JP2012507491A - オキソアゼチジン誘導体、その調製方法、ならびにヒト医薬および化粧品におけるその使用 - Google Patents

オキソアゼチジン誘導体、その調製方法、ならびにヒト医薬および化粧品におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(I)に相当するオキソアゼチジンに由来する新規な化合物、これらの化合物を含有する組成物、これらの化合物を調製する方法、および医薬組成物または化粧品組成物におけるこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、1種または複数のメラノコルチン受容体を調節する生成物としての新規な化合物に関する。本発明はまた、その調製方法およびその治療用途に関する。
メラノコルチンは、ホルモンであるプロオピオメラノコルチン(POMC、131個のアミノ酸長)の翻訳後プロセシングによって合成される調節ペプチドのファミリーを構成する。POMCは、3つのクラスのホルモン(メラノコルチン、副腎皮質刺激ホルモン、および様々なエンドルフィン、例えばリポトロピンなど)の生成をもたらす(Coneら、Recent Prog.Horm.Res.、51:287〜317頁、(1996);Coneら、Ann.N.Y.Acad.Sd.、31:342〜363頁(1993))。
メラノコルチン受容体(MCR)は、7回膜貫通ドメインGPCRスーパーファミリーの一部を形成する。現在までに、5つの受容体サブタイプであるMC1〜5Rが、哺乳動物において同定されてきた。ペプチドの内在性群は、MCRに結合してアゴニストまたはアンタゴニスト作用を伴う(メラニン細胞刺激ホルモン(MSH)、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、ならびにアグーチタンパク質およびその誘導体など)。しかし、1つの例外は、ACTHとのみ結合するMC2R受容体である(Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors、Schiothら、Life sciences(1996)、59(10)、797〜801頁)。
MCRは、生理学的レベルで多様な役割を有する。MC1Rは、皮膚のメラニンの形成を調節し、免疫系の調節において役割を有する。MC2Rは、副腎のレベルにおいて副腎皮質ステロイドの生成を調節する。MC3RおよびMC4R受容体は、食物摂取および性行動の制御において役割を果たす。MC5Rは、外分泌腺の調節に関与している(Wikberg、Jarl E.S.、Melanocortin receptors:perspectives for novel drugs.European Journal of Pharmacology(1999)、375(1〜3)、295〜310頁、Wikberg、Jarl E.S.、Melanocortin receptors:new opportunities in drug discovery.Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001)、11(1)、61〜76頁)。
肥満症、糖尿病、炎症状態および性機能障害などの重大な病理学的構成要素を治療することを意図する医薬品の標的としてのMCRの有望な使用は、特定のサブタイプに対して大きな特異性を示す化合物の必要性を生じさせる。しかし、僅かに異なる受容体サブタイプについて選択的な医薬品のモデリングは困難な課題であり、その課題は、リガンド-受容体相互作用の決定要素に関する詳細な知識が利用できる場合、単純化されるであろう。
本明細書で下記に定義されているような一般式(I)の新規な化合物は、メラノコルチン受容体に対して非常に良好な活性を示し、特に、特定の化合物は、MC1Rに対して高度に選択的であることを、出願人は予想外に驚いたことに今や発見した。
特に、MC1Rは、メラニン形成細胞におけるメラニン合成の調節において重要なタンパク質の1つであることが示されている。
MC1Rはメラニン形成細胞において発現しており、皮膚の色素沈着、動物の毛皮の色合い、およびメラニン形成細胞の機能に関与している。したがって、メラノコルチンは、低色素性および過剰色素性障害の治療に使用することができる。MC1R遺伝子の多型データは、金褐色の毛髪の表現型ならびに悪性および非悪性皮膚癌と関連付けられてきた(Xu Xら、Nat Genet、1996;14:384頁;Van Der Velden PAら、Am J Hum Gent、2001;69;774〜779頁;Valverde Pら、Hum Mol Genet、1996;5;1663〜1666頁;Schioth HB Biochem Biophys Res Commun、1999;260:488〜491頁;Scott MCら、J Cell Sci、2002;115;2349〜2355頁)。このように、MC1Rと黒色腫との間に関連が存在する。その結果、MC1Rは、特定の形態の皮膚癌の予防および治療において重要であり得る(Stockfleth Eら、Recent Results Cancer Res、2002;160;259〜268頁;Standerら、Exp Dermatol、2002;11:42〜51頁)。MC1Rはまた、マクロファージおよび単球(Starら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、92;8016〜8020頁;Hartmeyerら、J.Immunol.159;1930〜1937頁)、好中球(Cataniaら、Peptides、17;675〜679頁)、内皮細胞(Hartmeyerら、J.Immunol.159;1930〜1937頁)、神経膠腫細胞およびアストロサイト(Wongら、Neuroimmunomodulation、4、37〜41頁)、線維芽細胞(BostonおよびCone、Endocrinology、137、2043〜2050頁)、ならびにケラチン生成細胞(Lugerら、J.Invest Dermatol.Symp.Proc.2、87〜93頁)に発現している。これらの細胞におけるMC1Rの局在性は、MSHに由来するペプチドが炎症過程を阻害する能力と関連する。具体的には、α-MSHは、腸の炎症、関節炎、虚血、接触過敏症および皮膚炎の慢性モデルにおいて炎症の強力な阻害を示しており、またハプテンに対する耐性を誘発することができる(Cerianaら、Neuroimmunomodulation、1、28〜32頁;Chiaoら、Clin.Invest.99、1165〜1172頁;HuhおよびLipton、Neurosurgery、40、132〜139頁;Lugerら、J.Invest Dermatol.Symp.Proc.2、87〜93頁;Rajoraら、Peptides、18、381〜385頁;J.Neurosci.17、2181〜2196頁;Liptonら、Neuroimmunomodulation、5、178〜183頁)。したがって、メラノコルチンは、炎症性障害および免疫障害の治療に使用することができる。MC1Rシグナル伝達経路は、疼痛の知覚において役割を果たし、MC1Rにおける機能的変異は、高い疼痛耐性と関連することが示唆されてきた(Mogilら、J Med Genet.2005年7月;42(7):583〜7頁)。
ヒト毛髪の色とMC1R変異体との間に強い相関関係が存在する(Valverdeら、Nat Genet.1995年11月;11(3):328〜30頁)。MC1Rにおける機能的変異は、金褐色の毛髪の色と関連する。
皮脂腺は、MC1R(Gancevicieneら、Exp Dermatol.2007年7月;16(7):547〜52頁)およびMC5R(Zhangら、Peptides.2006年2月;27(2):413〜20頁)の両方を発現していることもまた公知である。ざ瘡の場合、MC1Rが皮脂腺において過剰発現していることもまた報告されてきた。
これらの化合物は、ヒト医薬、特に、皮膚病学、および化粧品分野において使用される。
既に公知のオキソアゼチジン誘導体の中で、いくつかは、抗菌特性(WO9709328、WO04045616、WO04087697)、CCR5アンタゴニストとして抗ウイルス特性(WO04055016、WO08034731)および鎮痛作用(Journal of Medicinal Chemistry(1968)、11、466〜470頁)を有すると記載されてきた。
特許WO9810653は、ヒトおよび動物における成長ホルモンの合成の促進のための、特定のピペリジン、ピロリジンおよびヘキサヒドロ-1H-アゼピン化合物を開示している。
特許WO9635713およびWO9638471は、成長ホルモン合成を刺激するための、特定のジペプチドを開示している。
Journal of Medicinal Chemistry(2003)、46、1123〜1126頁における論文は、「抗炎症性特性を有するチロシンをベースとする強力で選択的なMC1R受容体小分子アゴニストの発見」を記載している。
特許WO02070511、WO02079146およびWO02069905は、メラノコルチン受容体、より特定するとMC1RおよびMC4Rのモジュレーターとしての化合物の使用を特許請求している。
WO9709328 WO04045616 WO04087697 WO04055016 WO08034731 WO9810653 WO9635713 WO9638471 WO02070511 WO02079146 WO02069905
Coneら、Recent Prog.Horm.Res.、51:287〜317頁、(1996) Coneら、Ann.N.Y.Acad.Sd.、31:342〜363頁(1993) Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors、Schiothら、Life sciences(1996)、59(10)、797〜801頁 Wikberg、Jarl E.S.、Melanocortin receptors:perspectives for novel drugs.European Journal of Pharmacology(1999)、375(1〜3)、295〜310頁 Wikberg、Jarl E.S.、Melanocortin receptors:new opportunities in drug discovery.Expert Opinion on Therapeutic Patents(2001)、11(1)、61〜76頁 Xu Xら、Nat Genet、1996;14:384頁 Van Der Velden PAら、Am J Hum Gent、2001;69;774〜779頁 Valverde Pら、Hum Mol Genet、1996;5;1663〜1666頁 Schioth HB Biochem Biophys Res Commun、1999;260:488〜491頁 Scott MCら、J Cell Sci、2002;115;2349〜2355頁 Stockfleth Eら、Recent Results Cancer Res、2002;160;259〜268頁 Standerら、Exp Dermatol、2002;11:42〜51頁 Starら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、92;8016〜8020頁 Hartmeyerら、J.Immunol.159;1930〜1937頁 Cataniaら、Peptides、17;675〜679頁 Wongら、Neuroimmunomodulation、4、37〜41頁 BostonおよびCone、Endocrinology、137、2043〜2050頁 Lugerら、J.Invest Dermatol.Symp.Proc.2、87〜93頁 Cerianaら、Neuroimmunomodulation、1、28〜32頁 Chiaoら、Clin.Invest.99、1165〜1172頁 HuhおよびLipton、Neurosurgery、40、132〜139頁 Rajoraら、Peptides、18、381〜385頁 J.Neurosci.17、2181〜2196頁 Liptonら、Neuroimmunomodulation、5、178〜183頁 Mogilら、J Med Genet.2005年7月;42(7):583〜7頁 Valverdeら、Nat Genet.1995年11月;11(3):328〜30頁 Gancevicieneら、Exp Dermatol.2007年7月;16(7):547〜52頁 Zhangら、Peptides.2006年2月;27(2):413〜20頁 Journal of Medicinal Chemistry(1968)、11、466〜470頁 Journal of Medicinal Chemistry(2003)、46、1123〜1126頁 Williams,R.M.、Synthesis of optically active α-amino acids、Pergamon Press、Oxford、1989 Loren J.C.、Synlett、2005、2847〜2850頁
本発明の主題である特定の式(I)の化合物は、1種または複数のメラノコルチン受容体のモジュレーターであり、特にいくつかの化合物は、MC1Rに対して高度に選択的であることを、今や出願人は予想外に驚いたことに見出した。
したがって、本発明は、下記の一般式(I)の化合物ならびにまた一般式(I)の化合物の対応する塩およびエナンチオマーに関し、
Figure 2012507491
式中、
R1は、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルを表し、
R2は、水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、またはアシルオキシを表し、
R3は、アラルキルまたは置換アラルキルを表し、
R4は、ヘテロアルキル、置換ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルを表し、
R5は、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノまたはスルホンアミドを表す。
薬学的に許容される酸との一般式(I)の化合物の付加塩の中で、有機酸または無機酸との塩について好ましくは言及し得る。
適切な無機酸は、例えば、ハロゲン化水素酸(塩酸または臭化水素酸、硫酸、または硝酸など)である。
適切な有機酸は、例えば、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸または酒石酸である。
一般式(I)の化合物はまた、水または溶媒との水和物または溶媒和物の形態で存在し得る。
溶媒和物または水和物を形成するための適当な溶媒は、例えば、アルコール(エタノールもしくはイソプロパノールなど)、または水である。
本発明によれば、「アリール」という用語は、非置換フェニルまたはナフチルを表す。
本発明によれば、「置換アリール」という用語は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選択される1つもしくは複数の原子団で置換されているフェニルまたはナフチルを表す。
本発明によれば、「シクロアルキル」という用語は、3〜7個の炭素原子を含有する飽和環式炭化水素をベースとする鎖を表す。
本発明によれば、「ヒドロキシル」という用語は、OH基を表す。
本発明によれば、「アミノ」という用語は、NH2基を表す。
本発明によれば、「アシル」という用語は、アルキルで置換されているホルミルまたはカルボニルを表す。
本発明によれば、「スルホニル」という用語は、アルキルで置換されているスルホンを表す。
本発明によれば、「低級アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素をベースとする鎖、または2〜4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状の不飽和炭化水素をベースとする鎖を表す。
本発明によれば、「アルキル」という用語は、置換または非置換の低級アルキルまたは高級アルキルを表す。
本発明によれば、「置換低級アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状の飽和炭化水素をベースとする鎖、あるいは2〜4個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のハロゲン原子で、またはヒドロキシルで置換されている、直鎖状もしくは分岐状の不飽和炭化水素をベースとする鎖を表す(特に、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチル)。
本発明によれば、「高級アルキル」という用語は、5〜10個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素をベースとする鎖を表す。
本発明によれば、「置換高級アルキル」という用語は、5〜10個の炭素原子を含有し、かつ1個もしくは複数のハロゲン原子で、またはヒドロキシルで置換されている、直鎖状もしくは分岐状の飽和もしくは不飽和の炭化水素をベースとする鎖を意味することを意図する。
本発明によれば、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「低級アルコキシ」という用語は、低級アルキルで置換されている酸素原子を表す(特に、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ)。
本発明によれば、「置換低級アルコキシ」という用語は、置換低級アルキルで置換されている酸素原子を表す。
本発明によれば、「高級アルコキシ」という用語は、高級アルキルで置換されている酸素原子を表す。
本発明によれば、「置換高級アルコキシ」という用語は、置換高級アルキルで置換されている酸素原子を表す。
本発明によれば、「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、シクロアルキルアルキルで置換されている酸素原子を表す。
本発明によれば、「アシルオキシ」という用語は、アシルで置換されている酸素原子を表す。
本発明によれば、「アラルキル」という用語は、アリールで置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「置換アラルキル」という用語は、置換アリールで置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「ハロゲン原子」という用語は、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素原子を表す。
本発明によれば、「複素環」という用語は、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環式または二環式の炭化水素をベースとする鎖を表す。
本発明によれば、「置換複素環」という用語は、1個または複数のアルキル基で置換されている、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環式または二環式の炭化水素をベースとする鎖を表す。
本発明によれば、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環を表す。
本発明によれば、「置換ヘテロアリール」という用語は、1個または複数のアルキル基で置換されている芳香族複素環を表す。
本発明によれば、「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「置換ヘテロアラルキル」という用語は、置換ヘテロアリールで置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「ヘテロアルキル」という用語は、複素環で置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「置換ヘテロアルキル」という用語は、置換複素環で置換されているアルキルを表す。
本発明によれば、「アシルアミノ基」という用語は、アシルで置換されているアミンを表す。
本発明によれば、「スルホンアミド基」という用語は、スルホニル基で置換されているアミンを表す。
本発明の状況の範囲に入る一般式(I)の化合物の中で、特に下記
- 1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-フェニルアゼチジン-3-イルの酪酸エステル
- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- 1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-o-トリルアゼチジン-3-イル アセテート
- 1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イルの酪酸エステル
- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-(3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
- N-[(S)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
- N-[(S)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシルメチル-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(S)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ヘキシルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-{(R)-1-ベンジル-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(4H-イミダゾール-2-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-ベンジル-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(4-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ペンチルアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
-(S)-N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-3o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-o-トリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル]エチルプロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロブチルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロピオンアミド
- 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-フェニル-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)アゼチジン-1-イル]エチル}プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(5-フルオロペンチル)-3-フェニルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロプロピル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- (S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
- (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチルアミド
