MX2011004068A - Derivados de oxoazetidina, procesos para la preparacion de los mismos y usos de los mismos en medicina humana y en cosmeticos. - Google Patents

Derivados de oxoazetidina, procesos para la preparacion de los mismos y usos de los mismos en medicina humana y en cosmeticos.

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MX2011004068A
MX2011004068A MX2011004068A MX2011004068A MX2011004068A MX 2011004068 A MX2011004068 A MX 2011004068A MX 2011004068 A MX2011004068 A MX 2011004068A MX 2011004068 A MX2011004068 A MX 2011004068A MX 2011004068 A MX2011004068 A MX 2011004068A
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MX
Mexico
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oxoethyl
propionamide
imidazol
tolylazetidin
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MX2011004068A
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Jean-Claude Pascal
Claire Bouix-Peter
Pascale Mauvais
Itaru Suzuki
Nicolas Rodeville
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Galderma Res & Dev
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos derivados de oxoazetidina que corresponden a la fórmula general (I) a las composiciones que contienen los mismos, a los procesos para la preparación de los mismos y al uso de los mismos en composiciones farmacéuticas o cosméticas.

Description

DERIVADOS DE OXOAZETIDINA, PROCESOS PARA LA PREPARACION DE LOS MISMOS Y USOS DE LOS MISMOS EN MEDICINA HUMANA Y EN COSMETICOS Descripción de la Invención La invención se refiere a nuevos compuestos como productos que modulan uno o más receptor (es) de melanocortina . También se refiere al proceso para la preparación de los mismos y al uso terapéutico de los mismos.
Las melanocort inas componen la familia de péptidos reguladores los cuales son sintetizados por procesamientos post-traduccionales de la hormona proopiomelanocortina (POMC-131 aminoácidos de longitud) . La POMC . resulta en la producción de 3 clases de hormonas, melanocortinas , la hormona adrenocorticotropina y varias endorfinas, tales como por ejemplo, ligotropina (Cone, et al., Recent Prog. Horm. Res., 51:287-317, (1996) ; Cone et al., Ann. N. Y. Acad. Sd. , 31 :342-363 (1993) ) .
Los receptores de melanocortina (MCRs) forman parte de la superfamilia GPCR del dominio de la transmembrana- 7. A la fecha, 5 subptipos del receptor, MC1-5R se han identificado en mamíferos. Un grupo endógeno de péptidos se enlaza a MCRs con efectos agonistas o antagonistas, tales como hormonas estimulantes del melanocito (MSH) , hormona adrenocorticotrópica (ACTH) , y proteínas Agouti y derivados Ref.: 218722 de las mismas. Una excepción, sin embargo, es el receptor MC2R, el cual se enlaza solamente con ACTH (distinción farmacológica principal del receptor ACTH de otros receptores de melanocortina , Schioth et al. Life sciences (1996), 59 (10) , 797-801) .
Los MCRs tienen variados papeles al nivel fisiológico. Los MCIR regulan la formación de melanina en la piel, y tienen un papel en la regulación del sistema inmune. La MC2R regula la producción corticoesteroide al nivel de las glándulas suprarrenales. Los receptores MC3R y MC4R juegan un papel en el control de absorción de alimento y comportamiento sexual . El MC5R está involucrado en la regulación de la glándula exocrina ( ikberg, Jarl E, S., .Melanocortin receptors : perspectives for novel drugs . European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E. S., Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinión on Therapeutic Patents (2001), 11(1), 61-76).
El uso potencial de MCRs como un objetivo para medicamentos propuestos a tratar composiciones patológicas significantes tales como obesidad, diabetes, composiciones inflamatorias y disfunción sexual crea una necesidad de compuestos los cuales muestran mayor especificidad con respecto a un subtipo particular. Sin embargo, el modelado de medicamentos que son selectivos para subtipos del receptor ligeramente diferentes es una tarea difícil que podría ser simplificada si el conocimiento detallado de las determinantes de la interacción ligando-receptor fuera disponible .
El Solicitante ha descubierto ahora, inesperadamente y de manera sorprendente, que nuevos compuestos de la fórmula general (I) como se define en posteriormente exhiben muy buena actividad en los receptores de melanocortina , y en particular ciertos compuestos son altamente selectivos para MC1R.
Se ha demostrado en particular, que el MC1R es una de las proteínas claves en la regulación de la síntesis de melanina en melanocitos.
El MC1R es expresado en melanocitos y ,está involucrado en la pigmentación de la piel, la coloración de pelaje animal y funciones de melanocitos. Las melanocortinas pueden de este modo, ser usadas para tratar trastornos hipopigmentarios e hiperpigmentarios . Datos de polimorfismo del gen MC1R se han asociado con el fenotipo de pelo castaño y con cánceres de piel malignos y no malignos (Xu X et al Nat Genet 1996; 14: 384; Van Der Velden PA et al Am J Hum Gent 2001; 69; 774-779; Valverde P et al Hum Mol Genet 1996; 5 ; 1663-1666; Schioth HB Biochem Biophys Res Commun 1999; 260: 488-491; Scott MC et al J Cell Sci 2002; 115; 2349-2355) . De este modo, existe un enlace entre MC1R y melanoma; como un resultado, el MC1R puede ser importante en la prevención y tratamiento de ciertas formas de cáncer de piel (Stockfleth E et al Recent Results Cáncer Res 2002; 160; 259-268; Stander et al Exp Dermatol 2002; 11: 42-51). El MC1R también es expresado en macrófagos y monocitos (Star et al Proc . Nati. Acad. Sci. USA 92; 8016-8020; Hartmeyer et al J. Immunol . 159; 1930-1937), neutrófilos (Catania et al Peptides 17; 675-679), células endoteliales (Hartmeyer et al J. Immunol. 159; 1930-1937) , células de glioma y astrocitos (Wong et al Neuroimmunomodulation 4, 37-41), fibroblastos (Boston and Cone, Endocrinology 137, 2043-2050) y queratinocitos (Luger et al J. Invest Dermatol. Symp . Proc. 2, 87-93). La localización de MC1R en estas células está asociada con la capacidad de péptidos derivados de MSH para inhibir los procesos inflamatorios. Específicamente, el CC-MSH ha mostrado una fuerte inhibición de la inflamación en modelos crónicos de inflamación intestinal de artritis, de isquemia, de hipersensibilidad por contacto y de dermatitis, y también es capaz de inducir tolerancia a haptenos (Ceriana et al Neuroimmunomodulation 1, 28-32; Chiao et al. Clin. Invest. 99, 1165-1172; Huh and Lipton Neurosurgery 40, 132-139; Luger et al. J. Invest Dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93; Rajora et al Peptides 18, 381-385; J. Neurosci . 17, 2181-2196; Lipton et al. Neuroimmunomodulation 5, · 178-183) . Las melanocortinas pueden de este modo, ser usadas para tratar trastornos inflamatorios y trastornos inmunes. Se ha sugerido que la trayectoria de señalización de MC1R juega un papel en la percepción de dolor y que variaciones funcionales en MC1R están asociadas con una alta tolerancia al dolor (Mogil et al J Med Genet. 2005 Jul ; 42(7): 583-7).
Existe una fuerte correlación entre variantes de MC1R y el color de cabello humano (Valverde et al Nat Genet. 1995 Nov; 11(3): 328-30). Variaciones funcionales en MC1R están asociadas con el color de cabello castaño.
También se sabe que las glándulas sebáceas expresan tanto MC1R (Ganceviciene et al Exp Dermatol. 2007 Jul; 16(7): 547-52) como MC5R (Zhang et al Peptides. 2006 Feb; 27(2): 413-20) . También se ha reportado que MC1R es sobre expresado en la glándula sebácea en el caso de acné.
Estos compuestos encuentran uso en medicina humana, en particular en dermatología, y en el campo de cosméticos.
Entre los derivados de oxoazetidina ya conocidos, algunos han sido descritos por tener propiedades antibacterianas (WO9709328, WO04045616, WO04087697) , propiedades antivirales como antagonistas de CCR5 ( O04055016, WO08034731) y propiedades analgésicas (Journal of Medicinal Chemistry (1968), 11, 466-470). La patente WO9810653 describe ciertos compuestos de piperidina, pirrolidina y hexahidro- ??-azepina para promover la síntesis de la hormona de crecimiento en humanos y animales.
Las Patentes W09635713 y 09638471 describen ciertos dipéptidos para estimular la síntesis de la hormona de crecimiento.
La publicación en el Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46, 1123-1126 describe el "descubrimiento de agonistas de molécula pequeña del receptor MCIR selectivo y potente a base de tirosina con propiedades anti-inflamatorias" .
Las Patentes WO02070511, WO02079146 y WO02069905 reivindican el uso de compuestos como moduladores de receptores de melanocortina, más particularmente MCIR y MC4R.
Ahora, el Solicitante ha encontrado sorprendentemente y de manera inesperada, que ciertos compuestos de la fórmula (I) , los cuales son el sujeto de la presente invención, son moduladores de uno o más receptores de melanocortina y, en particular, algunos compuestos son altamente selectivos para MCIR.
De este modo, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) siguiente: en la cual : Rl representa un arilo, un arilo sustituido o un cicloalquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi , o un aciloxi; R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido; R4 representa un heteroalquilo, un heteroaralquilo sustituido, un heteroalquilo o un heteroalquilo sustituido; R5 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un amino, un acilamino o una sulfonamida ; y también las sales y enantiómeros correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) .
Entre las sales de adición de los compuestos de la fórmula general (I) con un ácido farmacéuticamente aceptable, preferiblemente se puede hacer mención de las sales con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, o ácido nítrico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido pícrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido para-toluensulfónico, ácido cítrico, ácido oxálico o ácido tartárico.
Los compuestos de la fórmula general (I) también pueden existir en la forma de hidratos o de solvatos con agua o con un solvente .
Solventes apropiados para formar solvatos o hidratos son, por ejemplo, alcoholes tales como etanol o isopropanol, o agua.
De conformidad con la presente invención, el término "arilo" denota un fenilo o naftilo insustituido .
De conformidad con la presente invención, el término "arilo sustituido" denota un fenilo o un naftilo sustituido con uno o más grupos de átomos seleccionados de un alquilo, un alcoxi, un halógeno, un hidroxilo, un ciano, un trifluorometilo y un nitro.
De conformidad con la presente invención, el término "cicloalquilo" denota una cadena a base de hidrocarburo, saturada, cíclica, que contiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono .
De conformidad con la presente invención, el término "hidroxilo" denota el grupo OH.
De conformidad con la presente invención, el término "amino" denota el grupo NH2.
De conformidad con la presente invención, el término "acilo" denota un formilo o un carbonilo sustituido con un alquilo.
De conformidad con la presente invención, el término "sulfonilo" denota una sulfona sustituida con un alquilo .
De conformidad con la presente invención, el término "alquilo inferior" denota una cadena a base de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono o una cadena a base de hidrocarburo insaturada, lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono.
De conformidad con la presente invención, el término "alquilo" denota un alquilo inferior o alquilo superior sustituido o insustituido .
De conformidad con la presente invención, el término "alquilo inferior sustituido" denota una cadena a base de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, que contiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono, o una cadena a base de hidrocarburo insaturada, lineal o ramificada, que contiene desde 2 hasta 4 átomos de carbono, y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo, y en particular, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo.
De conformidad con la presente invención, el término "alquilo superior" denota una cadena a base de hidrocarburo saturada o insaturada, lineal o ramificada, que contiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono.
De conformidad con la presente invención, el término "alquilo superior sustituido" está propuesto para significar una cadena a base de hidrocarburo saturada o insaturada, lineal o ramificada, que contiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono y sustituida con uno o más átomos de halógeno o con un hidroxilo.
De conformidad con la presente invención, el término "cicloalquilalquilo" denota un alquilo sustituido con un cicloalquilo .
De conformidad con la presente invención, el término "alcoxi inferior" denota un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior, y en particular, por ejemplo, metoxi, etoxi , propoxi, isopropoxi o butoxi .
De conformidad con la presente invención, el término "alcoxi inferior sustituido" denota un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo inferior sustituido.
De conformidad con la presente invención, el término "alcoxi superior" denota un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior.
De conformidad con la presente invención, el término "alcoxi superior sustituido" denota un átomo de oxígeno sustituido con un alquilo superior sustituido.
De conformidad con la presente invención, el término "cicloalquilalcoxi" denota un átomo de oxígeno sustituido con un cicloalquilalquilo.
De conformidad con la presente invención, el término "aciloxi" denota un átomo de oxígeno sustituido con un acilo.
De conformidad con la presente invención, el término "aralquilo" denota un alquilo sustituido con un arilo.
De conformidad con la presente invención, el término "aralquilo sustituido" denota un alquilo sustituido con un arilo sustituido.
De conformidad con la presente invención, el término "átomo de halógeno" denota átomos de cloro, fluoro, yodo y bromo .
De conformidad con la presente invención, el término "heterociclo" denota una cadena a base de hidrocarburo cíclica o bicíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de 0, S y N.
De conformidad con la presente invención, el término "heterociclo sustituido" denota una cadena a base de hidrocarburo cíclica o bicíclica, saturada o insaturada, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, sustituido con uno o más grupos alquilo.
De conformidad con la presente invención, el término "heteroarilo" denota un heterociclo aromático.
De conformidad con la presente invención, el término "heteroarilo sustituido" denota un heterociclo aromático sustituido con uno o más grupos alquilo.
De conformidad con la presente invención, el término "heteroaralquilo" denota un alquilo sustituido con un heteroarilo .
De conformidad con la presente invención, el término "heteroaralquilo sustituido" denota un alquilo sustituido con un heteroarilo sustituido.
De conformidad con la presente invención, el término "heteroalquilo" denota un alquilo sustituido con un heterociclo .
De conformidad con la presente invención, el término "heteroalquilo sustituido" denota un álquilo sustituido con un heterociclo sustituido.
De conformidad con la presente invención, el término "grupos acilamino" denota una amina sustituida con un acilo.
De conformidad con la presente invención, el término "grupos sulfonamida" denota una amina sustituida con un grupo sulfonilo. Entre los compuestos de la fórmula general (I) los cuales caen dentro del contexto de la presente invención, se puede hacer mención en particular de lo siguiente: -1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- ( lH-imidazol-4 -il ) propionilamino] -3- (4-metoxifenil) propionil] -3-fenilazetidin-3 - il éster de ácido butírico -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- ( 1H- imidazol -4 -il ) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-hidroxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) - 2 -oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida acetato de -1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (1H-imidazol-4 -il) ropionilamino] -3- (4-metoxifenil) propionil] -3-o-tolilazetidin-3 -ilo -1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- ( 1H- imidazol- -il ) propionilamino] -3- (4-metoxifenil) propionil] -3- (4-fluorofenil) azetidin-3-il éster de ácido butírico -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-ciclohexil-3-hidroxiazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il ) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (3-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -2- (3-ciclohexil-3-hidroxiazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (S) -2- (3-hidroxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 - il ) propionamida -N- [ (R) -1- (3,4-diclorobencil) -2- ( 3 -hidroxi-3 -fenilazetidin-l-il) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionamida -N- [ (S) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionamida -N- [ (S) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (S) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-1- il ) -1-ciclohexilmetil-2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 - il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (2, 4-diclorobencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il)propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (S) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il) ropionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- ( 1H- imidazol-4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-hexiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-hidroxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4 -fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (3-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4 -fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-fluorobencil ) -2-oxoetil] -3- (1H- imidazol-4 - il ) propionamida -N-{ (R) -l-bencil-2- [3-butoxi-3- (4-fluoro- fenil) azetidin-l-il] -2-oxoetil} -3- (4H- imidazol -2 - il) ropionamida -N- [ (R) -l-bencil-2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -1- ( -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH[l,2,3]triazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H- [1,2,4] triazol-3-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4 -il ) propionamida -N-{ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2- [3- (2-metoxifenil) -3-pentilazetidin-l-il] -2 -oxoetil } -3 - (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-clorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] 1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-clorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin- 1- il) etil] -3 - ( lH-imidazol -4- il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-fluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -l-bencil-2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin l-il)etil]-3-( 1H- imidazol-4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) acrilamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 4-difluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2-OXO-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (3 -trifluorometilbencil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2-OXO-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4 -trifluorometilbencil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -1- (3 , 4-diclorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4 - il ) propionamida -N- [ (R) -1- (3 , 4 -difluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3 fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3 ,4-diclorofenil) -3-pentilazetidin-l il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3-fluorofenil) -3 -pentilazetidin- 1 -il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -1- (3-fluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilaze idin-l-il) etil] -3- (1H-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -1- (2 -fluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- ( 1H-imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -1- (2 , 4-diclorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- ( lH-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-clorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] 3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [(R)-2-[3-(2, 5-difluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N-[(R)-2-[3-(2, 6-difluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H- imidazol -4 - il ) pentiramida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (2, 4-diclorobencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida trifluoroacetato de N- [2- (3-butoxi-3-o tolilazetidin-l-il) -1- (2-hidroxi-4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3 - (3H- imidazol -4 - il ) ropionamida (S) -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -2-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxi -bencil ) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) propionamida N- [1- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4 -metoxifenil ) etil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) ropionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) 1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) 1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexilmetoxi-3o-tolilazetidin-l il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida 3- (1H- imidazol-4 -il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2 - [3-o-tolil-3- (4,4, 4 -trifluorobutoxi) azetidin-1- il] etilpropionamida N- [ (R) -2- (3-ciclobutilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida N- { (R) -1- (4 -metoxibencil) -2- [3- ( 3 -metilbut-2 -eniloxi) -3 -o-tolilazetidin- 1- il] -2-oxoetil} -3- (5-metil-lH-imidazol -4 - ilpropionamida -3- (lH-imidazol-4-il) -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2 oxo-2- (3-fenilazetidin-l-il) etil] propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -3- (lH-imidazol-4-il) -N-{ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-[3- (2-metoxifenil) azetidin-l-il] -2-oxoetil] ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol -4 - il) propionamida -3- (lH-imidazol-4-il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2- [3-fenil-3- (4,4, 4 -trifluorobutil ) azetidin-l-il] etilo} propionamida -N- [ (R) -2- [3- (5-fluoropentil) -3-fenilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida - (S) -2-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il) -N- [1- (4-metoxibencil ) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] propionamida - (S) -2-amino-3- ( 1H- imidazol -4 - il ) -N- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] propionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) butiramida - (S) -N- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -2-metansulfonilaminopropionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il ) ropionamida y también la sales respectivas y enantiómeros de los mismos.
Los compuestos de la fórmula general (I) son preparados de conformidad con el esquema de reacción 1 presentado abajo.
(VI) De conformidad con el Esquema de reacción 1, los compuestos de la fórmula general (IV) pueden ser preparados por acoplamiento entre los intermediarios de la fórmula (II) y un aminoácido de la fórmula (III) , la función amina de la cual es protegida con un grupo protector Pg (por ejemplo, un grupo Boc, CBz o Fmoc) , bajo condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, usando por ejemplo, como agente de acoplamiento, clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida o hidroxibenzotriazol o TBTU, y como base, trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente tal como diclorometano o dimetilformamida .
