TW399054B - Pyrazolo[1, 5-a]pyrimidine derivative - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關於一種吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，此 Bft唑並[1,5-a]嘧啶衍生物為迄今為止之文獻所未曾記載 者。 本發明提供此吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物目的在作爲 一種可供醫藥品使用之化合物。 依據本發明所提供之化合物係如下列通式（1〉所示新 潁之吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物。

R3 上列通式（1)中，R1表示低级烷基、低级烯基、羥基 低级烷基、低级烷醸氧基低级烷基、低级烷氧基低级烷基 、低级烷基硫低级烷基、呋喃基或噻盼基；R2表示吡啶基 、1-氧化吡啶基、Μ低级烷基取代之吡阱基、以低级烷基 取代之嘧啶基或具有以1-3値選自低级烷基、低级烷氧基 及鹵素原子之基作為取代基之苯基；R3表示氫原子或鹵素 原子；Α表示單鍵或低铍伸烷基；但，Ri爲低级烷基時， R2須為Μ低级烷基取代之吡拼基或Μ低级烷基取代之嘧啶 基。 上列通式（1〉中之各基可舉例如下。 即，低级烷基可為：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第三级丁基、戊基、έ基等直鐽或具分支鏈 之低级烷基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 A7

經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) 低级烯基可為：乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯 基、2-丁烯基、3-丁烯基、卜戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯 基、4-戊烯基、1-己基、2-己基、3-己基、4-己基、5-己 基等。 羥基级烷基可為：羥基甲基、’1-羥基乙基、2-經’基乙 基3-羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、5-羥基丁基、 6-羥基丁基等。 低级院截氧低级烷基可為：乙酿氧甲基、丙醯氧甲基 、丁酿氧甲基、戊醯氧甲基、第三级戊醯氧甲基、己醯氧 甲基、庚酿氧甲基、2-乙酿氧乙基、3-乙醯丙基、3-乙醸 氧丁基、4-乙醯氧丁基、5-乙醯氧戊基、6-乙醯氧己基等 Ο 低级烷氧基低级院基可為：甲氧甲基、乙氧甲基、丙 氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、戊氧甲基、己氧甲基、 2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、3-甲氧丙基、3-甲氧丁基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基等。 玦喃基包括：2-呋喃基、3-呋喃基；_盼基包括：2-唾吩基、3-噻吩基；吡啶基包括：2-吡啶基、3-吡啶基、 4-flft啶基；1-氧化吡啶基包括：1一氧化一 2-吡啶基、1-氧化-3-吡啶基、1-氧化-4-flti;啶基。 鹵素原子包括：氟、氯、溴、碘原子。 低皴烷氧基可為：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。· 低级烷基硫低级烷基可爲：甲基碕甲基、乙基碕甲基 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ ή ^ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 、丙基硫甲基、丁基硫甲基、戊基硫甲基、己基硫甲基、 2-甲基硫乙基、2-乙基硫乙基、3-甲基硫丙基、3-甲基硫 丁基、4-甲基硫丁基、5-甲基硫戊基、6-甲基硫己基等。 Μ低级烷基取代之嘧啶基可為：4-甲基-2-嘧啶基、 5-甲基-2-嘧啶基、4,6-二甲基-2-嘧啶基、4-乙基-2-嘧 啶基、5-乙基-2-嘧啶基、4,6-二乙基-2-嘧啶基、4-丙基 -2-嘧啶基、5-丙基-2-嘧啶基、4,6-二丙基-2-嘧啶基、 4-丁基-2-½啶基、5-丁基-2-嘧啶基、4,6-二丁基-2-嘧 啶基、4-戊基-2-喃啶基、5-戊基-2-嘧啶基、4,6-二戊基 -2-嘧啶基、4-己基-2-嘧啶基、5-己基-2-嘧啶基、4,6-.二己基-2-嘧啶基等。 Μ低级烷基取代之吡阱基可為：‘2-甲基-5-ntt哄基、 2-甲基-3-吡哄基、2-甲基-6-吡阱基、2-乙基-5-Bft哄基 、2-丙基-5-吡哄基、2-丁基-5-吡哄基、2-戊基-5-吡讲 基、2-己基-5-吡畊基等。 低级伸烷基可為：伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸 基、五伸甲基、六伸甲基等。 具有以1-3痼選自低级烷基、低级烷氧基及鹵素原子 之基作為取代基之苯基可為：苯基、2-甲基苯基、3-甲基 苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-丁基苯 基、4-第三丁基苯基、4-戊基苯基、4/己基苯基、2,3-二 甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2, 5-二甲基苯基、2,6-二甲 基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯 基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝---_--L訂------線 \1/ --.. (請先閱讀背面之注意事項Μφί禽本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A7 _ B7_ 五、發明説明（4 ) 氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基 、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基 苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲 氧基苯基、2,3,4-三甲氧基苯基、2,3,5-三甲氧基苯基、 2,3,6-三甲氧基苯基、2,4,5-三甲氧基苯基、2,4,6-三甲 氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三乙氧基苯基、 2-氟笨基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氣苯基 、4-氯苯*、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-碘苯基 、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基 、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基等。 上逑通式（1)所示本發明吡唑並[1,3-a]嘧啶衍生物具 有強止痛作用，可作為止痛劑，缓和諸如術後疼痛、偏頭 痛、痛風、癌性疼痛、慢性疼痛、神經因性疼痛等疼痛之 症狀，且該衍生物亦無習用止痛劑易產生副作用之缺點， 不致造成幻凳、精神錯亂等>亦無上箱或養成不良習慣之 處。 適合作爲止痛劑之本發明吡唑並[l，3-a]嘧啶衍生物 尤Μ選自下列通式（1)中R1為低级烷基且R2爲以低級烷基 取代之吡拼基或Μ低级烷基取代之嘧啶基的化合物、R1為 呋喃基且R2爲具有Μ1-3値選自低级烷基、低级烷氧基及 鹵素原子之基作為取代基之苯基的化舍物 > 及，為Bft啶 基或1-氧化吡啶基且A為低级伸烷基之化合物者。 該等適合之吡唑並[1,3-a]嘧&衍生物中尤KRi爲低 级烯基、R2為吡啶基或1-氧化吡啶基、R3為氫原子且Α為 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再1¾¾•本頁) 厂裝. 訂 A7 B7 五、發明説明（ 低级伸烷基之化合物，及，R1爲呋喃基、R2為具有Μ 1-3 値低级烷氧基作為取代基之苯基、R3為氫原子且Α為低级 伸烷基之化合物較為合適，其中又κ R1為3-丁烯基或2-呋 喃基、A爲伸甲基者最佳。 上述最佳之本發明吡唑並[1,3-a]嘧啶衍生物包含： 5-(3-丁烯基）-7-(4-Btfc啶基甲氧基）dH;唑並[1, 5-a]嘧 啶、4-[5-(3_丁烯基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批 啶-1-氧化杨及5-(2-呋喃基）-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基 氧〉批睡並[1,5-ei]瘤啶。 上述通式（1)所示本發明衍生物可Μ各種方法製造， 茲Μ下列反應方程式為例具體說明之。 (請先閲讀背面之注意事項再¥寫本頁) 裝· 訂 [反應方程式-1] Η