- (S)-N-[2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
ならびにまたそのそれぞれの塩およびエナンチオマーについて言及し得る。
一般式(I)の化合物は、下記に示す反応スキーム1によって調製される。
Figure 2012507491
スキーム1によれば、一般式(IV)の化合物は、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、カップリング剤として、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩またはヒドロキシベンゾトリアゾールまたはTBTU、および塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、従来のペプチドカップリング条件下で、式(II)の中間体と式(III)のアミノ酸(そのアミン官能基は保護基Pg(例えば、Boc、CBzまたはFmoc基)で保護されている)との間のカップリングによって調製することができる。
一般式(IV)のアミノ酸は市販されており、または文献に記載されている方法によって調製される(Williams,R.M.、Synthesis of optically active α-amino acids、Pergamon Press、Oxford、1989)。
一般式(V)の化合物は、当業者には公知の方法から選択される方法によって、一般式(IV)の化合物のアミン官能基の脱保護によって得られる。公知の方法は、とりわけ、例えば、Boc基による保護の場合、ジクロロメタンまたは酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸または塩酸の使用、例えば、CBz基による保護の場合、テトラヒドロフランまたはメタノール中の適当な金属による水素化、および例えば、Fmoc基による保護の場合、アセトニトリル中のピペリジンを含む。
最終段階において、一般式(I)の化合物は、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、カップリング剤として、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩またはヒドロキシベンゾトリアゾールまたはTBTU、および塩基として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを使用して、従来のペプチドカップリング条件下で、式(V)のアミンと式(VI)の酸との間のカップリングによって調製される。
一般式(VI)の化合物は市販されており、または置換基R4およびR5の性質によって適合される、文献において記載されているもしくは当業者には公知の方法によって調製される。R4およびR5の性質によって、本明細書における下記のスキーム2、3および4は、一般式(VI)の化合物の調製例を示す。
例えば、R5が1,2,3-トリアゾール複素環で置換されているアルキルを含有するとき、化合物(VI)は、スキーム2によって調製することができる。
スキーム2
Figure 2012507491
一般式(VIII)の化合物は、当業者には公知の方法から選択される方法によって、一般式(VII)の化合物の酸官能基のエステル化によって得られる。これらの方法は、とりわけ例えばメタノール中の硫酸の使用を含む。式(VIII)の化合物から得た式(IX)の化合物は、文献(Loren J.C.、Synlett、2005、2847〜2850頁)に記載されている方法によって調製され、それに続いてトリアゾール化合物(VI)を得るために、例えば、水/メタノール混合物中の水酸化ナトリウムの存在下で、塩基性媒体中で切断する。
例えば、R5がイミダゾール複素環で置換されているアルキルを含有するとき、化合物(VI)は、スキーム3によって調製される。
スキーム3
Figure 2012507491
一般式(X)の化合物は市販されており、または文献において記載されているもしくは当業者には公知の方法によって調製される。一般式(VI)の化合物は、例えば、メタノール中の炭担持パラジウムでもよい触媒の存在下での化合物(X)の水素化によって得られる。
例えば、R5が複素環で置換されているアルキルを含有するとき、化合物(VI)は、スキーム4によって調製することができる。
スキーム4
Figure 2012507491
一般式(XVIII)の化合物は、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザンでもよい塩基の存在下で、例えば、イリド(XVII)と、アルデヒドで置換されている複素環(XVI)との間のウィティッヒ反応によって得られる。一般式(VI)の化合物は、例えば、酸性媒体、例えば酢酸中で、炭担持パラジウムでもよい触媒の存在下で、化合物(XVIII)の水素化によって得られる。
一般式(II)の化合物は、置換基R1およびR2の性質によって適合される、文献において記載されているまたは当業者には公知の方法によって調製される。本明細書における下記のスキーム5および6は、一般式(II)の化合物の調製例を示す。
例えば、R2が、アルコキシ鎖を含有するとき、化合物(II)は、スキーム5によって調製することができる。
スキーム5
Figure 2012507491
一般式(XII)の化合物は、例えばR1に由来するハロゲン化マグネシウムをN-boc-アゼチジノン(XI)(市販)に加えることによって得られ、続いて、化合物(XIII)を得るために、例えば水素化ナトリウムでもよい塩基の存在下で第三級アルコールをアルキル化し、R2に由来するハロゲン化誘導体を加える。一般式(II)の化合物は、例えば、ジクロロメタン、または酢酸エチル中のトリフルオロ酢酸または塩酸の存在下で、一般式(XIII)の化合物のアミン官能基の脱保護によって得られる。
例えば、R2が、アルキル鎖を含有するとき、一般式(II)の化合物は、スキーム6によって調製される。
スキーム6
Figure 2012507491
一般式(XV)の化合物は、例えば、R2に由来するハロゲン化誘導体の存在下で、水素化ナトリウムなどの塩基を加えることによって得ることができる。一般式(XIX)の第一級アルコールは、塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびパラホルムアルデヒドの存在下で、ニトリル誘導体(XV)から合成される。化合物(XIX)の第一級アルコール官能基は、例えば、トリエチルアミンまたは塩化トシルでもよい塩基の存在下で、スルホネートに変換される。一般式(II)のアゼチジン化合物は、例えば、水素化アルミニウムリチウムの存在下でニトリル官能基の還元後に得られるアミン官能基と、一般式(XX)の化合物のトシレート官能基との間の分子内環化によって合成される。
本発明によれば、特に好ましい一般式(I)の化合物は、
-R1が、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルを表し、
-R2が、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシを表し、
-R3が、アラルキルまたは置換アラルキルを表し、
-R4が、ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロアラルキルを表し、
-R5が、水素またはアシルアミノを表す化合物、ならびにまた一般式(I)の化合物の対応する塩およびエナンチオマーである。
好ましい化合物は、
- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-ベンジル-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ペンチルアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
- (S)-N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-o-トリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル]エチルプロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロブチルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロピオンアミド
ならびにまたそのそれぞれの塩およびエナンチオマーである。
本発明によれば、特に好ましい一般式(I)の化合物は、
-R1が、アリール基、置換アリール基またはシクロアルキル基を表し、
-R2が、低級アルコキシ基、高級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、低級アルキル基または高級アルキル基を表し、
-R3が、置換アラルキル基を表し、
-R4が、置換イミダゾールまたは非置換イミダゾールを表し、
-R5が、水素を表す化合物、ならびにまた一般式(I)の化合物の対応する塩およびエナンチオマーである。
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド,
- N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
- N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- N-[(R)-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
- 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-o-トリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル]エチルプロピオンアミド
N-[(R)-2-(3-シクロブチルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロピオンアミド
ならびにまたそのそれぞれの塩およびエナンチオマー。
本発明による化合物は、メラノコルチン-受容体調節特性を有する。「メラノコルチン-受容体調節特性」という用語は、メラノコルチン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト特性を意味することを意図する。MCRに対するこの活性は、実施例10に記載されているように、トランス活性化試験において測定され、50%有効濃度(EC50)によって定量化される。
好ましくは、これらの化合物は、MCRをサブタイプ1(MC1R)に関して選択的に少なくとも調節する化合物であり、すなわちこれらの化合物は、10以上の他のMCRに対するMC1RのEC50比を示す。好ましくは、この比は、10以上、有利なことには20以上、より有利なことには50以上である。
有利なことには、本発明の化合物は、MC1受容体に関して10μM以下、より特定すると1μM以下の50%有効濃度(EC50)値を示す。
したがって、本発明は、医薬組成物または化粧品組成物の調製のための、少なくとも1種の上記定義のような一般式(I)の化合物の使用を対象とし、前記化合物は、1種または複数のメラノコルチン受容体、特に、サブタイプ1、3、4および5に対して調節活性を有する。
本発明の特定の一実施形態において、本発明における一般式(I)の化合物は、MC1R選択的活性を有し、色素性障害、ならびに炎症性および免疫障害の治療に特に有用である。本発明のいくつかの他の化合物はMC4R選択的であり、摂食および代謝障害ならびにまた神経変性障害の治療に特に有用である。
本発明はまた、1種または複数のメラノコルチン受容体、特に、サブタイプ1、3、4および5のモジュレーターとして前記化合物を含む医薬組成物または化粧品組成物を投与することを含む、治療または化粧処置方法に関する。特定の一実施形態において、本発明はまた、色素性障害、ならびに炎症性および免疫障害を治療するために、前記化合物を含む医薬組成物または化粧品組成物を投与することを含む、治療または化粧方法に関する。本発明の特定の一実施形態において、化合物は、サブタイプ1選択的モジュレーターである。
本発明はまた、MC1Rの機能障害に関連する障害の治療において使用するための医薬品の調製における、上記定義のような一般式(I)の化合物の使用に関する。
具体的には、本発明によって使用される化合物は、
-特に、腸(特に、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎またはクローン病の場合、結腸)を含めた消化管の炎症性疾患;膵臓炎、肝炎(急性および慢性)、膀胱の炎症性病的状態ならびに胃炎、
-運動器系の炎症性疾患(関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、外傷性関節炎、感染後関節炎、筋肉変性、皮膚筋炎を含む)、
-泌尿生殖器官系の炎症性疾患、特に、糸球体腎炎、
-心臓系の炎症性疾患、特に、心膜炎および心筋炎、ならびに炎症が根底にある要因である疾患を含めた疾患。これらの疾患には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症、移植性アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、炎症性血管疾患、間欠性跛行もしくは引きずり足歩行、再狭窄、脳卒中、一過性虚血性発作、心筋虚血および心筋梗塞が含まれる。これらの化合物はまた、高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、不安定狭心症(もしくは狭心症)、血栓症、トロンビンによって誘発される血小板凝集、ならびに/あるいは血栓症および/またはアテロームプラーク形成の結果を治療するために使用し得る、
-呼吸器官およびENT系の炎症性疾患(特に、喘息、急性呼吸窮迫症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、および慢性閉塞性肺疾患を含む)。本発明による化合物はまた、アレルギーを治療するために使用し得る、
-中枢神経系の炎症性疾患、特に、アルツハイマー病および任意の形態の認知症、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、髄膜炎、
-炎症性皮膚疾患、特に、じんま疹、強皮症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、ざ瘡および他の形態の毛包炎、酒さならびに脱毛症、
-自己免疫疾患、特に、エリテマトーデス、甲状腺の状態、副腎の自己免疫疾患および自己免疫性胃炎、白斑ならびに円形脱毛症、
-細菌、ウイルスまたは真菌感染に伴う炎症、特に、結核、敗血症、発熱、HIV(感染の部位に関わりなく)、ヘルペス、サイトメガロウイルス、A型、B型およびC型肝炎、
-移植による拒絶または移植片拒絶(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、腸、皮膚(皮膚同種異系移植、皮膚同種移植および皮膚異種移植など)など)
から選択される障害および/または疾患の治療および/または予防に特に適している。
さらに、これらの化合物は、疼痛の原因に関わりなく、疼痛(術後痛、神経筋疼痛、頭痛、癌関連疼痛、歯痛、骨関節疼痛)の治療に使用し得る。
これらの化合物は、色素沈着の調節に有用であることが可能であり、結果として
-色素沈着障害を伴う疾患、特に、良性皮膚病(白斑、白皮症、肝斑、黒子、雀母斑、色素性母斑および全ての炎症後色素沈着など);ならびにまた色素性腫瘍(黒色腫およびその局所転移(浸透小結節)、局部的転移または全身性転移など)の治療、
-以下を予防することを目的とした太陽光に対する光防護、
-特に、太陽光が発症を促進する疾患(色素性乾皮症、基底細胞母斑症候群、家族性黒色腫)における、太陽光の有害な作用(光線による紅斑、皮膚の老化、皮膚癌(有棘細胞癌、基底細胞癌および黒色腫)など)、
-外因性光増感物質による光線皮膚症、特に、接触光増感物質(例えば、フロクマリン、ハロゲン化サリチルアニリドおよび誘導体、ならびに局所スルファミドおよび誘導体)によってもたらされるもの、または全身的経路による光増感物質(例えば、ソラレン、テトラサイクリン、スルファミド、フェノチアジン、ナリジキシン酸、三環系抗うつ剤)によってもたらされるもの、
-光過敏性を伴う皮膚病発作、特に
-光によって悪化する皮膚病(例えば、エリテマトーデス、再発性ヘルペス、光過敏性を伴う先天性の多形皮膚萎縮状態または毛細血管拡張性の状態(ブルーム症候群、コケイン症候群、ロスムンド-トムソン症候群)、光線性扁平苔癬、光線性肉芽腫、播種性表在性日光角化症、酒さ性ざ瘡、若年性ざ瘡、水疱性皮膚症、ダリエー病、皮膚リンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性湿疹、毛包性ムチン沈着症、多形性紅斑、固定薬物紅斑、皮膚リンパ球腫、網状紅斑性ムチン沈着症、肝斑)、
-メラニン形成または分布の異常を伴う保護系の欠損によってもたらされる光過敏性を伴う皮膚病(例えば、眼皮膚白皮症、フェニルケトン尿症、前部下垂体不全、白斑、限局性白皮症)、およびDNA修復系の欠損を伴う皮膚病(例えば、色素性乾皮症、コケイン症候群)、
-代謝異常によってもたらされる光過敏性を伴う皮膚病(皮膚ポルフィリン症(例えば、遅発性皮膚ポルフィリン症、混合ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症(ギュンター病)、赤血球生成性コプロポルフィリン症)、ペラグラまたは類ペラグラ紅斑(例えば、ペラグラ、類ペラグラ紅斑およびトリプトファン代謝障害)など)、
-特発性光線皮膚症発作、特に、PMLE(多形日光疹)、良性夏季日光疹、光線痒疹、持続的光増感(光線性類細網症、慢性光線皮膚病、光過敏性湿疹)、日光じんま疹、種痘様水疱症、若年性春季発疹、太陽光によるそう痒)、
-特に、メラニン合成を増加させることによって皮膚の日焼けをもたらすことによる、またはメラニン合成を妨害することによって皮膚の退色をもたらすことによる、また毛髪および体毛が白色もしくは灰色となる(例えば、白髪および限局性白皮症)ことを予防することによる、皮膚もしくは毛髪および体毛の色の調節、
-化粧品の適用における毛髪および体毛の色の変更
に有用であり得る。
これらの化合物は、
-過脂漏症を伴う状態、特に、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、脂ぎった皮膚および脂ぎった毛髪、パーキンソン病およびてんかん、およびアンドロゲン過剰症における過脂漏症の治療、
-皮脂腺分泌の低下を伴う状態、特に、乾燥症および全ての皮膚乾燥の治療、
-良性または悪性の皮脂細胞および皮脂腺増殖の調節、
-毛嚢脂腺濾胞の炎症状態、特に、ざ瘡、せつ、癰および毛包炎の治療
のための皮脂腺機能の調節に有用であり得る。
本発明はまた、MC4R機能障害と関連する障害の治療において使用するための医薬品の調製のための、上記定義のような一般式(I)の化合物の使用に関する。
本発明の化合物はまた、うつ病、不安、強迫性障害(強迫症、神経症、精神病、不眠および睡眠障害など)、睡眠時無呼吸、ならびに薬物乱用を含めた神経変性障害を治療するために使用し得る。
これらの化合物は、男性または女性の性機能障害の治療のために使用し得る。男性の性機能障害には、これらに限定されないが、不能、性欲減退、および勃起不全が含まれる。
女性の性機能障害には、これらに限定されないが、性的刺激障害または欲望に関連する障害、性受容性、オルガスム、および性機能の主要な点の障害が含まれる。女性の性機能障害にはまた、疼痛、早期分娩、月経困難症、過剰な月経、および子宮内膜症が含まれ得る。
本発明による化合物はまた、体重に関連した障害(肥満症および食欲不振症(食欲の変化もしくは障害、脾臓代謝、脂肪もしくは炭水化物の無害な摂取など)に限定されない);真性糖尿病(グルコース量耐性および/またはインスリン抵抗性の減少による)を治療するために使用し得る。
化合物はまた、癌、特に、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌および骨癌、または固形腫瘍の形成もしくは増殖を含めた血管形成障害を治療するために使用し得る。
本発明の主題はまた、特に、上記の状態の治療において使用するための医薬組成物であり、医薬組成物は、前記組成物のために選択された投与方法と適合性の薬学的に許容される担体中に、一般式(I)の化合物、またはそのエナンチオマー、または薬学的に許容される酸を有するその塩を含むことを特徴とする。
「薬学的に許容される担体」という用語は、皮膚、粘膜および皮膚付属器と適合性である媒体を意味することを意図する。
本発明による組成物の投与は、経口的、経腸的、非経口的、局所的または目によって行い得る。好ましくは、医薬組成物は、局所適用に適した形態で適応される。
経口投与のためであるとき、組成物は、錠剤、ゲルカプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、懸濁剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、乳剤、制御放出のためのミクロスフィアまたはナノスフィアまたは脂質小胞もしくはポリマー小胞の懸濁剤の形態でもよい。非経口投与のためであるとき、組成物は、注入または注射のための溶液剤または懸濁剤の形態でもよい。
本発明による化合物は一般に、経口的または全身的に、1回以上の摂取において、概ね0.01mg/kg〜100mg/kg体重の1日用量で投与される。
化合物は、組成物の全重量に対して、一般に0.001重量%〜10重量%、好ましくは0.01重量%〜1重量%の濃度で全身的に使用される。
局所的に投与されるとき、本発明による医薬組成物は、より特定すると皮膚および粘膜の治療において使用され、液体、ペーストまたは固体の形態、より特定すると軟膏剤、クリーム剤、ミルク、軟膏剤、散剤、含浸パッド、合成洗剤、溶液剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、懸濁剤、スティック、シャンプーまたは洗浄基剤の形態でもよい。本発明による医薬組成物はまた、制御放出のための、ミクロスフィアまたはナノスフィアまたは脂質小胞もしくはポリマー小胞の懸濁剤、またはポリマーパッチもしくはゲル状パッチの形態でもよい。
局所適用のために使用される組成物は、組成物の全重量に対して、一般に0.001重量%〜10重量%、好ましくは0.01重量%〜5重量%の本発明による化合物の濃度を有する。
本発明による一般式(I)の化合物はまた、皮膚および皮膚付属器の光誘導性または経時的な老化を予防および/または抑制するために、化粧品分野において、特に、太陽光の有害な側面に対する保護において使用される。
したがって、本発明の主題はまた、化粧品として許容される担体中に、少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む組成物である。「化粧品として許容される担体」という用語は、皮膚、粘膜および皮膚付属器と適合性の媒体を意味することを意図する。
本発明の主題はまた、老化の徴候および/または皮膚を予防および/または治療するための、少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む組成物の化粧品としての使用である。
本発明の主題はまた、体または毛髪の衛生のための、少なくとも1種の一般式(I)の化合物を含む組成物の化粧品としての使用である。
化粧品として許容される担体中に、一般式(I)の化合物、またはそのエナンチオマー、または薬学的に許容される酸を有するその塩を含有する本発明による化粧品組成物は、特に、クリーム、ミルク、ゲル、ミクロスフィアまたはナノスフィアまたは脂質小胞もしくはポリマー小胞の懸濁剤、含浸パッド、溶液、スプレー、フォーム、スティック、石けん、洗浄基剤またはシャンプーの形態でもよい。
化粧品組成物中の一般式(I)の化合物の濃度は、組成物の全重量に対して、好ましくは0.001重量%〜10重量%である。
上記のような医薬組成物および化粧品組成物はまた、不活性な添加物、またはさらに医薬組成物に関しては薬力学的に活性な添加物、またはこれらの添加物の組合せ、特に、
-湿潤剤、