Los aminoácidos de la fórmula general (IV) son comercialmente disponibles o son preparados por métodos descritos en la literatura (Williams, R. M. , Synthesis of optically active a-amino acids, Pergamon Press, Oxford, 1989) .
Los compuestos de la fórmula general (V) son obtenidos por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula general (IV) , por métodos seleccionados de aquellos conocidos por los expertos en la técnica. Comprende, entre otros, el uso de . ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en diclorometano o acetato de etilo, por ejemplo, en el caso de protección con un grupo Boc, hidrogenación con el metal apropiado en tetrahidrofurano o metanol, por ejemplo, en el caso de protección con un grupo CBz, y piperidina en acetonitrilo, por ejemplo, en el caso de protección con un grupo Fmoc.
En una etapa final, los compuestos de la fórmula general (I) son preparados por acoplamiento entre la amina de la fórmula (V) y un ácido de la fórmula (VI) bajo condiciones de acoplamiento peptídico convencional, usando por ejemplo, como agente de acoplamiento, clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida o hidroxi-benzotriazol o TBTU, y como base, trietilamma o diisopropiletilamina en un solvente tal como diclorometano o dimetilformamida .
Los compuestos de la fórmula general (VI) son comercialmente disponibles o son preparados de conformidad con los métodos descritos en la literatura o conocidos por aquellos expertos en la técnica, adaptados de conformidad con la naturaleza de los sustituyentes R4 y R5. Dependiendo de la naturaleza de R4 y R5. Los Esquemas de reacción 2, 3 y 4 posteriormente presentan ejemplos de la preparación de los compuestos de la fórmula general (VI) .
Por ejemplo, cuando R5 contiene un alquilo sustituido con un 1 , 2 , 3 -triazol heterociclo, el compuesto (VI) puede ser preparado de conformidad con el Esquema de reacción 2: Esquema de Reacción 2 : (IX) (VI) Los compuestos de la fórmula general (VIII) son obtenidos por esterificación de la función de ácido de los compuestos de la fórmula general (VII) , por métodos seleccionados de aquellos conocidos por los expertos en la técnica. Comprenden, entre otros, el uso de ácido sulfúrico en metanol, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula (IX) obtenidos a partir de los compuestos de la fórmula (VIII) son preparados por métodos descritos en la literatura (Loren J. C, Synlett, 2005, 2847-2850) seguido por desdoblamiento en un medio básico en la presencia, por ejemplo, de hidróxido de sodio en una mezcla de agua/metanol , para así generar los compuestos triazol (VI) .
Por ejemplo, cuando R5 contiene un alquilo sustituido con un imidazol heterociclo, el compuesto (VI) es preparado de conformidad con el Esquema de reacción 3 : Esquema de reacción (X) (vi) Los compuestos de la fórmula general (X) son comercialmente disponibles o son preparados de conformidad con los métodos descritos en la literatura o conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula general (VI) son obtenidos, por ejemplo, por hidrogenación del compuesto (X) en la presencia de un catalizador el cual puede ser paladio en carbón vegetal en metanol .
Por ejemplo, cuando R5 contiene un alquilo sustituido con un heterociclo, el compuesto (VI) puede ser preparado de conformidad con el Esquema de reacción 4 : Esquema de reacción 4 Los compuestos de la fórmula general (XVIII) son obtenidos, por ejemplo, por reacción ittig entre un iluro (XVII) y un heterociclo sustituido con un aldehido (XVI) en la presencia de un base, la cual puede ser hexametil disilazan de litio en un solvente tal como tetrahidrofurano, por ejemplo. Los compuestos de la fórmula general (VI) son obtenidos, por ejemplo, por hidrogenación del compuesto (XVIII) en la presencia de un catalizador el cual puede ser paladio en carbón vegetal en un medio acídico, por ejemplo, en ácido acético.
Los compuestos de la fórmula general (II) son preparados de conformidad con los métodos descritos en la literatura o conocidos por aquellos expertos en la técnica, adaptados de conformidad con la naturaleza de los sustituyentes Rl y R2. Los Esquemas de reacción 5 y 6 posteriormente representan ejemplos de la preparación de los compuestos de la fórmula general (II) .
Por ejemplo, cuando R2 contiene una cadena alcoxi, el compuesto (II) puede ser preparado de conformidad con el Esquema de reacción 5 : Esquema de reacción 5 (XII) Los compuestos de la fórmula general (XII) son obtenidos, por ejemplo, por adición de un haluro de magnesio derivado de Rl al N-boc-azetidinona (XI) (comercial) seguido por alquilación del alcohol terciario en la presencia de una base la cual puede ser hidruro de sodio, por ejemplo, y un derivado halogenado derivado de R2 , para así dar los compuestos (XIII) . Los compuestos de la fórmula general (II) son obtenidos por desprotección de la función amina de los compuestos de la fórmula general (XIII) , por ejemplo en la presencia de ácido trifluoroacético o de ácido clorhídrico en diclorometano, o acetato de etilo.
Por ejemplo, cuando R2 contiene una cadena alquilo, el compuesto de la fórmula general (II) es preparado de conformidad con el Esquema de reacción 6: Esquema de reacción 6: Los compuestos de la fórmula general (XV) se pueden obtener, por ejemplo, por adición de una base tal como hidruro de sodio en la presencia de un derivado halogenado derivado de R2. Los alcoholes primarios de la fórmula general (XIX) son sintetizados de los derivados nitrilo (XV) en la presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio y paraformaldehído . La función de alcohol primario de los compuestos (XIX) se convierte a un sulfonato en la presencia de una base la cual puede ser trietilamina o cloruro de tosilo, por ejemplo. Los compuestos azetidina de la fórmula general (II) son sintetizados por ciclización intramolecular entre una función amina obtenida después de la reducción de la función nitrilo, por ejemplo en la presencia de hidruro de aluminio y litio, y la función tosilato del compuesto de la fórmula general (XX) .
De conformidad con la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) que son particularmente preferidos son aquellos para los cuales: -Rl representa un arilo, un arilo sustituido o un cicloalquilo ; -R2 representa un hidroxilo, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, o un cicloalquilalcoxi ; -R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido ; -R4 representa un heteroaralquilo o un heteroaralquilo sustituido; -R5 representa un hidrógeno o un acilamino; y también las sales y enantiómeros correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) . Los compuestos preferidos son: -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2 -oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il ) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil) -2- oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzaraida -N-[(S)-l-[(S)-2- [3-butoxi-3- (3-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4- il ) propionaraida -N- [ (R) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol -4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (2, 4-diclorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4 -fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (1H-imidazol-4 -il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4 -fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (3-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-fluorobencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -l-bencil-2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) - 2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il)propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- ( 3 -pentil-3 -o-tolilazetidin- 1- il) etil] -3 - ( 1H-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H- [1,2,4] triazol-3-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida -N-{ (R) -1- (4-metoxibencil) -2- [3- (2-metoxifenil) -3-pentilazetidin-l-il] -2-oxoetil} -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) -3 -pentilazetidin- 1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-clorofenil) -3 -pentilazetidin- 1- il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- i1 ) ro ionamida -N- [ (R) -l-bencil-2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il)etil] -3- (1H- imidazol-4 - il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2,4-difluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3,4-diclorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N-[(R)-2-[3-(3 , 4-diclorofenil) -3 -pentilazetidin-1 -il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (3-fluorofenil) -3 -pentilazetidin- 1 -il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) ropionamida -N-[(R)-l-(2, 4 -diclorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin- 1- il) etil] -3 - ( 1H-imidazol-4 - il ) propionamida -N- [(R)-2-[3-(2, 5-difluorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) ropionamida -N- [(R)-2-[3-(2, 6-difluorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) entiramida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-1- il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida trifluoroacetato de N- [2- (3-butoxi-3-o tolilazetidin-l-il) -1- (2-hidroxi-4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3 - (3H- imidazol -4 - il ) propionamida - (S) -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -2-hidroxi-3- (lH-imidazol-4- il) ropionamida N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxi-bencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida N- [ (R) -2- (S-ciclohexilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida 3- (1H-imidazol-4-il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2 - [3-o-tolil-3- (4,4, 4-trifluorobutoxi) azetidin-l-il] etilpropionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclobutilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) ropionamida N- { (R) -1- (4 -metoxibencil) -2- [3- (3-metilbut-2-eniloxi ) -3 -o-tolilazetidin- 1- il] -2 -oxoetil } -3 - (5 -metil- IH- imidazol-4-ilpropionamida y también las sales respectivas y enantiómeros de los mismos.
De conformidad con la presente invención, los compuestos de la fórmula general (I) que son particularmente preferidos son aquellos para los cuales: -Rl representa un radical arilo, un radical arilo sustituido o un radical cicloalquilo; -R2 representa un radical alcoxi inferior, un radical alcoxi superior, un radical cicloalquilalcoxi , un radical alquilo inferior o un radical alquilo superior; -R3 representa un radical aralquilo sustituido; -R4 representa un imidazol sustituido o un imidazol insustituido ; -R5 representa un hidrógeno; y también las sales y enantiomeros correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) .
-N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H-imidazol-4- il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3 -propoxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- ( lH-imidazol-4 - il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol -4- il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3 -pentil-3 -o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-i1) propionamida -N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2- [3- (2-metoxifenil) -3-pentilazetidin- 1 - il] -2-oxoetil } -3- ( 1H- imidazol-4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-clorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [(R)-2-[3-(2, 4-difluorofenil) -3-pentilazetidin- l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3 , 4-diclorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (3-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 5-difluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 6-difluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) 72-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida, N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida trifluoroacetato de N- [2- (3 -butoxi - 3 -o-tolilazetidin-l-il) -1- (2 -hidroxi -4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3 - (3H- imidazol-4 - il ) ropionamida N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxi -bencil ) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) propionamida N- [1- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-carbonil) -2- hidroxi-2- (4 -metoxifenil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- ( -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-i1 ) ropionamida N- [ (R) -2- (3-ciclohexilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -3- (1H- imidazol-4 -il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2 - [3-o-tolil-3- (4,4, 4 -trifluorobutoxi) azetidin-1- il] etilpropionamida N- [ (R) -2- (3-ciclobutilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2- [3- (3-metilbut-2-eniloxi ) -3 -o-tolilazetidin-1- il] -2-oxoetil } -3 - ( 5-metil - 1H-imidazol-4 - ilpropionamida y también las sales respectivas y enantiómeros de los mismos.
Los compuestos de conformidad con la invención tienen propiedades moduladores del receptor de melanocortina . El término "propiedad moduladora del receptor de melanocortina" está propuesto para significar propiedades antagonistas o agonistas del receptor de melanocortina. Esta actividad en MCRs es medida en una prueba de transactivación y cuantificada por la concentración efectiva al 50% (EC50) , como se describe en el Ejemplo 10.
Preferiblemente, los compuestos son compuestos que al menos modulan el MCRs, selectivamente con respecto al subtipo 1 (MC1R) , es decir, exhiben una relación del MC1R EC50 con relación a los otros MCRs mayores que o iguales a 10. Preferiblemente, esta relación. es mayor que o igual a 10, ventajosamente mayor que o igual a 20, y más ventajosamente mayor que o igual a 50.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención exhiben un valor de concentración efectivo al 50% (EC50) con respecto al receptor MCI de menos que o igual a 10 µ?, y más particularmente menor que o igual a 1 µ?.
La invención por lo tanto se dirige hacia el uso de al menos un compuesto de la fórmula general (I) como se define anteriormente, para la preparación de una composición cosmética o farmacéutica en la cual el compuesto tiene una actividad moduladora en uno o más receptores de melanocortina, y en particular en los subtipos 1, 3, 4 y 5.
En una modalidad particular de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) en la presente invención tienen una actividad selectiva para MC1R y son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos pigmentarios, y de trastornos inflamatorios e inmunes. Algunos otros compuestos de la invención son selectivos a MC4R y son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos alimenticios y del metabolismo y también de trastornos neurodegenerativos.
La invención también se refiere a un método para tratamiento cosmético o terapéutico que comprende la administración de una composición cosmética o farmacéutica que comprende el compuesto, como un modulador de uno o más receptores de melanocortina, y en particular de los subtipos 1, 3, 4 y 5. En una modalidad particular, la invención también se refiere a un método cosmético o terapéutico que comprende la administración de una composición cosmética o farmacéutica que comprende el compuesto, para tratar trastornos pigmentarios, y ( trastornos inflamatorios e inmunes. En una modalidad particular de la invención, los compuestos son moduladores selectivos del subtipo- 1.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general (I) como se define anteriormente, en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos asociados con una disfunción de MC1R.
Específicamente, los compuestos usados de conformidad con la invención son particularmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de los trastornos y/o enfermedades seleccionados de: -enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, que incluyen en particular los intestinos (y particularmente el colon en el caso de síndrome del intestino irritable, colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn) ; pancreatitis, hepatitis (aguda y crónica) , condiciones inflamatorias y patológicas de la vejiga y gastritis; -enfermedades inflamatorias del sistema locomotor, que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis , osteoporosis , artritis traumática, artritis . post-infecciosa, degeneración muscular, dermatomiositis ; -enfermedades inflamatorias del sistema urogenital, y en particular glomerulonefritis ; -enfermedades inflamatorias del sistema cardiaco, y en particular pericarditis y miocarditis, y enfermedades que incluyen aquellas para las cuales la inflamación es un elemento fundamental. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis , aterosclerosis de transplante, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades vasculares inflamatorias, claudicación intermitente o cojera, restenosis, apoplejía, ataque isquémico temporal, isquemia miocardial e infarto de miocardio. Estos compuestos también pueden ser usados para tratar hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades de la arteria coronaria, angina inestable (o angina de pecho), trombosis, agregación de plaquetas inducida por trombina y/o las consecuencias de trombosis y/o de formación de placa de ateroma; -enfermedades inflamatorias del sistema respiratorio y ENT, que incluyen en particular asma, síndrome de angustia respiratoria aguda, fiebre del heno, rinitis alérgica, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Los compuestos de conformidad con la invención también pueden ser usados para tratar alergias; -enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, y en particular enfermedad de Alzheimer.y cualquier forma de demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, esclerosis múltiple, meningitis; -enfermedades inflamatorias de la piel, y en particular urticaria, escleroderma , dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; -enfermedades autoinmunes, y en particular lupus eritematoso, condiciones de tiroides, enfermedades autoinmunes de la glándula adrenal y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; -inflamaciones que acompañan infecciones bacterianas, virales o fúngicas, en particular tuberculosis, septicemia, fiebre, VIH cualquiera que sea la ubicación de la infección, herpes, citomegalovirus , hepatitis A, B y C; -transplante o rechazo al injerto, tales como ríñones, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córneas, intestino, piel (aloinjerto de piel, homoinjerto y heteroinj erto, etc.).
Además, estos compuestos pueden ser usados para tratar dolor, cualquiera que sea el origen del mismo: dolor post-operativo, dolor neuromuscular, cefaleas, dolor relacionado con cáncer, dolor dental, dolor osteoarticular .
Estos compuestos pueden ser útiles para modular la pigmentación, y como un resultado para: -tratar enfermedades con trastornos de pigmentación, y en particular dermatosis benigna tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigos, pecas, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post-inflamatorias ; y también tumores pigmentados tales como melanoma y metástasis local (nodulos de permeacion) , metástasis regional o metástasis sistémica de los mismos; -fotoprotección contra la luz solar con el objetivo de prevenir: -los efectos nocivos de la luz solar tales como eritema actínico, envejecimiento de la piel, cánceres de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) , y en particular en enfermedades en donde se acelera desde el inicio (xeroderma pigmentoso, síndrome nevus de células básales, melanoma familiar) ; -fotodermatosis debido a agentes fotosensibilizantes exógenos , y en particular aquellos causados por agentes fotosensibilizantes de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilaniluros halogenados y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o aquellos causados por agentes fotosensibilizantes vía la ruta sistémica (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico, antidepresivos tricíclicos) ; -ataques de dermatosis con fotosensibilidad, y en particular -dermatosis fotoagravada (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquiloderma congénita o condiciones telangiectásicas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne, síndrome Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica superficial diseminada, acné rosácea, acné juvenil, dermatosis bulosa, Enfermedad de Darier, linfoma cutánea, psoriasis, dermatitis atópica, eczema de contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, eritema de fármaco fijo, linfocitoma de la piel, eritema reticular con mucinosis, me1asma) , -dermatosis con fotosensibilidad causada por deficiencia del sistema de protección con formación de melanina o anomalías de distribución (por ejemplo, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria , insuficiencia hipofiseal anterior, vitíligo, piebaldismo) y con deficiencia del sistema de reparación de ADN (por ejemplo, xeroderma pigmentoso, síndrome de Cockayne) , -dermatosis con fotosensibilidad causada por anomalías metabólicas, tales como porfirías cutáneas (por ejemplo, porfiria cutánea tardía, porfirías combinadas, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (Enfermedad de Günther) , coproporfiria eritropoyética), eritemas pelagroides o pelagra (por ejemplo, pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo de triptofano) ; -ataques de fotodermatosis idiopática, y en particular PMLE (erupción de luz polimorfa) , erupción de luz de verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilizaciones persistentes (actino-reticulosis , dermatosis actínica crónica, eczema fotosensitivo) , urticaria solar, hidroa vacciniforme , erupción primaveral juvenil, pruritus solar), -modulando el color de la piel o del cabello y de los cabellos corporales, y en particular causando que la piel se broncee incrementando la síntesis de melanina o causando que se blanquee interfiriendo con la síntesis de melanina, pero también previniendo que el cabello y cabello corporal cambien a blanco o gris (por ejemplo canicies y piebaldismo) ; -modificando el color del cabello y de los cabellos corporales en indicaciones cosméticas.
Estos compuestos pueden ser útiles para modular la función sebácea para: -tratar condiciones con hiperseborrea , y en particular acné, dermatitis seborréica, piel grasosa y cabello grasoso, hiperseborrea en Parkinson y epilepsia, e hiperandrogenismo ; -tratar condiciones con secreción sebácea reducida, y en particular xerosis y toda la piel seca; -regular la proliferación de glándula sebácea y sebocitos malignos o benignos; -tratar condiciones inflamatorias del folículo pilosebáceo, y en particular acné, furúnculos, carbúnculos y foliculitis. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula general (I) como se define anteriormente, para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos asociados con una disfunción de MC4R.
Los compuestos de la invención también pueden ser usados para tratar trastornos neurodegenerativos, que incluyen depresión, ansiedad, trastornos compulsivos tales como trastornos obsesivos-compulsivos, neurosis, psicosis, insomnio y trastornos del sueño, apnea del sueño y abuso de fármaco.
Estos compuestos pueden ser usados para el tratamiento de disfunciones sexuales masculinas o femeninas. Las disfunciones sexuales masculinas incluyen, pero no se limitan a, impotencia, pérdida del libido, y disfunción eréctil.