Ο 〇 VI

ιι ιι + AJJ

Rla_c-CH2-COZ H2 N (2)

OH

(3) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝

X

〇-A-R2a

[式中，A同前逑；Ria為低级烷基、低级烯基、低级烷氧 基低级烷基、低级烷基硫低级烷基、呋喃基或噻盼甲基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) R2a爲吡啶基、以低级烷基取代之吡阱基、Μ低级烷基取 代之嘧啶基或具有Μ 1-3値選自低级烷基、低级烷氧基及 鹵素原子之基作為取代基之笨基；X為鹵素原子；Ζ為低级 烷基。但，Ria^低级烷基時，R2a須為Μ低级烷基取代之 吡阱基或Μ低级烷基取代之嘧啶基]。 上逑反應方程式-1中，化合物（2〉與3-胺基吡唑（3)之 縮合反應係於適當之惰性溶劑中及在室溫乃至溶劑之沸點 範圍之溫虔下實施。此處所用之惰性溶劑可舉例如下，即 :醋酸、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃（THF〉等。 化合物（2)與3-胺基吡唑（3)之使用比例一般以大約等莫耳 量之程度即可，反應時間約2-5小時即可完成，如此乃可 製得所期望之化合物（4)。 隨後有關化合物（4)之鹵化反應係於適當之脫氧劑， 例如Ν,Ν-二甲基苯肢、Ν,Ν-二乙基苯胺、三乙基胺等之存 在下，加入適當之鹵化劑，例如氧氯化磷、氧溴化磷等Μ 施行之。由於上逑鹵化劑亦可兼作溶劑，因此該反應中無 須特別加入溶劑，但亦可加入諸如苯、甲苯、二甲苯等其 他惰性溶劑。上逑脫氧劑之使用量通常相對於化合物（4) 加入1-10倍重量之程度即可，反應則於室溫乃至150°C之 程度的溫度下進行約0.5-12小時。 令上述反應所製得之鹵化物（5)與胄衍生物（6〉反應卽 可變換成本發明化合物（la)。此反應一般係在適當之溶劑 中及在脫氧劑之存在下實施，此處之脫睃劑舉例言之可為 :氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀等鹼金屬之氫 i 裝 訂 線 \..,1— (請先閱讀背面之注意事項再^鳥本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 10

-1 U 鰣孙㈣WSiHl職

經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 合反應係以同於前逑反應方程式-1中化合物（2)與3-胺基 吡唑（3)之反應施行之。 又，化合物（7)中，定義之具有經保護之羰基的 低级烷基舉例言之.可為：具有以二甲基縮醛、甲基乙基縮 醛、二乙基縮醛、二丙基縮醛、二丁基縮醛、二戊基縮醛 、二己基縮醛等二低级烷基縮醛之殘基為經保護之羰基的 低级烷基，或，具有K伸乙基縮醛、三伸甲基縮醛、四伸 甲基縮醛孝環狀縮醛之殘基為經保護之羰基的低级烷基。 其次，依上逑反應方程式-2所進行化合物（8)之加水 反應可使用醋酸、丙酸、對甲苯磺酸等之有機酸Μ進行之 ，而有機酸之醋酸及丙酸等羧酸又可兼作溶劑之用，因此 使用羧酸時乃無特別使用溶劑之必要，當然此時亦可同於 使用其他有機酸時一般使用苯、甲苯、二甲苯等其他適當 之惰性溶劑。反應可於室溫乃至溶劑回流溫度附近之溫度 下進行10-80小時之程度，如此卽可製得化合物（9)。 又，上逑化合物（9)中，ΜΦ所定義之具有羰基之低 级烷基係指對應之ΚΤ所定義之「具有經保護之羰基的低 级烷基」經脫除保護基者，例如：甲醯基、甲醯甲基、乙 醯基、2-甲醯乙基、2-氧基丙基、丙醯基、3-甲醸基丙 基、3-氧基丁基、2-氧基丁基、丁醯基、4-甲醯基丁基、 4-氧基戊基、3-氧基戊基、2-氧基戊華、戊醯基、5-甲醯 基戊基、5-氧基己基、4-氧基己基、3-氧基己基、.2-氧基 己基、己酿基等。 _ 隨後，化合物（9)之還原反應則於惰性溶劑中以適當 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 13 (請先閲讀背面之注意事項再本頁)

五、發明説明（10 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 還原劑為之。還原劑舉例言之可為：氫化硼鈉、氫化硼鉀 、氫化硼鋰、氫化氰硼鈉、氫化三乙基硼鈉等氫化硼化合 物或氫化鋰鋁、氫化三丁氧基胺基鋰等鋰鋁氫化物等。又 還原劑使用氫化硼化合物時，惰性溶劑Μ甲醇、乙醇等醇 条溶劑或該醇糸溶劑與二氯甲烷、二乙醚等之混合溶劑為 宜；若還原劑使用鋰鋁氫化物時，惰性溶劑則Η二乙醚、 THF等醚類為宜。上逑還原劑之使用量相對於化合物（9)宜 至少為等資耳之程度，反應則可於〇°C-室溫附.近之溫度下 進行大約30分鐘-3小時。 所得化合物（10)之烷醯化反應可在無溶劑或在吡啶、 二甲吡啶、DMF、DMA等惰性溶劑中使用烷醯化劑K進行之 ，烷醯化劑舉例言之可使用：醋酸酐、丙酸酐、酪酸酐、 吉草酸酐、己酸酐、庚酸酐等之酸酐，通常相對於化合物 (10)使用卜10當量，反應條件則宜於0°C-室溫附近之溫度 Μ及大約在30分鐘-2小時之程度的時間內適當選擇之，勿 使化合物（10)第7位置處之羥基不發生烷酿化反應。 由上所得化合物（11)之鹵化反應可Μ同於反應方程式 -1中化合物（4)之鹵化反應的方式施行之。 最後，Μ上逑所得化合物（12)與醇衍生物反應，即得 所期望之本發明化合物（lb)及（1C〉。該反應亦可Μ同於反 應方程式-1中使用醇衍生物（6)之反暉施行之，當該反應 使用大約1當量之脫氧劑時，主生成物為化合物（lb)，而 當脫氧劑使用量過剩時，主生成物為化合物（1C〉。 (請先閲讀背面之注意事項再爲本頁) .裝· 訂 本紙呆尺度適用中國國家揉準（.CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 14 五、發明説明（11 ) [反應方程式-3]

(Id) A7 B7 氧化反應j

[式中，Rw為低级烯基、低级烷酿基氧基低级烷基、低级 烷氧基低级烷基、呋喃基或噻盼基；R3則同於前逑]。 如反應方程式所示，將化合物（Id)氧化即可得化合物 (le)，該氧化反應可於甲醇、乙醇、第三丁醇、二氯甲烷 、氯仿、醋酸、甲醇-水混合液等惰性溶劑中Μ適當之氧 化劑如偏氯代過安息香酸、過醋酸、過氧化氫水、第三丁 基過氧化氫等施行之。上逑氧化劑通常相對於化合物（Id) 使用等冥耳乃至稍稍過量，反應通常可在0°C乃至室溫附 近之溫度下進行0.5-10小時。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裴 [反應方程式-4] 0-A-R2N—N(1 f)

0-A-R2

(請先閲讀背面之注意事項再本I.)