-香味増強剤、
-保存剤(パラ-ヒドロキシ安息香酸エステルなど)、
-安定剤、
-水分調節剤、
-pH調節剤、
-浸透圧調節剤、
-乳化剤、
-UV-AおよびUV-B遮断剤、
-抗酸化剤(α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノールなど)、
-皮膚軟化剤、
-モイスチャーライザー(グリセロール、PEG400、チアモルホリノンおよびその誘導体または尿素など)、
-抗脂漏性または抗にきび剤(S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、これらの塩もしくはこれらの誘導体、または過酸化ベンゾイルなど)
を含有し得る。
当然ながら当業者は、本発明と本質的に関連する有利な特性が、想定される添加によって損なわれない、または実質的に損なわれないように、これらの組成物に加えられる任意選択の化合物を念入りに選択するであろう。
本発明による一般式(I)の化合物を得るいくつかの例、およびこれらの化合物についての生物活性の結果のいくつかの例を、これから事実上決して限定的ではない例示として示す。
下記の実施例は、本発明によるいくつかの化合物の調製について記載する。これらの実施例は限定的なものではなく、単に本発明を例示するものである。例示された化合物の数字は、本発明によるいくつかの化合物の化学名および物理的性質を例示する本明細書における下記のTable I(表I)において示す数字を意味する。
下記の略語を使用する。
-TBTU:N,N,N',N'-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
-HOBt:1-ヒドロキシ-1,2,3-ベンゾトリアゾール
-EDC:1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、塩酸塩
-BOC:tert-ブトキシカルボニル
-CBz:ベンジルオキシカルボニル
-Fmoc:6-フルオレニルメトキシカルボニル
-Tos:p-トルエンスルホニル
-DMF:ジメチルホルムアミド
-DCM:ジクロロメタン
-DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
「配座異性体」という用語は、結合(電子対によって得られる単結合)の周りの回転によって、1つの異性体から他の異性体へ変換する立体異性体に与えられる。
材料および方法
HPLC法:
方法A
カラム:Gemini、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05TFA
溶媒B:H2O+0.05TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
5.0分 A=5%、B=95%
20.0分 A=95%、B=5%
30.0分 A=95%、B=5%
方法B
カラム:Gemini、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05TFA
溶媒B:H2O+0.05TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
20.0分 A=90%、B=10%
30.0分 A=90%、B=10%
方法C
カラム:Atlantis C18、150×3.2mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:CH3CN+0.1TFA
溶媒B:H2O+0.1TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
5.0分 A=5%、B=95%
25.0分 A=95%、B=5%
30.0分 A=95%、B=5%
方法D
カラム:Gemini、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:CH3CN
溶媒B:H2O+0.02TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
20.0分 A=90%、B=10%
30.0分 A=90%、B=10%
方法E
カラム:Xbridge phenyl、150×2.1mm、3.5μm
UV検出器:220〜420nm
流量:1.0ml/分
溶媒A:95%MeOH/5%水+25mMのNH4OAc
溶媒B:H2O+25mMのNH4OAc
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
20.0分 A=98%、B=2%
30.0分 A=98%、B=2%
方法F
カラム:bridge phenyl、250×4.6mm、5μm
UV検出器:220〜420nm
流量:1.0ml/分
溶媒A:90%MeOH/10%水+25mMのNH4OAc
溶媒B:H2O+25mMのNH4OAc
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
20.0分 A=98%、B=2%
30.0分 A=98%、B=2%
方法G
カラム:Xbridge phenyl、250×4.6mm、5μm
UV検出器:220〜420nm
流量:1.0ml/分
溶媒A:90%MeOH/10%水+25mMのNH4OAc
溶媒B:H2O+25mMのNH4OAc
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
15.0分 A=98%、B=2%
30.0分 A=98%、B=2%
方法H
カラム:Gemini C18、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:94%MeOH/6%水+10mMのNH4OAc
溶媒B:H2O+10mMのNH4OAc
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
10.0分 A=95%、B=5%
30.0分 A=95%、B=5%
方法I
カラム:Gemini C18、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5.0%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法J
カラム:Gemini C18、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:MeOH+0.1%TFA
溶媒B:H2O+0.02%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
15.0分 A=95%、B=5%
30.0分 A=95%、B=5%
方法K
カラム:Gemini C6-Phenyl、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法L
カラム:Gemini C18、150×3mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:CH3CN+0.1%HCOOH
溶媒B:H2O+0.1%HCOOH
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95.0%
10.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=70%、B=30%
方法M
カラム:ThermoHypersil Hypurity C18、150×4.6mm、5μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.5ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5.0%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法N
カラム:Atlantis T3、150×2.1mm、3μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5.0%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法O
カラム:Atlantis T3、150×4.6mm、5μm
UV検出器:220〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5.0%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法P
カラム:Atlantis T3、150×4.6mm、5μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.25ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5.0%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法Q
カラム:Atlantis T3、150×4.6mm、5μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:H2O+0.05%TFA
溶媒B:CH3CN+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=95%、B=5.0%
20.0分 A=5%、B=95%
30.0分 A=5%、B=95%
方法R
カラム:Gemini C6-Phenyl、150×3mm、3μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05%TFA
溶媒B:H2O+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
15.0分 A=90%、B=10%
30.0分 A=90%、B=10%
方法S
カラム:Eclipse XDB C8、150×4.6mm、5μm
UV検出器:190〜420nm
流量:1ml/分
溶媒A:CH3CN+0.1%HCOOH
溶媒B:H2O+0.1%HCOOH
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
20.0分 A=95%、B=5%
30.0分 A=95%、B=5%
方法T
カラム:Gemini C6-Phenyl、150×3mm、3μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05%TFA
溶媒B:H2O+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
20.0分 A=90%、B=10%
30.0分 A=90%、B=10%
方法U
カラム:Atlantis T3、150×4.6mm、5μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05%TFA
溶媒B:H2O+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
20.0分 A=90%、B=10%
30.0分 A=90%、B=10%
方法V
カラム:Xbridge C18、250×4.5mm、5μm
UV検出器:190〜420nm
流量:1ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05%TFA
溶媒B:H2O+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
25.0分 A=90%、B=10%
30.0分 A=90%、B=10%
方法W
カラム:Xbridge phenyl、150×3mm、3μm
UV検出器:190〜420nm
流量:1ml/分
溶媒A:CH3CN+0.05%TFA
溶媒B:H2O+0.05%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=10%、B=90%
25.0分 A=95%、B=10%
30.0分 A=95%、B=10%
方法X
カラム:Atlantis、150×2.1mm、3μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:CH3CN+0.02%TFA
溶媒B:H2O+0.02%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=2%、B=98%
20.0分 A=98%、B=2%
30.0分 A=98%、B=2%
方法Y
カラム:Xbridge phenyl、250×4mm、3μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.8ml/分
溶媒A:CH3CN+5%THF+0.02%TFA
溶媒B:H2O+0.02%HCOOH
勾配:
時間・組成
0.0分 A=2%、B=98%
20.0分 A=98%、B=2%
30.0分 A=98%、B=2%
32.0分 A=2%、B=98%
40.0分 A=2%、B=98%
方法Z
カラム:Atlantis T3、150×2.1mm、3μm
UV検出器:190〜420nm
流量:0.3ml/分
溶媒A:CH3CN+0.02%TFA
溶媒B:H2O+0.02%TFA
勾配:
時間・組成
0.0分 A=5%、B=95%
20.0分 A=98%、B=2%
30.0分 A=98%、B=2%
N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号3;Table I(表I))
1-1 (S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
5.07g(15.8mmol)のTBTUを、30mlのDMF中に4.05g(15.6mmol)の(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸を含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で15分間撹拌する。20mlのDMF中の3g(14.3mmol)のメチル(S)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエートおよび7.5mlのDIEAを滴下で添加し、周囲温度で4時間撹拌する。水を加えることによって反応を停止させ、有機生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムの存在下で乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させる。6.56gの淡黄色の固体を得て、100mlのTHFに溶解する。29mlのLiOHの溶液(1N)を加える。反応媒体を周囲温度で16時間撹拌する。20mlの塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、それに続いてジエチルエーテルで抽出する。水相を、HClの溶液(1N)でpH5に酸性化する。得られた白色の沈殿物を濾過し、真空下で40℃にてオーブン乾燥させる。5.6g(12.8mmol)の(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸を、88%の収率で得る。
1-2 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
1-2-1 3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)-アゼチジン
臭化フェニルマグネシウムのジエチルエーテル溶液(3.9ml(11.7mmol)、3M)を、10mlのTHF中に500mg(2.92mmol)の3-オキソ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する、-50℃の浴に浸漬した溶液に滴下で添加する。媒体を-50℃で1時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることによって加水分解する。周囲温度に戻った後、1Nの塩酸溶液を加え、それに続いて酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、7/3のヘプタン/酢酸エチル混合物中でシリカ上にて精製する。白色の粉末の形態の253mgを、35%の収率で得る。
1-2-2 3-ブトキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)-アゼチジン
5mlのDMFに溶解した1g(4.0mmol)の3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンの溶液を、0℃の浴に浸漬した60%NaH(300mg)のDMF(3ml)懸濁液に滴下で添加する。2.5mlのn-ヨードブタンを滴下で添加する。反応媒体を0℃で15分間および周囲温度で72時間撹拌する。媒体を、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることによって加水分解し、それに続いて酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、7/3のヘプタン/酢酸エチル混合物中でシリカ上にて精製する。淡黄色の油の形態の500mgを、41%の収率で得る。
1-2-3 3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジントリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、5mlのジクロロメタンに溶解した500mg(1.64mmol)の3-ブトキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で3時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10のジクロロメタン/メタノール)。淡黄色の粉末の形態の400mgを、76%の収率で得る。
1-3 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
1mlの3/2ジクロロメタン/トリフルオロ酢酸溶液を、200mg(0.343mmol)の(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を5mlのDMFに溶解し、110mg(0.343mmol)のTBTUおよび2.37mlのDIEAを加える。反応媒体を周囲温度で15分間撹拌する。5mlの1/4DCM/DMF溶液に溶解した47mg(0.147mmol)の3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジントリフルオロ酢酸塩を滴下で添加し、周囲温度で16時間撹拌する。5%クエン酸溶液を加え、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素カリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、9/1ジクロロメタン/メタノール)。55mgのN-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミドを、白色の粉末の形態で60%の収率で得る。
HPLC:(方法A);2つのピーク(配座異性体の混合物):保持時間:16.44分および16.60分、(34+57)%、M+H:624。
酪酸の[1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル]エステル(化合物番号6;Table I(表I)):
2-1 3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン
4-フルオロフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(6ml(11.7mmol)、2M)を、-50℃の浴に浸漬した、10mlのTHF中に500mg(2.92mmol)の3-オキソ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に滴下で添加する。媒体を-50℃で1時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることによって加水分解する。周囲温度に戻った後、1Nの塩酸溶液を加え、それに続いて酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、7/3のヘプタン/酢酸エチル)。白色の粉末の形態の333mgを、43%の収率で得る。
2-2 3-ブチリルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン
23mg(0.188mmol)のDMAPおよび0.03mlのピリジンを、1mlのジクロロメタン中に50mg(0.187mmol)の3-ブチリルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。周囲温度で10分間撹拌した後、0.06mlの無水酪酸を導入する。3時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を加え、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、7/3のヘプタン/酢酸エチル)。無色の油の形態の61mgを、97%の収率で得る。
2-3 3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イルブチレートトリフルオロ酢酸塩
2mlのトリフルオロ酢酸を、8mlのジクロロメタンに溶解した61mg(0.181mmol)の3-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で3時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10のジクロロメタン/メタノール)。淡黄色の油の形態の40mgを、63%の収率で得る。
2-4 酪酸の1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イルエステル
3/2のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸溶液(1ml)を、109mg(0.252mmol)の(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸(手順1-1を参照されたい)に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を5mlのDMFに溶解し、81mg(0.252mmol)のTBTUおよび1.74mlのDIEAを加える。反応媒体を周囲温度で15分間撹拌する。1/4のジクロロメタン/ジメチルホルムアミド溶液(5ml)に溶解した40mg(0.114mmol)の3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イルブチレートトリフルオロ酢酸塩を滴下で添加し、周囲温度で16時間撹拌する。5%クエン酸溶液を加え、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素カリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、9/1のジクロロメタン/メタノール)。19mgの酪酸の1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イルエステルを、白色の粉末の形態で25%の収率で得る。
HPLC:(方法B):2つのピーク(配座異性体の混合物):保持時間:13.51分および13.72分、(28+55)%、M+H:656。
N-[(S)-1-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド(化合物番号7;Table I(表I))
3-1 3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン
