JP5999702B2 - メラノコルチン−1受容体特異的環状ペプチド - Google Patents
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Description
本出願は、2009年11月23日に出願された、「メラノコルチン−1受容体特異的環状ペプチド」という名称の米国仮特許出願第61/263,490号明細書の出願に対する優先権およびそのような出願の恩典を主張するものであり、その明細書および特許請求の範囲は参照により本明細書に組み込まれる。
(式中、
R1は、−H、−NH−R10、−NH−R10−R11または−NH−R11であり;
R2は、−CH−または−N−であり;
R3は、−H、−CH3または−CH2−であり、かつそれが−CH2−である場合、R4とともに一般構造
の環を形成し;
R3が−CH2−である場合、R4は−H、−(CH2)z−であり、かつそれが−(CH2)z−である場合、R3とともに環を形成し、ここで、−(CH2)z−中のHはいずれもR12で任意に置換されているか、またはR4は−(CH2)w−R13−(CH2)w−R14であり、ここで、どちらかの(CH2)w中のHはいずれも−(CH2)w−CH3で任意に置換されており;
R5は−(CH2)w−R15であり;
R6は、−H、−CH3または−CH2−であり、かつそれが−CH2−である場合、R7とともに一般構造
の環を形成し;
R6が−CH2−である場合、R7は−(CH2)z−であり、かつそれが−(CH2)z−である場合、R6とともに環を形成するか、またはR7は−(CH2)w−R16であり;
R8は、−R17−R18または−R18であり;
R9は、
−(CH2)x−C(=O)−NH−(CH2)y−、
−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)y−、
−(CH2)x−C(=O)−(CH2)z−C(=O)−(CH2)y−、
−(CH2)x−C(=O)−NH−C(=O)−(CH2)y−、
−(CH2)x−NH−C(=O)−NH−(CH2)y−、
−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)z−C(=O)−NH−(CH2)y−、または
−(CH2)x−S−S−(CH2)y−
であり;
R10は、1〜3個のアミノ酸残基であり;
R11は、HまたはC1〜C17アシル基であり、ここで、C1〜C17は、線状または分岐状アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールを含み;
R12は存在していてもよく、存在する場合、各々の場合において独立に、−R13−(CH2)w−R14であり;
R13は存在していてもよく、存在する場合、各々の場合において独立に
−O−、
−S−、
−NH−、
−S(=O)2−、
−S(=O)−、
−S(=O)2−NH−、
−NH−S(=O)2−、
−C(=O)−、
−C(=O)−O−、
−O−C(=O)−、
−NH−C(=O)−O−、
−O−C(=O)−NH−、
−NH−C(=O)−、または
−C(=O)−NH−
であり;
R14は、各々の場合において独立に、−H、−CH3、−N(R19a)(R19b)、−NH−(CH2)z−N(R19a)(R19b)、−NH−C(=NH)−N(R19a)(R19b)、−NH−C(=O)−N(R19a)(R19b)、−O(R19a)、−(R19a)(R19b)、−S(=O)2(R19a)、−C(=O)−O(R19a)、
であり、ここで、R14中の環はいずれも1つ以上の環置換基で任意に置換されており、かつ1つ以上の置換基が存在するとき、同じものまたは異なるものであり、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、−O−アリール、C(=O)−OH、またはC(=O)−N(R19a)(R19b)であり;
R15は、ハロ、(C1−C10)アルキル−ハロ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシ−カルボニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニル、ナフチルまたはピリジルであり;
R16は、−H、−N(R19a)(R19b)、−NH−(CH2)z−N(R19a)(R19b)、−NH−C(=NH)−N(R19a)(R19b)、−NH−C(=O)−N(R19a)(R19b)、−O(R19a)、線状または分岐状C1〜C17アルキル鎖、−C(=O)−N(R19a)(R19b)、−S(=O)2(R19a)、
であり、ここで、環はいずれも1つ以上の任意の環置換基で任意に置換されており、かつ1つ以上の置換基が存在するとき、同じものまたは異なるものであり、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、アラルキル、O−アラルキル、または−O−アリールであり;
R17は、1〜3個のアミノ酸残基であり;
R18は、−OH、−N(R19a)(R19b)、− N(R19a)(CH2)w−(C1−C7)シクロアルキル、または−O−(CH2)w−(C1−C7)シクロアルキルであり;
R19aおよびR19bは、各々独立に、HまたはC1〜C4線状もしくは分岐状アルキル鎖であり;
wは、各々の場合において独立に、0〜5であり;
xは1〜5であり;
yは1〜5であり;かつ
zは、各々の場合において独立に、1〜5である。)
(式中、
R20は、1つ以上の環置換基で任意に置換された
であり、かつ1つ以上が存在するとき、同じものまたは異なるものであり、独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、または−O−アリールである。)
(式中、R21a、R21bおよびR21cは、各々の場合において独立に、ハロゲン、ハロ、(C1−C10)アルキル−ハロ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシ−カルボニルであり、他の全ての変数は、式(I)について特定した通りのものである。)
(式中、R22は、HまたはC1〜C9線状もしくは分岐状アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールもしくはアルキルアリールであり;
R21a、R21bおよびR21cは、式(III)について定義した通りのものであり;かつ
他の全ての変数は、式(I)について特定した通りのものである。)
本発明の説明を進める前に、特定の用語を本明細書に示すように定義する。
(式中、「リガンド」は放射性リガンドの濃度であり、KDは、放射性リガンドによる50%の受容体占有を生じさせる、放射性リガンドに対する受容体親和性の逆尺度である。)別途特定しない限り、Ki決定と関連するモル濃度はnM単位で示す。Kiは、特定の受容体(例えば、MCR−1、MCR−3、MCR−4またはMCR−5)、特定の種(例えば、ヒトまたはマウス)、および特定のリガンド(例えば、α−MSHまたはNDP−α−MSH)に関して表すことができる。