Las disfunciones sexuales femeninas incluyen, pero no se limitan a, trastornos de estimulación sexual o trastornos relacionados con deseo, receptividad sexual, orgasmo, y alteraciones de los puntos principales de la función sexual. Las disfunciones sexuales femeninas también pueden incluir dolor, parto de pretérmino, dismenorrea, menstruación excesiva, y endometriosis .
Los compuestos de conformidad con la invención también pueden ser usados para tratar trastornos relacionados con el peso pero no se limitan a obesidad y anorexia (tales como modificación o alteración del apetito, metabolismo del sueño, ingesta inocente de grasas o carbohidratos) ; diabetes mellitus (a través de tolerancia de dosis de glucosa y/o resistencia a la insulina disminuida) . Los compuestos también pueden ser usados para tratar cáncer, y en particular cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de huesos, o trastornos de angiogénesis que incluyen la formación o crecimiento de tumores sólidos.
Un sujeto de la presente invención también es una composición farmacéutica para uso en particular en el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente, y la cual es caracterizada porque comprende, en un portador farmacéuticamente aceptable compatible con el método de administración seleccionado para la composición, un compuesto de la fórmula general (I) o un enantiómero del mismo o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" está propuesto para significar un medio compatible con la piel, las membranas mucosas y anexos de la piel.
La administración de la composición de conformidad con la invención se puede llevar a cabo oralmente, enteralmente , parenteralmente , tópicamente u ocularmente. Preferiblemente, la composición farmacéutica es acondicionada en una forma adecuada para aplicación tópica.
Cuando es para administración oral, la composición puede estar en la forma de tabletas, cápsulas de gel, grageas, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas poliméricas o lípidas para liberación controlada. Cuando es para administración parenteral, la composición puede estar en la forma de soluciones o suspensiones para infusión o para inyección.
Los compuestos de conformidad con la invención son administrados en general oralmente o sistémicamente a una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal, en 1 o más ingestas.
Los compuestos son usados sistémicamente a una concentración en general entre 0.001% y 10% en peso, preferiblemente entre 0.01% y 1% en peso, con relación al peso total de la composición.
Cuando se administra tópicamente, la composición farmacéutica de conformidad con la invención es más particularmente para uso en el tratamiento de la piel y las membranas mucosas, y puede estar en la forma de líquido, pastosa o sólida, y más particularmente en la forma de pomadas, cremas, leches, ungüentos, polvos, parches impregnados, detergentes sintéticos, soluciones, geles, atomizadores, espumas, suspensiones, barras, champús o bases de- lavado. También pueden estar en la forma de suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lípidas o poliméricas o parches gelificados o poliméricos para liberación controlada.
La composición usada para aplicación tópica tiene una concentración del compuesto de conformidad con la invención de en general entre 0.001% y 10% en peso, preferiblemente entre 0.01% -y 5% en peso, con relación al peso total de la composición.
Los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención también encuentran uso en el campo cosmético, en particular en protección contra los aspectos nocivos de la luz solar, para prevenir y/o combatir el envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel y anexos de la piel .
Un sujeto de la invención es por lo tanto también una composición que comprende, en un portador cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) . El término "medio cosméticamente aceptable" está propuesto para significar un medio compatible con la piel, las membranas mucosas y anexos de la piel. Un sujeto de la invención también es el uso cosmético de una composición que comprende al menos un compuesto de la fórmula general (I) , para prevenir y/o tratar los signos del envejecimiento y/o la piel .
Un sujeto de la invención también es el uso cosmético de una composición que comprende al menos un compuesto de la fórmula general (I) para el cuerpo o higiene del cabello.
La composición cosmética de conformidad con la invención que contiene, en un portador cosméticamente aceptable, un compuesto de la fórmula general (I), o un enantiómero del mismo o una sal del mismo con un ácido farmacéuticamente aceptable, puede estar en particular en la forma de una crema, una leche, un gel, suspensiones de microesferas o nanoesferas o vesículas lípidas o poliméricas, parches impregnados, soluciones, atomizadores, espumas, barras, jabones, bases de lavado o champús.
La concentración del compuesto de la fórmula general (I) en la composición cosmética es preferiblemente entre 0.001% y 10% en peso, con relación al peso total de la composición. Las composiciones cosméticas y farmacéuticas como se describe anteriormente, también pueden contener aditivos inertes, o aún aditivos farmacodinámicamente activos con respecto a las composiciones farmacéuticas, o combinaciones de estos aditivos, y en particular: -agentes humectantes; - intensificadores del sabor; -preservativos tales como ésteres de ácido para-hidroxibenzoico; -estabilizadores; -reguladores de la humedad; -reguladores de pH; -modificadores de la presión osmótica; -emulsificadores ; -agentes protectores UV-A y UV-B; -antioxidantes , tales como a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa, ubiquinol; -emolientes ; -humectantes, tales como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados o urea; -agentes antiseborréicos o anti-acné, tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamina, sus sales o sus derivados, o peróxido de benzoilo.
Por supuesto, aquellos expertos en la técnica tomarán cuidado de seleccionar el (los) compuesto(s) opcional (es) a ser agregados a estas composiciones en tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas con la presente invención no son, o no están sustancialmente , deterioradas por la adición contemplada.
Varios ejemplos para obtener los compuestos de la fórmula general (I) de conformidad con la invención y de los resultados de actividad biológica para estos compuestos no se proporcionarán por medio de ilustración que no está en alguna forma limitante en naturaleza.
Los siguientes ejemplos describen la preparación de algunos compuestos de conformidad con la invención. Estos ejemplos no son limitantes y solamente ilustran la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados se refieren nuevamente a aquellos dados en la Tabla I posteriormente, la cual ilustra los nombres químicos y las propiedades físicas de algunos compuestos de conformidad con la invención.
Se usan las siguientes abreviaturas: -TBTU : tetrafluoroborato de ?,?,?' ,?' -tetrametil-O- (benzotriazol-l-il) uronio -HOBt : 1-hidroxi-l, 2 , 3 -benzotriazol -EDC: clorhidrato de 1-etil- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, -BOC: terc-butoxicarbonilo -CBz: benciloxicarbonilo -Fmoc : 6-fluorenilmetoxicarbonilo -Tos: p- toluensulfonilo -DMF: dimetilformamida -DCM: diclorometano -DIEA: diisopropiletilamina El término "confórmeros" se da a estereoisomeros los cuales se convierten de uno a otro por rotación alrededor de enlaces (enlace único proporcionado por un doblete de electrones) .
Materiales y Métodos Métodos de HPLC; Método A Columna: Gemini 150 X 3 mm, 3 \i Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05 TFA Solvente B: H20 + 0.05 TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método B Columna: Gemini 150 X 3 mm, 3 pm Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05 TFA Solvente B: H20 + 0.05 TFA Gradiente: Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método C Columna: Atlantis C18 150 X 3.2 mm, 3 im Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.1 TFA Solvente B: H20 + 0.1 TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 25.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método D Columna: Gemini 150 X 3 mm, 3 pm Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: CH3CN Solvente B : H20 + 0.02 TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Métodp E Columna: Xbridge fenilo 150 X 2.1 mm, 3.5 µp\ Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Solvente A: 95% MeOH/5% agua + 25 mM NH40Ac Solvente B: H20 + 25 mM NH40Ac Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Método F Columna: Xbridge fenilo 250 X 4.6 mm, 5 µ?? Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 1.0 ml/min Solvente A: 90% MeOH/10% agua + 25 mM NH40Ac Solvente B: H20 + 25 mM NH40Ac Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Método G Columna: Xbridge fenilo 250 X 4.6 mm, 5 µp? Detector UV: 220-420 nm Velocidad .de flujo: 1.0 ml/min Solvente A: 90% MeOH/10% agua + 25 mM NH40Ac Solvente B: H20 + 25 mM NH40Ac Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 15.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Método H Columna: Gemini C18 150 X 3 mm, 3 pm Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: 94% MeOH/6% agua + 10 mM NH40Ac Solvente B: H20 + 10 mM NH40Ac Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 10.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método I Columna: Gemini C18 150 X 3 mm, 3 µt? Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: H20 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método J Columna: Gemini C18 150 X 3 mm, 3 µp Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: MeOH + 0.1% TFA Solvente B: H20 + 0.02% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método K Columna: Gemini C6-fenilo 150 X 3 mm, 3 µt? Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: ¾0 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente: Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95.% 30.0 min A=5%, B=95% Método L Columna: Gemini C18 150 X 3 mm, 3 µt? Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.1% HCOOH Solvente B: H20 + 0.1% HCOOH Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95.0% 10.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=70%, B=30% Método M Columna: ThermoHypersil Hypurity C18 150 X 4.6 mm, Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.5 ml/min Solvente A: H20 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método N Columna: Atlantis T3 150 X 2.1 mm, 3 ym Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: H20 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método O Columna: Atlantis T3 150 X 4.6 mm, 5 µta Detector UV: 220-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: H20 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente: Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método P Columna: Atlantis T3 150 X 4.6 mm, 5 µta. Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0..25 ml/min Solvente A: H20 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método Q Columna: Atlantis T3 150 X 4.6 mm, 5 µ?? Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: H20 + 0.05% TFA Solvente B: CH3CN + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% Método R Columna: Gemini C6-fenilo 150 X 3 mm, 3 µ?? Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05% TFA Solvente B: H20 + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método S Columna: Eclipse XDB C8 150 X 4.6 mm, 5 µp\ Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 1 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.1% HCOOH Solvente B: H20 + 0.1% HCOOH Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% Método T Columna: Gemini C6-fenilo 150 X 3 mm, 3 µp? Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05% TFA Solvente B: H20 + 0.05% TFA Gradiente: Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método U Columna: Atlantis T3 150 X 4.6 mm, 5 µ?a.
Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05% TFA Solvente B: H20 + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método V Columna: Xbridge C18 250 X 4.5 mm, 5 µp? Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 1 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05% TFA Solvente B: H20 + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 25.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Método W Columna: Xbridge Fenilo 150 X 3 mm, 3 ym Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 1 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.05% TFA Solvente B: H20 + 0.05% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=10%, B=90% 25.0 min A=95%, B=10% 30.0 min A=95%, B=10% Método X Columna: Atlantis 150 X 2.1 mm, 3 im Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.02% TFA Solvente B: H20 + 0.02% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=2%, B=98% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Método Y Columna: Xbridge Fenilo 250 X 4 mm, 3 pm Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.8 ml/min Solvente A: CH3CN + 5% THF + 0.02% TFA Solvente B: H20 + 0.02% HCOOH Gradiente: Tiempo composición 0.0 min A=2%, B=98% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% 32.0 min A=2%, B=98% 40.0 min A=2%, B=98% Método Z Columna: Atlantis T3 150 X 2.1 mm, 3 µp? Detector UV: 190-420 nm Velocidad de flujo: 0.3 ml/min Solvente A: CH3CN + 0.02% TFA Solvente B: H20 + 0.02% TFA Gradiente : Tiempo composición 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Ejemplo 1: N- [ (S) - 1- [ (S) - 2 - ( 3 -Butoxi -3 -fenilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2-(lH-imidazol-4 -il) etil] benzamida (compuesto No. 3; Tabla I) 1-1 ácido (S) -2- [ (S) -2-Benzoilamino-3- (IH-imidazol-4-il) propionilamino] -3- (4 -metoxifenil) propanoico 5.07 g (15.8 mmol) de TBTTJ se agregaron a una solución que contiene 4.05 g (15.6 mmol) de ácido (5) -2-benzoilamino-3 - (lH-imidazol-4-il) propanoico en 30 mi de DMF. El medio de reacción se dejó agitar por 15 minutos a temperatura ambiente. 3 g (14.3 mmol) de (S) -2-amino-3- (4-metoxifenil ) propanoato de metilo y 7.5 mi de DIEA en 20 mi de DMF se agregaron por goteo y agitaron a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se detuvo agregando agua, y los productos orgánicos se extrajeron con diclorometano . La fase orgánica se secó en la presencia de sulfato de magnesio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron. 6.56 g de un sólido amarillo pálido se obtienen y disuelven en 100 mi de THF. Se agregaron 29 mi de una solución 1N de LiOH. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregaron 20 mi de una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH 5 con una solución 1N de HCl . Lo precipitado blanco obtenido se filtró y seco en horno bajo vacío a 40°C. 5.6 g (12.8 mmol) de ácido (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3 - (lH-imidazol-4-il) propionilamino] -3- (4-metoxifenil ) ropanoico se obtienen con un rendimiento de 88%. 1-2 N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-Butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2 -oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol -4-il) etil]benzamida 1-2-1 3-Hidroxi-3 -fenil-1- (tere-butoxicarbon.il) -azetidina 3.9 mi (11.7 mmol) de una solución 3M de bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico se agregaron por goteo a una solución, sumergida en un baño a -50°C, que contiene 500 mg (2.92 mmol) de 3-oxo-l- (terc-butoxicarbonil) azetidina en 10 mi de THF. El medio se agitó por 1 hora a -50°C e hidrolizó agregando una solución saturada de cloruro de amonio. Después de regresar a temperatura ambiente, se agregó una solución 1N de ácido clorhídrico, seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó en sílice en una mezcla de heptano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen 253 mg en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 35%. 1-2-2 3 -Butoxi -3 -fenil -1 - (terc-butoxicarbonil) -azetidina Una solución de 1 g (4.0 mmol) de 3-hidroxi-3-fenil-1- (terc-butoxicarbonil) azetidina disuelta en 5 mi de DMF se agregó por goteo a una suspensión de 300 mg de 60% de NaH en 3 mi de DMF, sumergida en un baño a 0°C. 2.5 mi de n-yodobutano se agregaron por goteo. El medio de reacción se dejó agitar a 0°C por 15 minutos y 72 horas a temperatura ambiente. El medio se hidrolizó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó en sílice en una mezcla de heptano/acetato de etilo 7/3. Se. obtienen 500 mg en la forma de un aceite ligeramente amarillo con un rendimiento de 41%. 1-2-3 trifluoroacetato de 3-Butoxi-3-fenilazetidina 1 mi de ácido trifluoroacético se agregó a una solución que contiene 500 mg (1.64 mmol) de 3-butoxi-3-fenil-l- (terc-butoxicarbonil ) azetidina disuelta en 5 mi de diclorometano . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 90/10 diclorometano/metanol) . Se obtienen 400 mg en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 76%. 1-3 N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3 -Butoxi -3 -fenilazetidin-1 -il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etíl]benzamida Se agregó 1 mi de una solución diclorometano/ácido trifluoroacético 3/2 a 200 mg (0.343 mmol) de ácido (S) -2-[ (S) -2-benzoilamino-3- (lH-imidazol-4-il) ropionilamino] -3- (4-metoxifenil) propanoico . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, los solventes sé evaporaron. El residuo obtenido se disolvió en 5 mi de DMF, y se agregaron 110 mg (0.343 mmol) de TBTU y 2.37 mi de DIEA. El medio de reacción se dejó agitar por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 47 mg (0.147 mmol) de trifluoroacetato de 3-butoxi-3-fenilazetidina disuelta en 5 mi de una solución DCM/D F 1/4 por goteo y agitaron a temperatura ambiente por 16 horas . Se agregó una solución de ácido cítrico al 5%, seguido por extracción con diclorometano . La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato hidrógeno de potasio. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol9/l) . Se obtienen 55 mg de N- [(S)-l-[(S)-2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 60%.
HPLC: (método A) ; 2 picos (mezclas de confórmeros) : tiempo de retención: 16.44 min y 16.60 min, (34 + 57)%, M+H: 624.
Ejemplo 2: [1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (1H-imidazol-4 - il) ropionilamino] -3- (4 -metoxifenil) propionil] -3-(4-fluorofenil) azetidin-3 -il] éster de ácido butírico (compuesto No. 6; Tabla I) : 2-1 3- (4-Fluorofenil) - 3 -hidroxi - 1 - (terc-butoxicarbonil) azetidina Se agregaron 6 mi (11.7 mmol) de una solución 2M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en éter dietílico por goteo a una solución, sumergida en un baño a -50 °C, que contiene 500 mg (2.92 mmol) de 3 -oxo- 1 -( tere -butoxicarbonil ) azetidina en 10 mi de THF . El medio se agitó por 1 hora a -50°C e hidrolizó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio. Después de regresar a temperatura ambiente, se agregó una solución 1N de ácido clorhídrico, seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo 7/3) . Se obtienen 333 mg en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 43%. 2-2 3-Butiriloxi-3- (4-fluorofenil) -1- (terc-butoxicarbonil ) azetidina 23 mg (0.188 mmol) de DMAP y 0.03 mi de piridina se agregaron a una solución que contiene 50 mg (0.187 mmol) de 3-butiriloxi-3- (4-fluorofenil) -1- (terc-butoxi-carbonil) azetidina en 1 mi de diclorometano . Después de agitar a temperatura ambiente por 10 minutos, se introdujeron 0.06 mi de anhídrido butírico. Después de 3 horas, se agregó una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con diclorometano . La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo 7/3) . Se obtienen 61 mg en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 97%. 2-3 trifluoroacetato de 3- (4-Fluorofenil) azetidin-3-il butirato Se agregaron 2 mi de ácido trifluoroacético a una solución que contiene 61 mg (0.181 mmol) de 3-hidroxi-3- (4-fluorofenil) -1- (terc-butoxicarbonil) azetidina disuelta en 8 mi de diclorometano. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 90/10 diclorometano /metanol) . Se obtienen 40 mg en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 63%. 2-4 1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (lH-imidazol-4-il)propionilamino] -3- (4-metoxifenil)propionil] -3- (4-fluorofenil ) azetidin-3 -il éster de ácido butírico Se agregó 1 mi de una solución diclorometano/ácido trifluoroacético 3/2 a 109 mg (0.252 mmol) de ácido (S)-2- [ (S) -2 -benzoilamino-3 - (1H- imidazol -4 - il ) ropionilamino] -3- (4-metoxifenil) ropanoico (cotéjese procedimiento 1-1). Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, los solventes se evaporaron. El residuo obtenido se disolvió en 5 mi de DMF y 81 mg (0.252 mmol) de TBTU y se agregaron 1.74 mi de DIEA. El medio de reacción se dejó agitar por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 40 mg (0.114 mmol) de trifluoroacetato de 3- (4-fluorofenil) azetidin-3-ilo butirato disuelto en 5 mi de una solución de diclorometano/dimetilformamida 1/4 por goteo y agitaron a temperatura ambiente por 16 horas . Se agregó una solución de ácido cítrico al 5%, seguido por extracción con diclorometano . La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato hidrógeno de potasio. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol9/l) . Se obtienen 19 mg de 1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (lH-imidazol-4-il)propionilamino] -3- (4-metoxifenil)propionil] -3- (4-fluorofenil) azetidin-3-il éster de ácido butírico en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 25%.
HPLC: (método B) : 2 picos (mezclas de confórmeros) : tiempo de retención: 13.51 min y 13.72 min, (28+55)%, M+H: 656.