0.5mlの酢酸および40mgのアルミナ上のロジウム5%を、4mlのメタノールに溶解した117mg(0.470mmol)の3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン(手順1-2-1を参照されたい)を含有する溶液に加える。反応媒体を4バールの水素下に置き、85℃で4時間加熱する。触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させる。ベージュ色の粉末の形態の120mgを、100%の収率で得る。
3-2 3-シクロヘキシルアゼチジン-3-オールトリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、3mlのジクロロメタンに溶解した120mg(0.47mmol)の3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次いで濃縮乾燥し、それ以上精製することなく使用する。
3-3 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
3/2のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸溶液(1ml)を、84mg(0.193mmol)の(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸(手順1-1を参照されたい)に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を1mlのDMFに溶解し、79mg(0.246mmol)のTBTUおよび15滴のDIEAを加える。1mlのDCM溶液に溶解した0.235mmolの3-シクロヘキシルアゼチジン-3-オールトリフルオロ酢酸塩を滴下で添加し、周囲温度で2時間撹拌する。炭酸水素カリウムの飽和溶液を加え、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素カリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、85/15のジクロロメタン/メタノール混合物)。35mgのN-[(S)-1-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミドを、黄色の粉末の形態で32%の収率で得る。
HPLC:(方法B):2つのピーク(配座異性体の混合物)。:保持時間:10.68分および10.94分、(36+62)%、M+H:574。
N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号24;Table I(表I))
4-1 3-ペンチルオキシ-3-o-トリル-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン
3.53g(13.4mmol)の3-ヒドロキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン(手順1-2-1を参照されたい)の溶液を、0℃の浴に浸漬した60%NaH(1.07g(26.8mmol))のDMF(17ml)懸濁液に滴下で添加する。9.0mlのn-ヨードペンタンを滴下で添加する。反応媒体を0℃で15分間および周囲温度で24時間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えることによって媒体を加水分解し、それに続いて酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、7/3のヘプタン/酢酸エチル)。淡黄色の油の形態の3.41gを、76%の収率で得る。
4-2 3-ペントキシ-3-フェニルアゼチジントリフルオロ酢酸塩
5.5mlのトリフルオロ酢酸を、10mlのジクロロメタンに溶解した3.34g(10mmol)の3-ペントキシ-3-フェニル-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で2時間30分撹拌し、次いで濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10のジクロロメタン/メタノール)。淡黄色の油の形態の3.5gを、100%の収率で得る。
4-3 tert-ブチル[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]カルバメート
2.93g(9.93mmol)の(R)-2-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸を10mlのDMFに溶解する。次いで、2.08g(10.9mmol)のEDC、1.47g(10.9mmol)のHOBt、および3-ペントキシ-3-フェニルアゼチジントリフルオロ酢酸塩(3.45g(9.93mmol))のDMF(15ml)溶液を加える。7ml(40.2mmol)のDIEAを加える。反応媒体を周囲温度で2時間30分撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を1Nの水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、6/4のヘプタン/酢酸エチル)。白色の粉末の形態の2.83gを、56%の収率で得る。
4-4 (R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩
2.81g(5.5mmol)のtert-ブチル[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]カルバメートを、10mlのジクロロメタンに可溶化する。反応媒体を0℃に冷却する。次いで、6.5mlのトリフルオロ酢酸を導入する。周囲温度に戻った後、反応媒体を5時間撹拌し、次いで濃縮乾燥する。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、9/1のジクロロメタン/メタノール)。白色の粉末の形態の2.81gを、97%の収率で得る。
4-5 N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
670mg(2.08mmol)のTBTU、0.8mlのトリエチルアミン、次いで1.0g(1.91mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を、15mlのジメチルホルムアミド中に370mg(2.10mmol)のデスアミノ-ヒスチジン塩酸塩を含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で21時間撹拌する。水酸化ナトリウムの溶液(1N)を加えることによって反応を停止させ、次いでジクロロメタンによる抽出を行う。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10のジクロロメタン/メタノール)。598mgのN-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で59%の収率で得る。
HPLC:(方法M);保持時間:18.20分、99%、M+H:533。
N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号26;Table I(表I))
5-1 メチル(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート
20mlの硫酸を、150mlのメタノール中に13g(66.6mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸を含有する溶液に30分の期間に亘り滴下で添加する。周囲温度で24時間撹拌した後、10Nの水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を導入することによって反応媒体をpH8〜9に塩基性化し、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。淡黄色の油の形態の12.8gを、92%の収率で得る。
5-2 メチル(R)-2-(3-1H-イミダゾール-4-イルプロピオニルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート
35.5mlのDIEAを、100mlのDMF中に13.2g(74.7mmol)のデスアミノ-ヒスチジン塩酸塩および24g(74.7mmol)のTBTUを含有する溶液に加える。周囲温度で15分間撹拌した後、150mlのDMF中の14.2g(67.9mmol)のメチル(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-プロパノエートを加える。反応媒体を16時間撹拌し、次いで1Nの水酸化ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を導入することによってpH=8〜9に塩基性化し、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、85/15のジクロロメタン/メタノール)。オレンジ色の油の形態の11.0gを、49%の収率で得る。
5-3 (R)-2-(3-1H-イミダゾール-4-イルプロピオニルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
40mlの水酸化リチウムの水溶液(1N)を、100mlのTHF中に11.0g(33.3mmol)のメチル(R)-2-(3-1H-イミダゾール-4-イルプロピオニルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエートを含有する溶液に加える。16時間撹拌した後、反応媒体を濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、70/30/1のジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン)。白色の粉末の形態の8.4gを、79%の収率で得る。
5-4-1 2-フェニルヘプタンニトリル
5g(42.7mmol)のフェニルアセトニトリルを、0℃に冷却した60%NaH(2g)のDMF(50ml)懸濁液に滴下で添加する。0℃で30分間撹拌した後、5.32ml(42.7mmol)のブロモペンタンを滴下で添加する。反応媒体を周囲温度で16時間撹拌し、次いで氷で処理し、エチルエーテルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。オレンジがかった黄色の油を得て、減圧下(1×10-1ミリバール下で70〜75℃)にて分別蒸留によって精製する。オレンジがかった油の形態の5.14gを、64%の収率で得る。
5-4-2 2-ヒドロキシメチル-2-フェニルヘプタンニトリル
5.14g(27.4mmol)の2-フェニルヘプタンニトリルを、0℃に冷凍した60%NaH(1.34g)のDMF(50ml)懸濁液に加える。30分間撹拌した後、7.6g(220mmol)のパラホルムアルデヒドを、少しずつ加える。反応媒体を周囲温度で6時間撹拌し、次いで氷で加水分解し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、8/2のヘプタン/酢酸エチル)。淡黄色の油の形態の4.24gを、71%の収率で得る。
5-4-3 トルエン-4-スルホン酸の2-シアノ-2-フェニルヘプチルエステル
4.1g(21.5mmol)のp-トルエンスルホニルクロリドおよび6mlのトリエチルアミンを、25mlのジクロロメタン中に4.24g(19.5mmol)の2-ヒドロキシメチル-2-フェニルヘプタンニトリルを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で15時間撹拌し、次いで塩酸溶液(1N)で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。黄色の油を得て、9/1のヘプタン/ジイソプロピルエーテル混合物から沈殿させる。形成された沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルですすぐ。ベージュ色の粉末の形態の5.26gを、72%の収率で得る。
5-4-4 3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン
600mg(15.52mmol)の粉末状LiAlH4を、25mlのTHF中にトルエン-4-スルホン酸の2-シアノ-2-フェニルヘプチルエステル(5.26g(14.15mmol))を含有する溶液に窒素下で注意深く加える。反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次いで硫酸ナトリウムの水溶液で処理する。周囲温度で30分間撹拌した後、形成された塩を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させる。無色の油の形態の2.90gを得て、次の段階においてそれ以上精製することなく使用する。
5-4-5 N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
70mg(0.345mmol)の3-ペンチル-3-フェニルアゼチジンおよび100mg(0.315mmol)の(R)-2-(3-1H-イミダゾール-4-イルプロピオニルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸を、1mlのDMFに可溶化する。67mg(0.345mmol)のEDCおよび47mg(0.345mmol)のHOBTを、この溶液に加える。全体を4時間撹拌し、次いで1Nの水酸化ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、9/1のジクロロメタン/メタノール)。85mgのN-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で49%の収率で得る。
HPLC:(方法L);保持時間:22.96分、97%、M+H:503。
N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号39;Table I(表I))
6-1 3-(1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロパン酸
39mgの炭担持パラジウム(10%)を、3mlのメタノール中に390mg(1.7mmol)の3-(1-ベンジル-1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロパン酸を含有する溶液に加える。反応混合物を10バールの水素圧力下に置き、60℃で16時間撹拌する。セライトを通した濾過の後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、95/5のジクロロメタン/メタノール)。159.8mgの3-(1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロパン酸を、白色の粉末の形態で67%の収率で得る。
6-2 (R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ブチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩
塩酸の酢酸エチル溶液(6ml、4N)を、615mg(1.24mmol)のtert-ブチル[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート(手順は4-3と同一)に加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでメタノールに溶解し、それに続いて溶媒を蒸発させる。441mgの(R)-2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩を、白色の粉末の形態で82%の収率で得る。
6-3 N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロピオンアミド
2mlのジメチルホルムアミド中の146mg(0.34mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩を、3-(1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロパン酸(47mg(0.34mmol))、TBTU(119mg(0.37mmol))およびトリエチルアミン(0.15ml(1.1mmol))のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。10mlの水を加えることによって反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水酸化ナトリウムの溶液(1N)、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10の酢酸エチル/ヘプタン)。78.6mgのN-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で45%の収率で得る。
HPLC:(方法M);保持時間:19.03分、93%、M+H:520。
N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号41;Table I(表I)):
7-1 3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸
50mgの炭担持パラジウム(10%)を、水酸化ナトリウムの溶液(10ml、0.5N)中の500mg(2.65mmol)の3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)アクリル酸塩化物に加える。反応混合物を6バールの水素圧力下に置き、80℃で72時間撹拌する。セライトを通して触媒を濾過した後、残渣を塩酸でpH2に酸性化し、濃縮乾燥させ、エタノール溶解する。不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮乾燥する。102mgの3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩化物を、白色の粉末の形態で16%の収率で得る。
7-2 N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ブチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン塩酸塩(146mg(0.34mmol))のジメチルホルムアミド(2ml)溶液を、3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩化物(64mg(0.34mmol))、TBTU(119mg(2.34mmol))およびトリエチルアミン(0.15ml(1.1mmol))のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加える。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌する。10mlの水を加えることによって反応を停止させ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水酸化ナトリウムの溶液(1N)、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10のジクロロメタン/メタノール)。154mgのN-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で86%の収率で得る。
HPLC:(方法M);保持時間:17.65分、96%、M+H:533。
N-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号11;Table I(表I))
8-1 3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジントリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、4mlのジクロロメタンに溶解した50mg(0.19mmol)のtert-ブチル3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレートを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で3時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、90/10のジクロロメタン/メタノール)。白色の粉末の形態の36mgを、68%の収率で得る。
8-2 N-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
2mlのDMF、106mg(0.33mmol)のTBTUおよび1mlのDIEAを、105mg(0.33mmol)の(R)-2-(3-1H-イミダゾール-4-イルプロピオニルアミノ)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸に加える。反応媒体を周囲温度で15分間撹拌する。1/4のDCM/DMF溶液(5ml)に溶解した36mg(0.13mmol)の3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジントリフルオロ酢酸塩を滴下で添加し、周囲温度で16時間撹拌する。5%クエン酸溶液を加え、それに続いてジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素カリウムの飽和溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、9/1のジクロロメタン/メタノール)。6mgのN-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩を、白色の粉末の形態で10%の収率で得る。
HPLC:(方法D);保持時間:9.25分、89%、M+H:463。
N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号38;Table I(表I))
9-1-1 (4-フルオロフェニル)ヘプタンニトリル
5g(37.0mmol)の(4-フルオロフェニル)アセトニトリルを、0℃に冷却した60%NaH(1.62g)のDMF(50ml)懸濁液に滴下で添加する。0℃で30分間撹拌した後、4.62mmol(37.0mmol)のブロモペンタンを滴下で添加する。反応媒体を周囲温度で16時間撹拌し、次いで氷で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。橙黄色の油を得て、次の段階においてそのまま使用する。
9-1-2 2-ヒドロキシメチル-2-(4-フルオロフェニル)-ヘプタンニトリル
段階9-1-1において得られた粗(4-フルオロフェニル)ヘプタンニトリルを、0℃に冷却した60%NaH(1.62g)のDMF(50ml)懸濁液に加える。30分間撹拌した後、8.9g(296mmol)のパラホルムアルデヒドを、少しずつ加える。反応媒体を周囲温度で3時間撹拌し、次いで氷で加水分解し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、8/2のヘプタン/酢酸エチル)。淡黄色の油の形態の3.85gを、44%の収率で得る。
9-1-3 トルエン-4-スルホン酸の2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)ヘプチルエステル