本明細書に開示された組成物および方法は、医療用途と畜産または獣医学的用途の両方に用いることができる。通常、本方法はヒトで用いられるが、他の哺乳動物でも用いることができる。「患者」という用語は、哺乳動物個体を表し、本明細書を通しておよび特許請求の範囲においてそのように用いられる。本発明の主な用途は、ヒト患者を含むものであるが、本発明は、実験動物、家畜、動物園の動物、野生動物、ペット動物、競技用動物または他の動物に適用することができる。臨床的適応症および特定の有用性としては、以下のものが挙げられる。
本発明のペプチド、組成物および方法は、対象における炎症性疾患および炎症状態の治療に関するものである。そのように治療し得るいくつかの炎症性疾患および炎症状態がある。一態様では、炎症状態は、限定するものではないが、変形性関節炎、関節リウマチ、敗血症性関節炎、痛風および偽痛風、若年性特発性関節炎、スティル病および強直性脊椎炎を含む、関節炎の一形態、ならびに他の疾患に続発する関節炎、例えば、エリテマトーデス、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、乾癬性関節炎、反応性関節炎、ヘモクロマトーシス、肝炎、ウェゲナー肉芽腫症、血管炎症候群、ライム病、家族性地中海熱、回帰熱を伴う高免疫グロブリンD血症、TNF受容体関連周期性症候群ならびに炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)に続発する関節炎をはじめとする疾患に起因する。別の態様では、炎症状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎(diversion colitis)、ベーチェット症候群、感染性大腸炎および分類不能大腸炎などの炎症性腸疾患の一形態を含む疾患に起因する。別の態様では、炎症状態は、限定するものではないが、全身エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチおよび多発性筋炎などの全身性症候群、または局所的な体組織、例えば、内分泌系(真性1型糖尿病、橋本甲状腺炎、アジソン病など)、皮膚系(尋常性天疱瘡)、血液系(自己免疫性溶血性貧血)、または神経系(多発性硬化症)のみに影響を及ぼす症候群を含む自己免疫疾患に起因する。したがって、自己免疫疾患には、上で論じた全身性症候群の他に、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、妊娠性類天疱瘡、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、エリテマトーデス、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、視神経炎、オード甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー肉芽腫症などの疾患および状態が含まれる。
本発明のペプチド、組成物および方法は、対象における線維性および硬化性疾患、適応症、状態および症候群の治療に関するものである。そのように治療し得るいくつかの線維性および硬化性疾患、適応症、状態および症候群がある。線維性および硬化性疾患、適応症、状態および症候群は、多くの場合、炎症性要素を含み、したがって、多くのものは炎症性疾患または状態と同じように分類することができ、かつ上記の第2.1節に記載されている。炎症性要素を含むことに加えて、線維性および硬化性疾患および状態は、特発性、毒性、遺伝性および/または薬剤誘導性障害であることもできる。一般に、線維性障害は、器官機能の喪失をもたらし得る細胞外マトリックス、主にI型コラーゲンの過剰産生を特徴とする。特定の理論に束縛されることを望まないが、MCR−1の作動は、ヒト皮膚線維芽細胞による形質転換増殖因子−β1誘導性コラーゲン合成の抑制をもたらし、それにより、線維性および硬化性疾患、適応症、状態および症候群に対する治療的および/または予防的利益を提供することができると考えられている。そのようにして治療することができる代表的な線維性および硬化性疾患および状態としては、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症による皮膚の移植片対宿主病、特発性肺線維症、ブレオマイシン誘導性肺線維症、シクロスポリン誘導性腎症、肝硬変、肥厚性瘢痕、ケロイドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
様々なサイトカインの発現は、循環性ショック、虚血、再灌流傷害などに続発する炎症過程を含む、炎症過程で増加する。TNF−αは、主にマクロファージによって、また、他のタイプの細胞によっても産生される多面的サイトカインである。循環性ショック、虚血、再灌流傷害などに続発する炎症過程を含む、炎症過程で増加する他のサイトカインとしては、IL−1およびIL−6が挙げられる。TNF−αなどのサイトカインは多くの場合に有益な効果を有するが、顕著に増加したレベル(例えば、循環性ショック、虚血、再灌流傷害などに続発するもの)は、病的効果を有することがある。一態様では、低酸素組織または虚血組織の再灌流(例えば、循環性ショックに続発するもの)は、サイトカイン発現の増加を含む、炎症性応答をもたらす。
本発明のペプチド、組成物および方法はさらに、皮膚科的および美容的な疾患、適応症、状態および症候群の治療に関するものである。一態様では、本発明のペプチドおよび組成物は、メラニン形成細胞および関連細胞を刺激して、皮膚のメラニンのレベルを増大させるMCR−1アゴニストである。皮膚のメラニンのレベルを増大させることにより、UVR、太陽および光によって引き起こされる皮膚の光毒症および光過敏症からの保護を含む、紫外線照射(UVR)および日光からの保護が提供される。
中皮腫などの特定の癌は、サイトカインおよび増殖因子の増殖促進性の影響に感受性が高いことが報告されており、MCR−1に選択的なペプチドによって治療することができる。Canania,A.,et al.,“Autocrine inhibitory influences of α−melanocyte−stimulating hormone in malignant pleural mesothelioma”,J.Leukoc.Biol.75:253−259(2004)。そのように治療し得る癌としては、MCR−1のmRHAおよびその受容体タンパク質を発現することが知られている胸膜中皮腫、ならびに限定するものではないが、腺癌(例えば、肺腺癌)をはじめとする、MCR−1を発現する他の腫瘍が挙げられる。