Ejemplo 3: N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-ciclohexil-3-hidroxiazetidin- 1-il) -1- (4 -metoxibencil) -2 -oxoetilcarbamoil] -2 - (lH-imidazol-4 -il) etil] benzamida (compuesto No. 7; Tabla I) 3-1 3 -Ciclohexil-3 -hidroxi-1- (terc-butoxi -carbonil) azetidina Se agregaron 0.5 mi de ácido acético y 40 mg de rodio en alúmina 5% a una solución que contiene 117 mg (0.470 mmol) de 3-hidroxi-3-fenil-l- (terc-butoxi-carbonil) azetidina (cotéjese procedimiento 1-2-1) disuelta en 4 mi de metanol . El medio de reacción se colocó a 4 bar de hidrógeno y calentó a 85°C por 4 horas. El catalizador se filtró y lavó con metanol y los solventes se evaporaron. Se obtienen 120 mg en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 100%. 3-2 trifluoroacetato de 3 -Ciclohexilazetidin-3 -ol 1 mi de ácido trifluoroacético se agregó a una solución que contiene 120 mg (0.47 mmol) de 3-ciclohexil-3-hidroxi-1- (terc-butoxicarbonil) azetidina disuelta en 3 mi de diclorometano . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y después se concentró a sequedad y usó sin purificación adicional. 3-3 N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-Ciclohexil-3-hidroxiazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil]benzamida 1 mi de una solución diclorometano/ácido trifluoroacético 3/2 se agregó a 84 mg (0.193 mmol) de ácido (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- ( 1H- imidazol -4 -il) ropionilamino] -3- (4-metoxifenil) propanoico (cotéjese procedimiento 1-1) . Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, los solventes se evaporaron. El residuo obtenido se disolvió en 1 mi de DMF, y 79 mg (0.246 mmol) de TBTTJ y se agregaron 15 gotas de DIEA. Se agregó por goteo 0.235 mmol de trifluoroacetato de 3 -ciclohexilazetidin-3 -ol disuelto en 1 mi de una solución de DCM y agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó una solución saturada de carbonato hidrógeno de potasio, seguido por extracción con diclorometano . La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato hidrógeno de potasio. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente mezcla de diclorometano/metanol 85/15). 35 mg de N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-ciclohexil-3-hidroxiazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida se obtienen en la forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 32%.
HPLC : (método B) : 2 picos (mezcla de confórmeros) : tiempo de retención: 10.68 min y 10.94 min, (36+62)%, M+H : 574.
Ejemplo 4: N- [ (R) - 1- (4 -metoxibencil) -2 -oxo-2 - (3 -pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida (compuesto No. 24; Tabla I) 4-1 3-Pentiloxi-3 -o-tolil-1- (terc-butoxi-carbonil) azetidina Una solución de 3.53 g (13.4 mmol) de 3-hidroxi-3-fenil-1- (terc-butoxicarbonil) azetidina (cotéjese procedimiento 1-2-1) se agregó por goteo a una suspensión de 1.07 g (26.8 mmol) de 60% NaH en 17 mi de DMF, sumergida en un baño a 0°C. 9.0 mi de n-yodopentano se agregaron por goteo. El medio de reacción se dejó agitar a 0°C por 15 minutos y 24 horas a temperatura ambiente. El medio se hidrolizó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo 7/3) . Se obtienen 3.41 g en la forma de un aceite ligeramente amarillo con un rendimiento de 76%. 4-2 trifluoroacetato de 3-pentoxi-3 ' -fenilazetidina Se agregaron 5.5 mi de ácido trifluoroacético a una solución que contiene 3.34 g (10 mmol) de 3-pentoxi-3-fenil-1- (terc-butoxicarbonil) azetidina disuelta en 10 mi de diclorometano . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas 30 min y después se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol90/l0) . Se obtienen 3.5 g en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 100%. 4-3 [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3- o-tolilazetidin-l-il) etil] carbamato de terc-butilo Se disuelven 2.93 g (9.93 mmol) de ácido (R) -2-terc-butoxi-carbonilamino-3- (4 -metoxifenil) ropiónico en 10 mi de DMF. Se agregaron entonces 2.08 g (10.9 mmol) de EDC, 1.47 g (10.9 mmol) de HOBt y una solución de 3.45 g (9.93 mmol) de trifluoro-acetato de 3-pentoxi-3-fenilazetidina en 15 mi de DMF. Se agregaron 7 mi (40.2 mmol) de DIEA. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h 30 y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con hidróxido de sodio 1N y después secó sobre sulfato de magnesio, filtró y evaporó. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo 6/4) . 2.83 g en la forma de un polvo blanco se obtienen con un rendimiento de 56%. 4-4 trifluoroacetato de (R) -2 -Amino-3 - (4 -metoxifen.il) -1- (3 -pentiloxi-3 -o-tolilazetidin-l-il)propan-1-ona Se solubilizaron 2.81 g (5.5 mmol) de [(R)-l-(4-metoxi-bencil) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] carbamato de tere-butilo en 10 mi de diclorometano . El medio de reacción se enfrió a 0°C. Se introducen entonces 6.5 mi de ácido trifluoroacético . Después de regresar a temperatura ambiente, el medio de reacción se agitó por 5 horas y después se concentró a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol9/l) . 2.81 g en la forma de un polvo blanco se obtienen con un rendimiento de 97%. 4- 5 N- [ (R) -1- (4-Metoxibencil) -2-oxo-2- (3 -pentiloxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol -4 -il)propionamida 670 mg (2.08 mmol) de TBTU, 0.8 ml de trietilamina y después 1.0 g (1.91 mmol) de trifluoroacetato de (R) -2-amino-3- (4 -metoxifenil) -1- (3-pentiloxi-3-o-tolil-azetidin-l-il)propan-l-ona se agregaron a una solución que contiene 370 mg (2.10 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina en 15 ml de dimetilformamida . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 21 horas. La reacción se detuvo agregando una solución 1N de hidróxido de sodio y después se llevó a cabo la extracción con diclorometano . Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó entonces por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol90/10) . 598 mg de N-[(R)-l-(4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-oxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3 - (lH-imidazol-4-il) propionamida se obtienen en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 59%.
HPLC: (método M) ; tiempo de retención: 18.20 min, 99%, M+H: 533.
Ejemplo 5: N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida (compuesto No. 26; Tabla I) 5- 1 (R) -2-amino-3- (4 -metoxifenil)propanoato de metilo Se agregaron 20 mi de ácido sulfúrico, por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución que contiene 13 g (66.6 mmol) de ácido (R) -2 -amino-3 - (4 -metoxifenil) propiónico en 150 mi de metanol . Después de agitar por 24 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se basificó a pH 8-9 introduciendo hidróxido de sodio ION y una solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, seguido por extracción con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó. Se obtienen 12.8 g en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 92%. 5-2 (R) -2- (3-lH-imidazol-4-ilpropionil-amino) -3- (4-mepoxifenil)propanoato de metilo Se agregaron 35.5 mi de DIEA a una solución que contiene 13.2 g (74.7 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina y 24 g (74.7 mmol) de TBTU en 100 mi de DMF . Después de agitar por 15 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 14.2 g (67.9 mmol) de (R) -2-amino-3- (4-metoxifenil) -propanoato de metilo en 150 mi de DMF. El medio de reacción se dejó agitar por 16 horas y después basificó a pH = 8-9 introduciendo hidróxido de sodio 1N y una solución saturada de carbonato hidrógeno de sodio, seguido por extracción con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol85/l5) . Se obtienen 11.0 g en la forma de un aceite anaranjado con un rendimiento de 49%. 5-3 ácido (R) -2- (3-lH-imidazol-4-ilpropionilamino) -3 - (4 -metoxifenil)propanoico Se agregaron 40 mi de una solución acuosa 1N de hidróxido de litio a una solución que contiene 11.0 g (33.3 mmol) de (R) -2- (3-lH-imidazol-4-ilpropionilamino) -3- (4-metoxifenil) propanoato de metilo en 100 mi de THF. Después de agitar por 16 horas, el medio de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol/trietilamina70/30/1) . Se obtienen 8.4 g en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 79%, 5-4-1 2 -Fenilheptanonitrilo 5 g (42.7 mmol) de fenilacetonitrilo se agregaron por goteo a una suspensión de 2 g de 60% NaH en 50 mi de DMF enfriado a 0°C. Después de agitar por 30 minutos a 0°C, se agregaron por goteo 5.32 mi (42.7 mmol) de bromopentano . El medio de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente y después se trató con hielo y extrajo con éter etílico. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato hidrógeno de sodio, secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó bajo presión. Se obtiene un aceite de color amarillo-anaranjado y purifica por destilación fraccionada bajo presión reducida (70-75°C bajo 1 X 10"1 mbar) . Se obtienen 5.14 g en la forma de un aceite anaranjado con un rendimiento de 64%. 5-4-2 2-Hidroximetil -2-fenilheptanonitrilo Se agregaron 5.14 g (27.4 mmol) de 2-fenilheptanonitrilo a una suspensión de 1.34 g de 60% NaH en 50 mi de DMF enfriado a 0°C. Después de agitar por 30 minutos, se agregaron 7.6 g (220 mmol) de paraformaldehído en forma de porciones. El medio de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 6 horas y después hidrolizó con hielo y extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de carbonato hidrógeno de sodio, secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó bajo presión. , El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente heptano/acetato de etilo8/2) . Se obtienen 4.24 g en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 71%. 5-4-3 áster 2-ciano-2-fenilheptílico del ácido toluen-4 -sulfónico Se agregaron 4.1 g (21.5 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo y 6 mi de trietilamina a una solución que contiene 4.24 g (19.5 mmol) de 2-hidroximetil-2-fenilheptanonitrilo en 25 mi de diclorometano . El medio de reacción se dejó agitar por 15 horas a temperatura ambiente y después se trató con una solución 1N de ácido clorhídrico y extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó bajo presión. Se obtiene un sólido amarillo y precipita de una mezcla de heptano/éter diisopropílico 9/1. Lo precipitado formado se filtró y enjuagó con éter diisopropílico . Se obtienen 5.26 g en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 72%. 5-4-4 3-Pentil-3-fenilazetidina Se agregaron 600 mg (15.52 mmol) de LiAlH4 en polvo cuidadosamente a una solución que contiene 5.26 g (14.15 mmol) de éster 2 -ciano-2 - fenilheptílico de ácido toluen-4-sulfónico en 25 mi de THF bajo nitrógeno. El medio de reacción se dejó agitar por 1 hora a temperatura ambiente y después se trató con una solución acuosa de sulfato de sodio. Después de agitar por. 30 minuto a temperatura ambiente, las sales formadas se filtraron y lo filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recuperó en diclorometano y lavó con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó bajo presión reducida. Se obtienen 2.90 g en la forma de un aceite incoloro y usan en la siguiente etapa sin purificación adicional. 5-4-5 N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil- 3-fenilazetiáin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il)propionamida 70 mg (0.345 mmol) de 3-pentil-3-fenilazetidina y 100 mg (0.315 mmol) de ácido (R) -2- (3-lH-imidazol-4- i.lpropionilamino) -3 - (4 -metoxifenil ) propanoico se solubilizaron en 1 mi de DMF. 67 mg (0.345 mmol) de EDC y 47 mg (0.345 mmol) de HOBT se agregaron a esta solución. Se dejó agitar el total por 4 horas y después se extrajo con hidróxido de sodio 1N y extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtró y evaporó bajo presión. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol9/l) . Se obtienen 85 mg de N-[(R)-l-(4-metoxibencil ) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3-( lH-imidazol -4 -il) propionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 49%.
HPLC: (método L) ; tiempo de retención: 22.96 min, 97%, M+H: 503.
Ejemplo 6: N- [ (R) -2 - (3 -Butoxi -3 -o- tolilázetidin- 1-il) -1- (4-metoxibencil) -2 -oxoetil] -3 - (1H- [1,2,3] triazol-4-il) ropionamida (compuesto No. 39; Tabla I) 6-1 ácido 3- (1H- [1,2,3] triazol -4 -il )propanoico Se agregaron 39 mg de paladio en carbono a 10% a una solución que contiene 390 mg (1.7 mmol) de ácido 3-(l-bencil-lH [1 , 2 , 3] triazol-4 -il) propanoico en 3 mi de metanol . La mezcla de reacción se colocó bajo 10 bar de presión de hidrógeno y agitó a 60°C por 16 horas. Después de la filtración a través de celite, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/metanol95/5) . Se obtienen 159.8 mg de ácido 3 - ( 1H [1 , 2 , 3] triazol-4 - il) ropanoico en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 67%. 6-2 clorhidrato de (R) -2 -amino-3 - (4-metoxifenil) -1- (3 -butiloxi-3 -o- tolilazetidin-l-il)propan-l-ona Se agregaron 6 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en acetato de etilo a 615 mg (1.24 mmol) de [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo (procedimiento idéntico a 4-3) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Lo precipitado obtenido se filtró, se lavó con éter dietílico y después se disolvió en metanol, seguido por evaporación de los solventes. Se obtuvieron 441 mg de clorhidrato de (R) - 2 -amino- 1- ,( 3 -butoxi -3 -o-tolilazetidin- 1 -il) -3- (4-metoxifenil) propan-l-ona en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 82%. 6-3 N- [ (R) -2- (3-Butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H[1 , 2, 3] triazol -4-i1 )propionamida Se agregaron 146 mg (0.34 mmol) de clorhidrato de (R) -2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil ) propan-l-ona en 2 mi de dimetilformamida a una solución de 47 mg (0.34 mmol) de ácido 3 - ( 1H [1 , 2 , 3 ] triazol -4 -il) propanoico, 119 mg (0.37 mmol) de TBTU y 0.15 mi (1.1 mmol) de trietilamina en 2 mi de dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando 10 mi de agua y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de hidróxido de sodio 1N y después una solución saturada de cloruro de sodio, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron y el residuo después se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 90/10 acetato de etilo/heptano) . Se obtuvieron 78.6 mg de N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3-(1H [1 , 2 , 3] triazol-4-il) ropionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 45%. HPLC: (método M) ; tiempo de retención: 19.03 min, 93%, M+H: 520.
Ejemplo 7: N- [ (R) ,-2 - (3 -Bufcoxi -3 -o- tolilazetidin- 1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-il) ropionamida (compuesto No. 41; Tabla I) : Ácido 7-1 3- (5-Metil-3H-imidazol-4-il) propanoico Se agregaron 50 mg de paladio en carbón mineral al 10% a 500 mg (2.65 mmol) de cloruro del ácido 3- (5-metil-3H-imidazol-4-il) acrílico en 10 mi de una solución 0.5N de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se colocó bajo 6 bar de presión de hidrógeno y se agitó a 80°C por 72 horas. Después de la filtración del catalizador a través de celite, el residuo se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico, se concentró a sequedad y se recuperó en etanol . El material insoluble se filtró y lo filtrado se concentró a sequedad. Se obtuvieron 102 mg de cloruro del ácido 3- (5-metil-3H-imidazol-4-il) ropanoico en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 16%. 7-2 N- [ (R) -2- (3 -Butoxi-3 -o-tolilazetidin-1-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil -3H-imidazol -4-il )propionamida Se agregaron 146 mg (0.34 mmol) de clorhidrato de (R) -2-amino-3- (4 -metoxi - fenil ) -1- (3-butiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) propan-l-ona en solución en 2 mi de dimetilformamida a una solución de 64 mg (0.34 mmol) de cloruro del ácido 3 -( 5-metil-3H- imidazol -4 -il ) propanoico, 119 mg (2.34 mmol) de TBTU y 0.15 mi (1.1 mmol) de trietilamina en 2 mi de dimetilformamida . La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a temperatura am iente. La reacción se detuvo agregando 10 mi de agua y después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de hidróxido de sodio 1N y después una solución saturada de cloruro de sodio, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron y el residuo después se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 90/10 diclorometano/metanol ) . Se obtuvieron 154 mg de N- [ (R) - 2 - ( 3 -butoxi - 3 -o-tol ilazetidin- 1 - il ) - 1- ( 4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 86%.
HPLC: (método M) ; tiempo de retención: 17.65 min, 96%, M+H: 533.
Ejemplo 8: N- [ (S) -2- (3 -Hidroxi -3 -o- tolilazetidin- 1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida (compuesto No. 11; Tabla I) 8-1 Trifluoroacetato de 3 -hidroxi-3 -fenilazetidina Se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético a una solución que contiene 50 mg (0.19 mmol) de 3-hidroxi-3-fenilazetidina-l-carboxilato de tere-butilo disuelto en 4 mi de diclorometano . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 90/10 diclorometano/metanol), . Se obtuvieron 36 mg en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 68%. 8-2 Trifluoroacetato de N- [ (S) -2- (3 -Hidroxi -3-o-tolilazetidin-1 -il) -1 - (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4-il)propionamida Se agregaron 2 mi de DMF, 106 mg (0.33 mmol) de TBTU y 1 mi de DIEA a 105 mg (0.33 mmol) de ácido (R)-2-(3-lH-imidazol-4-ilpropionilamino) -3- ( 4 -metoxifenil ) ropanoico . El medio de reacción se dejó agitar por 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron por goteo 36 mg (0.13 mmol) de trifluoroacetato de 3-hidroxi-3-fenilazetidina disuelta en 5 mi de una solución 1/4 DCM/DMF y se agitaron a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó una solución de ácido cítrico al 5%, seguido por extracción con diclorometano . La fase orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato hidrógeno de potasio. La fase orgánica se secó y evaporó a sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 9/1 diclorometano/metanol) . Se obtuvieron 6 mg de trifluoroacetato de N- [ (S) -2- (3-hidroxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il)propionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 10%. HPLC: (método D) ; tiempo de retención: 9.25 min, 89%, M+H: 463.