本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 一 15 - 五、發明説明（12 ) A7 B7 [式中，R1、R2及A同前逑；R3為鹵素原子]。 反應方程式-4中所示化合物（If)之鹵化反應可於二甲 氧基乙烷、二甲氧基乙烷-水、苯、四氯化磺等惰性溶劑 中使用N-溴化琥珀睃亞胺（NBS)、N-氯化琥珀酸亞胺（NCS) 、溴等窗化劑進行之。鹵化劑之使用量通常相對於化合物 (If)使用1當量乃至稍稍過量之程度，反應可於〇°C乃至室 溫附近之溫度條件下進行大約0.5-5小時。 [反應方程式-5] 0-A-R2 0-A-R2 N-N CH2 =CH-Q Ν'

R3 (lh) ho-ch2-gh2-qxCl i)

、N—N

R3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 [式中，R2、R3及A同前；Q為單鍵或碳數1-4之伸烷基]。 反應方程式-5所示由化合物（lh)變換為化合物（li) 之反應係將化合物（lh)氫硼化-氧化處理，即，於-50°C乃 至室溫附近之溫度下，於THF或二乙基醚等.惰性溶劑中， 令化合物（U)與二輒烷、硼烷-THF錯體、硼烷-二甲基胺 錯髏、硼烷-甲基硫醚錯髏、9-BBN(9-硼二環[3,3,1]壬烷 )等氬化硼化合物之1-3倍當量反應1.-10小時後，加入氫 氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等之鹼水溶液與過童之過 氧化氫水，於-50°C乃至室溫附近之溫度條件下處理約30 分鐘-5小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 16 ----------1---一--^-、ST------冰 (請先聞讀背面之注意事項本頁) 五、發明説明（I3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明化合物亦可製成醫藥上容許之酸附加鹽，此等 之鹽亦包括於本發明之化合物中。可製得上逑酸附加鹽之 酸舉例言之可為：鹽酸、溴化氫酸、硫酸等無機酸、草酸 、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸等有機酸， 此酸附加鹽之形成反應可依通常之方法為之。 上述各製程分別獲得之目的化合物可軽易由一般之分 離及精製方法單離，該單離方法可採用任一種慣用者，舉 例言之可i用：吸著層析法、製備薄層層析法、再結晶法 、溶劑萃取法等。 又，本發明逋式（1)所示化合物中一部份化合物存在 有以碳原子爲不對稱中心之光學異構物，本發明並包括此 等異構物形態（外消旋化合物，R體及S體）之所有化合物。 又，本發明化合物中亦有一部份存在有順及反式異構物， 本發明當然亦包含此等異構物。 本發明之醫藥製劑，實用上一般係Μ上逑有效成分化 合物與製劑擔體一起製成一般醫藥製劑之形態，而該製劑 擔體則係依製劑之使用形態舉例言之可使用：充填劑、增 量劑、結合劑、賦濕劑、崩解劑、表面活性劑、滑澤劑等 稀釋劑或賦彤劑，依投藥單位之形態適當選擇之。 本發明藥劑中上逑醫藥製劑之投藥單位形態可依治療 之目的由各種形態選擇之，其代表例有：錠劑、九劑、散 劑、液劑、懸濁劑、乳劑、顆粒劑、膠*劑、检劑、注射 劑（液劑、懸濁劑等）、軟》劑等。 有關錠劑形態之成形，上逑製劑擔髏舉例言之可使用 —---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項t4寫本頁) 訂 線 本纸法尺度適用尹國國家標準（0阳）戍4規格（210乂297公釐） 17 A7 B7 五、發明説明（14 ) :乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、 高嶺土、結晶纖維素、矽酸、磷酸鉀等賦形劑、水、乙醇 、丙醇、單糖蜜、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧酸甲 基缫維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮 等結合劑、羧基甲基缕維素鈉、羧基甲基缫維素鉀、低取 代度之羥丙基纖維素、乾燥之澱粉、藻酸納、洋菜粉末、 昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣等崩解劑、聚氧伸乙基脫 水山梨糖§脂肪酸酯類、月桂基硫酸納、硬脂酸單甘油酯 等界面活性劑、白糖、硬脂、可可脂、加氫油等崩解抑止 劑、第四级銨鹽基、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑、甘油、 澱粉等保濕劑、澱粉、乳糖、高嶺土、皂土、膠髏狀矽酸 等吸著劑、精製滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇 等滑澤劑...等等。 進而，必要時錠劑可施Μ—般之劑皮製成諸如：糖衣 錠、明膠被包錠、腸溶被錠、薄膜覆層錠或二重錠、多層 錠。 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂 在成形丸劑之形態時，可使用之製劑擔體舉例言之有 :葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、 滑石粉等賦彫劑、阿拉伯膠粉末、黃#膠粉末、明膠、乙 醇等結合劑、昆布糖粉末、洋菜等崩解劑。 在成形栓劑之形態時，可使用之g劑擔體舉例言之有 :聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇之酯類、明膠、半 合成甘油脂等。膠囊劑可依一般之^法，將本發明之有效 成分化合物混合上逑各種製劑擔體後，充填於硬質明膠囊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -18 - 18 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) •或軟質膠囊中以調製之。 以本發明之藥劑調製液劑、乳劑、懸濁劑等之注射劑 時，宜經殺菌且宜等張，在成形此形態時*稀釋劑舉例言 之可使用：水、乙醇、聚乙烯二醇、丙二醇、乙氧化異硬 脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧化伸乙基山梨糖醇脂肪酸醋 類。又，在調製等張性溶液時亦可於本發明藥劑中加入充 分之食鹽、葡萄糖或甘油；此外，亦可加入一般之溶解助 劑、缓充劑、止痛劑等。 進而，依需要，亦可於本發明之藥劑中加入著色劑、 保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，或則其他、醫藥品。 在成形糊劑、乳劑、膠劑等軟蕾劑之形態時，稀釋劑 舉例言之可使用：白色凡士林、石臘、甘油、绻維素衍生 物、聚乙二醇、矽石、皂土等。 本發明藥劑中應加入之通式（1)所示有效成分化合物 ，其量並無特別之限制，可在寬廣之範圍内適當選擇之， 一般之醫藥製劑中宜含有1-70重量％之程度的量。 上述醫藥製劑之投藥方法並無特別之限制，依各種製 劑之形態、患者之年齡、性別及其他條件，Μ及疾患之程 度等決定之。例如，錠劑、九劑、液劑、懸濁劑、乳劑、 顆粒劑及膠曩劑係經口投藥，注射劑則可單獨或與葡萄糖 、胺基酸等一般補藥混合由靜脈内投^，必要時亦可單獨 由筋肉內、皮内、皮下或腹腔內投藥；栓劑則由直腸內投 藥。 上述醫藥製劑之投藥量，依其用法、患者年齡、性別 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 19 (請先閲讀背面之注意事項再填讀本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 及其他條件，Μ及疾患之程度適當選擇之，通常有效成分 之本發明化合物的量以每日每公斤體重投藥約0.5-20 mg 之程度，該製劑Μ每日分開投藥1-4回爲宜。 Μ下，爲更進一步詳逑本發明，乃先以用Μ製造本發 明化合物所需之原料化合物的製造為參考例，其次再以本 發明化合物之製造為實施例。 參考例1 ^ 5-η-丁基-7-氯化吡唑[1,5-a]嘧啶之製造 製程（1) 將3-胺基吡唑100g及3-氧基庚酸甲酯190g之120ml甲 苯懸濁液置於l〇〇°C下加熱回流3小時，俟泠後，減壓餾去 甲苯，在殘渣中加入二乙醚並濾取析出之結晶，順次Μ二 乙醚及乙腈洗淨，得5-η-丁基-7-羥基吡唑並[1,5-a]嘧啶 之無色結晶184g。 製程（2) 在上述製程所製得之結晶40g之400g甲苯懸濁液中加 入氧基氣化磷80ml及三乙胺44ml，加熱回流4小時 > 反應 終了後，減壓濃縮，殘渣注人冰水中，混合物Μ醋酸鈉中 和，再Μ醋酸乙酯萃取，收集有機層，Μ飽和食鹽水洗淨 後，藉無水硫酸鈉乾燥並減壓、濃_，藉矽腸層析法（溶 提液為醋酸乙酯：正己烷=1:9 )將所得殘渣精製，得目的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^ " ^ (請先閲讀背面之注意事項再I寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Π ) 化合物之淡黃色油狀物41g。 1 Η - -N M R (<5 : Ρ pm) 〔 C D C ] 3〕 0 . 9 6 (3 Η, t, J =7 . 3 ), 1 . 4 - 1 .5 (2 Η, m ) ,1 . 7 - 1 . 8 ( 2Ή, m ), 2 .8 (2 Η,. t·, J = 7 . 8 )，6 . 6 9 (1 Η, d ,J 2 . 3 ) ,6 .8 6 (1 Η, s ) , 8 . 1 Τ ( 1 Η, J = 2. 3 )_ 0 以同於上述之方法，製造下述化合物。 (1) 5-(3-丁烯基）-7-氯化吡唑並[1,5-a]嘧啶 滅狀物； 、H — NMR (<5 : ppm) 〔CDC 13〕 2. 5-2. 6 ( 2 H, m ) , 2 . 9 — 3. 0 (2 H, m ) , 5. Ο — 5 . 1 ( 2 Η, m ), 5. 8-6. 0(1 Η, m)，6. 7 0 ( 1 Η, d, J = 2. 5)， 6. 8 6 ( 1 Η, s ) , 8. 18 (1 Η, d, J = 2. 5)〇 (2) 7-氣-5-乙氧基甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶 油狀物 Ή-NMR (<5 : ppm) 〔CDC13〕 1. 31 (3 H, t , J = 6 . ' 9 ) , 3 . 65 (2 H, q, J = 6 . 9)， 4. 6 3 ( 2 Η, s ), 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） -21 - -------------.--—1Τ------^ \— . .~, (請先閱讀背面之注意事項再為本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18 ) 6 . 7 2 ( 1 H, d, J = 2 . 5), 7. 22 (1 H, . s ) , 8 . 20(1 H, d , 1 = 2. 5 ) 〇 (3)7-氯-5-(2-呋喃基）11«;唑並[1，51]嘧啶 熔點：84〜86t： (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷） (4〉7-氯-5-(3-呋喃基〉吡唑並[1,51]嘧啶 熔點：143〜145Ό (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷） (5) 7-氯-5-(2-_吩基）批唑並[1，5-3]嘧啶 熔點：120〜122Ό (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷）