限定するものではないが、サイトカイン産生の増大を含む、炎症を特徴とするいくつかの眼の疾患、適応症、状態および症候群がある。1つの例は、人口の約10〜20%に影響する眼の疾患であるドライアイ疾患である。この疾患は、年齢とともに人口のより大きな割合に累進的に影響し、これらの患者の大部分は女性である。さらに、ほとんど誰もが、時々、例えば、長時間視作業をすること(例えば、コンピュータでの仕事)、乾燥環境にいること、眼の乾燥を引き起こす薬物を使用することなどの特定の状況下で、眼の刺激、または病気としてのドライアイの症状および/もしくは徴候を経験する。ドライアイを罹患している個体では、1つ以上の涙液成分の不十分または不健全な産生の結果として、眼の表面を通常保護する涙液の保護層が損なわれている。これは、眼の表面を露出させ、最終的に、表面細胞の乾燥および損傷を促進することがある。ドライアイの徴候および症状としては、限定するものではないが、角膜炎、結膜および角膜の汚れ、発赤、ぼやけた視覚、涙液膜の崩壊時間の短縮、涙液の産生、涙液の量、および涙液流の減少、結膜の発赤の増加、涙液膜内の過剰な破片、眼の乾燥、眼のざらつき、眼の灼熱感、眼内の異物感、涙の分泌過剰、光恐怖症、眼部刺痛、屈折障害、眼の過敏症、および眼の刺激が挙げられる。患者は、これらの症状の1つ以上を経験し得る。過剰に涙ぐむ応答は、直観に反するように思われ得るが、これは、ドライアイによって引き起こされる刺激および異物感に対する自然な反射応答である。眼のアレルギーとドライアイ症状の組合せによる眼の痒みを経験する患者もいる。
虚血は、任意の身体器官、組織、細胞、または部分、特に、その減少または停止が、身体器官、組織、細胞、または部分に対する虚血性障害をもたらすか、またはその可能性が高い場所への血液供給の任意の減少または停止を指す。「虚血発作」は、任意の一時的または恒久的な虚血を指す。虚血は、血管系の任意の狭窄もしくは閉塞に起因する場合もあるし、または循環性ショック(例えば、出血性ショック、血液量減少性ショックなど)に起因する場合もある。血流の減少または欠如は、身体の罹患部位の酸素の減少または欠如をもたらし、また、様々なサイトカインや他の物質などの炎症性疾患メディエーター化学物質の増大をもたらし得る。心臓手術や臓器移植などの特定の外科的処置の間に、血液の流れが一時的に停止され、その後、再開され(再灌流)、これが虚血−再灌流傷害をもたらす。心臓発作時に、心臓に供給される血液が停止され、これも、梗塞に発展し得る虚血をもたらす。心臓発作を軽減する現在の治療は、例えば、血栓溶解剤または冠動脈血管形成術を用いることによる、心臓の虚血領域の再灌流を必要とする。
虚血−再灌流は、身体組織への血流の遮断、およびその後の、また多くの場合、突然の組織への血流の再開である。虚血後の血流の再開は、機能的な組織を維持するのに不可欠であるが、再灌流それ自体は、組織に有害であることが知られている。虚血と再灌流は両方とも、組織壊死の重要な寄与因子であることが知られている。いくつかの機構が、虚血−再灌流傷害と関連する組織損傷の発生の原因として働くと見られている。
本発明のペプチド、組成物および方法は、対象の循環性ショックの治療に利用することができる。本明細書で提供される組成物および方法は、ステージIのショック、ステージIIのショックまたはステージIIIのショックを治療するために用いることができる。特定の実施形態の一つでは、本発明の方法は、初期段階のショックを治療するために用いられるが、この初期段階のショックは、身体の代謝要求に応えるには不十分であるが、その他の面で、顕著な症状を生じさせるほど低くはない心拍出量を特徴とする。患者は、不安と警戒心を抱き、呼吸が増加する場合がある。
本発明のペプチド、組成物および方法は、例えば、放射性核種を本発明のペプチドと組み合わせて用いる診断的イメージングによって、1つには、比較的高いMCR−1発現を特徴とするメラノーマおよび他の癌または疾患もしくは状態のイメージングに利用することができる。診断的イメージングのために、通常、本発明のペプチドは、リンカー、例えば、本発明のペプチドを放射性核種に共役させる架橋剤の使用によって放射性核種にコンジュゲートされる。放射性核種は、γ線検出器もしくはγ線カメラ(例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影法)を用いてイメージングし得るγ放出体であるか、または陽電子放出断層撮影法を用いてイメージングし得る陽電子放出体であることが好ましい。そのように利用し得るγ放出体としては、とりわけ、99mTc、111In、123Iおよび67Gaが挙げられる。そのように利用し得る陽電子放出体としては、11C、13N、15Oおよび18Fが挙げられる。
本発明のペプチド、組成物および方法は、1種以上の他の薬学的に活性のある化合物と組み合わせて投与することによって、前述の疾患、適応症、状態もしくは症候群のいずれか、またはMCR−1介在性もしくは応答性である任意の疾患、適応症、状態もしくは症候群を治療するために用いることができる。そのような組合せ投与は、本発明のペプチドともう1つの他の薬学的に活性のある化合物の両方を含む単回投与形態によるものであることができ、そのような単回投与形態としては、錠剤、カプセル、スプレー、吸入粉末、注射液などが挙げられる。あるいは、組合せ投与は、一方の投与形態が本発明のペプチドを含み、もう一方の投与形態が別の薬学的に活性のある化合物を含む、2つの異なる投与形態の投与によるものであることができる。この場合、これらの投与形態は、同じものでも異なるものでもよい。「共投与する」という用語は、組合せ療法における少なくとも2つの化合物の各々を、それぞれの生物学的活性または効果の期間が重複する期間内に投与することを示す。したがって、この用語は、化合物の連続投与および同時投与を含み、この場合、一方の化合物は本発明のペプチドの1つまたは複数である。2種以上の化合物を共投与する場合、この2種以上の化合物の投与経路は、同じである必要はない。組合せ療法を限定するつもりはないが、以下に、利用し得る特定の組合せ療法を例示する。