3.43g(18.0mmol)のp-トルエンスルホニルクロリドおよび5mlのトリエチルアミンを、40mlのジクロロメタン中に3.85g(16.4mmol)の2-ヒドロキシメチル-2-(4-フルオロフェニル)ヘプタンニトリルを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で15時間撹拌し、次いで1Nの塩酸溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、加圧下で蒸発させる。黄色の油を得て、8/2のジクロロメタン/ジイソプロピルエーテル混合物から沈殿させる。形成された沈殿物を濾過する。ベージュ色の粉末の形態の4.4gを、65%の収率で得る。
9-1-4 3-ペンチル-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン
471mg(12.4mmol)の粉末状LiAlH4を、40mlのTHF中にトルエン-4-スルホン酸の2-シアノ-2-(4-フルオロフェニル)ヘプチルエステル(4.4g(11.3mmol))を含有する溶液に窒素下で注意深く加える。反応媒体を周囲温度で1時間撹拌し、次いで硫酸ナトリウムの水溶液で処理する。周囲温度で30分間撹拌した後、形成された塩を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させる。黄色の油の形態の2.02gを得て、次の段階においてそれ以上精製することなく使用する。
9-2 Tert-ブチル[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)エチル]カルバメート
606mg(2.05mmol)の(R)-2-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸および500mg(2.26mmol)の3-ペンチル-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジンを10mlのDMFに溶解する。473mg(2.46mmol)のEDC、333mg(2.46mmol)のHOBtおよび0.6ml(4.5mmol)のトリエチルアミンを、この溶液に加える。反応媒体を周囲温度で5時間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を1Nの水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、6/4のヘプタン/酢酸エチル)。白色の粉末の形態の780mgを、76%の収率で得る。
9-3 (R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ペンチル-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オン
780mg(1.56mmol)のtert-ブチル[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)エチル]カルバメートを、10mlのジクロロメタン中で可溶化する。4mlのトリフルオロ酢酸を導入する。反応媒体を1時間撹拌し、次いで濃縮乾燥する。残渣を水酸化ナトリウムの水溶液(1N)に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、次いでこのように得られた生成物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
無色の樹脂の形態の590mgを、95%の収率で得る。
9-4 N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
600mg(1.86mmol)のTBTUおよび0.45mlのトリエチルアミンを、5mlのジメチルホルムアミド中に330mg(1.86mmol)のデスアミノ-ヒスチジン塩酸塩を含有する溶液に加える。15分間撹拌した後、5mlのジメチルホルムアミドに溶解した590mg(1.55mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ペンチル-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル)-プロパン-1-オンを加える。反応媒体を周囲温度で3日間撹拌する。水酸化ナトリウムの溶液(1N)を加えることによって反応を停止させ、次いで1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、次いで残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、85/15のジクロロメタン/メタノール)。490mgのN-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で61%の収率で得る。
HPLC:(方法O);保持時間:15.85分、99%、M+H:521。
N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド(化合物番号62;Table I(表I))
10-1-1 6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキス-5-エン酸
リチウムヘキサメチルジシラザン(13.5ml(14.3mmol)、1.06M)のTHF溶液を、-75℃に冷却した(4-カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(3.27g(7.38mmol))のTHF(45ml)懸濁液に加える。反応媒体を、-75℃で20分間、次いで0℃で15分間撹拌する。-75℃に戻った後、1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(1.50g(4.43mmol))のTHF(15ml)懸濁液を導入する。周囲温度に戻った後、反応媒体を20時間撹拌し、次いで90℃で5分間マイクロ波加熱する。反応媒体を濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、次いで1/1のヘプタン/EtOAcに溶解する。有機相をNaHCO3の飽和水溶液で洗浄する。得られた水相を、クエン酸の水溶液(5%)でpH=5に酸性化し、次いで1/1のヘプタン/EtOAc混合物で抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。ベージュ色の粉末の形態の0.58gの6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキス-5-エン酸を、31%の収率で得る。
10-1-2 6-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキス-5-エン酸トリフルオロ酢酸塩
2mlのトリフルオロ酢酸を、6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ヘキス-5-エン酸(0.58g(1.37mmol))のジクロロメタン(8ml)懸濁液に加える。溶媒を蒸発させた後、得られた油を、シリカカラム上で精製する(溶離液、8/2のDCM/MeOH)。黄色の油の形態の240mgの6-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキス-5-エン酸トリフルオロ酢酸塩を、60%の収率で単離する。
10-1-3 6-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩
4mlの酢酸および80mgの炭担持パラジウム(10%)を、218mg(0.741mmol)の6-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキス-5-エン酸トリフルオロ酢酸塩に加える。反応媒体を大気圧で水素雰囲気下に置く。13時間後、セライトを通して反応媒体を濾過する。溶媒を蒸発させた後、黄色の油の形態の175mgの6-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩を、80%の収率で得る。
10-2 N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
60mg(0.186mmol)のTBTU、0.1ml(0.715mmol)のトリエチルアミン、および2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩(手順4-4を参照されたい)(79mg(0.155mmol))のDMF(1ml)溶液を、1mlのDMFに溶解した55mg(0.186mmol)の6-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩に加える。反応媒体を66時間撹拌し、1/2のヘプタン/EtOAc混合物で抽出し、次いで1Nの水酸化ナトリウムで洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を、シリカカラム上で精製する(溶離液、8/2のDCM/MeOH)。40.8mgのN-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミドを、白色の粉末の形態で47%の収率で得る。
HPLC:(方法V);保持時間:18.05分、99%、M+H:561。
N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号64;Table I(表I))
11-1-1 5-(2-メトキシカルボニルエチル)-1-メチル-3-トリチル-3H-イミダゾール-1-イウムヨージド
720mg(5.2mmol)の炭酸カリウムおよび0.34ml(5.72mmol)のヨードメタンを、N-1-トリチル-デスアミノヒスチジン(1g(2.6mmol))のDMF(10ml)溶液に加える。反応媒体を60℃に3時間加熱する。周囲温度に戻った後、反応媒体を水および酢酸で処理し(pH4〜5まで)、ジクロロメタンで抽出する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、8/2のDCM/MeOH)。970mgの5-(2-メトキシカルボニルエチル)-1-メチル-3-トリチル-3H-イミダゾール-1-イウムヨージドを、69%の収率で得る。
11-1-2 メチル3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオネートトリフルオロ酢酸塩
0.5mlのトリフルオロ酢酸を、5-(2-メトキシカルボニルエチル)-1-メチル-3-トリチル-3H-イミダゾール-1-イウムヨージド(200mg(0.37mmol))のジクロロメタン(2ml)溶液を加える。反応媒体を周囲温度で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、9/1のDCM/MeOH)。80mgのメチル3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオネートトリフルオロ酢酸塩を76%の収率で得る。
11-1-3 3-(3-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸塩酸塩
2mlの水酸化ナトリウムの水溶液(30%)を、メチル3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオネートトリフルオロ酢酸塩(320mg(1.13mmol))のTHF(10ml)溶液に加える。反応媒体を周囲温度で16時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、pH1が得られるまで濃塩酸を滴下で添加する。濾過後、濾液を蒸発させる。87mgの3-(3-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸塩酸塩を、39%の収率で得る。
11-2 N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
0.17ml(1.23mmol)のトリエチルアミンを、1mlのDMF中に87mg(0.45mmol)の3-(3-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸塩酸塩および160mg(0.49mmol)のTBTUを含有する溶液に注意深く加える。周囲温度で60分撹拌した後、200mg(0.32mmol)の(R)-2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩(手順9-3を参照されたい)を加え、反応媒体を3日間撹拌する。反応媒体をヘプタン(2)/EtOAc(8)混合物および水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で処理する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣をシリカクロマトグラフィーによって精製する(溶離液、DCM(9)/MeOH(1))。21mgのN-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、9%の収率で得る。
HPLC:(方法W);保持時間:18.04分、96%、M+H:517。
N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド(化合物番号66;Table I(表I))
12-1 3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジンオキサレート
254mgのアルミナ上のロジウム(5%)を、13mlの水および6.5mlのTHF中の652mg(2.62mmol)の3-ペンチル-3-フェニルアゼチジンオキサレート(cf.)に加える。媒体を6バールの圧力で水素雰囲気下に置き、80℃で加熱する。23時間後、セライトを通して反応媒体を濾過し、溶媒を蒸発させる。0.43gの3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジンオキサレートを、64%の収率で得る。
12-2 tert-ブチル[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチル-アゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート
0.36g(1.98mmol)のEDC、0.25g(1.85mmol)のHOBtおよび0.51g(1.73mmol)の(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)プロピオン酸を、8mlのDMFに溶解した0.43g(1.69mmol)の3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジンオキサレートに加える。5分後、0.9ml(6.5mmol)のトリエチルアミンを加える。1時間30分後、反応媒体を1/1のEtOAc/ヘプタン混合物で抽出し、1N塩酸溶液、1N水酸化ナトリウム溶液および水で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカカラム上で精製する(溶離液、6/4のヘプタン/EtOAc)。無色の油の形態の0.48gのtert-ブチル[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートを、59%の収率で得る。
12-3 (R)-2-アミノ-1-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン
2.5mlのトリフルオロ酢酸を、0℃にて10mlのジクロロメタンに溶解した0.48g(0.99mmol)のtert-ブチル[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートに加える。2時間後、溶媒を蒸発させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、1Nの水酸化ナトリウムで洗浄する。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。327mgの(R)-2-アミノ-1-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを、86%の収率で得る。
12-4 N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
100mg(0.311mmol)のTBTUおよび0.1ml(0.715mmol)のトリエチルアミンを、1mlのDMF中の55mg(0.311mmol)の3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸塩酸塩に加える。10分後、1mlのDMFに溶解した99mg(0.256mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを加える。周囲温度で118時間撹拌した後、反応媒体を1/2のヘプタン/EtOAc混合物で抽出し、1Nの水酸化ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム液体で洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカカラム上で精製する(溶離液、9/1のDCM/MeOH)。72mgのN-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で55%の収率で得る。
HPLC:(方法Y);保持時間:18.34分、98%、M+H:509。
N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
13.1:3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン
塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(3.1ml(6.1mmol)、2M)を、1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(1.1g(6.2mmol))のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に加え、事前に-25℃に冷却する。-25℃で30分間撹拌した後、3-オキソ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン(0.65g(3.7mmol))のテトラヒドロフラン(7.5ml)溶液を加える。反応媒体を30分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液を加える。有機化合物を1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を5/5のヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。135mgの3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-アゼチジンを、白色の固体の形態で14%の収率で得る。
13.2:3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン
2mlのジメチルホルムアミド中の135mg(0.4mmol)の3-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン(80%)を、水素化ナトリウム(65mg(1.6mmol)、60%)のジメチルホルムアミド(1.5ml)懸濁液に窒素下で0℃にて加える。0℃で20分間撹拌した後、0.2ml(1.5mmol)のヨードブタンを加える。反応媒体を周囲温度で1時間30分撹拌し、次いで水、および塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解し、1/2のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を8/2のヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。104mgの3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを、黄色の油の形態で79%の収率で得る。
13.3:3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジントリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、0℃で3mlのジクロロメタン中の104mg(0.3mmol)の3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。30分間撹拌した後、窒素流下で反応媒体を蒸発させる。126mgの3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジントリフルオロ酢酸塩は、淡黄色の油の形態で100%の収率で得られる。
13.4:tert-ブチル[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート
68mgのEDC(0.3mmol)、45mg(0.3mmol)のHOBtおよび100mg(0.33mmol)のBoc-D-メトキシフェニルアラニンを、1.5mlのジメチルホルムアミド中の126mg(0.3mmol)の3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジントリフルオロ酢酸塩に窒素下で連続的に加える。5分間撹拌した後、0.2ml(1.3mmol)のトリエチルアミンを加える。次いで、反応媒体を周囲温度で23時間撹拌し、水酸化ナトリウムの水溶液(1N)の存在下で1/1の酢酸エチル/ヘプタン混合物で抽出する。有機相を塩酸の水溶液(1N)、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。94mgのtert-ブチル[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートを、黄色の油の形態で58%の収率で得る。
13.5:(R)-2-アミノ-1-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-アゼチジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、tert-ブチル[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート(94mg(0.2mmol))のジクロロメタン(10ml)溶液に加え、事前に0℃に冷却する。周囲温度で1時間30分撹拌した後、反応媒体を窒素流下で蒸発させる。119mgの(R)-2-アミノ-1-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を、黄色の油の形態で100%の収率で得る。
13.6:N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