Ejemplo 9: N- [ (R) -2 - [3 - (4 -Fluorofenil) -3 -pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4-il) ropionamida (compuesto No. 38; Tabla I) 9-1-1 (4 -Fluorofenil) heptanonitrilo Se agregaron por goteo 5 g (37.0 mmol) de (4-fluorofenil ) acetonitrilo a una suspensión de 1.62 g de 60% NaH en 50 mi de DMF enfriado a 0°C. Después de la agitación por 30 minutos a 0°C, se agregaron por goteo 4.62 mmol (37.0 mmol) de bromopentano . El medio de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente y después se trató con hielo, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión. Se obtuvo un aceite anaranjado-amarillo y se usó como tal en la siguiente etapa. 9-1-2 2-Hidroximetil-2- (4 -fluorofenil) -heptanonitrilo El (4 - fluorofenil ) heptanonitrilo crudo obtenido en la etapa 9-1-1, se agregó a una suspensión de 1.62 g de 60% NaH en 50 mi de DMF enfriado a 0°C. Después de la agitación por 30 minutos, se agregaron en porciones 8.9 g (296 mmol) de paraformaldehído . El medio de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 3 horas y después se hidrolizó con hielo y se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión^. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 8/2 heptano/acetato de etilo) . Se obtuvieron 3.85 g en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 44%. 9-1-3 2-ciano-2 - (4-fluorofenil)heptiléster del ácido toluen-4 -sulfónico Se agregaron 3.43 g (18.0 mmol) de cloruro de p-toluensulfonilo y 5 mi de trietilamina a una solución que contiene 3.85 g (16.4 mmol) de 2-hidroximetil-2- (4-fluorofenil ) heptanonitrilo en 40 mi de diclorometano. El medio de reacción se dejó agitar por 15 horas a temperatura ambiente y después se trató con una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión. Se obtuvo un aceite amarillo y precipitado de una mezcla 8/2 diclorometano/éter diisopropílico . Lo precipitado formado se filtró. Se obtuvieron 4.4 g en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 65%. 9-1-4 3-Pentil-3- (4-fluorofenil)azetidina Se agregaron cuidadosamente 471 mg (12.4 mmol) de en LiAlH4 polvo a una solución que contiene 4.4 g (11.3 mmol) de 2-ciano-2- (4-fluorofenil) heptiléster de ácido toluen-4-sulfónico en 40 mi de THF bajo nitrógeno. El medio de reacción se dejó agitar por 1 hora a temperatura ambiente y después se trató con una solución acuosa de sulfato de sodio. Después de la agitación por 30 minutos a temperatura ambiente, las sales formadas se filtraron y lo filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recuperó en. diclorometano y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 2.02 g en la forma de un aceite amarillo y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 9-2 [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2 -oxo-2- (3-pentil-3- (4- fluorofenil) azetidin-l-il) etil] carbamato de terc-butilo Se disolvieron 606 mg (2.05 mmol) de ácido (R)-2-terc-butoxi-carbonilamino-3- (4-metoxifenil) ropiónico y 500 mg (2.26 mmol) de 3-pentil-3- (4-fluoro-fenil) azetidina en 10 mi de DMF. Se agregaron 473 mg (2.46 mmol) de EDC, 333 mg (2.46 mmol) de HOBt y 0.6 mi (4.5 mmol) de trietilamina a esta solución. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 h y después se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se lavó con en hidróxido de sodio 1N y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 6/4 heptano/acetato de etilo). Se obtuvieron 780 mg en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 76%. 9-3 (R) -2-Amino-3- (4 -metoxifenil) -1- (3-pentil-3- (4-fluorofenil)azetidin-l-il) -propan-l-ona Se solubilizaron 780 mg (1.56 mmol) de [(R)-l-(4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3- (4-fluoro-fenil) azetidin-1-il) etil] carbamato de tere-butilo en 10 mi de diclorometano . Se introdujeron 4 mi de ácido trifluoroacético . El medio de reacción se agitó por 1 hora y después se concentró a sequedad. El residuo se recuperó en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con diclorometano y después el producto resultante se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó.
Se obtuvieron 590 mg en la forma de una resina incolora con un rendimiento de 95%. 9-4 N- [ (R) -2- [3- (4-Fluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol -4-il )propionamida Se agregaron 600 mg (1.86 mmol) de TBTU y 0.45 mi de trietilamina a una solución que contiene 330 mg (1.86 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina en 5 mi de dimet ilformamida . Después de la agitación por 15 minutos, se agregaron 590 mg (1.55 mmol) de (R) -2 -amino-3 - (4 -metoxifenil) -1- (3-pentil-3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il) -propan-l-ona disuelta en 5 mi de dimet ilformamida . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 días. La reacción se detuvo agregando una solución de hidróxido de sodio 1N y después se extrajo con una mezcla 1/1 heptano/acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración, los solventes se evaporaron y el residuo después se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente 85/15 diclorometano/metanol ) . Se obtuvieron 490 mg de N-[(R)-2-[3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 61%.
HPLC : (método O); tiempo de retención: 15.85 min, 99%, M+H: 521.
Ejemplo 10: N- [2 - (3 -Butoxi -3 -o- tolilazetidin- 1 -il) - 1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida (compuesto No. 62; Tabla I) 10-1-1 ácido 6- (l-Tritil-lH-imidazol-4-il) hex-5-enoico Se agregaron 13.5 mi (14.3 mmol) de una solución de hexametildisilazano de litio a 1.06 M en THF a 3.27 g (7.38 mmol) de bromuro de (4 -carboxibutil ) trifenilfosfonio en suspensión en 45 mi de THF enfriado a -75°C. El medio de reacción se agitó a -75°C por 20 minutos y después a 0°C por 15 minutos. Después se regresó a -75°C, se introdujeron 1.50 g (4.43 mmol) de l-trit-il-lH-imidazol-4-carbaldehído en suspensión en 15 mi de THF. Después se regresó a temperatura ambiente, el medio de reacción se agitó por 20 horas y después a 90°C con calentamiento en microondas por 5 minutos. El medio de reacción se filtró y concentró en un evaporador rotatorio y después se recuperó en 1/1 heptano/EtOAc . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa obtenida se acidificó a pH = 5 con una solución acuosa de ácido cítrico al 5% y después se extrajo con una mezcla l/l heptano/EtOAc . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró en un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 0.58 g de ácido 6- (1-tritil-lH-imidazol-4-il) hex-5-enoico en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 31%. 10-1-2 Trifluoroacetato de ácido 6- (lH-imidazol-4-il) hex-5-enoico Se agregaron 2 mi de ácido trifluoroacético a 0.58 g (1.37 mmol) de ácido 6- (l-tritil-lH-imidazol-4-il) hex-5-enoico en suspensión en 8 mi de diclorometano . Después que los solventes se han evaporado completamente, el aceite obtenido se purificó en una columna de sílice (eluyente 8/2 DCM/ eOH) . Se aislaron 240 mg de trifluoroacetato del ácido 6- (lH-imidazol-4-il) hex-5-enoico en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 60%. 10-1-3 Trifluoroacetato del ácido 6- imidazol-4-il) hexanoico Se agregaron 4 mi de ácido acético y 80 mg de paladio en carbón mineral a 10% a 218 mg (0.741 mmol) de trifluoroacetato del ácido 6 - ( 1H- imidazol -4 - il ) hex-5-enoico . El medio de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después 13 horas, el medio de reacción se filtró a través de celite. Después que los solventes se han evaporado completamente, se obtuvieron 175 mg de trifluoroacetato del ácido 6- (lH-imidazol-4-il) hexanoico en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 80%. 10-2 N- [2- (3-Butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2 -oxoetil] -3- (1H-imidazol -4-il) hexira ida Se agregaron 60 mg (0.186 mmol) de TBTU, 0.1 mi (0.715 mmol) de trietilamina y una solución de 79 mg (0.155 mmol) de trifluoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4 -metoxifenil ) propan-l-ona (cotéjese con el procedimiento 4-4) en 1 mi de DMF a 55 mg (0.186 mmol) de trifluoroacetato del ácido 6- (lH-imidazol-4-il) hexanoico disuelto en 1 mi de DMF. El medio de reacción se agitó por 66 horas y se extrajo con una mezcla 1/2 heptano/EtOAc y después se lavó con hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El producto crudo obtenido se purificó en una columna de sílice (eluyente 8/2 DC /MeOH) . Se obtuvieron 40.8 mg de N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 47%.
HPLC: (método V); tiempo de retención: 18.05 min, 99%, M+H: 561.
Ejemplo 11: N- [ (R) - 1- (4 -Metoxibencil) -2 -oxo-2 - (3 -pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (3 -metil-3H-imidazol-4 -il) ropionamida (compuesto No. 64; Tabla I) 11-1-1 Yoduro de 5- (2-metoxicarboniletil) -1-metil-3 -tritil -3H-imidazol -1-io Se agregaron 720 mg (5.2 mmol) de carbonato de potasio y 0.34 mi (5.72 mmol) de yodometano a una solución de 1 g (2.6 mmol) de N-l-tritil-desamino-histidina en 10 mi de DMF. El medio de reacción se calentó a 60 °C por 3 horas. Después se regresó a temperatura ambiente, el medio de reacción se trató con agua y ácido acético (a pH 4-5) y se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (eluyente 8/2 DCM/MeOH) . Se obtuvieron 970 mg de yoduro de 5- (2-metoxicarboniletil) -1-metil- 3 - tritil - 3H- imidazol - 1- io con un rendimiento de 69%. 11-1-2 Trifluoroacetato 3- (3-metil-3H-imidazol-4-il )propionato de metilo Se agregó 0.5 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 200 mg (0.37 mmol) de yoduro de 5- (2-metoxicarboniletil) -l-metil-3-tritil-3H-imidazol-l-io en 2 mi de diclorometano . El medio de reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en sílice (eluyente 9/1 DCM/MeOH. Se obtuvieron con 80 mg de trifluoroacetato 3 - (3 -metil - 3H- imidazol -4 -il ) propionato de metilo un rendimiento de 76%. 11-1-3 Clorhidrato del ácido 3- (3-Metil-lH-imidazol-4-il)propiónico Se agregaron 2 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 30% a una solución de 320 mg (1.13 mmol) de trifluoroacetato 3- (3-metil-3H-imidazol-4-il) propionato de metilo en 10 mi de THF. El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas y después se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo ácido clorhídrico concentrado hasta se obtiene pH 1. Después de la filtración, lo filtrado se evaporó. Se obtuvieron 87 mg de clorhidrato del ácido 3- (3-metil-lH-imidazol-4-il) ropiónico con un rendimiento de 39%. 11-2 N- [ (R) -1- (4-Metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (3 -metil -3H-imidazol -4-il )propionamida Cuidadosamente se agregó 0.17 mi (1.23 mmol) de trietilamina a una solución que contiene 87 mg (0.45 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (3-metil-lH-imidazol-4-il) propiónico y 160 mg (0.49 mmol) de TBTU en 1 mi de DMF . Después de la agitación por 60 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 200 mg (0.32 mmol) de trifluoroacetato de (R) -2-amino-3- (4-metoxifenil) -1- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) propan-l-ona (cotéjese con el procedimiento 9-3) y el medio de reacción se dejó agitar por tres días. El medio de reacción se trató con una mezcla 2 heptano/8 EtOAc y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en sílice (eluyente 9 DCM/l MeOH) . Se obtuvieron 21 mg de N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- ( 3 -metil-3H- imidazol-4 -il ) propionamida con un rendimiento de 9%.
HPLC : (método W) ; tiempo de retención: 18.04 min, 96%, M+H: 517.
Ejemplo No. 12: N- [ (R) -2 - (3 -Ciclohexil- 3 -pentilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H-imidazol-4 - il) propionamida (compuesto No. 66; Tabla I) 12-1 Oxalato de 3 -Ciclohexil-3 -pentilazetidina Se agregaron 254 mg de rodio en alúmina a 5% a 652 mg (2.62 mmol) de oxalato de 3-pentil-3-fenilazetidina (cotéjese) en 13 mi de agua y 6.5 mi de THF . El medio se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno a 6 bar de presión y se calentó a 80°C. Después 23 horas, el medio de reacción se filtró a través de celite y los solventes se evaporaron. Se obtuvo 0.43 g de oxalato de 3-ciclohexil-3-pentilazetidina con un rendimiento de 64%. 12-2 [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentil-azetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo Se agregaron 0.36 g (1.98 mmol) de EDC, 0.25 g (1.85 mmol) de HOBt y 0.51 g (1.73 mmol) de ácido (R) -2-terc-butoxi-carbonilamino-3- (4-metoxifenil) ropiónico a 0.43 g (1.69 mmol) de oxalato de 3 -ciclohexil-3 -pentilazetidina disuelto en 8 mi de DMF . Después 5 minutos, se agregó 0.9 mi (6.5 mmol) de trietilamina . Después 1 hora 30 minutos, el medio de reacción se extrajo con una mezcla l/l EtOAc/heptano y se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1N, en hidróxido de sodio y de agua. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo se purificó en una columna de sílice (eluyente 6/4 heptano/EtOAc) . Se obtuvo 0.48 g de [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 59%. 12-3 (R) -2-Amino-l- (3 -ciclohexil-3 -pentilazetidin-1-il ) -3- (4-metoxifenil)propan-1-ona Se agregaron 2.5 mi de ácido trifluoroacético, a 0°C, hasta 0.48 g (0.99 mmol) de [ (R) -2 -( 3 -ciclohexil- 3 -pentilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo disuelto en 10 mi de diclorometano . Después 2 horas, los solventes se evaporaron. El residuo se recuperó en diclorometano y se lavó con en hidróxido de sodio 1N. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. Se obtuvieron 327 mg de (R) -2-amino-1- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil) ropan-l-ona con un rendimiento de 86%. 12-4 N- [ (R) -2- (3 -Ciclohexil -3 -pentilazetidin-1-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil7-3- (lH-imidazol-4-il )proplonamida Se agregaron 100 mg (0.311 mmol) de TBTU y 0.1 mi (0,715 mmol) de trietilamina a 55 mg (0.311 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (lH-imidazol-4-il) propiónico en 1 mi de DMF. Después 10 minutos, se agregaron 99 mg (0.256 mmol) de (R) -2-amino-l- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil) propan-l-ona disuelto en 1 mi de DMF. Después de la agitación por 118 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se extrajo con a 1/2 heptano/EtOAc mezcla y se lavó con en hidróxido de sodio 1N y una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El residuo se purificó en una columna de sílice (eluyente 9/1 DCM/MeOH) . Se obtuvieron 72 mg de N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida en la forma de un polvo blanco, con un rendimiento de 55%.
HPLC: (método Y) ; tiempo de retención: 18.34 min, 98%, M+H: 509.
Ejemplo 13: N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) -azetidin-l-il] -1- ( -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida 13.1: 3 - (2-Fluorofenil) -3 -hidroxi -1 - (terc-butoxi -carbonil) azetidina Se agregaron 3.1 mi (6.1 mmol) de una solución de cloruro de isopropilmagnesio 2M en tetrahidrofurano a una solución de 1.1 g (6.2 mmol) de l-bromo-2-fluorobenceno en 4 mi de tetrahidrofurano, enfriado de antemano a -25 °C. Después de la agitación por 30 minutos a -25°C, una solución de 0.65 g (3.7 mmol) de 3-oxo-l- (terc-butoxicarbonil) azetidina en 7.5 mi de tetrahidrofurano se agregó. El medio de reacción se agitó por 30 min y después se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Los compuestos orgánicos se extrajeron con una mezcla 1/1 heptano/acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla 5/5 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 135 mg de 3- (2-fluorofenil) -3-hidroxi-l- (terc-butoxicarbonil) -azetidina en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 14%. 13.2 : 3-Butoxi-3- (2-fluorofenil) -1- (terc-butoxicarbon.il) azetidina Se agregaron 135 rag (0.4 mmol) de 3- (2-fluorofenil) -3 -hidroxi- 1- (terc-butoxicarbonil ) azetidina a 80% en 2 mi de dimetilformamida a una suspensión de 65 mg (1.6 mmol) de hidruro de sodio a 60% en 1.5 mi de dimetilformamida , bajo nitrógeno, a 0°C. Después de la agitación por 20 minutos a 0°C, se agregaron 0.2 mi (1.5 mmol) de yodobutano . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h 30 y después se hidrolizó con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con una mezcla 1/2 heptano/acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla 8/2 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 104 mg de 3-butoxi-3- (2-fluorofenil) -1- (terc-butoxicarbonil) azetidina en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 79%. 13.3: Trifluoroacetato de 3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidina Se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético a una solución que contiene 104 mg (0.3 mmol) de 3-butoxi-3- (2- fluorofenil) -1- (terc-butoxicarbonil) azetidina en 3 mi de diclorometano a 0°C. Después de la agitación por 30 minutos, el medio de reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Se obtuvieron 126 mg de trifluoroacetato de 3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidina en la forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento de 100%. 13.4: [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) -azetidin- -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de terc-butilo Se agregaron 68 mg de EDC (0.3 mmol) , 45 mg (0.3 mmol) de HOBt y 100 mg (0.33 mmol) de Boc-D-metoxifenilalanina sucesivamente a 126 mg (0.3 mmol) de trifluoroacetato de 3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidina en 1.5 mi de dimetilformamida bajo nitrógeno. Después de la agitación por 5 minutos, se agregó 0.2 mi (1.3 mmol) de trietilamina . El medio de reacción después se agitó por 23 horas a temperatura ambiente y se extrajo con una mezcla 1/1 acetato de etilo/heptano en la presencia de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y después con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. Se obtuvieron 94 mg de [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de terc-butilo en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 58%. 13.5: Trifluoroacetato de (R) -2-Amino-l- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) -azetidin-l-il] -3- (4 -metoxifenil)propan-1-ona Se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 94 mg (0.2 mmol) de [ (R) -2- [3 -butoxi -3 - (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo en 10 mi de diclorometano , enfriado de antemano a 0°C. Después de la agitación por 1 h 30 a temperatura ambiente, el medio de reacción se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. Se obtuvieron 119 mg de trifluoroacetato de (R) -2-amino-l- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -3- (4 -metoxifenil ) propan-l-ona en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 100%. 13.6: N- [ (R) -2- [3 -Butoxi -3 - (2-fluorofenil ) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il)propionamida Se agregaron, 81 mg (0.3 mmol) de TBTU y .0.1 mi (0.6 mmol) de trietilamina a una solución de 42 mg (0.25 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina en 1 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 10 minutos, se agregaron 119 mg (0.2 mmol) de trifluoroacetato de(R)-2-amino-1- [3 -butoxi -3- ( 2 -fluorofenil) azetidin-l-il] -3- (4-metoxifenil) propan-l-ona y el medio de reacción se agitó por 64 h a temperatura ambiente. Después extracción con una mezcla 1/2 heptano/acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con en solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y una solución acuosa saturada^ de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla 90/10 diclorometano/metanol . Se obtuvieron 59 mg de N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 - il) ropionamida en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 57%.
XH NMR/DMSO d6 100°C: d = 0.78 (t, J = 7.2-7.6 Hz , 3H) ; 1.23 (sext, J = 6.8-7.2 Hz, 2H) ; 1.37 (quint, J = 6.4-7.6 Hz, 2H) ; 2.38-2.42 (m, 2H) ; 2.68-2.94 (m, 7H) ; 3.10 (bt, J = 5.6-6.4, 2H) ; 4.00-4.40 (m, 4H) ; 4.50 (q, J = 7.2-7.6 Hz , 1H) ; 6.67-6.80 (m, 3H) ; 7.09-7.24 (m, 4H) ; 7.30-7.43 (m, 4H) ; 7.70-7.90 (m, 1H) .