炎症関連疾患、適応症、状態および症候群の治療のために、本発明のペプチドを、1種以上の抗炎症剤との組合せ療法(共投与によるものを含む)で用いることができる。抗炎症剤の1つのクラスは、グルココルチコイド(限定するものではないが、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、プレドニゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロンおよびアルドステロンをはじめとするコルチゾンを含む)である。組合せ療法(共投与によるものを含む)で使用し得る他の抗炎症剤としては、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(例えば、イブプロフェンおよびナプロキセン)、TNF−α阻害剤(例えば、テニダップおよびラパマイシンもしくはそれらの誘導体)、またはTNF−αアンタゴニスト(例えば、インフリキシマブ、OR1384)、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(すなわち、COX−1および/もしくはCOX−2阻害剤、例えば、ナプロキセン(登録商標)もしくはセレブレックス(登録商標))、CTLA4−Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンドアンタゴニスト、IMPDH阻害剤(例えば、ミコフェノレート(セルセプト(登録商標))、インテグリンアンタゴニスト、α4β7インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンγアンタゴニスト、ICAM−1、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、p38マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤、IKK阻害剤、過敏性腸症候群の治療のための療法(例えば、ゼルマック(登録商標)およびマキシ−K(登録商標)開口薬、例えば、米国特許第6,184,231号明細書に開示されているもの)、または他のNF−κB阻害剤(例えば、コルチコステロイド、カルホスチン、CSAID、米国特許第4,200,750号明細書に開示されているような4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン;インターロイキン−10、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤;ならびに核転座阻害剤(例えば、デオキシスペルグアリン(DSG))が挙げられる。
特定の用途および適応症のために、炎症細胞活性と関連するヌクレオチドメッセンジャーである環状アデノシン3’,5’一リン酸(cAMP)の産生を増大させるか、またはそのレベルを維持することが望ましい。本発明のペプチドは、cAMPの細胞内レベルを増大させ、cAMPの分解を阻害する化合物または物質と共投与することができる。cAMPは、ホスホジエステラーゼ(PDE)によって加水分解されて、不活性形態になる。したがって、PDEを阻害する化合物または物質は、利用可能なcAMPの維持および/または増大をもたらすことができる。PDE阻害剤として知られている化合物のクラスは、喘息、COPDおよび急性呼吸促迫症候群などの炎症性疾患の治療における使用について広く研究されている。好ましいのは、1型、2型、3型、4型、7型、8型、10型または11型PDEの阻害剤であり、一態様では、これには、例として、ロリプラム、シロミラスト、イブジラスト、およびピクラミラストなどの、選択的4型PDE阻害剤または1つの特定のタイプのPDE4アイソザイムに対する選択性を有する阻害剤である、cAMP−PDE阻害剤が含まれる。一般に、本発明の方法および組成物は、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の米国特許または米国特許出願の1つまたは複数に記載されている1種以上のcAMP−PDE阻害剤の使用を含むことができる:米国特許出願公開第20090221664号明細書、「Pharmaceutical Compositions of Muscarinic Receptor Antagonist」;米国特許出願公開第20090054382号明細書、「Compositions of Phosphodiesterase Type IV Inhibitors」;米国特許出願公開第20090017036号明細書、「Pharmaceutical Compositions for Treatment of Respiratory and Gastrointestinal Disorders」;米国特許出願公開第20080292562号明細書、「Medicaments for Inhalation Comprising PDE IV Inhibitors and Enantiomerically Pure Glycopyrrolate Salts」;米国特許出願公開第20080085858号明細書、「Pharmaceutical Composition」;米国特許出願公開第20080045718号明細書、「Process and intermediates for the synthesis of 2−(quinolin−5−yl)−4,5 disubstituted−azole derivative」;米国特許出願公開第20070287689号明細書、「Therapeutic and/or Preventive Agents for Chronic Skin Diseases」;米国特許出願公開第20060239927号明細書、「Drug for airway administration」;米国特許第7,544,675号明細書、「Chemical compounds with dual activity,processes for their preparation and pharmaceutical compositions」;米国特許第7,459,451号明細書、「Pyrazolopyridine derivatives」;米国特許第7,317,009号明細書、「Pyrrolopyridazine derivatives」;米国特許第7,312,328号明細書、「Benzoylpyridazines」;米国特許第7,153,854号明細書、「Pyrrolopyridazine derivatives」;米国特許第7,115,623号明細書、「PDE IV Inhibitors」;米国特許第6,924,292号明細書、「Furoisoquinoline derivatives,process for producing the same and use thereof」;米国特許第6,872,382号明細書、「Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders」;米国特許第6,765,095号明細書、「2,3−disubstituted pyridine derivative,process for the preparation thereof,pharmaceutical composition containing the same,and intermediate therefor」;米国特許第6,740,662号明細書、「Naphthyridine derivatives」;米国特許第6,683,186号明細書、「2,3−Disubstituted pyridine derivative,process for the preparation thereof,pharmaceutical composition containing the same,and intermediate therefor」;米国特許第6,656,959号明細書、「PDE IV inhibiting pyridine