81mg(0.3mmol)のTBTUおよび0.1ml(0.6mmol)のトリエチルアミンを、デスアミノ-ヒスチジン塩酸塩(42mg(0.25mmol))のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に加える。10分間撹拌した後、119mg(0.2mmol)の(R)-2-アミノ-1-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を加え、反応媒体を周囲温度で64時間撹拌する。1/2のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出した後、有機相を水酸化ナトリウムの水溶液(1N)および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を90/10のジクロロメタン/メタノール混合物で行う。59mgのN-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の固体の形態で57%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 0.78 (t, J = 7.2〜7.6 Hz, 3H); 1.23 (六重線, J = 6.8〜7.2 Hz, 2H); 1.37 (五重線, J = 6.4〜7.6 Hz, 2H); 2.38〜2.42 (m, 2H); 2.68〜2.94 (m, 7H); 3.10 (bt, J = 5.6〜6.4, 2H); 4.00〜4.40 (m, 4H); 4.50 (q, J = 7.2〜7.6 Hz, 1H); 6.67〜6.80 (m, 3H); 7.09〜7.24 (m, 4H); 7.30〜7.43 (m, 4H); 7.70〜7.90 (m, 1H)。
N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
14.1 メチル(E)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アクリレート
1ml(5.5mmol)のメチルジエチルホスホノアセテートを、0℃に冷却した水素化ナトリウム(220mg(5.5mmol)、60%)のテトラヒドロフラン(5ml)懸濁液に加える。1時間撹拌した後、500mg(4.5mmol)の1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドを加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで水で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた生成物を、ヘプタンから沈殿させ、濾過する。430mgのメチル(E)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アクリレートを、黄色の粉末の形態で57%の収率で得る。
14.2 3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩酸塩
50mgの炭担持パラジウム(10%)を、5mlの水酸化ナトリウムの水溶液(1N)中の100mg(0.6mmol)のメチル(E)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アクリレートの溶液に加える。反応媒体を窒素でフラッシュし、次いで水素雰囲気下にて24時間撹拌する。セライトを通した濾過の後、濾液を塩酸の濃縮した水溶液でpH2に戻し、トルエンを加え、媒体を濃縮乾燥する。得られた残渣をアセトンに溶解し、沈殿した塩を濾過する。濾液を濃縮する。160mgの3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩酸塩を、固体の形態で32%の収率で得る。
14.3 N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
84mg(0.3mmol)のTBTUおよび0.1ml(0.5mmol)のトリエチルアミンを、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩酸塩(50mg(0.3mmol))のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、90mg(0.2mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩(実施例6.2に記載されたように調製)を加える。反応媒体を周囲温度で72時間撹拌し、2/8のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出し、次いで水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、97/3のジクロロメタン/メタノール混合物で溶離を行う。22mgのN-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、ベージュ色の粉末の形態で23%の収率で得る。
HPLC:(方法U);保持時間:15.28分、96.5%、M+H:533
N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
15.1:2-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド
160ml(1.3mmol)の臭化ベンジルおよび(1.3mmol)の炭酸カリウムを、2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(2g(1.3mmol))のアセトン(20ml)溶液に加える。混合物を還流させながら6時間撹拌し、次いで蒸発させる。50mlの水酸化ナトリウムの水溶液(1N)を加え、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣を、ヘプタン/酢酸エチル混合物(95/5)から沈殿させる。2.75gの2-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒドを、白色の粉末の形態で86%の収率で得る。
15.2:メチル(E)-3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニル)アミノアクリレート
1.8g(5.4mmol)の1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンを、(±)-Boc-α-ホスホノグリシントリメチルエステル(1.8g(6.2mmol))のジクロロメタン(10ml)溶液に加え、事前に0℃に冷却する。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで2-ベンジルオキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1g(4.1mmol))のジクロロメタン(5ml)溶液を加え、次いで反応媒体を周囲温度で18時間撹拌する。ジクロロメタンを蒸発させた後、残渣を50mlの酢酸エチルに溶解する。有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液、および水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:70/30のヘプタン/酢酸エチル)。1.5gのメチル(E)-3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アクリレートを、ベージュ色の粉末の形態で85%の収率で得る。
15.3:メチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパノエート
350mgの炭担持パラジウム(10%)を、15mlのメタノール中に1.5g(3.5mmol)のメチル(E)-3-(2-ベンジルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アクリレートを含有する溶液に加える。水素雰囲気下にて4時間撹拌した後、セライトを通して反応媒体を濾過し、濾液を蒸発させる。850mgのメチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-プロパノエートを、灰色の粉末の形態で74%の収率で得る。
15.4:2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパン酸
5mlの水酸化ナトリウムの水溶液(1N)を、メチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-プロパノエート(850mg(2.6mmol))のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に加える。反応媒体を周囲温度で4時間撹拌し、次いで塩酸の水溶液(1N)をpHが1となるまで加え、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。820mgの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)プロパン酸を、ベージュ色の粉末の形態で定量的収率で得る。
15.5:3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジントリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、5mlのジクロロメタンに溶解した500mg(1.65mmol)の3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジンを含有する溶液に加える。反応媒体を周囲温度で3時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:90/10のジクロロメタン/メタノール)。淡黄色の粉末の形態の400mgを、76%の収率で得る。
15.6:tert-ブチル[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート
74mg(0.4mmol)のEDCおよび52mg(0.4mmol)のHOBtを、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-プロパン酸(100mg(0.3mmol))のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に加える。混合物を15分間撹拌し、107mg(0.3mmol)の3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジントリフルオロ酢酸塩を加える。周囲温度でさらに15分間撹拌した後、0.3ml(1.3mmol)のジイソプロピルエチルアミンを加える。反応媒体を2時間撹拌し、次いで10mlの塩酸の水溶液(1N)を加え、媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。シリカゲルを通して残渣を濾過する(溶離液:70/30のヘプタン/酢酸エチル)。220mgのtert-ブチル[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートを、黄色の油の形態で得て、次の段階において粗製物で使用する。
15.7:2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩
1mlのトリフルオロ酢酸を、2mlのジクロロメタン中の220mg(0.4mmol)のtert-ブチル[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートに加える。周囲温度で1時間撹拌した後、反応媒体を真空下で濃縮する。250mgの2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(2-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を、黄色の油の形態で定量的収率で得る。
15.8:N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
0.25ml(0.6mmol)のトリエチルアミンを、デスアミノ-ヒスチジン(90mg(0.6mmol))およびTBTU(207mg(0.6mmol))のジメチルホルムアミド(2ml)溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、250mg(0.4mmol)の2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を加え、混合物を周囲温度で72時間撹拌する。次いで、10mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を反応媒体中に注ぎ、20/80のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製する(溶離液:90/10のジクロロメタン/メタノール)。30mgのN-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩を、ベージュ色の粉末の形態で11%の収率で得る。
HPLC:(方法A1):保持時間:14.39分、94.2%、M+H:535。
(S)-N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
0.1ml(0.8mmol)のトリエチルアミンを、2mlのジメチルホルムアミド中に50mg(0.3mmol)の(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸および100mg(0.3mmol)のTBTUを含有する溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、128mg(0.3mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン塩酸塩(実施例6.2に記載)を加え、混合物を周囲温度で72時間撹拌する。水酸化ナトリウムの水溶液(1N)を加え、媒体を20/80のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製する(溶離液:90/10のジクロロメタン/メタノール)。17mgの(S)-N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で13%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 1.23 (六重線, J = 7.3 Hz, 2H); 1.36 (五重線, J=6.7 Hz, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.55〜2.75 (m, 1H); 2.86〜2.98 (m, 7H); 3.68 (bs, 3H); 3.90〜4.30 (m, 4H); 4.54 (bq, J = 6.4 Hz, 1H); 5.25〜5.45 (m, 1H); 6.55〜6.95 (m, 3H); 7.09〜7.27 (m, 6H); 7.43 (bs, 1H); 7.50〜7.65 (m, 1H)。
N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
17.1:tert-ブチル[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート
205mg(1.1mmol)のEDC、次いで145mg(1.1mmol)のHOBtを、(R)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパン酸(250mg(0.9mmol))のジメチルホルムアミド(5ml)溶液に加える。周囲温度で15分間撹拌した後、300mg(1.1mmol)の3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジントリフルオロ酢酸塩(実施例15.5に記載)および0.5ml(3.6mmol)のトリエチルアミンを加える。反応媒体を周囲温度で2時間撹拌し、次いで塩酸の水溶液(1N)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、60/40のヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離を行う。410mgの[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、90%の収率で得る。
17.2:2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩
2mlのトリフルオロ酢酸を、tert-ブチル[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート(410mg(0.8mmol))のジクロロメタン(5ml)溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。440mgの2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を、定量的収率で得る。
17.3:N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
0.35ml(2.6mmol)のトリエチルアミンを、5mlのDMF中に225mg(1.3mmol)のデスアミノヒスチジン塩酸塩および410mg(1.3mmol)のTBTUを含有する溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、440mg(0.9mmol)の2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を加える。周囲温度で72時間撹拌した後、反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、次いで20/80のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を分取薄層クロマトグラフィーによって精製する(溶離液:90/10のジクロロメタン/メタノール)。205mgのN-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の粉末の形態で47%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 0.80 (t, J=7.6 Hz, 3H,); 1.22 (m, 2H); 1.36 (五重線, J=6.4 Hz, 2H,); 2.23 (s, 3H); 2.40 (t, J= 8.8 Hz, 2H); 2.82〜2.70 (m, 4H); 2.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H); 4.09 (d, J=10 Hz, 2H); 4.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H); 4.50 (q, J=7.6 Hz, 1H); 6.63 (m, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.26〜7.20 (m, 4H); 7.49 (s, 1H); 7.75 (s, 1H)。
N-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
18.1:エチル2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエート塩酸塩
エチルN-(ジフェニルメチレン)グリシネート(5g(18.6mmol))のテトラヒドロフラン(20ml)溶液を、-70℃に冷却したカリウムtert-ブトキシド(18.7ml(18.6mmol)、1N)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に加える。30分間撹拌した後、この混合物を、-70℃で20mlのテトラヒドロフラン中に3.2g(18.6mmol)の4-メトキシベンゾイルクロリドを含有する溶液に加える。添加の1時間後、反応媒体を塩酸の水溶液(1N)で加水分解し、濃縮する。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させる。5.5gのエチル2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエート塩酸塩を、定量的収率で得る。
18.2:エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエート
4g(18.3mmol)のジ-tert-ブチルジカーボネートおよび2.6ml(18.3mmol)のトリエチルアミンを、60mlのテトラヒドロフランに溶解した5g(18.3mmol)のエチル2-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエート塩酸塩に0℃で加える。周囲温度で3時間撹拌した後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を1Nの硫酸水素ナトリウムの水溶液、および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。4.1gのエチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエートを、黄色の油の形態で66%の収率で得る。
18.3:エチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエート
461mg(0.7mmol)の水酸化ホウ素ナトリウムを、-78℃に冷却したエチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-メトキシフェニル)-3-オキソプロパノエート(4.1mg(12.2mmol))のエタノール(40ml)溶液に注意深く加える。15分間撹拌した後、反応媒体を塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解する。エタノールを蒸発させ、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、70/30のヘプタン/酢酸エチル混合物で溶離を行う。3gのエチル2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパノエートを、黄色の油の形態で72%の収率で得る。
18.4:2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸
15mlの水酸化ナトリウムの水溶液(1N)を、40mlのテトラヒドロフラン中の3g(8.4mmol)の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-プロパン酸を含有する溶液に加える。混合物を周囲温度で4時間撹拌し、pHが1となるまで塩酸の水溶液(1N)で処理し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を、1/1のジエチルエーテル/ヘプタン混合物から沈殿させる。2.2gの2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)-プロパン酸を、白色の粉末の形態で84%の収率で得る。
18.5:tert-ブチル[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]カルバメート
740mg(3.5mmol)のEDCおよび1.2g(9.6mmol)の4-ジメチルアミノピリジンを、0℃に冷却した、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン酸(1g(3.2mmol))、3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジントリフルオロ酢酸塩(1.1g(3.5mmol))およびHOAT(480mg(3.5mmol))のジクロロメタン(10ml)溶液に加える。周囲温度で24時間撹拌した後、反応媒体を水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で処理し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を、塩酸の水溶液(1N)および水で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(溶離液:60/40のヘプタン/酢酸エチル)。1.4gのtert-ブチル[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]カルバメートを、無色の油の形態で87%の収率で得る。