Ejemplo 14: N- [ (R) -2- (3 -Butoxi - 3 -o- tolilazetidin- 1 -il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) ropionamida 14.1 (E) -3- (1 -metil-1H-imidazol -4 -il) acrilato de metilo Se agregaron 1 mi (5.5 mmol) de dietilfosfonoacetato de metilo a una suspensión de 220 mg (5.5 mmol) de hidruro de sodio a 60% en 5 mi de tetrahidrofurano enfriado a 0°C. Después de la agitación por 1 h, se agregaron 500 mg (4.5 mmol) de l-metil-lH-imidazol-4-carbaldehído y la mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y después se hidrolizó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El producto obtenido se precipitó de heptano y se filtró. Se obtuvieron 430 mg de (E) -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) acrilato de metilo en la forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 57%. 14.2 Clorhidrato del ácido 3- (1-Metil-lH-imidazol- 4-il)propanoico Se agregaron 50 mg de paladio en carbón mineral al 10% a una solución de 100 mg (0.6 mmol) de (E) -3- (1-metil-lH-imidazol-4 - il) acrilato de metilo en 5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. El medio de reacción se lavó a chorro con nitrógeno y después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 24 h. Después de la filtración a través de celite, lo filtrado se llevó de nuevo a pH 2 con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico, se agregó tolueno, y el medio se concentró a sequedad. El residuo obtenido se recuperó en acetona y las sales precipitadas se filtraron. Lo filtrado se concentró. Se obtuvieron 160 mg de clorhidrato del ácido 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) propanoico en la forma de un sólido con un rendimiento de 32%. 14.3 N- [ (R) -2- (3 -Butoxi -3 -o-tolilazetidin-1 -il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-i1 )propionamida Se agregaron 84 mg (0.3 mmol) de TBTU y 0.1 mi (0.5 mmol) de trietilamina a una solución de 50 mg (0.3 mmol) de clorhidrato del ácido 3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) propanoico en 2 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, se agregaron 90 mg (0.2 mmol) de clorhidrato de (R) -2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil) propan-l-ona (preparado como se describió en el Ejemplo 6.2) . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h, se extrajo con una mezcla 2/8 heptano/acetato de etilo y después se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó.
El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla diclorometano/metanol 97/3. Se obtuvieron 22 mg de N-[(R)-2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-met.oxibencil) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il)propionamida en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 23%.
HPLC : (Método U) ; tiempo de retención: 15.28 min, 96.5%, M+H: 533 "Ejemplo 15: Tri fluoroacetato de N- [2- (3-Butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (2 -hidroxi-4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) propionamida 15.1: 2 -Benciloxi-4 -metoxibenzaldehído Se agregaron 160 mi (1.3 mmol) de bromuro de bencilo y (1.3 mmol) de carbonato de potasio a una solución de 2 g (1.3 mmol) de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído en 20 mi de acetona. La mezcla se agitó a reflujo por 6 horas y después se evaporó. Se agregaron 50 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y el medio se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo obtenido se precipitó de una mezcla heptano/acetato de etilo (95/5). Se obtuvieron 2.75 g de 2 -benciloxi-4 -metoxibenzaldehído en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 86%. 15.2 : (E) -3- (2-benciloxi-4-metoxifenil) -2- (terc-butoxicarbon.il) aminoaerilato de metilo Se agregaron 1.8 g (5.4 mmol) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno a una solución de 1.8 g (6.2 mmol) de éster de trimetilo (±) -Boc-a-fosfonoglicina en 10 mi de diclorometano, enfriado de antemano a 0°C La mezcla se agitó por 10 minutos a 0°C y después se agregó una solución de 1 g (4.1 mmol) de 2-benciloxi-4-metoxibenzaldehído en 5 mi de diclorometano y el medio de reacción después se agitó por 18 h a temperatura ambiente. Después que el diclorometano ha sido evaporado, el residuo se recuperó en 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 70/30 heptano/acetato de etilo). Se obtuvieron 1.5 g de (E)-3-(2-benciloxi-4-metoxifenil) -2- (terc-butoxicarbonilamino) acrilato de metilo en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 85%. 15.3 : 2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2-hidroxi -4-metoxifenil)propanoato de metilo Se agregaron 350 mg de paladio en carbón mineral a 10% a una solución que contiene 1.5 g (3.5 mmol) de (E)-3-(2-benciloxi -4 -metoxifenil ) -2- (terc-butoxicarbonil-amino) acrilato de metilo en 15 mi de metanol . Después de la agitación por 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno, el medio de reacción se filtró a través de celite y lo filtrado se evaporó. Se obtuvieron 850 mg de 2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -propanoato de metilo en la forma de un polvo gris con un rendimiento de 74%. 15.4: Ácido 2-terc-Butoxicarbonilamino-3- (2-hidroxi -4 -metoxifenil)propanoico Se agregaron 5 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N a una solución de 850 mg (2.6 mmol) de 2-terc-butoxicarbonilamino-3- ( 2 -hidroxi - -metoxifenil ) -propanoato de metilo en 10 mi de tetrahidrofurano . El medio de reacción se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y después se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N hasta el pH fue 1, y el medio se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. Se obtuvieron 820 mg de ácido 2 - terc-butoxicarbonilamino-3 - ( 2 -hidroxi -4 -metoxi -fenil ) propanoico en la forma de un polvo beige con un rendimiento cuantitativo. 15.5: Trifluoroacetato de 3 -butoxi-3 -o-tolilazetidina Se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético a una solución que contiene 500 mg (1.65 mmol) de 3 -butoxi-3 -o-tolil-azetidina-1- (terc-butoxicarbonil) azetidina disuelta en 5 mi de diclorometano . El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y después se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 90/10 diclorometano/metanol) . Se obtuvieron 400 mg en la forma de un polvo amarillo pálido con un rendimiento de 76%. 15.6 : [2- (3 -butoxi-3 -o- tolilazetidin-l-il) -1- (2-hidroxi-4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de terc-butilo Se agregaron 74 mg (0.4 mmol) de EDC y 52 mg (0.4 mmol) de HOBt a una solución de 100 mg (0.3 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3- (2-hidroxi-4-metoxifenil) -propanoico en 5 mi de dimetilformamida . La mezcla se agitó por 15 min y se agregaron 107 mg (0.3 mmol) de trifluoroacetato de 3 -butoxi-3 -o-tolilazetidina . Después de la agitación por unos 15 minutos adicionales a temperatura ambiente, se agregó 0.3 mi (1.3 mmol) de diisopropiletilamina . El medio de reacción se agitó por 2 h, y después se agregaron 10 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y el medio se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se filtró a través de gel de sílice (eluyente: 70/30 heptano/acetato de etilo) . Se obtuvieron 220 mg de [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (2-hidroxi-4-metoxibencil) -2 -oxoetil] carbamato de tere-butilo en la forma de un aceite amarillo y se usaron crudos en la siguiente etapa. 15.7: Trifluoroacetato de 2-Amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-1-il) -3- (2-hidroxi -4-metoxifenil)propan-1 -ona Se agregó 1 mi de ácido trifluoroacético a 220 mg (0.4 mmol) de [2 - ( 3 -butoxi-3 -o-tolil -azetidin- 1- il) -1- ( 2 -hidroxi -4 -metoxibencil) -2 -oxoetil] carbamato de tere-butilo en 2 mi de diclorometano . Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró bajo vacío. Se obtuvieron 250 mg de trifluoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (2-hidroxi-4-metoxifenil) propan-l-ona en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento cuantitativo. 15.8: Trifluoroacetato de N- [2- (3 -butoxi -3 -o-tolilazetidin-1-il) -1 - (2-hidroxi -4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol -4 -il)propionamida Se agregó 0.25 mi (0.6 mmol) de trietilamina a una solución de 90 mg (0.6 mmol) de desamino-histidina y 207 mg (0.6 mmol) de TBTU en 2 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, se agregaron 250 mg (0.4 mmol) de trifluoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o- tolilazetidin-l-il) -3- (3-hidroxi-4-metoxifenil) propan-l-ona y la mezcla se agitó por 72 h a temperatura ambiente. Después se vertieron 10 mi de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado en el medio de reacción, el cual se extrajo con una mezcla 20/80 heptano/acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El producto se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 90/10 diclorometano/metanol) . Se obtuvieron 30 mg de trifluoroacetato de N- [2- (3-butoxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -1- (2-hidroxi-4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4 -il ) ropionamida en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 11%.
HPLC: (Método Al): tiempo de retención: 14.39 min, 94.2%, M+H: 535.
Ejemplo 16: (S) -N- [ (R) -2- (3 -Butoxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -2-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida Se agregó 0.1 mi (0.8 mmol) de trietilamina a una solución que contiene 50 mg (0.3 mmol) de ácido (S) -2-hidroxi-3- ( 1H- imidazol-4 - il ) propanoico y 100 mg (0.3 mmol) de TBTU en 2 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron 128 mg (0.3 mmol) de clorhidrato de (R) -2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil)propan-l-ona (descrita en el Ejemplo 6.2) y la mezcla se agitó por 72 h a temperatura ambiente. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y el medio se extrajo con una mezcla 20/80 heptano/acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 90/10 dicloro-metano/metanol) . Se obtuvieron 17 mg de (S) -N- [ (R) -2 -(3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- ( -metoxibencil) -2-oxoetil] -2 -hidroxi-3 - ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 13%.
XH NMR/DMSO d6 100°C: d = 0.78 (t, J = 7.2 Hz , 3H) ; 1.23 (sext, J = 7.3 Hz, 2H) ; 1.36 (quint, J = 6.7 Hz , 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 2.55-2.75 (m, 1H) ; 2.86-2.98 (m, 7H) ; 3.68 (bs, 3H) ; 3.90-4.30 (m, 4H) ; 4.54 (bq, J = 6.4 Hz , 1H) ; 5.25-5.45 (m, 1H) ; 6.55-6.95 (m, 3H) ; 7.09-7.27 (m, 6H) ; 7.43 (bs, 1H) ; 7.50-7.65 (m, 1H) .
Ejemplo 17: N- [2 - (3 -Butoxi - 3 -o- tolilazetidin- 1- il) -1- ( -hidroxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) -propionamida 17.1: [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo —205 mg (1.1 mmol) de EDC y después se agregaron 145 mg (1.1 mmol) de HOBt a una solución de 250 mg (0.9 mmol) de ácido (R) -2-terc-butoxicarbonilamino-3- (4-hidroxifenil) -propanoico en 5 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 15 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 300 mg (1.1 mmol) de trifluoroacetato de 3-butoxi-3-o-tolilazetidina (descrita en el Ejemplo 15.5) y 0.5 mi (3.6 mmol) de trietilamina . El medio de reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente y después se agregó una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla 60/40 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 410 mg de [2- (3-butoxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -1- (4-hidroxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il)propionamida con un rendimiento de 90%. 17.2 : 2-Amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-hidroxifeni1)propan-1-onatrifluoroacetato Se agregaron 2 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 410 mg (0.8 mmol) de [2- (3-butoxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -1- (4-hidroxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo en 5 mi de dielorómetaño. Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. Se obtuvieron 440 mg de trifluoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-hidroxifenil)propan-l-ona con un rendimiento cuantitativo. 17.3 : N- [2- (3-Butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il)proplonamida Se agregaron 0.35 mi (2.6 mmol) de trietilamina a una solución que contiene 225 mg (1.3 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina y 410 mg (1.3 mmol) de TBTU en 5 mi de DMF. Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, se agregaron 440 mg (0.9 mmol) de trif luoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-hidroxifenil) propan-l-ona . Después de la agitación por 72 h a temperatura ambiente, el medio de reacción se trató con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado y después se extrajo con una mezcla 20/80 heptano/acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El producto se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 90/10 diclorometano/metanol) . Se obtuvieron 205 mg de N- [2- (3-butoxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -1- (4-hidroxibencil) -2-oxoetil] -3- (3H- imidazol -4 -il) propionamida en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 47%.
XK MR/DMSO d6 100°C: d = 0.80 (t, J=1.6 Hz, 3H, ) ; 1.22 (m, 2H) ; 1.36 (quint, J=6.4 Hz, 2H, ) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.40 (t, J= 8.8 Hz, 2H) ; 2.82-2.70 (m, 4H) ; 2.97 (t, J= 6.4 Hz, 2H) ; 4.09 (d, J=10 Hz, 2H) ; 4.23 (d, J= 7.6 Hz, 2H) ; 4.50 (q, J=7.6 Hz, 1H) ; 6.63 (m, 2H) ; 6.70 (s, 1H) ; 6.99 (m, 2H) ; 7.26-7.20 (m, 4H) ; 7.49 (s, 1H) ; 7.75 (s, 1H) .
Ejemplo 18: N- [1- (3-Butoxi-3-o- tolilazetidina-1-carbonil) -2-hidroxi-2- (4 -metoxifenil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida 18.1: Clorhidrato 2-amino-3- (4 -metoxifenil) -3- oxopropanoato de etilo Se agregaron 5 g (18.6 mmol) de N-(difenilmetileno) glicinato de etilo en solución en 20 mi de tetrahidrofurano a una solución de 18.7 mi (18.6 mmol) de terc-butóxido de potasio en 20 mi de tetrahidrofurano enfriado a -70°C. Después de la agitación por 30 minutos, esta mezcla se agregó á una solución que contiene 3.2 g (18.6 mmol) de cloruro de 4 -metoxibenzoilo en 20 mi de tetrahidrofurano a -70°C. Una hora después de la adición, el medio de reacción se hidrolizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico y se concentró. El residuo se recuperó en agua y se extrajo con éter de dietilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente después se evaporó. Se obtuvieron 5.5 g de clorhidrato 2 -amino-3 - ( -metoxifenil) -3 -oxopropanoato de etilo con un rendimiento cuantitativo . 18.2 : 2- tere-butoxicarbonilamino-3 - (4-metoxifenil) -3 -oxopropanoato de etilo Se agregaron 4 g (18.3 mmol) de dicarbonato de di-tere-butilo y 2.6 mi (18.3 mmol) de trietilamina a 5 g (18.3 mmol) de clorhidrato 2-amino-3- (4-metoxifenil) -3-oxopropanoato de etilo disuelto en 60 mi de tetrahidrofurano a 0°C. Después de la agitación por 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de sulfato de sodio hidrogenado 1N, y agua y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró, se obtuvieron 4.1 g de 2 -terc-butoxicarbonilamino-3 - (4 -metoxifenil) -3 -oxopropanoato etilo en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 66%. 18.3 : 2-terc-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi -3 - (4-metoxifenil)propanoato de etilo Cuidadosamente se agregaron 461 mg (0.7 mmol) de borohidruro de sodio a una solución de 4.1 mg (12.2 mmol) de 2-terc-butoxicarbonilamino-3 - (4-metoxifenil) -3 -oxo-propanoato de etilo en 40 mi de etanol enfriado a -78°C. Después de la agitación por 15 minutos, el medio de reacción se hidrolizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El etanol se evaporó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla 70/30 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 3 g de 2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-3- (4-metoxi enil ) ropanoato de etilo en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 72%. 18.4: Ácido 2-tere-Butoxicarbonilamino-3 -hidroxi -3- (4-metoxifenil)propanoico Se agregaron 15 mi de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N a una solución que contiene 3 g (8.4 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) -propanoico en 40 mi de tetrahidrofurano . La mezcla se agitó por 4 horas a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, hasta el pH fue 1, y después se extrajo con diclorometano . La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se precipitó de una mezcla l/l éter de dietilo/heptano . Se obtuvieron 2.2 g de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) -propanoico en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 84%. 18.5 : [1- (3 -butoxi-3 -o-tolilazetidina-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etil] carbamato de tere-butilo Se agregaron 740 mg (3.5 mmol) de EDC y 1.2 g (9.6 mmol) de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 1 g (3.2 mmol) de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-3- (4-metoxifenil) propanoico, 1.1 g trifluoroacetato de (3.5 mmol) de 3 -butoxi-3-o-tolilazetidina y 480 mg (3.5 mmol) de HOAT en 10 mi de diclorometano enfriado a 0°C. Después de la agitación por 24 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y agua, y después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: 60/40 heptano/acetato de etilo) . Se obtuvieron 1.4 g de [l-(3-butoxi-3-o-tolilazetidina-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etil] carbamato de tere-butilo en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento de 87%. 18.6: Trifluoroacetato de 2-A ino-l- (3 -butoxi -3 -o-tolilazetidin-l-il) -3-hidroxi-3- (4-metoxif nil)propan-l-ona Se agregaron 10 mi de ácido trifluoroacético a una solución que contiene 1.4 g (2.8 mmol) de [1- (3 -butoxi -3 -o-tolilazetidina-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etil] carbamato de tere-butilo en 20 mi de diclorometano . Después de la agitación por 1 hora a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró. Se obtuvieron 1.5 g de trifluoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3 -hidroxi-3 - (4 -metoxifenil ) propan- 1-ona en la forma de un polvo beige con un rendimiento cuantitativo . 18.7: N- [1- (3 -Butoxi -3 -o- tolilazetidina-1 -carbonil) -2-hidroxi-2- (4-metoxifenil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il )propionamida Se agregó 0.2 mi (1.5 mmol) de trietilamina a una solución que contiene 100 mg (0.6 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina y 180 mg (0.6 mmol) de TBTU en 5 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, se agregaron 200 mg (0.4 mmol) de trifluoroacetato de 2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3-hidroxi-3- (4 -metoxifenil ) propan-l-ona . El medio de reacción se agitó por 48 h a temperatura ambiente y después se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con una mezcla 20/80 heptano/acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (eluyente: 90/10 diclorometano/metanol) . Se obtuvieron 80 mg de N- [1- (3-butoxi-3-o-tolilazetidina-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 39%.
XH NMR/DMSO d5 100°C: d = 0.78 (t, J=l .6 Hz, 3H) ; 1.23 (sext, J=7.3 Hz, 2H) ; 1.37 (quint, J=6.7 Hz , 2H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.40-2.50 (m, 2H) ; 2.75 (m, 2H) ; 3.01 (t, J=12 Hz, 2H) ; 3.70-3.80 (bs, 3H) ; 4.10-4.50 (m, 6H) ; 4.55 (m, 1H) ; 4.73 (m, 1H) ; 6.82 (m, 2H) ; 7.10-7.40 (m, 8H) ; 7.86 (m, 1H) .
Ejemplo 19: N- [ (R) -2 - (3 -Butoxi -3 -o- tolilazetidin-1-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3 -hidroxi -3 - (lH-imidazol-4-il) ropionamida 19.1: 3-hidroxi-3- (l-tritil-lH-imidsLzol-4-il)propanoato de tere-butilo Se agregaron 2.15 mi (14.5 mmol) de bromoacetato de tere-butilo por goteo a una solución de 1 g (15.3 mmol) de malla de zinc 20 en 20 mi de tetrahidrofurano, se agitó por 15 min con unas pocas gotas de cloruro de trimetilsilano .
