丁基)-3-溴-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-丁基-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-乙氧基甲基-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-乙氧基甲基-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-苄氧基-3-溴-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(4-氯苯氧基)-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(3-呋喃基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(4-吡啶基甲氧基)-5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(4-吡啶基甲氧基)-5-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(4-氯苄氧基)-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(4-甲氧基苄氧基)-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(3-羟基丁基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*4-[3-溴-5-(3-丁烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物
*3-溴-5-(4-羟基丁基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(2-氯苯氧基)-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(3-氯苯氧基)-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(2,4-二氯苯氧基)-5-(2-呋喃基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-(2-呋喃基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-7-(2-氯苯氧基)-5-(2-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*3-溴-5-乙硫基甲基-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例22
5-(4-羟基丁基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
将300mg 5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(实施例1的化合物)溶于3.0ml的无水THF中。在氩气流及0℃下，向上述溶液中滴加4.3ml含有0.5M 9-BBN的THF溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下继续搅拌1小时。向反应混合物中依次加入0.5ml水和0.6ml 3M的NaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。最后加入0.6ml 30％的过氧化氢水溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氯仿提取。收集有机层，依次用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿∶甲醇=20∶1)并用氯仿-乙酸乙酯重结晶，得到70mg无色晶体状标题化合物。所得化合物的结构式和熔点列于表1。
按照与上述实施例22相似的方式，用其中的R1是低级链烯基(3-丁烯基)的本发明化合物可以制得以下化合物。
*5-(4-羟基丁基)-7-(3-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-(2-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-苄氧基-5-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-(4-甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苯氧基)-5-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(3-氯苯氧基)-5-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2-氯苯氧基)-5-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(2,4-二氯苯氧基)-5-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*7-(4-氯苄氧基)-5-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-(4-甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
*5-(4-羟基丁基)-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧)吡唑并[1,5-a]嘧啶
实施例23-28
表1中列出的化合物是按照与实施例1相似的方式制得的。表1列出了所得化合物的结构式和熔点。
表1
Figure 9619322600241
Me：甲基    Et：乙基    nBu：正丁基Ph：苯基    Ac：乙酰基
表1(续)
表1(续)
*在A栏中，“SB”表示“单键”。
药理学实验实施例1
使用6周龄的雄性Wistar大鼠(n=7只/组)，根据Randall-Selitto方法[Randall,L.O.和Selitto,J.J.,Arch.Int.Pharamacodyn.,111,409(1957)]，用Analgesy-Meter(Unicom)测定各大鼠左后爪的疼痛阈值。由此得到的数值称为“前值(pre-value)”。
在测定前值后1小时，将0.1ml 20％的酵母悬浮液皮下注射到各大鼠的左后爪内。注射酵母后，立即将含有本发明化合物的5％的阿拉伯树胶悬浮液以10ml/kg的量对试验组大鼠进行口服给药，并以同样的方式给对照组大鼠施用5％的阿拉伯树胶悬浮液(不含本发明的化合物)。
在注射酵母后整1小时时，按照与上面方式相同的方式测定各大鼠左后爪的疼痛阈值。由此得到的数值称为“后值(post-value)”。