18.6:2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩
10mlのトリフルオロ酢酸を、20mlのジクロロメタン中に1.4g(2.8mmol)のtert-ブチル[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]カルバメートを含有する溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、反応媒体を濃縮する。1.5gの2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を、ベージュ色の粉末の形態で定量的収率で得る。
18.7:N-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
0.2ml(1.5mmol)のトリエチルアミンを、5mlのジメチルホルムアミド中に100mg(0.6mmol)のデスアミノヒスチジン塩酸塩および180mg(0.6mmol)のTBTUを含有する溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、200mg(0.4mmol)の2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オントリフルオロ酢酸塩を加える。反応媒体を周囲温度で48時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で処理し、20/80のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を分取薄層クロマトグラフィーによって精製する(溶離液:90/10のジクロロメタン/メタノール)。80mgのN-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、ベージュ色の粉末の形態で39%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 0.78 (t, J=7.6 Hz, 3H); 1.23 (六重線, J=7.3 Hz, 2H); 1.37 (五重線, J=6.7 Hz, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.40〜2.50 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 3.01 (t, J=12 Hz, 2H); 3.70〜3.80 (bs, 3H); 4.10〜4.50 (m, 6H); 4.55 (m, 1H); 4.73 (m, 1H); 6.82 (m, 2H); 7.10〜7.40 (m, 8H); 7.86 (m, 1H)。
N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
19.1:tert-ブチル3-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート
2.15ml(14.5mmol)のtert-ブチルブロモアセテートを、亜鉛(20メッシュ)(1g(15.3mmol))のテトラヒドロフラン(20ml)溶液に滴下で添加し、数滴の塩化トリメチルシランと共に15分間撹拌する。周囲温度で15分間撹拌した後、混合物の温度を50℃で1時間維持する。周囲温度に戻った後、10mlのTHF中に1.2g(3.6mmol)の1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドを含有する溶液を加える。反応媒体を周囲温度で6時間撹拌し、次いで塩酸の水溶液(1N)で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで水で連続的に洗浄する。硫酸マグネシウム上での乾燥および濾過の後、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をジイソプロピルエーテルから沈殿させ、濾過する。1.4gのtert-ブチル3-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエートを、白色の粉末の形態で84%の収率で得る。
19.2:3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸
3mlのトリフルオロ酢酸を、tert-ブチル3-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパノエート(1.4g(3mmol))のジクロロメタン(7ml)溶液に加える。周囲温度で4時間撹拌した後、反応媒体を濃縮する。0.5gの粗生成物を、次の段階において直接使用する。
19.3:N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
0.5ml(3mmol)のトリエチルアミンを、2mlのジメチルホルムアミド中に0.5g(3mmol)の3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸および1.0g(3mmol)のTBTUを含有する溶液に加える。周囲温度で1時間撹拌した後、1.5g(3mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1-オン塩酸塩(実施例6.2に記載されたように調製)を加える。反応媒体を周囲温度で24時間撹拌し、水酸化ナトリウムの水溶液(1N)で処理し、20/80のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を97/3のジクロロメタン/メタノール混合物で行う。72mgのN-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、ベージュ色の粉末の形態で5%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H); 1.23(六重線, J=7.3 Hz, 2H); 1.36 (五重線, J=6.7 Hz, 2H); 2.21 (s, 3H); 2.55〜2.65 (m, 2H); 2.70〜2.90 (m, 3H); 2.90〜3.00 (m, 2H); 3.68 (bs, 3H); 3.90〜4.40 (m, 5H); 4.54 (bq, J=7.2 Hz, 1H); 4.92 (bs, 1H); 6.60〜6.80 (m, 3H); 7.00〜7.30 (m, 6H); 7.46 (bs, 1H); 7.81 (bs, 1H)。
N-[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
20.1:tert-ブチル3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボキシレート
THF中の60ml(60mmol)のオルト-トリルマグネシウムクロリド(1M)を、-78℃に冷却したtert-ブチル3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート(7.4g(43mmol))のテトラヒドロフラン(60ml)溶液に滴下で添加する。周囲温度で1時間30分撹拌した後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られたベージュ色の固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を50/50のヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。8.9gのtert-ブチル3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボキシレートを、白色の固体の形態で79%の収率で得る。
20.2:tert-ブチル3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボキシレート
1ml(11.4mmol)の1-ブロモ-2-ブチンを、事前に0℃に冷却した水素化ナトリウム(1.4g(34.2mmol))(60%)のジメチルホルムアミド(14ml)懸濁液に加える。1時間撹拌した後、20mlのジメチルホルムアミド中の3g(11.4mmol)のtert-ブチル3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボキシレートを滴下で添加し、次いで反応混合物を1時間30分撹拌する。水、および塩化アンモニウムの飽和水溶液で加水分解した後、反応媒体を1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を80/20のヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。2.9gのtert-ブチル3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボキシレートを、黄色の油の形態で81%の収率で得る。
20.3:3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン塩酸塩
2.8g(9mmol)のtert-ブチル3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボキシレートを、塩酸の酢酸エチル溶液40ml(120mmol)、3M)に可溶化する。周囲温度で1時間30分間撹拌した後、反応媒体を真空下で濃縮する。2.2gの3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン塩酸塩を、ベージュ色の固体の形態で96%の収率で得る。
20.4:tert-ブチル[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメート
1.9g(10.2mmol)のEDC、1.4g(10.2mmol)のHOBtおよび3.8ml(27.2mmol)のトリエチルアミンを、55mlのジメチルホルムアミド中に2.7g(9.2mmol)のBoc-D-メトキシフェニルアラニンを含有する溶液に加える。1時間撹拌した後、3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン塩酸塩(2.2g(8.7mmol))のジメチルホルムアミド(35ml)溶液を、混合物に加える。次いで、反応媒体を周囲温度で38時間撹拌する。反応媒体を引き続いて1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を水酸化ナトリウムの水溶液(1N)、次いで塩酸の水溶液(1N)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を60/40のヘプタン/酢酸エチル混合物で行う。1.8gのtert-ブチル[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートを、白色の固体の形態で41%の収率で得る。
20.5:(R)-2-アミノ-1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン
1.7g(3.5mmol)のtert-ブチル[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]カルバメートを、塩酸の酢酸エチル溶液(45ml(135mmol)、3M)に可溶化する。周囲温度で3時間撹拌した後、混合物を濃縮する。1.6gの(R)-2-アミノ-1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1-オンを、ベージュ色の固体の形態で定量的収率で得る。
20.6:N-[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
732mg(2.3mmol)のTBTUおよび1ml(7mmol)のトリエチルアミンを、デスアミノ-ヒスチジン塩酸塩(408mg(2.3mmol))のジメチルホルムアミド(6ml)溶液に加える。10分間撹拌した後、6mlのジメチルホルムアミド中の751mg(1.8mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オンを加える。反応媒体を周囲温度で115時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウムの水溶液(1N)を加え、媒体を1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を90/10のジクロロメタン/メタノール混合物で行う。362mgのN-[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の固体の形態で40%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 1.74 (bs, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.39〜2.43 (m, 2H); 2.69〜3.10 (m, 4H); 3.68 (m, 5H); 4.10〜4.40 (m, 4H); 4.52 (q, J = 7.2〜8.0 Hz, 1H); 6.67〜6.85 (m, 3H); 7.05〜7.15 (m, 2H); 7.18〜7.29 (m, 4H); 7.41 (s, 1H); 7.75〜7.85 (m, 1H)。
N-[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
21.1:3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩酸塩
60mgの炭担持パラジウム(10%)を、1/1のテトラヒドロフラン/水混合物中の387mg(1.1mmol)の(E)-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)アクリル酸塩酸塩の溶液に加える。反応媒体を水素雰囲気下に置き、19時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過する。濾液を真空下で濃縮する。得られた残渣を、2時間撹拌しながらヘプタン/ジイソプロピルエーテル混合物に溶解する。形成された白色の沈殿物を濾過し、次いで乾燥させる。326mgの3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩酸塩を、白色の固体の形態で83%の収率で得る。
21.2:N-[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
389mg(1.2mmol)のTBTUおよび0.5ml(3.7mmol)のトリエチルアミンを、4mlのジメチルホルムアミド中の229mg(1.2mmol)の3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸塩酸塩を含有する溶液に加える。5分後、4mlのジメチルホルムアミドに溶解した402mg(0.9mmol)の(R)-2-アミノ-1-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1-オンを加える。次いで、反応媒体を周囲温度で90時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウムの水溶液(1N)を加え、媒体を1/1のヘプタン/酢酸エチル混合物で抽出する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、溶離を88/12のジクロロメタン/メタノール混合物で行う。45mgのN-[(R)-2-(3-ブタ-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドを、白色の固体の形態で9%の収率で得る。
1H NMR/DMSO d6 100℃: δ = 1.74 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 2.30〜2.45 (m, 2H); 2.55〜2.70 (m, 2H); 2.74〜3.10 (m, 2H); 3.55〜3.80 (m, 5H); 4.00〜4.45 (m, 4H); 4.50 (bq, J = 8.0 Hz, 1H); 6.65〜6.85 (m, 2H); 7.00〜7.15 (m, 2H); 7.15〜7.35 (m, 5H); 7.75〜7.90 (m, 1H)。
Table I(表I)は、本発明による化合物の実施例を例示する。
この表において、
-「塩」の欄において、TFAは、トリフルオロ酢酸塩形態の化合物を表し、
-純度(%)は、HPLCによって得た生成物の純度を表し、
-質量(M+H)は、予想される生成物のHPLCピークと関連する質量スペクトルから得た質量+1(水素)を表す。
Figure 2012507491
Figure 2012507491
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Figure 2012507491
Figure 2012507491
Figure 2012507491
Figure 2012507491
Figure 2012507491
Figure 2012507491
トランス活性化試験:メラノコルチン受容体:
細胞:HEK293細胞系を、pCRE-LucおよびhMC1R、hMC3R、hMC4RまたはhMC5Rベクターでトランスフェクトする。細胞を、37℃、5%CO2で10%のウシ胎仔血清を補充したDMEM培地中で培養する。
試験の原則:活性化物質(アゴニスト)の存在下で、メラノコルチン受容体は、CRE-Lucベクターを介してルシフェラーゼの合成をもたらすcAMP経路を活性化する。ルシフェラーゼのための発光基質を含有する溶解緩衝液を加えた後、受容体の活性化または阻害の程度に比例する発光を測定することが可能である。
生成物試験:生成物を、10mMでDMSO中に可溶化する。生成物は、0.1%の最終DMSO濃度で用量反応の形態で試験する。範囲は10のポイントを含み、ゼロは、4倍希釈で10μMから開始する。アゴニストを試験するために、生成物を単独で試験する。アンタゴニストの挙動を決定するために、対象とする生成物を、1nMのNDP-MSH(参照アゴニスト)の存在下で試験する。細胞を無血清DMEM培地中でウェル(384ウェルプレート)毎に5000個の細胞の割合で接種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートする。
生成物および参照リガンド(NDP-MSH)を翌日加え、プレートを37℃、5%CO2で6時間再インキュベートする。ルシフェリンを含有する溶解緩衝液を加えた後、プレートをTop-Count機で読み取る。結果は、100%(細胞+NDP-MSH、10nM)および0%(細胞単独)対照を使用して、%活性として規準化する。EC50は、XLFitソフトウェアを使用して各生成物について計算する。結果をnMで示す。
Figure 2012507491
Figure 2012507491
Figure 2012507491

Claims (18)

  1. 一般式(I)の化合物、ならびにまた一般式(I)の化合物の対応する塩およびエナンチオマー
    Figure 2012507491
     [式中、
    R1は、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルを表し、
    R2は、水素原子、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、またはアシルオキシを表し、
    R3は、アラルキルまたは置換アラルキルを表し、
    R4は、ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、ヘテロアルキルまたは置換ヘテロアルキルを表し、
    R5は、水素原子、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノまたはスルホンアミドを表す]。
  2. -R1が、アリール、置換アリールまたはシクロアルキルを表し、
    -R2が、ヒドロキシル、低級アルキル、置換低級アルキル、高級アルキル、置換高級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、高級アルコキシ、置換高級アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシを表し、
    -R3が、アラルキルまたは置換アラルキルを表し、
    -R4が、ヘテロアラルキルまたは置換ヘテロアラルキルを表し、
    -R5が、水素またはアシルアミノを表す
    請求項1に記載の一般式(I)の化合物、ならびにまた一般式(I)の化合物の対応する塩およびエナンチオマー。
  3. -R1が、アリール、置換アリールまたはシクロアルキル基を表し、
    -R2が、低級アルコキシ、高級アルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、低級アルキルまたは高級アルキル基を表し、
    -R3が、置換アラルキル基を表し、
    -R4が、置換および非置換イミダゾール基を表し、
    -R5が、水素原子を表す
    請求項2に記載の一般式(I)の化合物、ならびにまた一般式(I)の化合物の対応する塩およびエナンチオマー。
  4. 一般式(I)の化合物が、
    - 1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-フェニルアゼチジン-3-イル 酪酸のエステル
    - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - 1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-o-トリルアゼチジン-3-イル アセテート
    - 1-[(S)-2-[(S)-2-ベンゾイルアミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオニルアミノ]-3-(4-メトキシフェニル)プロピオニル]-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-3-イル 酪酸のエステル
    - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-2-(3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(S)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-(3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
    - N-[(S)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