(6) 7-氯-5-(3-睡盼基）吡唑並[1,51]嘧啶 熔點：123〜125T (再結晶溶劑：二氯甲烷-正己烷） (7) 7-氯-5-己基硫甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶 油狀物 1 Η -Ν Μ ： R (5 ：Ρ Ρ m ) C C DC 1 3 ) 1 . 2 6 ( 3 Η, t , J =7 • 4 )， 2 . 5 — 2 . 6 ( 2 Η, q , J = 7 . 4 ) ，3 .8 2 (2 H, s ). ,6. 7 2 ( 1 Η, d, J = 2 . 5 )， 7 . 14( 1 Η, s ), 8 . 1 9 (1 H, d , J = 2. 5)〇 參考例2 ' 7-氯-5-(3-乙醯氧基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶之製造 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 2 2 _ (請先閲讀背面之注意事項再填^'本頁) 訂 舞， 五、發明説明（l9 ) A7 B7 經濟部中央標準局WC工消費合作社印製 製程（1〉 使用3-胺基吡唑〇.9g及2-甲基-/3 -氧基-1,3-二氧雜 環-2-戊酸甲酯1.9g，並依參考例1中製程（1)之方法為之 ，得7-羥-5-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜環-2-基）乙基]吡唑 並[1,5-a]嘧啶之無色結晶1.85g。 製程（2) * 將上逑製程（1)所得化合物22g溶解於醋酸-水（4:1) 500ml中，在50°C下攪拌3日，俟反應終了後減壓濃縮，Μ 苯將殘留之醋酸-水共沸餾去，殘渣以乙醇-正己烷再結晶 ，得7-羥基-5-(3-氧基丁基）Β比唑並[1,5-a]嘧啶之無色結 晶 llg。 製程（3) 將製程（2)所得化合物5.7g溶解於120ml之甲醇中，在 冰泠下加入氫化硼鈉0.53g，在CTC下攪拌2小時，俟反應 終了後滴入稀鹽酸使呈酸性，再Μ氯仿萃取，收集有機層 ，Μ飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸納乾燥並減壓濃縮， 殘渣Μ乙醇-正己烷再結晶*得7-羥基-5-(3-羥基丁基） 吡唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶4. 16g。 製程（4) ' 將製程（3)所得结晶4. 16g溶解於醋酸酐40ml及吡啶40 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) —4. 訂 線ί- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 23 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（2〇) ml中，在室溫下攪拌30分鐘，俟反應終了後減壓濃縮，殘 渣以甲醇-二乙醚再結晶，得5-(3-乙醯氧丁基）-7-羥基 吡唑並[1,5-a]嘧啶之無色結晶4.2g。 製程（5) 將製程（4)所得化合物Μ同於參考例1中製程（2)之方 法處理之，得目的化合物之淡黃色油狀物。 lH-NMR (<5 : ppm) 〔CDC13〕 1. 3 0 ( 3 H. t , J = 6. 4)， 2. 03 (3 H, s ) , 2. 0-2. 1 (2H，m ), 2. 8-2. 9 ( 2 H, m ) , 5. 0-5. 1 (1 H，m )， 6 . 7 0 ( 1 H, d, J = 2. 0 ), 6. 8 7 ( 1 H, s ) , 8. 18 ( 1 H, d, J = | j 2.0)o 實施例1 （3-丁烯基〉-7-(4-Dft啶甲氧基〉lift唑並[1, 5-a]嘧腚之製 造 在冰泠下，將60%之氫化鈉0.55g加入4-(羥基甲基）Btt 啶1.6g之DMFlOml溶液中，在0°C下搜拌30分鐘後，在冰泠 下於所得液中滴下5-(3-丁烯基）-7__氯化吡唑並[1,5-a]嘧 啶2.6g之DMF溶液2.5ml，在相同溫度下進一步攪拌1小時 ，反應終了後，在反應液中加入水濾取析出之結晶，v 經水洗後，Μ二乙醚洗淨*再Μ賭酸乙酯-正己烷再結晶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I 24 - 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再才%-本買) A7 B7 五、發明説明（21 ) ，得目的化合物之無色結晶1.5g，所得化合物之搆造及熔 點如第1表所示。 Μ同於上逑實施例1之方法並可製得以下各化合物。 *5-(3-丁烯基〉-7-(3-1^啶基甲氧基〉吡唑並[1,5-糾嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(2-Btfc啶基甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(5-甲基吡畊-2-基甲氧基）B比唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）Dtt唑並[1 ,5-a]赌陡 *5-(3-丁烯基）-7-苯甲基氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4-甲基苯氧基）11压唑並[1,5-&]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-苯氧基吡睡並[1,5-a]嘧啶. 經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 *5-(3-丁烯基〉-7-(4-氯化苯氧基）批唑並[1,5-a]嘧啶 *5-（3-丁烯基）-7-(3-氯化苯氧基）批唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(2-氯化苯氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(2,4-二氯苯氧基）11比唑並[1,5-3]嘧 啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4-氯化苯甲基氧基）Btt睡並[1,5-a] 嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-丁烯基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（22) [1,5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(3-批啶基甲氧基）Btt唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基〉-7-(2-0比啶基甲氧基）抵唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(5-甲基吡哄-2-基甲氧基）Bfcfc 唑並[l，5-a]嘧啶 *5-(3-乙酿氧基丁基〉-7-(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧基 )B比唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-苯甲基氧基吡唑並〔1, 5-a]嘧 啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5 -a]嘧啶 *5-(3_乙酿氧基丁基）-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4-氯化苯基）批唑並[1, 5-a ]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(3-氯化苯氧基）Btt唑並[1, 5 -a]嘧啶 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 *5-(3-乙酸氧基丁基）-7-(2-氯化苯氧基）吡唑並[1, 5 -a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(2,4-二氯苯氧基）批唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙酿氧基丁基）-7-(4-氯化苯’甲基氧基〉唑並[ 1, 5-a]嘧啶 26 (請先閱讀背面之注意事項再填^本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（23): *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑 並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-乙醯氧基丁基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基） 吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(3-Htt啶基甲氧基）批唑並[1, 5-a] 嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(5-甲基吡畊-2-基甲氧基）吡唑並[1 ,5-a]嘧碇 *5-乙氧基甲基-7-(3, 4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）吡唑 並[1, 5-a]嘧啶 *7-苯甲基氧基-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧 啶 *5-乙氧基甲基-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-（4_氯化苯氧基）-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a]嘧 啶· *7-(3-氯化苯氧基）-5--乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a] .嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 *7-(2_氯化苯氧基〉-5 —乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a]噃 啶 *7-(2,4-二氯苯氧基）-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 4-氯化苯甲基氧基-5-乙氧基甲基吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 27 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -序 本紙浪尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 ) *5-乙氧基甲基-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1, 5 -a]嘧啶 *5-乙氧基甲基-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）P比唑並 [1, 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(3-吡啶基甲氧基）吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(2-吡啶基甲氧基〉nft唑並[1, 5-a] 嘧啶· *5-乙基硫甲基-7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）批唑並[ 1, 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）H比唑 並[1, 5-a]嘧啶 *7-苯甲基氧基-5-乙基硫甲基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5-a]嚓 啶 *5-乙基硫甲基-7-苯氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-U-氯化苯氧基）-5-乙基硫甲基吡唑並[1,5-a]嘧 啶 *7-(3-氯化苯氧基）-5-乙基硫甲基吡唑並[1, 5-a]嘧 啶 *7-(2_氯化苯氧基）-5-乙基硫甲基吡@並[1,5-a]嘧 啶 *7-(2,4-二氯化苯氧基）-5-乙基硫申基吡唑並[1,5-a]嘧啶 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐） -28 - IL-------^裝--------tr--------終 (請先閱讀背面之注意事項再t·寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（25 ) *7-(4-氯化苯甲基氧基〉-5-乙基硫甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1， 5-a]嘧啶 *5-乙基硫甲基-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑 並[1,5-a]嘧啶 *5-(2-呋喃基）-7-(5-甲基吡哄-2-基甲氧基）批唑並 [1，5-a]隨-啶 *5- (3-呋喃基）-7- (5-甲基吡阱-2-基甲氧基）吡唑並 [1，5-a]嘧啶 *7-(5-甲基吡哄-2-基甲氧基）-5-（2-噻吩基）批唑並 [1,5-a]嘧啶 *7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）-5-(3-噻盼基）Btfe唑並 [l，5-a]嘧啶 *5-(2-呋喃基〉-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑 並[1,5-a]嘧啶 *5-(3-呋喃基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑 並[1,5-a]嘧啶 *7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）-5-(2-噻吩基）吡唑 並[1, 5-a]嘧啶 *7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）-5-(3-_吩基）吡唑 並[1, 5-a]嘧啶 實施例2-實施例18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -〇9 - I一-------裝-- ...}/ (請先閲讀背面之注意事項再rlsi'本頁) 訂 >^. 五、發明説明（26 ) A7 B7 以同於實施例1之方法得第1表所示各化合物；所得各 化合物之構造及熔點一併記載於第1表中。 實施例19 5-(3-羥基丁基>-7-(4-批啶基甲氧基）a比唑並[1, 5-a]嘧啶 之製造 使用4'-(羥基甲基）Btt啶340mg、5-(3-乙醯氧基丁基）-7-氯化吡唑並[1,5-a]嘧啶280mg及6(U之氫化鈉105mg，溶 劑則使用DMF，Μ同於實施例1之方法製得目的化合物之無 色結晶50mg。所得化合物之構造及溶點如第1表所示。 此外並K同於實施例19之方法製得Μ下化合物。 *5-(3-羥基丁基）-7-(3-批啶基甲氧基唑並[l，5-a]嘧 啶 *5-(3-羥基丁基）-7-(2-批啶基甲氧基）11比唑並[1，5-3]嘧 啶 *5-(3_羥基丁基）-7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）吡唑並〔1, 5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-(3,4, 5-三甲氧基苯甲基氧基）批唑並 [1, 5-a]嘧啶 ， *7-苯甲基氧基-5-(3-羥基丁基）-吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基〉-7-(4-甲基苯氧^)吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 良紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1_^---------------^----：---?τ------手 *- \ i / 、- (請先聞讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -30 - A7 B7 五、 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印装 發明説明（27 *7-(4-氯化苯氧基）-_5-(3-羥基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(3_氯化苯氧基）-5-(3-羥基丁基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *7-<2-氯化苯氧基〉-5-(3-羥基丁基〉吡唑並[1,5-3]嘧啶 *7-(2,4-二氣化苯氧基）-5-(3-羥基丁基唑並[1,5-a] 嘧啶 *7-(4-氯化苯甲基氧基）-5-(3-羥基丁基）Btfc唑並[1,5-a] 嘧啶 *5-(3-羥基丁基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）吡唑並[1,5-a ]嘧啶 * 5-(3-羥基丁基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[ 1, 5-a]嘧啶 實施例20 4-[5-(3-丁烯基）批唑並[l，5-a]嘧啶-7-基氧基甲基]Dtt啶 -1-氧化物之製造 在5-(3-丁烯基）-7-(4-卩比啶基甲氧基）吡唑並[1,5-a] 嘧啶（實施例1之化合物〉500mg之二氯甲烷5ml溶液中加入 70%偏氯化過安息酸660mg，在0°C下攪拌1小時，俟反應終 了後，在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃 取之，收集有機層，再以水及飽和食g水順次洗淨後，Μ 無水硫酸鈉乾燥，再減壓濃縮。使用矽膠層析法（溶提液 為氯仿：甲醇=10:1)將殘渣精製後，_ Μ醋酸乙酯-正己烷 再結晶，得目的化合物之無色結晶ll〇g。所得化合物之構 ' (請先閎讀背面之注意事項再¾本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） -31 31 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（28) 造及熔點如第1表所示。 並Μ同於實施例20之方法製得以下化合物。 =Μ-[5-(3-乙醯氧基丁基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基 ]吡啶-1-氧化物 *4-[5-(乙氧基甲基）Btk唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批 啶-1-氧化物 *2-[5-(乙氧基甲基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]啦 啶-1-氧化物 *4-[5-(2_呋喃基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]Btt啶 -1-氧化物 *3-[5-(2呋喃基）0比唑並[1,5-3]嘧啶-7-基氧甲基]11比啶-1-氧化物 *2-[5-(2-呋喃基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批啶 -1-氧化物 *4-[5-(3-呋喃基）吡唑並[l，5-a]嘧啶-7-基氧甲基]批啶 -1-氧化物 *4-[5-(2-噻吩基）11比唑並[1,5-3]嘧啶-7-基氧甲基]11比啶 -1-氧化物 *4-[5-(3_噻吩基）B比唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲基]Btt啶 -ί-氧化物 實施例21 (請先閲讀背面之注意事項再填錄本頁) 訂 線 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 - 32 經濟部中夬標準局員工消費合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（29 ) 3-溴-5-(3-丁烯基）-7-(4-吡啶基甲氧基）吡唑並[1,5-a] 嘧啶之製造 將5-(3-丁烯基）-7-(4-1^啶基甲氧基）11比唑並[1,51] 嘧啶（實施例1之化合物）500mg溶解於甲氧乙烷-水（3:1)之 混合溶劑中，泠卻至0°C後加入NBS 380mg，在〇°C下攪拌1 小時，隨後，在室溫下進一步搜拌1小時，在反應溶液中 加水，濾敢析出之結晶，再以二氯甲烷-正己烷再結晶， 得目的化合物之無色結晶440g。