疼痛阈值的恢复率(％)用各组大鼠的前值和后值通过下式进行计算。
Figure 9619322600271
结果(最高的恢复率％)列于表2。
表2
实施例号 恢复率(％) 剂量(mg/kg) 注射酵母后的时间(小时)
    1     65.3     10            4
    4     69.3     3            1
    9     75.4     3            3
    13     102.9     3            4
    19     47.9     1            3
药理学实验实施例2
使用6周龄的雄性Wistar大鼠(n=7只/组)，根据Randall-Selitto方法[Randall,L.O.和Selitto,J.J.,Arch.Int.Pharamacodyn.,111,409(1957)]，用Analgesy-Meter(Unicom)测定各大鼠左后爪的疼痛阈值。由此得到的数值称为“前值”。
在测定前值后1小时，将含有本发明化合物的5％的阿拉伯树胶悬浮液以10ml/kg的量对试验组大鼠进行口服给药，从而使本发明化合物的剂量为1mg/kg，并以同样的方式给对照组大鼠施用5％的阿拉伯树胶悬浮液(不含本发明的化合物)。1小时后，将含有P物质(25ng/0.1ml)的生理盐水皮下注射到各大鼠的左后爪。
从注射P物质时开始计时，在预定的间隔后按照与上文相同的方式测定各大鼠左后爪的疼痛阈值。由此得到的数值称为“后值”。
疼痛阈值的恢复率(％)用各组大鼠的前值和后值通过下式进行计算。
Figure 9619322600272
结果(最高的恢复率％)列于表3。
表3
实施例号    恢复率 注射P物质后的时间(分钟)
    1      118.6           30
    4      100.7           15
    5      73.4           60
    6      52.0           60
    9      60.3           60
    13      63.3           60
    14      56.2           60
    16      56.8           30
    18      33.1           30
    20      89.2           60
    22      45.4           60
    23      34.9           30
    25      52.3           60
    26      43.5           60
    28      52.9           30
以下给出的是生产本发明的镇痛组合物的配方实施例。配方实施例1
片剂的生产
每片含5mg实施例1所得化合物的用于口服给药的片剂(1000片)根据以下配方生产：实施例1的化合物       5g乳糖(日本药典：JP)    50g玉米淀粉(JP)          25g结晶纤维素(JP)        25g甲基纤维素(JP)      1.5g硬脂酸镁(JP)        1g
更具体地讲，将实施例1的化合物、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素充分混合并用5％的甲基纤维素水溶液造粒。使颗粒混合物通过200目的筛网并仔细地干燥。使干燥的颗粒通过200目筛，将筛下的颗粒与硬脂酸镁混合并模压成片剂。
配方实施例2
胶囊的生产
每粒含10mg实施例9所得化合物的用于口服给药的两节硬明胶胶囊(1000粒)根据以下配方生产：实施例9的化合物   10g乳糖(JP)          80g玉米淀粉(JP)      30g滑石(JP)           5g硬脂酸镁(JP)       1g
更具体地讲，将上述成分充分磨碎并混合以得到均匀的混合物。将该混合物填充到适宜大小的用于口服给药的胶囊壳中。
工业实用性
本发明的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物具有强的镇痛效果，可用作镇痛剂。

Claims (6)

1．式(1)的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物
Figure 9619322600021
其中R1是低级烷基、低级链烯基、羟基(低级)烷基、(低级)烷酰氧基(低级)烷基、(低级)烷氧基(低级)烷基、(低级)烷硫基(低级)烷基、呋喃基或噻吩基，R2是吡啶基、1-氧化物-吡啶基、低级烷基取代的吡嗪基、低级烷基取代的嘧啶基、或可以带有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基和卤素，R3是氢原子或卤素，A是单键或低级亚烷基；条件是当R1是低级烷基时，R2是低级烷基取代的吡嗪基或低级烷基取代的嘧啶基。
2．根据权利要求1的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，选自如下的式(1)化合物：其中R1是低级烷基并且R2是低级烷基取代的吡嗪基或低级烷基取代的嘧啶基的式(1)化合物；其中R1是呋喃基并且R2是可以带有1-3个取代基的苯基的式(1)化合物，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；其中R2是吡啶基或1-氧化物-吡啶基并且A是低级亚烷基的式(1)化合物。
3．根据权利要求2的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，选自如下化合物：其中R1是低级链烯基、R2是吡啶基或1-氧化物-吡啶基、R3是氢原子并且A是低级亚烷基的化合物；以及其中R1是呋喃基、R2是可以带有1-3个低级烷氧基的苯基、R3是氢原子并且A是低级亚烷基的化合物。
4．根据权利要求3的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，其中R1是3-丁烯基或2-呋喃基并且A是亚甲基。
5．根据权利要求4的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物，选自如下化合物：5-(3-丁烯基)-7-(4-吡啶基甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶、4-[5-(3-丁烯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]吡啶-1-氧化物和5-(2-呋喃基)-7-(3,4,5-三甲氧基苄氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶。
6．镇痛组合物，含有有效量的权利要求1-5之一所定义的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及可药用载体。
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