derivatives」;米国特許第6,642,250号明細書、「1,8−naphthyridin−2(1H)−one derivatives」;米国特許第6,555,557号明細書、「2,3−disubstituted pyridine derivatives,process for the preparation thereof,drug compositions containing the same and intermediates for the preparation」;米国特許第6,440,979号明細書、「Aryl isoguanines」;米国特許第6,436,965号明細書、「PDE IV inhibiting amides,compositions and methods of treatment」;米国特許第6,417,190号明細書、「Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors」;米国特許第6,413,975号明細書、「Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity」;米国特許第6,403,805号明細書、「1,3−dihydro−1−(phenylalkyl)−2H−imidazol−2−one derivatives」;米国特許第6,372,770号明細書、「Benzoxazoles」;米国特許第6,365,606号明細書、「6,5−fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity」;米国特許第6,310,205号明細書、「Hypoxathine compounds」;米国特許第6,306,583号明細書、「Human brain phosphodiesterase」;米国特許第6,268,373号明細書、「Trisubstituted thioxanthines」;米国特許第6,248,769号明細書、「Phenyl−triazole compounds for PDE−IV inhibition」;米国特許第6,248,768号明細書、「Benzimidazole derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof」;米国特許第6,248,746号明細書、「(3−(arylalkyl)xanthines」;米国特許第6,211,222号明細書および同第6,127,398号明細書、「Substituted indazole derivatives and related compounds」;米国特許第6,211,203号明細書、「Benzofuran−4−carboxamides」;米国特許第6,200,993号明細書、「Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors」;米国特許第6,191,138号明細書、「Phenanthridines」;米国特許第6,180,650号明細書、「Heterosubstituted pyridine derivatives as PDE4 inhibitors」;米国特許第6,136,821号明細書、「Naphthyridine derivatives」;米国特許第6,054,475号明細書、「Substituted dihydrobenzofuran−based phosphodiesterase 4 Inhibitors useful for treating airway disorders」;米国特許第6,043,263号明細書、「(2,3−dihydrobenzofuranyl)−thiazoles as phosphodiesterase inhibitors」;米国特許第6,011,037号明細書、「Thiazole derivatives with phosphodiesterase−inhibiting action」;米国特許第5,972,927号明細書、「Diazepinoindoles as phosphodiesterase 4 inhibitors」;米国特許第5,919,801号明細書、「N−substituted piperidines as PDE4 inhibitors」;米国特許第6,204,275号明細書、「PDE IV Inhibiting compounds,compositions and methods of treatment」;米国特許第6,143,782号明細書、「Anti−inflammatory and anti−asthma treatment with reduced side effects」;米国特許第6,103,749号明細書、「Aryl imidazole compounds having phosphodiesterase IV activity」;米国特許第6,096,768号明細書、「Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group」;米国特許第6,075,016号明細書、「6,5−fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity」;米国特許第6,040,447号明細書、「Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis」;米国特許第6,034,089号明細書、「Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors」;米国特許第6,020,339号明細書、「Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors」;米国特許第5,935,978号明細書、「Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group」;米国特許第5,935,977号明細書、「Substitut