所得化合物之構造及熔點 如第1表所示。 進而，並Μ同於實施例21之方法製取以下各化合物。 *5-(3-乙醢氧基丁基）-3-溴-7-(4-吡啶基甲氧基）吡唑並[ 1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-丁基-7-(5-甲基吡阱-2-基甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-5-乙氧甲基-7-(4-吡啶甲氧基）Dtt唑雖[1,5-a]嘧啶· *3-溴-5-乙氧甲基-7-(2-吡啶甲氧基〉吡唑並[l，5-a]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(4-毗啶甲氧基）吡唑並[1,5-3；1嘧 啶 — *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(3-吡啶甲氧基）Bft唑並[1,5-a]嘧 啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(2-吡啶甲氧基）啦唑並[1,5-a]嘧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -3 3 - 1.1 I I I-裝 1 I —訂 1 線 (請先閱讀背面之注意事項#考寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（3〇 ) 啶 . *3-溴-5-(2-呋喃基）-7:(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧基）吡 唑並[1,5-a]嘧啶 *7-苯甲基氧基-3-溴-5- (2-呋喃基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(4-甲基苯氧基）啦唑並[1, 5-a]嘧 啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-苯氧基吡唑並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-7-(4-氯化苯氧基）-5-(2-呋喃基）n比唑並[1, 5-a]嘧 啶 *3-溴-5-(3-呋喃基）-7-(4-吡啶甲氧基）n比唑並[1,5-a]嘧 啶 *3-溴-7-(4-吡啶甲氧基）-5-(2-噻盼基）Βϋ；唑並[1,5-a]嘧 啶 *3-溴-7-(4-吡啶甲氧基〉-5-(3-噻盼基）1^唑並[1,5-3]嘧 啶 *3-溴-7-(4-氯苯甲基氧基）-5-(2-呋喃基）吡唑並[1, 5-a] 嘧啶 *3-溴-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）-5-(2-呋喃基）Dft唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-(3-羥基丁基）-7-(4-批啶甲氧基）吡唑並[l，5-a] 嘧啶 *4-[3-溴-5-(3-丁烯基）吡唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧基甲 基]批啶-1-氧化物 *3-溴-5-(4-羥基丁基〉-7-(4-Dtb啶甲氧基）吡唑並[1, 5-a 本纸張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（31 ]嘧啶 *3-溴-7-(2-氯苯氧基〉-5-(2-呋喃基）吡唑並[1,5-a ]嘧啶 *3-溴-7-(3-氯苯氧基〉-5-(2-呋喃基）吡唑並[l，5-a ]嘧啶 *3-溴-7-(2,4-二氯苯氧基）-5-(2-呋喃基）吡唑並[1,5-a ]嘧啶 *3-溴-5-(2-呋喃基）-7-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基〉批唑 並[1,5-a]嘧啶 *3-溴-7- (4-氯苯氧基）-5- (2-噻盼基）Btfc唑並[1, 5-a]嘧啶 *3-溴-5-乙基硫甲基-7-(4-吡啶甲氧基〉Btt唑並[1, 5-a]嘧啶 實施例22 5-(4-羥基丁基〉-7-(4-吡啶甲氧基）啦唑[1,5-a]嘧啶之製 造 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將5-(3-丁烯基）-7-（4-1111;啶甲氧基）批唑並[1,5-&]嘧 啶（實施例1之化合物）300fflg溶於無水THF3.0ml中，在氬氣 流及〇°C下滴下9-BBN之THF溶液（0.5m) 4.3ml，繼續在〇°C 下攪拌1小時後並進一步在室溫下攪拌1小時，然後在反應 液中順次加入水0.5ml及3M氫氧化鈉水溶液0.6ml，在室溫 下攪拌1小時，最後加入30Z之過氧化氫水〇.6ml，在室溫 下攪拌1小時。隨後，以氯仿萃取反應液，收集有機層， Μ水及飽和食鹽水順次洗淨，再Μ無水硫酸鈉乾燥後減壓 濃縮，殘渣Μ矽膠管層析法（溶出液為氣仿：甲醇=20:1) 精製後，Μ氯仿-醋酸乙酯再結晶，得目的化合物之無色 35 (請先閲讀背面之注意事項再填"本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（32 ) 結晶70mg。所得化合物之構造及熔點如第1表所示。 此外，並Μ同於實施例22之方法，使用本發明化合物 中之R1爲低级烯基（3-丁烯基）者製造Κ下各化合物。 *5-(4-羥基丁基）-7-(3-吡啶甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(2-吡啶甲氧基）吡唑並[1,5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(5-甲基吡拼-2-基甲氧基）吡唑並[1， 5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(3,4,5-三甲氧基苯甲基氧基）吡唑並 [1,5-a]嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) *7-苯甲基氧基-5-(4-羥基丁基）Btfc唑並[1, 5-a]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(4-甲基苯氧基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 * 5-(4-羥基丁基）-7-苯氧基吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(4-氯苯氧基）-5-(4-瘦基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(3_氯苯氧基）-5-(4-羥基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(2-氯苯氧基）-5-(4-羥基丁基）吡唑並[1, 5-a]嘧啶 *7-(2, 4-二氯苯氧基）-5-(4-羥基丁基）批唑並[1, 5-a]嘧 啶 *7-(4-氣苯甲基氧基）-5-(4-羥基丁基）啦唑並[1,5-a]嘧 啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(4-甲氧基苯甲基氧基）B比唑並[1, 5-a ]嘧啶 *5-(4-羥基丁基）-7-(4, 6-二甲基嘧啶-2-基氧基）吡唑並[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 I明説明（33 ) 1, 5-a]嘧啶 實施例23-實施例28 以同於實施例1之方法得第1表所示各化合物。 所得各化合物之構造及熔點一併記載於第1表中。 第 1 表 0-A-R2 R1 (請先閱讀背面之注意事項再r寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 R3 Me:甲基、Et:乙基、n-Bu: η-丁基、: 1施 钶No· R1 R2 R3 A 熔 點.（。〇 (再結晶溶劑）i 1 ch2=ch-ch2-ch2- 〇- H ch2 1 5 9〜1 6 1 (醋酸乙酯-正己烷）. 2 — d)Ac 〇- H ch2 113〜115 (醋酸乙酯-正己垸） 3 n-Bu H ch2 1 2 4〜1 2 6 (二氯甲烷-正己烷：）： 4 EtOCH2- 〇- H ch2 132〜134 1二氯甲烷-二乙醚） 5 EtOCH2- H ch2 8 9 〜9 2 (二氯甲烷-二乙醚厂）、 6 〇- H ch2 1 6 9〜1 7 1 ! (醋酸乙酯-正己烷）：： 7 H ch2 1 6 4〜1 6 6 (醋酸乙酯-正己烷）丨1 8 H ch2 '1 5 6〜1 5 8 (醋酸乙酯-正己烷〉 9 ΜθΟ、"、 MeO-^fV-MeO 二 H ch2 - 1 3 6〜1 3 8 (賭酸乙酯-正己烷）丨 10 P h H ch2 1 7 4〜1 7 6 ，(醋酸乙酯-正B院)： 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 訂 槔- 37 A7 B7 五、發明説明（34 ) 第