Después de la agitación por 15 minutos a temperatura ambiente, la temperatura de la mezcla se mantuvo a 50°C por 1 hora. Después se regresó a temperatura ambiente, se agregó una solución que contiene 1.2 g (3.6 mmol) de 1-tritil-lH-imidazol-4-carbaldehído en 10 mi de THF . El medio de reacción se agitó por 6 h a temperatura ambiente, y después se trató con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hidrogenado y después con agua. Después se secó sobre sulfato de magnesio y filtró, el solvente se evaporó. El residuo obtenido se precipitó .de éter , diisopropílico y se filtró. Se obtuvieron 1.4 g de 3 -hidroxi - 3 -( 1 -tritil - 1H- imidazol -4 - il ) propanoato de terc-butilo en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 84%. 19.2: Ácido 3 -Hidroxi-3- (lH-imidazol-4- il)propanoico Se agregaron 3 mi de ácido trifluoroacético a una solución de 1.4 g (3 mmol) de 3 -hidroxi - 3 -( 1 -tritil - 1H- imidazol -4 - il ) ropanoato de tere-butilo en 7 mi de diclorometano . Después de la agitación por 4 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró. Se usó directamente 0.5 g de producto crudo en la siguiente etapa. 19.3 : N- [ (R) -2- (3 -Butoxi -3 -o-tolilazetidin- 1 -il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3 -hidroxi-3 - (lH-imidazol-4-il) propionamida Se agregaron 0.5 ml (3 mmol) de trietilamina a una solución que contiene 0.5 g (3 mmol) de ácido 3 -hidroxi-3 -(lH-imidazol-4-il) ropanoico y 1.0 g (3 mmol) de TBTU en 2 ml de dimetilformamida . Después de la agitación por 1 h a temperatura ambiente, se agregaron 1.5 g (3 mmol) de clorhidrato de (R) -2-amino-l- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4 -metoxifenil ) -propan-l-ona (preparado como se describió en el Ejemplo 6.2) . El medio de reacción se agitó por 24 h a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y se extrajo con una mezcla heptano/acetato de etilo 20/80. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró. El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla diclorometano/metanol 97/3. Se obtuvieron 72 mg de N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3 -hidroxi-3 - ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 5%.
XH NMR/DMSO d6 100°C: d = 0.78 (t, J=7.2 Hz, 3H) ; 1.23 (sext, J=7.3 Hz, 2H) ; 1.36 (quint, J=6.7 Hz , 2H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.55-2.65 (m, 2H) ; 2.70-2.90 (m, 3H) ; 2.90-3.00 (m, 2H) ; 3.68 (bs, 3H) ; 3.90-4.40 (m, 5H) ; 4.54 (bq, J=7.2 Hz , 1H) ; 4.92 (bs, 1H) ; 6.60-6.80 (m, 3H) ; 7.00-7.30 (m, 6H) ; 7.46 (bs, 1H) ; 7.81 (bs, 1H) .
Ejemplo 20: N- [ (R) -2 - ( 3 -But-2 - iniloxi -3 -o- tolil -azetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida 20.1: 3 -hidroxi-3 -o-tolilazetidin-l-carboxilato de terc-butilo Se agregaron por goteo 60 mi (60 mmol) de cloruro de orto-tolilmagnesio 1M en THF a una solución de 7.4 g (43 mmol) de 3-oxoazetidina-l-carboxilato de terc-butilo en 60 mi de tetrahidrofurano enfriado a -78°C. Después de la agitación por 1 h 30 a temperatura ambiente, la mezcla se hidrolizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. Lo sólido beige obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla heptano/acetato de etilo 50/50. Se obtuvieron 8.9 g de 3-hidroxi-3-o-tolilazetidina-l-carboxilato de terc-butilo en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 79%. 20.2: 3 -but-2 -iniloxi -3 -o-tolilazetidina-1-carboxilato de terc-butilo Se agregó 1 mi (11.4 mmol) de l-bromo-2-butino a una suspensión de 1.4 g (34.2 mmol) de hidruro de sodio a 60% en 14 mi de dimetilformamida enfriado de antemano a 0°C.
Después de la agitación por 1 h, se agregaron por goteo 3 g (11.4 mmol) de 3-hidroxi-3-o-tolilazetidina-l-carboxilato tere-butilo en 20 mi de dimetilformamida y la mezcla de reacción después se agitó por lh 30. Después de hidrólisis con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, el medio de reacción se extrajo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 1/1. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 80/20. Se obtuvieron 2.9 g de 3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidina-l-carboxilato de tere-butilo en la forma de un aceite amarillo con un rendimiento de 81%. 20.3: 'clorhidrato de 3-But-2-iniloxi-3-o-tolilazetidina Se solubilizaron 2.8 g (9 mmol) de 3-but-2-iniloxi-3-o-tolil-azetidina-l-carboxilato de tere-butilo en 40 mi (120 mmol) de una solución 3M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Después de la agitación por 1 hora 30 minutos a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentró bajo vacío. Se obtuvieron 2.2 g de clorhidrato de 3-but-2-iniloxi-3 -o-tolilazetidina en la forma de un sólido beige con un rendimiento de 96%. 20.4 : [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato de tere-butilo 1.9 g (10.2 mmol) de EDC, 1.4 g (10.2 mmol) de HOBt y 3.8 ml (27.2 mmol) de trietilamina se agregaron a una solución que contiene 2.7 g (9.2 mmol) de Boc-D-metoxifenilalanina en 55 ml de dimetilformamida . Después de la agitación por 1 h, se agregó a la mezcla una solución de 2.2 g (8.7 mmol) de clorhidrato de 3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidina en 35 ml de dimetilformamida . El medio de reacción después se agitó por 38 horas a temperatura ambiente. Subsecuentemente se extrajo con una mezcla de heptano/acetato de etilo l/l. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y después con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1N, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla 60/40 heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 1.8 g de tere-butilo [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] carbamato en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 41%. 20.5: (R) -2-A ino-l- (3 -but -2 -iniloxi -3 -o-tolil -azetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil)propan-1-ona 1.7 g (3.5 mmol) de [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-etil] carbamato de tere-butilo se solubilizaron en 45 ml (135 mmol') de una solución 3M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. Después de la agitación por 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. 1.6 g de (R) -2-amino-l- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil) -propan-l-ona se obtuvieron en la forma de un sólido beige con un rendimiento cuantitativo. 20.6: N- [ (R) -2- (3 -But-2 -iniloxi -3 -o-tolilazetidin- 1-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3 - (lH-imidazol-4-il )propionamida 732 mg (2.3 mmol) de TBTU y 1 mi (7 mmol) de trietilamina se agregaron a una solución de 408 mg (2.3 mmol) de clorhidrato de desamino-histidina en 6 mi de dimetilformamida . Después de la agitación por 10 min, se agregaron 751 mg (1.8 mmol) de (R) -2-amino-l- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolil-azetidin-l-il) -3- (4 -metoxifenil ) propan- 1 -ona en 6 mi de dimetilformamida . El medio de reacción se agitó por 115 horas a temperatura ambiente y después se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y el medio se extrajo con una mezcla de heptano/acetato de etilo l/l. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla de dicloro-metano/metanol 90/10. 362 mg de N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida se obtuvieron en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 40%.
*H NMR/DMSO d6 100°C: d = 1.74 (bs, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.39-2.43 (m, 2H) ; 2.69-3.10 (m, 4H) ; 3.68 (m, 5H) ; 4.10-4.40 (m, 4H) ; 4.52 (q, J = 7.2-8.0 Hz , 1H) ; 6.67-6.85 (m, 3H) ; 7.05-7.15 (m, 2H) ; 7.18-7.29 (m, 4H) ; 7.41 (s, 1H) ; 7.75-7.85 (m, 1H) .
Ejemplo 21: N- [ (R) -2 - (3 -But-2 - iniloxi-3 -o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) roplonamlda 21.1: clorhidrato del ácido 3- (5-Metil-lH-imidazol-4-il) propanoico Se agregaron 60 mg de paladio en carbón mineral a 10% a una solución de 387 mg (1.1 mmol) de clorhidrato del ácido (E) -3- ( 5 -metil - 1H- imidazol -4 - il1 acrílico en una mezcla tetrahidrofurano/agua 1/1. El medio de reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó por 19 h, y después se filtró a través de celite. Lo filtrado se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se recuperó en una mezcla de heptano/éter diisopropílico con agitación por 2 h. Los precipitado blanco formado se filtró y después se secó. Se obtuvieron 326 mg de clorhidrato del ácido 3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propanoico en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 83%. 21.2: N- [ (R) -2- (3 -But-2 -iniloxi-3 -o- tolilazetidin-1-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5 -metil - 1H-imidazol -4 -il)propionamida Se agregaron 389 mg (1.2 mmol) de TBTU y 0.5 mi (3.7 mmol) de trietilamina a una solución que contiene 229 mg (1.2 mmol) de clorhidrato del ácido 3 - ( 5 -meti 1 - 1H-imidazol -4 - il ) ropanoico en 4 mi de dimeti 1 formamida . Después 5 min, se agregaron 402 mg (0.9 mmol) de (R)-2-amino-1- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -3- (4-metoxifenil ) -propan- 1 -ona disuelto en 4 mi de dimetilformamida . El medio de reacción después se agitó por 90 h a temperatura ambiente, y después se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y el medio se extrajo con una mezcla de heptano/acetato de etilo 1/1. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre . sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice, la elución se llevó a cabo con una mezcla de diclorometano/metanol 88/12. Se obtuvieron 45 mg de N- [ (R) -2 - ( 3 -but - 2 - iniloxi - 3 -o- tol i1 -azetidin- 1 - il ) -1- ( 4 -metoxibenci 1 ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-1H- imidazol - 4 - i 1 ) propionamida en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 9%. 2H NMR/DMSO d6 100°C: d = 1.74 (s, 3H) ; 2.06 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 2.55-2.70 (m, 2H) ; 2.74-3. 10 (m, 2H) ; 3.55-3.80 (m, 5H) ; 4.00-4.45 (m, 4H) ; 4.50 (bq, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.65-6.85 (m, 2H) ; 7.00-7.15 (m, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 5H) ; 7.75-7.90 (m, 1H) .
La Tabla I ilustra los ejemplos de los compuestos de conformidad con la invención.
En esta tabla: -en la columna "sal", TFA representa un compuesto en la forma de trifluoroacetato, - (%) de pureza representa la pureza del producto, obtenido por HPLC, - (M+H) de masa representa la masa + 1 (hidrógeno) derivada del espectro de masas, asociado con el pico de HPLC del producto esperado.
Tabla I : 5 15 10 10 15 5 15 5 10 15 5 15 Ejemplo 22: Prueba de transactivación: receptores de melanocortina: Células: Se transfectaron líneas HEK293 con vectores pCRE-Luc y hMCIR, hMC3R, hMC4R o hMC5R . Las células se cultivaron a 37°C, C02 al 5%, en medio DMEM suplementado con 10% de suero de ternero fetal.
Principio de la Prueba: En la presencia de un activador (agonista) , el receptor de melanocortina puede activar la trayectoria cAMP, por medio del vector CRE-Luc, que puede resultar en la síntesis de luciferasa. Después de la adición de un amortiguador de lisis que contiene un sustrato luminiscente para luciferasa, puede ser posible medir la luminiscencia proporciona al grado de activación o de inhibición del receptor.
Producto de prueba: Los productos se solubilizan a 10 mM en DIVISO . Se prueba en la forma de respuesta a la dosis a una concentración de DMSO final de 0.1%. El intervalo que comprende 10 puntos y un cero comienza a 10 µ? con 4 veces de diluciones. Para agonistas de prueba, los productos se prueban solos. Para determinar el comportamiento de antagonistas, los productos de interés se prueban en la presencia de 1 nM de NDP- SH (agonista de referencia) . Las células se siembran a una proporción de 5000 células por cavidad (placas de 384 cavidades) en medio DMEM libre de suero, y se incuban durante la noche a 37 °C, C02 al 5%.
Los productos y el ligando de referencia (NDP-MSH) se agregaron al día siguiente, y las placas nuevamente se incubaron por 6 horas a 37 °C, C02 5%. Después de la adición de luciferina que contiene amortiguador lisis, las placas se leyeron en un instrumento Top-Count. Los resultados se estandarizaron como % de actividad de controles usando el 100% (células + NDP-MSH a 10 nM) y 0% (solo células) . Se calculó un EC50 para cada producto usando el software XLFit. Los resultados se proporcionan en nM.
Ejemplo No . EC50 hMCIR (nM) EC50 hMC4R (nM) 1 500 NT 2 30 8000 3 60 4000 4 250 4000 5 4000 8000 6 2000 8000 7 500 4000 8 120 4000 9 120 1000 10 8000 IA 11 4000 8000 12 8000 IA 13 2000 15000 14 2000 15000 15 120 4000 16 2000 15000 17 250 8000 18 8000 8000 19 2000 120 20 120 4000 21 4000 IA 22 120 10000 23 60 1000 24 250 4000 25 1000 8000 26 500 4000 27 500 8000 28 1000 8000 29 1000 IA 31 500 4000 32 1000 4000 33 500 2000 34 1000 2000 35 500 2000 36 1000 3000 37 250 2000 38 250 NT 39 8000 2000 40 8000 500 41 120 1000 42 60 30 43 30 NT 5 44 30 NT 45 2000 2000 46 1000 4000 47 500 4000 48 4000 500 49 15 2000 50 1000 500 51 1000 IA 10 52 2000 250 53 1000 4000 54 250 NT 55 120 1000 56 4000 8000 57 1000 4000 58 2000 500 59 NT IA 15 60 120 100 61 120 100 62 4000 500 63 500 500 64 2000 500 65 ?? 100 66 250 250 67 500 500 20 68 60 2000 69 1000 8000 70 4000 IA 71 60 4000 72 2000 IA 73 500 8000 74 250 8000 25 75 60 4000 76 30 4000 77 120 2000 78 120 2000 79 15 1000 80 15 4000 IA: inactivo NT: No probado Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula general (I) caracterizado porque: Rl representa un arilo, un arilo sustituido o cicloalquilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un alquilo inferior, .un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un cicloalquilo, un cicloalquilo, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, un cicloalquilalcoxi , o un aciloxi; R3 representa un aralquilo o un aralquilo sustituido ; R4 representa un heteroaralquilo, un heteroaralquilo sustituido, un heteroalquilo o un heteroalquilo sustituido; R5 representa un átomo de hidrógeno, un hidroxilo, un amino, un acilamino o una sulfonamida; y también las sales y enantiómeros correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) .
2. Compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: -Rl representa un arilo, un arilo sustituido o un cicloalquilo; -R2 representa un hidroxilo, un alquilo inferior, un alquilo inferior sustituido, un alquilo superior, un alquilo superior sustituido, un alcoxi inferior, un alcoxi inferior sustituido, un alcoxi superior, un alcoxi superior sustituido, o un cicloalquilalcoxi; -R3 representa un aralquilo o aralquilo sustituido; -R4 representa un heteroaralquilo o un heteroalquilo sustitµido; -R5 representa un hidrógeno o un acilamino; y también las sales y enantiómeros correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) .
3. Compuesto de la fórmula general (I) de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: -Rl representa grupos arilo, arilo sustituido o cicloalquilo; -R2 representa un grupo alcoxi inferior, alcoxi superior, cicloalquilalcoxi, alquilo inferior o alquilo superior; -R3 representa grupos aralquilo sustituido; -R4 representa grupos imidazol sustituidos e insustituidos ; -R5 representa átomos de hidrógeno; y también las sales y enantiómeros correspondientes de los compuestos de la fórmula general (I) .
4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo constituido de: -1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (lH-imidazol-4-il ) propionilamino] -3- (4-metoxifenil) propionil] -3-fenilazetidin-3-il éster de ácido butírico -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoe,tilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il ) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- ( 1H- imidazol-4 -il ) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-hidroxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il ) etil] benzamida acetato de 1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (1H-imidazol-4-il) propionilamino] -3- ( -metoxifenil) propionil] -3-o-tolilazetidin-3 -ilo -1- [ (S) -2- [ (S) -2-benzoilamino-3- (lH-imidazol-4-il ) propionilamino] -3- (4-metoxifenil) propionil] -3- (4- fluorofenil) azetidin-3-il éster de ácido butírico -N- [ (S) -1- [ (S) -2- (3-ciclohexil-3-hidroxiazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (3-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2 - ( 1H- imidazol -4 - il ) etil] benzamida -N- [ (S) -2- (3-ciclohexil-3-hidroxiazetidin-l-il) -1-(4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (S) -2- (3-hidroxi,-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -1- (3 , 4-diclorobencil) -2- (3-hidroxi-3-fenilazetidin-l-il) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) -propionamida -N- [ (S) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionamida -N- [ (S) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (S) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1-ciclohexilmetil -2 -oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 -il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (2 , 4-diclorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (S) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (1H-imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- ( 1H- imidazol-4 -il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-hexiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3- fenilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-hidroxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (3-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 -i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-fluorobencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- { (R) -l-bencil-2- [3-butoxi-3- (4-fluoro-fenil) azetidin-l-il] -2-oxoetil} -3- (4H-imidazol-2-i1) propionamida -N- [ (R) -l-bencil-2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-raetoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H [1, 2 , 3] triazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H [1,2,4] triazol-3-i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida -N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2- [3- ( 2 -metoxifenil ) -3-pentilazetidin-l-il] -2 -oxoetil } -3 - ( 1H- imidazol-4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-f;iuorofen.il) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol-4 -i1 ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-clorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] 1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-clorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4 -il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-fluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4 - il) propionamida -N- [ (R) -l-bencil-2 -oxo-2 - (3-pentil-3-fenilazetidin l-il)etil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) acrilamida -N- [ (R) -2- [3- (2, 4-difluorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2-OXO-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (3-trifluorometilbencil) etil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2-OXO-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-trifluorometilbencil) etil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -1- (3 , 4-diclorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) - 1- (3 , 4-difluorobencil).-2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin- 1- il) etil] -3 - (1H-imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3,4-diclorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (3-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l- il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il) propionamida -N- [ (R) -1- (3-fluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3- fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol -4 -il) ropionamida -N- [ (R) -1- (2 -fluorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3- fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -1- ( 2 , 4-diclorobencil) -2-???-2- (3-pentil-3- fenilazetidin-l-il) etil] -3- ( 1H-imidazol -4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-clorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] - 1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- il) propionamida -N- [(R)-2-[3-(2, 5-difluorofenil) -3-pentilazetidin- l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- il ) ropionamida -N-[(R)-2-[3-(2, 6-difluorofenil) -3-pentilazetidin- l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) ropionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4- metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4- metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) pentiramida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-¦ fenilazetidin-l-il) etil] -3- ( 3 -metil-3H- imidazol -4 - i1 ) ropionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (2 , 4- diclorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) hexiramida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4- metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- ( 2 -fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -propionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida trifluoroacetato de N- [2- (3-butoxi-3-o tolilazetidin-l-il) -1- ( 2 -hidroxi -4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3 - (3H- imidazol-4 - il ) propionamida (S) -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -2-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxi -bencil ) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-r4-il) propionamida N- [1- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4 -metoxifenil ) etil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) 1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-ciclohexilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida 3- (1H- imidazol-4-il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2 - [3-o-tolil-3 - (4,4, 4 -trifluorobutoxi ) azetidin-1- il] etilpropionamida N- [ (R) -2- (3-ciclobutilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) ropionamida N- { (R) -1- (4 -metoxibencil) -2- [3- ( 3 -metilbut-2 -eniloxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -2-oxoetil} -3- (5-metil-lH-imidazol-4 - ilpropionamida -3- (lH-imidazol-4-il) -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2 oxo-2- (3-fenilazetidin-l-il) etil] propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -3- (1H- imidazol -4 -il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil) -2 [3- (2-metoxifenil) azetidin-l-il] -2-oxoetil] propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (1H- imidazol-4 - il ) ropionamida -3- (1H- imidazol -4 -il) -N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2 oxo-2- [3-fenil -3- (4,4 , 4-trifluorobutil) azetidin-l-il] etilo} propionamida -N- [ (R) -2- [3- (5-fluoropentil) -3-fenilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropil-3-fenilazetidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (S-ciclopropilmetil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) ropionamida - (S) -2-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il) -N- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] propionamida - (S) -2-amino-3- ( 1H- imidazol -4 - il ) -N- [1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] propionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1-, (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( lH-imidazol -4 - il ) butiramida - (S) -N- [2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) -2-metansulfonilaminopropionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il ) ropionamida y también las sales respectivas y enantiómeros de los mismos.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo constituido de: -N- [(S)-l-[(S)-2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2 -oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [(S)-l-[(S)-2- ( 3 -butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (S) -1- [ (S) -2- [3-butoxi-3- (3-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetilcarbamoil] -2- (lH-imidazol-4-il) etil] benzamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (2, 4-diclorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4 - fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4- il) ropionamida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxo-2- (3-pentiloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4 -il) ropionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H-imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4 - fluorofenil ) azetidin-1-il] -1- (3-fluorobencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4-fluorobencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -l-bencil-2- ( 3 -butoxi -3 -fenilazetidin- 1- il) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol-4 - il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3 -pentil -3 -o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H- [l,2,4]triazol-3-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida -N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2- [3- (2-metoxifenil) -3-pentilazetidin-l-il] -2 -oxoetil } -3 - (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-clorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] 1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -l-bencil-2-oxo-2- (3 -pentil-3-fenilazetidin l-il)etil]-3-( 1H- imidazol -4 - il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 4-difluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3 , 4-diclorofenil) -3 -pentilazetidin- 1 il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3 , 4-diclorofenil) -3 -pentilazetidin-1 il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (3-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -1- (2 , 4-diclorobencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 5-difluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 6-difluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) hexiramida -N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) entiramida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 - il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (3-metil-3H-imidazol-4-il) propionamida N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2 -fluorofenil) azetidin- 1- il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida trifluoroacetato de N- [2- (3-butoxi-3-o tolilazetidin-l-il) -1- (2-hidroxi-4-metoxibencil) -2-oxoetil] 3 - ( 3H- imidazol -4 - il ) ropionamida (S) -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -2 -hidroxi - 3 - (lH-imidazol-4 -il ) propionamida N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxi-bencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) propionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) 1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) 1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 5 -metil -1H- imidazol -4 -il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-ciclohexilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -3- (1H- imidazol -4 -il) -N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2 oxo-2- [3-o-tolil-3- (4,4, 4 -trifluorobutoxi ) azetidin-1- il] etilpropionamida N- [ (R) -2- (3-ciclobutilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida N- { (R) -1- (4-metoxibencil) -2- [3- (3 -metilbut-2-eniloxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -2 -oxoetil } -3 - (5-metil-lH-imidazol-4-ilpropionamida y también las sales respectivas y enantiómeros de los mismos.