ed vinyl pyridine derivative and drugs containing same」;米国特許第5,840,724号明細書、「Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group」;米国特許第5,710,170号明細書、「Tri−aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors」;米国特許第5,710,160号明細書、「Diphenyl pyridyl ethane derivatives as PDE IV inhibitors」;米国特許第5,698,711号明細書、「Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group」;米国特許第5,691,376号明細書、「Substituted biphenyl derivatives」;米国特許第5,679,696号明細書、「Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group」;米国特許第5,665,737号明細書、「Substituted benzoxazoles」;米国特許第5,650,444号明細書、「Substituted biphenyl derivatives」;米国特許第5,616,614号明細書、「Naphthylalkylamines」;米国特許第5,541,219号明細書、「1−Alkoxy−2−(alkoxy or cycloalkoxy)−4−(cyclothio−alkyl or cyclothioalkenyl)benzenes as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase and tumor necrosis factor」;米国特許第5,502,072号明細書、「Substituted oxindoles)」;米国特許第5,466,697号明細書、「8−phenyl−1,6−naphthyri− dine−5−ones」;米国特許第5,459,151号明細書、「N−acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and anti−inflammatory agents」;米国特許第5,393,788号明細書、「Phenylalkyl oxamides」;米国特許第5,356,923号明細書、「1−hydroxy−4(3−cyclopentyloxy−4−methoxyphenyl)−2−pyrrolidone and anti−hypertensive use thereof」;米国特許第5,250,700号明細書、「Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti−inflammatory agents」;米国特許第5,191,084号明細書、「Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti−inflammatory agents」;米国特許第5,124,455号明細書、「Oxime carbamates and oxime carbonates as bronchodilators and anti−inflammatory agents」;米国特許第6,180,791号明細書、「Synthesis of 8−substituted xanthines」;米国特許第6,057,369号明細書、「Substituted(aryl,heteroaryl,arylmethyl or heteroarylmethyl)hydroxamic acid compounds」;米国特許第5,541,219号明細書、「cyclothioalkyl or cyclothioalkenyl)benzenes as inhibitors of cyclic AMP phosphodiesterase and tumor necrosis factor」;米国特許第5,362,915号明細書、「Phenyl substituted cycloalkenyl compounds useful as PDE IV inhibitors」;米国特許第6,040,329号明細書、「Substituted indazole analogs」;米国特許第5,958,953号明細書、「Substituted indazole derivatives」;米国特許第6,090,817号明細書、「Phenylpyridine derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors」;米国特許第5,922,740号明細書、「Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranylureas」;米国特許第5,866,571号明細書、「9−substituted 2−2−n−alkoxyphenyl)−purin−6−ones−」;米国特許第5,861,404号明細書、「2,9−disubstituted purin−6−ones」;米国特許第5,861,396号明細書、「Purin−6−one derivatives」;米国特許第5,721,238号明細書、「2,8−disubstituted quinazolinones」;米国特許第5,723,463号明細書、「Pyrido 3,2−Pyrazinones with Anti−asthmatic action and Processes for their Manufacture」;ならびに米国特許第5,596,013号明細書、「ジヒドロピラゾロピロールDihydro pyrazolopyrroles」。
眼の適応症のために、眼科用投与形態は、本発明のペプチドの1つまたは複数の他に、例えば、人工涙液成分、局所コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはカルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン−A(レスタシス(登録商標)−Allergan))などの1種以上の活性成分を含むことができる。共投与は、人工涙液成分、局所コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはカルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン−A)、または前述のもののいずれかの組合せを含む眼科用投与形態の個別投与などの、本発明のペプチドとは別々に投与される1種以上のさらなる化合物の投与を含むことも可能である。
本発明の循環性ショックを治療または予防する方法はまた、本発明のペプチドの1つまたは複数の他に、1種以上の物質を対象に共投与することに関する。例えば、本発明のペプチドの1つまたは複数を、アンドロステントリオール、アンドロステンジオールもしくはそれらの誘導体、様々なバソプレッシンアゴニスト、または他の薬学的に活性のある物質(例えば、カテコールアミン類もしくは限定するものではないが、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、イソプロテレノール、バソプレッシンおよびドブタミンをはじめとする他のαアドレナリン作動性アゴニスト、α2アドレナリン作動性アゴニスト、βアドレナリン作動性アゴニストもしくはβ2アドレナリン作動性アゴニスト)とともに共投与することができる。あるいは、本発明のペプチドの1つまたは複数を、血液量減少性ショック、血管拡張性ショックまたは心原性ショックに罹患しているか、これらのショックの症状を示しているか、またはこれらのショックに罹患するリスクがある対象の症状を緩和するか、軽減するか、予防するかまたは除去することができる流体または物質とともに共投与することができる。