績 /—\ 表 1X 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 II Rl R2 R3 A . .熔 點（。〇 + (再結晶溶劑）. II H .單 .鍵 合 I 5 7〜I 5 9 (醋酸乙輯-正己烷）. I 2 Ph H 單 鍵 合 I 3 I〜I 3 3 ! (醋酸乙酯-正己烷）； I 3 π clO- H 單 鍵 合 I 4 8〜I 5 0 (醋酸乙酯-正己烷）： I 4 ' ^ H ch2 I 8 0〜I 8 2 (醋酸乙酯-正己运），丨 I 5 H ch2 I 7 4〜I 7 6 ( (醋酸乙酯-正己烷）' I 6 o- H ch2 I 6 0〜I 6 2 (醋酸乙酯-正己烷）‘ I 7 α·^_ H ch2 I 2 7〜I 2 9 (醋酸乙酯-正己烷〉 I 8 H ch2 I 2 4〜I 2 6 {醋酸乙酯-正己烷）. I 9 CH3-CH-CH2-CH2- d)H . H ch2 I 2 5〜I 2 7 (醋酸乙酯-正己烷〉' 2 0 0 - H ch2 I 2 9〜I 3 I (醋酸乙酯-正己烷）： 2 I ch2=ch-ch2-ch2- Br ch2 I I 7〜I I 9 (二氣甲烷-二乙随 ) 2 2 ho-ch2-ch2-ch2-ch2- H ch9 I 6 2〜I 6 4 .( 氯仿-醋酸乙酯丨.） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A 五、發明説明（35 ) 第 1 表（續） 鼸 R1 R2 R3 A 熔 點（。〇 (再結晶溶劑） 2 3 k火 H 單 鍵 合 1 3 2〜1 3 4 (二乙醚-正己烷）i 2 4 ci〇~ H 單 鍵 合 1 1 2〜1 1 4 (二乙醚-正己烷）： 2 5 C1-〇5-i H 單 鐽 合 15 0-15 2 (二乙越-正己院〉 2 6 n-Bu Me H 單 鍵 合 68 〜70 (正己烷V 2 7 QX C1-^- H i 鍵 合 1 1 6〜1 1 8 (二乙醚-正己烷）ί 2 8 EtSCH2- H CH2 1 0 7〜1 0 9 〈醋酸乙酯-正己烷）· ' 藥理試驗例1 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 使用6週齡大之威士達条雄鼠1群7隻進行實驗，首先 使用壓力刺激止痛效果测定裝置（nnicom公司製），依蘭 達雪利多法（Randall, L.O. and Sellitto，J.J_，Arch Int. Pharmacondyn.，111,409[Ί957])測各鼠左後肢足 踱之疼痛閩值，Μ所得值為前值。 在测完前值1小時後，K 20¾:之酵母懸濁液於各鼠左後 肢踱皮分別注射O.liiil，隨後立卽對實驗群之鼠分別進一 步M 10ml /Kg之比例經口投與本發明化合物之5¾阿拉伯膠 懸濁液，而對照群則僅投與5¾之阿拉伯膠懸濁液，不含本 發明化合物。 張 紙 本 ΜNs c /_\ 準 標 家 國 國 中 用 適 釐 公 7 9 2 9 經_部中央標準局負工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 其次，在注射酵母1小時後，Μ同於前逑之方法再度 測取各群鼠左後肢足踱之疼痛閾值，並Κ此值為後值。 由各群之測定值（後值）及前值Μ下式計算疼痛閩值回 復率（υ。 疼痛閾值回復率（％) [(實驗群平均後值〉-(對照群平均後值）] =——---X 100 [(實驗群平均前值〉-(對照群平均前值）] 將所得結果（最大回復率）示於，次頁第2表中。 第 2 表 例No. 回復 率 (% ) 投與量！（mg/kg) 測定時（hr後） 1 6 5 . 3 10 4 4 6 9 . 3 3 1 9 7 5 . 4 3 3 13 10 2 . 9 3 4 19 4 7 . 9 1 3 藥理試驗例2 使用6週齡大之威士達条雄鼠1群7隻進行實驗，首先 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^裝— (請先閲讀背面之注意事項再漆寫本頁) 訂 經濟部中夬樣準局員工消費合作社印製 A7 __B7____ 五、發明説明（37 ) 使用壓力剌激止痛效果測定裝置（nn i com公司製），依蘭 達雪利多法（Randall, L.0_ and Sellit\o，J.J.，Arch Int. Pharmacondyn., 111,409[1957]〉測各鼠左後肢足 摭之疼痛闊值，以所得值為前值。 在測完前值1小時後，對實驗群之鼠分別進一步以10 ml/Kg之比例經口投與lmg/Kg之本發明化合物的57。阿拉伯 膠懸濁液，而對照群則僅投與5%之阿拉伯膠懸濁液，不含 本發明化合物。1小時後再Μ糙皮病預防物質（Substance P)之生理食鹽水溶液（25ng/0. lral)於各鼠之左後肢足踱皮 下注射。 在注射糙皮病預防物質一定時間後，以，同於前逑之 方法，測取各群鼠左後肢足踱之疼痛閾值，並Μ此值爲後 值。 由各群之測定值（後值）及前值以下式計算疼痛闞值回 復率（％〉。 疼痛閩值回填率（υ [(實驗群平均後值）-(對照群平均後值）] =----X 100 [(實驗群平均前值〉-(對照群平均靖值）] 將所得結果（最大回復率）示於，次頁第3表中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再4.客本頁) 、tr S99054 % 五、發明説明（38 ) 第 3 表 例No. 回復 率（ % ) 測定時 (分後） 1 11 8 . 6 3 0 4 1 0 0 . 7 15 5 7 3 . 4 6 0 6 5 2 . 0 6 0 9 6 0 . 3 6 0 *1 3 6 3 . 6 6 0 14 5 6 . 2 6 0 16 5 6 8 3 0 18 3 3. 1 3 0 2 0 8 9 . 2 6 0 2 2 4 5 . 4 6 0 2 3 3 4.9 3 0 2 5 5 2.3 6 0 2 6 4 3.5 6 0 2 8 5 2.9 3 0 其次以製劑例說明本發明止痛劑之調劑例。 (請先閱讀背面之注意事項再填爲本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 製劑例1 錠劑之調製 Μ實施例1所得化合物，依以下處方調製1〇00錠每錠 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -斗2 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（39 ) 含5mg之經口用藥劑。 實施例1所得本發明化合物 乳糖（日本藥局方〉 50g 玉米澱粉（日本藥局方） .25g 結晶纖維素（日本藥局方） 25g 甲基绻維素（日本藥局方） i.5g 硬腊酸鎂（&本藥局方） ig 即’將實施例1所得本發明化合物、乳糖、玉米澱粉 及結晶纖維素充分混合後，混合物K甲基绻維素之5¾水溶 液顆粒化，再通過200網目之篩後小心乾燥，將乾燥後之 顆粒通過200網目之篩，隨後與硬脂酸鎂混合並壓成錠劑 製劑例2 膠囊劑之調製 Μ實施例9所得化合物，依以下處方調製各含10mg之 2片硬質明膠囊lOOOg之經口用藥劑。 實施例9所得本發明化合物 l〇g 乳糖（日本藥局方〉 80g 澱粉（日本藥局方） ^ 30g 滑石（日本藥局方） 5g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填貧本頁)