6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque el compuesto de la fórmula general (I) se selecciona del grupo constituido de: -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H-imidazol -4- il ) ropionamida -N- [ (R) -2- (3-etoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclopropilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-propoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (4-fluorofenil) azetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3 -pentiloxi - 3 -o-tolilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol-4 -il) propionamida -N- [ (R) -1- (4-metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-fenilazetidin-l-il) etil] -3- (1H- imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butil-3-fenilazetidin-l-il) -1- (4- metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) ropionaraida -N- [ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2- (3-pentil-3-o-tolilazetidin-1- il) etil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (4-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-raetoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-3H-imidazol-4-il ) propionamida -N-{ (R) -1- (4 -metoxibencil) -2- [3- (2-metoxifenil) -3-pentilazetidin-l-il] -2 -oxoetil } -3 - (lH-imidazol-4-i1 ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-fluorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (2-clorofenil) -3 -pentilazetidin- 1- il] -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1H-imidazol-4 -il) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2,4-difluorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3,4-diclorofenil) -3-pentilazetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il) propionamida -N- [ (R) -2- [3- (3-fluorofenil) -3 -pentilazetidin- 1-il] -1- (4-raetoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-i1 ) ropionamida -N-[(R)-2-[3-(2, 5-difluorofenil) -3-pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) ropionamida -N- [ (R) -2- [3- (2 , 6-difluorofenil) -3 -pentilazetidin-1-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexil-3-pentilazetidin-l-il) -1-(4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (1H- imidazol -4 - il ) ropionamida, N- [ (R) -2- [3-butoxi-3- (2-fluorofenil) azetidin-l-il] -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il ) propionamida -N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- ( 1-metil -1H- imidazol -4 -i1 ) propionamida trifluoroacetato de N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (2 -hidroxi -4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3 - (3H- imidazol-4 - il ) ropionamida N- [2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-hidroxi-bencil) -2-oxoetil] -3- (3H-imidazol-4-il) propionamida N- [1- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-carbonil) -2-hidroxi-2- (4 -metoxifenil) etil] -3- (1H- imidazol-4-il ) propionamida N- [ (R) -2- (3-butoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3-hidroxi-3- (lH-imidazol-4-il) ropionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (lH-imidazol-4-il) propionamida N- [ (R) -2- (3-but-2-iniloxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4 -metoxibencil ) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il) propionamida -N- [ (R) -2- (3-ciclohexilmetoxi-3-o-tolilazetidin-l-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- ( 1H- imidazol -4 -il ) ropionamida 3- (1H- imidazol-4 -il) -N- { (R) -1- (4 -metoxibencil) -2-oxo-2.- [3-o-tolil-3- (4,4, 4 -trifluorobutoxi) -azetidin- 1- il] etilpropionamida N- [ (R) -2- (3 -ciclobutilmetoxi -3 -o-tolilaze idin- 1-il) -1- (4-metoxibencil) -2-oxoetil] -3- (5-metil-lH-imidazol-4-il ) propionamida N- { (R) -1- (4 -metoxibencil) -2- [3- (3-metilbut-2-eniloxi) -3-o-tolilazetidin-l-il] -2-oxoetil} -3- (5-metil-lH-imidazol -4 - il) propionamida y también las sales respectivas y enantiómeros de los mismos.
7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado porque se usa como un medicamento.
8. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, en la manufactura de una composición para uso en el tratamiento y/o prevención de los trastornos y/o enfermedades seleccionados de: -enfermedades inflamatorias del tracto digestivo, que incluyen en particular los intestinos (y particularmente el colon en el caso de síndrome del intestino irritable colitis ulcerativa o enfermedad de Crohn) ; pancreatitis, hepatitis (aguda y crónica) , condiciones inflamatorias y patológicas de la vejiga y gastritis; -enfermedades inflamatorias del sistema locomotor, que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis , os.teoporosis , artritis traumática, artritis post-infecciosa, degeneración muscular, dermatomiositis ; -enfermedades inflamatorias del sistema urogenital, y en particular glomerulonefritis ; -enfermedades inflamatorias del sistema cardiaco, y en particular pericarditis y miocarditis, y enfermedades que incluyen aquellas para las cuales la inflamación es un elemento fundamental (tales como aterosclerosis , aterosclerosis de transplante, enfermedades vasculares periféricas, enfermedades vasculares inflamatorias, claudicación intermitente o cojera, restenosis, apoplejía, ataque isquémico temporal, isquemia miocardial e infarto de miocardio) , o hipertensión, hiperlipidemia, enfermedades de la arteria coronaria, angina inestable (o angina de pecho) , trombosis, agregación de plaquetas inducida por trombina y/o las consecuencias de trombosis y/o formación de placa de ateroma ; -enfermedades inflamatorias del sistema respiratorio y ENT, que incluyen en particular asma, síndrome de angustia respiratoria aguda, fiebre del heno, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o alergias ; -enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, y en particular enfermedad de Alzheimer y cualquier otra forma de demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, esclerosis múltiple, meningitis; -enfermedades inflamatorias de la piel, y en particular urticaria, escleroderma, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; -enfermedades autoinmunes, y en particular lupus eritematoso, condiciones de tiroides, enfermedades autoinmunes de la glándula adrenal y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; -inflamaciones que acompañan infecciones bacterianas, virales o fúngicas, en particular tuberculosis, septicemia, fiebre, VIH cualquiera que sea la ubicación de la infección, herpes, citomegalovirus , hepatitis A, B y C; -transplante o rechazo al injerto, tales como ríñones, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córneas, intestino, piel (aloinjerto de piel, homoinjerto y heteroinj erto, etc.); -tratamiento de dolor cualquiera que sea el origen del mismo: dolor postoperativo, dolor neuromuscular, cefaleas, dolor relacionado con cáncer, dolor dental, dolor osteoarticular; -modulación de pigmentación, para tratar: -enfermedades con trastornos de pigmentación, y en particular dermatosis benigna tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigos, pecas, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones pogt- inflamatorias ; y también tumores pigmentados tales como melanoma y metástasis local (nodulos de permeación) , metástasis regional o metástasis sistémica de los mismos; - fotoproteccion contra la luz solar con el objetivo de prevenir: -los efectos nocivos de la luz solar tales como eritema actínico, envejecimiento de la piel, cánceres de piel (espinocelulares , basocelular y melanoma), y en particular en enfermedades en donde se acelera desde el inicio (xeroderma pigmentoso, síndrome nevus de células básales, melanoma familiar) ; -fotodermatosis debido a agentes fotosensibilizantes exógenos, y en particular aquellos causados por agentes fotosensibilizantes de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilaniluros halogenados y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o aquellos causados por agentes fotosensibilizantes vía la ruta sistémica (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico, antidepresivos tricíclicos) ; -ataques de dermatosis con fotosensibilidad, y en particular -dermatosis fotoagravada (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquiloderma congénita o condiciones telangiectásicas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne, síndrome Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica superficial diseminada, acné rosácea, acné juvenil, dermatosis bulosa, enfermedad de Darier, linfoma cutánea, psoriasis, dermatitis atópica, eczema de contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, eritema de fármaco fijo, linfocitoma de la piel, eritema reticular con mucinosis, melasma) , -dermatosis con fotosensibilidad causada por deficiencia del sistema de protección con formación de melanina o anomalías de distribución (por ejemplo, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, insuficiencia hipofiseal anterior, vitíligo, piebaldismo) y con deficiencia del' sistema de reparación de ADN (por ejemplo, xeroderma pigmentoso, Síndrome de Cockayne) , -dermatosis con fotosensibilidad causada por anomalías metabólicas, tales como porfirias cutáneas (por ejemplo, porfiria cutánea tardía, porfirias combinadas, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günther) , coproporfiria eritropoyética) , eritemas pelagroides o pelagra (por ejemplo, pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo de triptofano) ; -ataques de fotodermatosis idiopática, y en particular PMLE (erupción de luz polimorfa) , erupción de luz de verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilizaciones persistentes (actino-reticulosis , dermatosis actínica crónica, eczema fotosensitivo) , urticaria solar, hidroa vacciniforme , erupción primaveral juvenil, pruritus solar), -modulando el color de la piel o del cabello y de los cabellos corporales, y en particular causando que la piel se broncee incrementando la síntesis de melanina o causando que se blanquee interfiriendo con la síntesis de melanina, pero también previniendo que el cabello y cabello corporal cambien a blanco o gris (por ejemplo canicies y piebaldismo) ; y también modificando el color del cabello y cabellos corporales en indicaciones cosméticas; -modulando las funciones sebáceas, y en particular tratar : -condiciones con hiperseborrea, y en particular acné, dermatitis seborréica, piel grasosa y cabello grasoso, hiperseborrea en Parkinson y epilepsia, e hiperandrogenismo; -condiciones con reducción de secreción sebácea, y en particular xerosas y toda la piel seca; -proliferación de glándulas sebáceas y sebocitos benignos o malignos; -condiciones inflamatorias del folículo pilosebáceo, y en particular acné, furúnculos, carbúnculos y foliculitis ; -trastornos neurodegenerativos, que incluyen depresión, ansiedad, trastornos compulsivos tales como trastornos obsesivos-compulsivos, neurosis, psicosis, insomnio y trastornos del sueño, apnea del sueño y abuso de fármaco ; -disfunciones sexuales masculinas o femeninas ,-disfunciones sexuales masculinas que incluyen, pero no se limitan a, impotencia, pérdida del libido, y disfunción eréctil; disfunciones sexuales femeninas que incluyen, pero no se limitan a, trastornos de estimulación sexual o trastornos relacionados con deseo, receptividad sexual, orgasmo, y alteraciones de los puntos principales de la función sexual; dolor, parto de pretérmino, dismenorrea, menstruación excesiva, y endometriosis ; -trastornos relacionados con el peso pero no se limitan a obesidad y anorexia (tales como modificación o alteración del apetito, metabolismo del sueño, ingesta inocente de grasas o carbohidratos) ; diabetes mellitus (a través de tolerancia de dosis de glucosa y/o resistencia a la insulina disminuida) ; -cáncer, y en particular cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de huesos, o trastornos de angiogénesis que incluyen la formación o crecimiento de tumores sólidos.
9. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones .1 hasta 8, en la manufactura de una composición para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionados de: -enfermedades de la piel, y en particular urticaria, escleroderma , dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; -enfermedades autoinmunes, y en particular lupus eritematoso, condiciones de tiroides, enfermedades autoinmunes de la glándula adrenal y gastritis autoinmune, vitíligo y alopecia areata; -enfermedades con trastornos de pigmentación, y en particular dermatosis benigna tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigos, pecas, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post- inflamatorias; y también tumores pigmentados tales como melanoma y metástasis local (nodulos de permeación) , metástasis regional o metástasis sistémica de los mismos; -fotoproteccion contra la luz solar con el objetivo de prevenir: -los efectos nocivos de la luz solar tales como eritema actínico, envejecimiento de la piel, cánceres de piel (espinocelular, basocelular y melanoma) , y en particular en enfermedades en donde se acelera desde el inicio (xeroderma pigmentoso, síndrome nevus de células básales, melanoma familiar) ; - fotodermatosis debido a agentes fotosensibilizantes exógenos , y en particular aquellos causados por agentes fotosensibilizantes de contacto (por ejemplo, furocumarinas , salicilaniluros halogenados y derivados, y sulfamidas locales y derivados) o aquellos causados por agentes fotosensibilizantes vía la ruta sistémica (por ejemplo, psoralenos, tetraciclinas , sulfamidas, fenotiazinas , ácido nalidíxico, antidepresivos tricíclicos) ; -ataques de dermatosis con fotosensibilidad, y en particular -dermatosis fotoagravada (por ejemplo, lupus eritematoso, herpes recurrente, poiquiloderma congénita o condiciones telangiectásicas con fotosensibilidad (síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne, síndrome Rothmund-Thomson) , liquen plano actínico, granuloma actínico, poroqueratosis actínica superficial diseminada, acné rosácea, acné juvenil, dermatosis bulosa, enfermedad de Darier, linfoma cutánea, psoriasis, dermatitis atópica, eczema de contacto, mucinosis folicular, eritema multiforme, eritema de fármaco fijo, linfocitoma de la piel, eritema reticular con mucinosis, melasma) , -dermatosis con fotosensibilidad causada por deficiencia del sistema de protección con formación de melanina o anomalías de distribución (por ejemplo, albinismo oculocutáneo, fenilcetonuria, insuficiencia hipofiseal anterior, vitíligo, piebaldismo) y con deficiencia del sistema de reparación de ADN (por ejemplo, xeroderma pigmentoso, Síndrome de Cockayne) , -dermatosis con fotosensibilidad causada por anomalías metabólicas, tales como porfirias cutáneas (por ejemplo, porfiria cutánea tardía, porfirias combinadas, protoporfiria eritropoyética, porfiria eritropoyética congénita (enfermedad de Günther) , coproporfiria eritropoyética) , eritemas pelagroides o pelagra (por ejemplo, pelagra, eritemas pelagroides y trastornos del metabolismo de triptofano) ; -ataques de fotodermatosis idiopática, y en particular PMLE (erupción de luz polimorfa) , erupción de luz de verano benigna, prurigo actínico, fotosensibilizaciones persistentes (actino-reticulosis , dermatosis actínica crónica, eczema fotosensitivo), urticaria solar, hidroa vacciniforme , erupción primaveral juvenil, pruritus solar) ; -modulando el color de la piel o del cabello y de los cabellos corporales, y en particular causando que la piel se broncee incrementando la síntesis de melanina o causando que se blanquee interfiriendo con la síntesis de melanina, pero también previniendo que el cabello y cabello corporal cambien a blanco o gris (por ejemplo canicies y piebaldismo) ; -modificando el color del cabello y cabellos corporales en indicaciones cosméticas.
10. Uso de un compuesto . de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, en la manufactura de una composición para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos y/o enfermedades seleccionados de: -condiciones con hiperseborrea, y en particular acné, dermatitis seborréica, piel grasosa y cabello grasoso, hiperseborrea en Parkinson y epilepsia, e hiperandrogenismo; -condiciones con secreción sebácea reducida, y en particular xerosas y toda la piel seca; -la regulación de sebocito benigno o maligno y proliferación de glándula sebácea; -condiciones inflamatorias del folículo pilosebáceo, y en particular acné, furúnculos, carbúnculos y foliculitis .
11. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde los trastornos son seleccionados de: -enfermedades de la piel, y en particular urticaria, escleroderma, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, psoriasis, ictiosis, acné y otras formas de foliculitis, rosácea y alopecia; -enfermedades con trastornos de pigmentación, y en particular dermatosis benigna tales como vitíligo, albinismo, melasma, lentigos, pecas, nevus melanocíticos y todas las pigmentaciones post- inflamatorias ; y también , tumores pigmentados tales como melanoma y metástasis local (nodulos de permeación) , metástasis regional o metástasis sistémica de los mismos.
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un portador fisiológicamente aceptable, al menos un compuesto de la fórmula general (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7.
13. Composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la concentración del compuesto de la fórmula general (I) es entre 0.001% y 10% en peso, con relación al peso total de la composición.
14. Composición de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque la concentración del compuesto de la fórmula general (I) para aplicación tópica es entre 0.01% y 5% en peso, con relación al peso total de la composición.
15. Composición cosmética, caracterizada porque comprende, en un portador cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de la fórmula general (I) como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7.
16. Composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la concentración del compuesto de la fórmula general (I) es entre 0.001% y 3% en peso, con relación al peso total de la composición.
17. Uso cosmético de una composición como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, para prevenir y/o tratar los signos de envejecimiento y/o la piel .
18. Uso cosmético de una composición como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, para higiene del cabello o el cuerpo.
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