本発明のペプチドの1つまたは複数と共投与することができる流体の種類は、ショックに罹患しているか、ショックの症状を示しているか、またはショックに罹患するリスクがある特定の対象を取り巻く状況に固有のものであるべきである。例えば、本発明のペプチドの1つまたは複数と共投与することができる流体としては、塩溶液(例えば、塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム)ならびに全血、合成血液代替物、血漿、血清、血清アルブミンおよび膠質液が挙げられるが、これらに限定されない。膠質液としては、ヘタスターチ、アルブミンまたは血漿を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施形態の一つでは、流体(例えば、塩溶液、膠質溶液、全血、合成血液代替物、血漿または血清のうちの1つまたは複数)を、血液量減少性ショック(例えば、出血性ショック)に罹患しているかまたはその症状を示している患者において本発明のペプチドの1つまたは複数とともに共投与する。
投与方法および使用方法は、本発明の特定のペプチドの特徴、治療すべき疾患、適応症、状態または症候群、および当業者に公知の他の因子によって様々に異なる。一般に、当技術分野で知られているかまたは今後開発される任意の投与方法および使用方法を本発明のペプチドとともに利用することができる。前述のものに限定することなく、以下の投与方法および使用方法が特に適用される。
一態様では、1つ以上の本発明のペプチドを含む組成物は、例えば、単独でもしくは1種以上の不活性担体もしくはさらなる薬学的に許容される活性成分と組み合わせた、ネブライザー用のエアロゾルもしくは溶液の形態で、または(例えば、肺および/もしくは気道への局所的な)吹送もしくは吸入用の超微細粉末として、ならびに溶液、懸濁液、エアロゾルもしくは乾燥粉末製剤の形態で、気道への投与のために調剤される。一般には、Cryan,S.−A.,“Carrier−based strategies for targeting protein and peptide drugs to the lungs”,The AAPS Journal 7:E20−41(2005)を参照されたい。一般に、本発明のペプチドは、その各々が、参照により本明細書に組み込まれる以下の米国特許または特許出願のうちの1つまたは複数に記載されている装置、製剤、組成物および手段を用いることができる:米国特許出願公開第20090241949号明細書、「Dry powder inhalation system」;米国特許出願公開第20080066741号明細書、「Methods and systems of delivering medication via inhalation」;米国特許出願公開第20070298116号明細書、「Amorphous,spray−dried powders having a reduced moisture content and a high long term stability」;米国特許出願公開第20070140976号明細書、「水性吸入医薬組成物(Aqueous inhalation pharmaceutical composition」;米国特許出願公開第20060054166号明細書、「Inhalation nebulizer」;米国特許出願公開第20050211244号明細書、「Dry powder preparations」;米国特許出願公開第20050123509号明細書、「Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray−dried proteins」;米国特許出願公開第20040241232号明細書、「Dry powder medicament formulations」;米国特許第7,582,284号明細書、「Particulate materials」;米国特許第7,481,212号明細書、「Increased dosage metered dose inhaler」;米国特許第7,387,794号明細書、「Preparation of powder agglomerate」;米国特許第7,258,873号明細書、「Preservation of bioactive materials by spray drying」;米国特許第7,186,401号明細書、「Dry powder for inhalation」;米国特許第7,143,764号明細書、「Inhalation device」;米国特許第7,022,311号明細書、「Powdery inhalational preparations and process for producing the same」;米国特許第6,962,151号明細書、「Inhalation nebulizer」;米国特許第6,907,880号明細書、「Inhalation device」;米国特許第6,881,398号明細書、「Therapeutic dry powder preparation」;米国特許第6,698,425号明細書、「Powder inhaler」;米国特許第6,655,380号明細書、「Inhalation device」;米国特許第6,645,466号明細書、「Dry powder for inhalation」;米国特許第6,632,456号明細書、「Compositions for inhalation」;米国特許第6,610,272号明細書、「Medicinal aerosol formulation」;米国特許第6,596,261号明細書、「Method of administering a medicinal aerosol formulation」;米国特許第6,585,957号明細書、「Medicinal aerosol formulation」;米国特許第6,582,729号明細書、「Powered pharmaceutical formulations having improved dispersibility」;米国特許第6,572,893号明細書、「Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients」;米国特許第6,551,578号明細書、「Modulated release particles for aerosol delivery」;米国特許第6,520,179号明細書、「Inhalation device」;米国特許第6,518,239号明細書、「Dry powder compositions having improved dispersivity」;米国特許第6,503,481号明細書、「Compositions for aerosolization and inhalation」;米国特許第6,358,530号明細書、「Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility」;米国特許第6,325,061号明細書、「Inhalation device」;米国特許第6,257,232号明細書、「Inhalation device」;米国特許第6,187,344号明細書、「Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility」;米国特許第6,116,237号明細書、「Methods of dry powder inhalation」;米国特許第5,934,272号明細書、「Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug」;ならびに米国特許第5,558,085号明細書、「Intrapulmonary delivery of peptide drugs」。