S99054 A7 B7 五、發明説明（40 硬脂酸鎂（日本藥局方） lg 即，將上逑成分磨成細粉並充分攪拌成均勻混合物後 ，充填於具有所期望之尺寸的經口用膠囊中。 如上所示，本發明之吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物具有 強止痛作用，可作為止痛劑之用。

請 先 閲 讀 背 δ 之 注 意 事 項 再f( 本 I 訂 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 本紙柒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Η

Claims (1)

1. 399054 Β8 D8 方、申請專利1 L® 修正本说年 補充 第85104177號申請專利範圍修正本 修正日期：88年11月 1.一種吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，如下列通式所示： 0 - A-R2

   (請先聞讀背面之注意事項再矿寫本頁) .裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，V表示磺原子數2〜6之低级烯基、硪原子 數1〜6之羥基低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷醸氧 基低级烷基、磺原子數1〜6之低级烷氧基低级烷基、 磺原子數1〜6之低级烷基硫低級烷基、呋喃基或睡盼 基；Ra表示吡腚基、1-氧化吡啶基、Μ硪原子鉍1〜6 之低级烷基取代之嘧啶基或具有Μ1-3值選自碳原子 數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷氧基及齒 素原子之基作爲取代基之苯基ί R3表示氫原子；Α表 示單鍵或硪原子數2〜6之低级伸烷基]。 2.如申請專利範圍第1項之吡唑並[Γ·，5-a]嘧啶衍生物， 係選自第1項中所示該通式之R1為味喃基且Ra爲具有Μ 1-3値選自硪原子數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之 低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基的化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ~45- 線 399054 Β8 D8 方、申請專利1 L® 修正本说年 補充 第85104177號申請專利範圍修正本 修正日期：88年11月 1.一種吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物，如下列通式所示： 0 - A-R2

   (請先聞讀背面之注意事項再矿寫本頁) .裝· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，V表示磺原子數2〜6之低级烯基、硪原子 數1〜6之羥基低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷醸氧 基低级烷基、磺原子數1〜6之低级烷氧基低级烷基、 磺原子數1〜6之低级烷基硫低級烷基、呋喃基或睡盼 基；Ra表示吡腚基、1-氧化吡啶基、Μ硪原子鉍1〜6 之低级烷基取代之嘧啶基或具有Μ1-3值選自碳原子 數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之低级烷氧基及齒 素原子之基作爲取代基之苯基ί R3表示氫原子；Α表 示單鍵或硪原子數2〜6之低级伸烷基]。 2.如申請專利範圍第1項之吡唑並[Γ·，5-a]嘧啶衍生物， 係選自第1項中所示該通式之R1為味喃基且Ra爲具有Μ 1-3値選自硪原子數1〜6之低级烷基、碳原子數1〜6之 低级烷氧基及鹵素原子之基作為取代基之苯基的化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ~45- 線

   申請專利範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 399054 物，及，R*為吡啶基或1-氧化Btt啶基且A為碳原子數2 〜6之低级伸烷基之化合物。 3. 如申請專利範圍第2項之吡唑並[l,5-a]喃啶衍生物， 係選自R1爲碩縻子數2〜6之低级烯基、Ra為吡啶基或 卜氧化吡啶基、R3為氫原子且A為磺原子數2〜6之低 级伸烷基之化合物，及，R*爲呋喃基、Ra為具有M1-3鹤硪寧子數1〜6之低级烷氧基作爲取代基之苯基、 R3為氫原子且A為碩原子數2〜6之低级伸烷基之化合 物。 4. 如申請專利範圍第3項之吡唑並[is-a]嘧啶衍生物， 係指Μ為3_丁烯基或2-呋喃基、A為伸甲基者。 5. 如申請專利範圍第4項之吡唑並[1,5-a]嘧啶衍生物， 係遴自： 5-(3-丁烯基）-7-(4-批啶基甲氧基）批唑並[l，5-a]嘧 啶、4-[5-{3-丁烯基）批唑並[1,5-a]嘧啶-7-基氧甲 基]毗啶-卜氧化物及5-<2-呋喃基）-7-(3,4,5-三甲 氧基苯甲基氧）批唑並[1,5-a]嘧啶。 6·—捶止痛用醫藥組成物，係含有有效量之申請專利範 圍第1-5項中任一項之吡唑並[l，5-a]嘧啶衍生物及製 劑用擔體。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 一 46- (請先閱讀背面之注意事項再％^本頁)