    - N-[(S)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-シクロヘキシルメチル-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(S)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ヘキシルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ヒドロキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{(R)-1-ベンジル-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(4H-イミダゾール-2-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-ベンジル-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H[1,2,3]トリアゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H[1,2,4]トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-クロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(3-トリフルオロメチルベンジル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(3,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(2-フルオロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(4-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ペンチルアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
    - (S)-N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-o-トリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル]エチルプロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロブチルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロピオンアミド
    - 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)アゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-フェニル-3-(4,4,4-トリフルオロブチル)アゼチジン-1-イル]エチル}プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(5-フルオロペンチル)-3-フェニルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロプロピル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - (S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
    - (S)-2-アミノ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-[1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ブチルアミド
    - (S)-N-[2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メタンスルホニルアミノプロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項1から3の一項に記載の化合物、ならびにまたそのそれぞれの塩およびエナンチオマー。
  5. 一般式(I)の化合物が、
    - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-ブトキシ-3-(3-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチルカルバモイル]-2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]ベンズアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(3-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-フルオロベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-ベンジル-2-(3-ブトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{ (R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-ベンジル-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(2,4-ジクロロベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ヘキシルアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)ペンチルアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
    - (S)-N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-o-トリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)アゼチジン-1-イル]エチルプロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロブチルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イルプロピオンアミド
    で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項1から4の一項に記載の化合物、ならびにまたそのそれぞれの塩およびエナンチオマー。
  6. 一般式(I)の化合物が、
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-エトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロプロピルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-プロポキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(4-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブチル-3-フェニルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-(3-ペンチル-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-[3-(2-メトキシフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル}-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2-クロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(3-フルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-ペンチルアゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロヘキシル-3-ペンチルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド,
    - N-[(R)-2-[3-ブトキシ-3-(2-フルオロフェニル)アゼチジン-1-イル]-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミドトリフルオロ酢酸塩
    - N-[2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(3H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[1-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-ブト-2-イニルオキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロヘキシルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - 3-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソ-2-[3-o-トリル-3-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)-アゼチジン-1-イル]エチルプロピオンアミド
    - N-[(R)-2-(3-シクロブチルメトキシ-3-o-トリルアゼチジン-1-イル)-1-(4-メトキシベンジル)-2-オキソエチル]-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    - N-{(R)-1-(4-メトキシベンジル-2-[3-(3-メチルブト-2-エニルオキシ)-3-o-トリルアゼチジン-1-イル]-2-オキソエチル)-3-(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロピオンアミド
    で構成される群から選択されることを特徴とする、請求項1から5の一項に記載の化合物、ならびにまたそのそれぞれの塩およびエナンチオマー。
  7. 医薬品として使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. -特に、腸(特に、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎またはクローン病の場合、結腸)を含めた消化管の炎症性疾患;膵臓炎、肝炎(急性および慢性)、膀胱の炎症性病的状態ならびに胃炎、
    -運動器系の炎症性疾患(関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、外傷性関節炎、感染後関節炎、筋肉変性、皮膚筋炎を含む)、
    -泌尿生殖器官系の炎症性疾患、特に、糸球体腎炎、
    -心臓系の炎症性疾患、特に、心膜炎および心筋炎、ならびに炎症が根底にある要因である疾患を含めた疾患(アテローム性動脈硬化症、移植性アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、炎症性血管疾患、間欠性跛行もしくは引きずり足歩行、再狭窄、脳卒中、一過性虚血性発作、心筋虚血および心筋梗塞など)、または高血圧症、高脂血症、冠動脈疾患、不安定狭心症(もしくは狭心症)、血栓症、トロンビンによって誘発される血小板凝集、ならびに/あるいは血栓症および/またはアテロームプラーク形成の結果、
    -呼吸器官およびENT系の炎症性疾患(特に、喘息、急性呼吸窮迫症候群、枯草熱、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患を含む)、またはアレルギー、
    -中枢神経系の炎症性疾患、特に、アルツハイマー病および任意の他の形態の認知症、パーキンソン病、クロイツフェルトヤコブ病、多発性硬化症、髄膜炎、
    -炎症性皮膚疾患、特に、じんま疹、強皮症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、ざ瘡および他の形態の毛包炎、酒さならびに脱毛症、
    -自己免疫疾患、特に、エリテマトーデス、甲状腺の状態、副腎の自己免疫疾患および自己免疫性胃炎、白斑ならびに円形脱毛症、
    -細菌、ウイルスまたは真菌感染に伴う炎症、特に、結核、敗血症、発熱、HIV(感染の部位に関わりなく)、ヘルペス、サイトメガロウイルス、A型、B型およびC型肝炎、
    -移植による拒絶または移植片拒絶(腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、腸、皮膚(皮膚同種異系移植、皮膚同種移植および皮膚異種移植など)など)、
    -疼痛の原因に関わりなく、疼痛(術後痛、神経筋疼痛、頭痛、癌関連疼痛、歯痛、骨関節疼痛)の治療、
    -色素沈着の調節、
    -色素沈着障害を伴う疾患、特に、良性皮膚病(白斑、白皮症、肝斑、黒子、雀母斑、色素性母斑および全ての炎症後色素沈着など);ならびにまた色素性腫瘍(黒色腫およびその局所転移(浸透小結節)、局部的転移または全身性転移など)の治療、
    -以下を予防することを目的とした太陽光に対する光防護、
    -特に、太陽光が発症を促進する疾患(色素性乾皮症、基底細胞母斑症候群、家族性黒色腫)における、太陽光の有害な作用(光線による紅斑、皮膚の老化、皮膚癌(有棘細胞癌、基底細胞癌および黒色腫)など)、
    -外因性光増感物質による光線皮膚症、特に、接触光増感物質(例えば、フロクマリン、ハロゲン化サリチルアニリドおよび誘導体、ならびに局所スルファミドおよび誘導体)によってもたらされるもの、または全身的経路による光増感物質(例えば、ソラレン、テトラサイクリン、スルファミド、フェノチアジン、ナリジキシン酸、三環系抗うつ剤)によってもたらされるもの、
    -光過敏性を伴う皮膚病発作、特に
    -光によって悪化する皮膚病(例えば、エリテマトーデス、再発性ヘルペス、光過敏性を伴う先天性の多形皮膚萎縮状態または毛細血管拡張性の状態(ブルーム症候群、コケイン症候群、ロスムンド-トムソン症候群)、光線性扁平苔癬、光線性肉芽腫、播種性表在性日光角化症、酒さ性ざ瘡、若年性ざ瘡、水疱性皮膚症、ダリエー病、皮膚リンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性湿疹、毛包性ムチン沈着症、多形性紅斑、固定薬物紅斑、皮膚リンパ球腫、網状紅斑性ムチン沈着症、肝斑)、
    -メラニン形成または分布の異常を伴う保護系の欠損によってもたらされる光過敏性を伴う皮膚病(例えば、眼皮膚白皮症、フェニルケトン尿症、前部下垂体不全、白斑、限局性白皮症)、およびDNA修復系の欠損を伴う皮膚病(例えば、色素性乾皮症、コケイン症候群)、
    -代謝異常によってもたらされる光過敏性を伴う皮膚病(皮膚ポルフィリン症(例えば、遅発性皮膚ポルフィリン症、混合ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症(ギュンター病)、赤血球生成性コプロポルフィリン症)、ペラグラまたは類ペラグラ紅斑(例えば、ペラグラ、類ペラグラ紅斑およびトリプトファン代謝障害)など)、
    -特発性光線皮膚症発作、特に、PMLE(多形日光疹)、良性夏季日光疹、光線痒疹、持続的光増感(光線性類細網症、慢性光線皮膚病、光過敏性湿疹)、日光じんま疹、種痘様水疱症、若年性春季発疹、太陽光によるそう痒)、
    -特に、メラニン合成を増加させることによって皮膚の日焼けをもたらすことによる、またはメラニン合成を妨害することによって皮膚の退色をもたらすことによる、また毛髪および体毛が白色もしくは灰色となる(例えば、白髪および限局性白皮症)ことを予防することによる、皮膚もしくは毛髪および体毛の色の調節;およびまた化粧品の適用における毛髪および体毛の色の変更、
    -皮脂腺機能の調節、特に、以下の治療、
    -過脂漏症を伴う状態、特に、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、脂ぎった皮膚および脂ぎった毛髪、パーキンソン病およびてんかん、およびアンドロゲン過剰症における過脂漏症、
    -皮脂腺分泌の低下を伴う状態、特に、乾燥症および全ての皮膚乾燥、
    -良性または悪性の皮脂細胞および皮脂腺増殖、
    -毛嚢脂腺濾胞の炎症状態、特に、ざ瘡、せつ、癰および毛包炎、
    -神経変性障害(うつ病、不安、強迫性障害(強迫症、神経症、精神病、不眠および睡眠障害など)、睡眠時無呼吸、ならびに薬物乱用を含む)、
    -男性または女性の性機能障害;男性の性機能障害(これらに限定されないが、不能、性欲減退、および勃起不全を含む);女性の性機能障害(これらに限定されないが、性的刺激障害または欲望に関連する障害、性受容性、オルガスム、および性機能の主要な点の障害;疼痛、早期分娩、月経困難症、過剰な月経、および子宮内膜症を含む)、
    -体重に関連した障害(肥満症および食欲不振症(食欲の変化もしくは障害、脾臓代謝、脂肪もしくは炭水化物の無害な摂取など)に限定されない);真性糖尿病(グルコース量耐性および/またはインスリン抵抗性の減少による)、
    -癌、特に、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌および骨癌、または固形腫瘍の形成もしくは増殖を含めた血管形成障害
    から選択される障害および/または疾患の治療および/または予防において使用するための組成物の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  9. -皮膚病、特に、じんま疹、強皮症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、ざ瘡および他の形態の毛包炎、酒さならびに脱毛症、
    -自己免疫疾患、特に、エリテマトーデス、甲状腺の状態、副腎の自己免疫疾患および自己免疫性胃炎、白斑ならびに円形脱毛症、
    -色素沈着障害を伴う疾患、特に、良性皮膚病(白斑、白皮症、肝斑、黒子、雀母斑、色素性母斑および全ての炎症後色素沈着など);ならびにまた色素性腫瘍(黒色腫およびその局所転移(浸透小結節)、局部的転移または全身性転移など)、
    -以下を予防することを目的とした太陽光に対する光防護、
    -特に、太陽光が発症を促進する疾患(色素性乾皮症、基底細胞母斑症候群、家族性黒色腫)における、太陽光の有害な作用(光線による紅斑、皮膚の老化、皮膚癌(有棘細胞癌、基底細胞癌および黒色腫)など)、
    -外因性光増感物質による光線皮膚症、特に、接触光増感物質(例えば、フロクマリン、ハロゲン化サリチルアニリドおよび誘導体、ならびに局所スルファミドおよび誘導体)によってもたらされるもの、または全身的経路による光増感物質(例えば、ソラレン、テトラサイクリン、スルファミド、フェノチアジン、ナリジキシン酸、三環系抗うつ剤)によってもたらされるもの、
    -光過敏性を伴う皮膚病発作、特に
    -光によって悪化する皮膚病(例えば、エリテマトーデス、再発性ヘルペス、光過敏性を伴う先天性の多形皮膚萎縮状態または毛細血管拡張性の状態(ブルーム症候群、コケイン症候群、ロスムンド-トムソン症候群)、光線性扁平苔癬、光線性肉芽腫、播種性表在性日光角化症、酒さ性ざ瘡、若年性ざ瘡、水疱性皮膚症、ダリエー病、皮膚リンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性湿疹、毛包性ムチン沈着症、多形性紅斑、固定薬物紅斑、皮膚リンパ球腫、網状紅斑性ムチン沈着症、肝斑)、
    -メラニン形成または分布の異常を伴う保護系の欠損によってもたらされる光過敏性を伴う皮膚病(例えば、眼皮膚白皮症、フェニルケトン尿症、前部下垂体不全、白斑、限局性白皮症)およびDNA修復系の欠損を伴う皮膚病(例えば、色素性乾皮症、コケイン症候群)、
    -代謝異常によってもたらされる光過敏性を伴う皮膚病(皮膚ポルフィリン症(例えば、遅発性皮膚ポルフィリン症、混合ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、先天性赤血球生成性ポルフィリン症(ギュンター病)、赤血球生成性コプロポルフィリン症)、ペラグラまたは類ペラグラ紅斑(例えば、ペラグラ、類ペラグラ紅斑およびトリプトファン代謝障害)など)、
    -特発性光線皮膚症発作、特に、PMLE(多形日光疹)、良性夏季日光疹、光線痒疹、持続的光増感(光線性類細網症、慢性光線皮膚病、光過敏性湿疹)、日光じんま疹、種痘様水疱症、若年性春季発疹、太陽光によるそう痒)、
    -特に、メラニン合成を増加させることによって皮膚の日焼けをもたらすことによる、またはメラニン合成を妨害することによって皮膚の退色をもたらすことによる、また毛髪および体毛が白色もしくは灰色となる(例えば、白髪および限局性白皮症)ことを予防することによる、皮膚もしくは毛髪および体毛の色の調節、
    -化粧品の適用における毛髪および体毛の色の変更
    から選択される障害および/または疾患の治療および/または予防において使用するための組成物の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  10. -過脂漏症を伴う状態、特に、ざ瘡、脂漏性皮膚炎、脂ぎった皮膚および脂ぎった毛髪、パーキンソン病およびてんかん、およびアンドロゲン過剰症における過脂漏症、
    -皮脂腺分泌の低下を伴う状態、特に、乾燥症および全ての皮膚乾燥、
    -良性または悪性の皮脂細胞および皮脂腺増殖の調節、
    -毛嚢脂腺濾胞の炎症状態、特に、ざ瘡、せつ、癰および毛包炎
    から選択される障害および/または疾患の治療および/または予防において使用するための組成物の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  11. 前記障害が、
    -皮膚病、特に、じんま疹、強皮症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、ざ瘡および他の形態の毛包炎、酒さならびに脱毛症、
    -色素沈着障害を伴う疾患、特に、良性皮膚病(白斑、白皮症、肝斑、黒子、雀母斑、色素性母斑および全ての炎症後色素沈着など);ならびにまた色素性腫瘍(黒色腫およびその局所転移(浸透小結節)、局部的転移または全身性転移など)
    から選択されることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
  12. 生理学的に許容される担体中に、少なくとも1種の請求項1から7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  13. 一般式(I)の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001重量%〜10重量%であることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
  14. 局所適用のための一般式(I)の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.01重量%〜5重量%であることを特徴とする、請求項12または13に記載の組成物。
  15. 化粧品として許容される担体中に、少なくとも1種の請求項1から7のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を含むことを特徴とする、化粧品組成物。
  16. 一般式(I)の化合物の濃度が、組成物の全重量に対して0.001重量%〜3重量%であることを特徴とする、請求項15に記載の組成物。
  17. 老化の徴候および/または皮膚を予防および/または治療するための、請求項15または16に記載の組成物の化粧品としての使用。
  18. 体または毛髪の衛生のための、請求項15または16に記載の組成物の化粧品としての使用。
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