一態様では、1つ以上の本発明のペプチドを含む組成物は皮下注射用に調剤され、皮下注射は、好ましくは食前に、より好ましくは食前の約1時間から約3時間の間に、1日に1回以上投与される。別の態様では、組成物は、注射用持続放出製剤として調剤される。一実施形態では、本発明のペプチドは、ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール3350)、および場合により、限定するものではないが、例えば、塩、ポリソルベート80、pHを調整するための水酸化ナトリウムまたは塩酸などの賦形剤を含む、1種以上のさらなる賦形剤および防腐剤とともに調剤される。別の実施形態では、本発明のペプチドは、ポリ(オルトエステル)(これは、ポリマー骨格中に任意の可変的割合の乳酸を含む自己触媒性ポリ(オルトエステル)であってもよい)、および場合により、1種以上のさらなる賦形剤とともに調剤される。一実施形態では、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)ポリマー(PLGAポリマー)、好ましくは親水性末端基を有するPLGAポリマー、例えば、Boehringer Ingelheim社(Ingelheim,Germany)製のPLGA RG502Hを利用する。そのような製剤は、例えば、好適な溶媒(例えば、メタノール)中の本発明のペプチドを、PLGAの塩化メチレン溶液と合わせ、それに、反応器中、好適な混合条件下で、ポリビニルアルコールの連続相溶液を添加することによって作製することができる。一般に、いくつかの注射可能でかつ生体分解可能なポリマー(これは、接着性ポリマーであることも好ましい)のいずれかを、持続放出注射製剤で利用することができる。米国特許第4,938,763号明細書、同第6,432,438号明細書、および同第6,673,767号明細書の教示、ならびにこれらの文献中で開示されている生体分解性ポリマーおよび調剤方法は参照により本明細書に組み込まれる。製剤は、ペプチドの濃度および量、ポリマーの生体分解速度、ならびに当業者に公知の他の因子によって、週1回、月1回またはその他の周期的基準で注射が必要とされるようなものであってもよい。
また別の態様では、本発明は、本発明のペプチドの1つまたは複数を含む医薬組成物の投与の前後両方で、循環性ショックの症状について対象をモニタリングすることを任意に含む方法を含む。したがって、対象には、循環性ショックを誘導する可能性がある傷害に罹患した後、しかし、心臓血管ショックの明らかな症状が現われる前(ステージI、ステージIIまたはステージIIIの循環性ショックが現われる前を含む)に、本発明の方法のうちの1つによって本発明のペプチドの1つまたは複数を投与することができる。
本発明はまた、最初の症状の発症前または発症直後に治療的有効量の本発明のペプチドの1つまたは複数を対象に投与することによって、望ましくないサイトカイン発現を予防する方法に関する。本明細書で使用するように、ショックに関連する場合の「予防する」という用語は、ショックの1つ以上の症状が検出可能な形で現われるのを妨げるかまたはショックの1つ以上の症状の効果を軽減するために本発明の物質を対象に投与することを示す。「予防する」という用語はまた、例えば、「サイトカインストーム」を伴う、過剰なまたは望ましくないサイトカイン発現を妨げるかまたは制限することを包含する。したがって、本発明の物質を用いて望ましくないサイトカイン発現またはショックが生じるのを予防することによって、対象(例えば、外科手術時の対象)を「予め処置する」ことができる。ショックに関連する場合の「進行を予防する」という語句は、ショックの1つ以上の症状を既に示している患者においてショックの1つ以上のさらなる症状の検出可能な形での出現を妨げるように設計された手順を意味するために用いられ、かつ対象においてショックの既存の症状が悪化するのを妨げることを意味するためにも用いられる。本発明の予防的方法に含まれるショックの症状としては、本明細書で強調されているようなショックの症状、例えば、頻脈、浅い呼吸または不規則な呼吸、および死が挙げられるが、これらに限定されない。ショックのリスクがある対象は、対象を取り巻く特定の環境に基づいて認識される場合がある。同様に、細菌またはウイルス感染のある患者および発熱または低血圧を示す患者もまた、過剰なサイトカイン発現、ショックまたは炎症性疾患もしくは状態のリスクがある可能性がある。
また別の態様では、本発明は、本発明のペプチドの1つまたは複数の投与の前後両方で、炎症、炎症性疾患または炎症状態の徴候または症状について対象をモニタリングすることを任意に含む方法を含む。したがって、対象には、炎症性応答を誘導する可能性がある状態、疾患または症候群であると診断された後、しかし、炎症、炎症性疾患または炎症状態の明らかな症状が現われる前に、本発明の方法のうちの1つによって本発明のペプチドの1つまたは複数を投与することができる。本明細書に記載された炎症、炎症性疾患または炎症状態を治療または予防する方法は、治療的有効量の本発明のペプチドの1つまたは複数を対象に投与することを含む。本明細書で使用するように、「投与する(administer)」および「投与する(administering)」という用語は、少なくとも1つの化合物を対象に導入することを意味するために用いられる。投与が治療のためであるとき、物質は、炎症、炎症性疾患もしくは炎症状態の徴候もしくは症状が出た時点で、またはそれらが発症した後に提供される。この物質の治療的投与は、任意の症状を軽減するか、またはさらなる症状の発生を予防する働きをする。投与が、炎症、炎症性疾患または炎症状態を予防または制限するためであるとき、本発明のペプチドの1つまたは複数を含む医薬組成物は、何らかの目に見えるまたは検出可能な症状に先立って提供される。本発明のペプチドの1つまたは複数の予防的投与は、後に生じる症状を軽減するかまたは症状の発生をまとめて予防する働きをする。本発明のペプチドの1つまたは複数の投与経路としては、局所、経皮、鼻腔内、経肺、経膣、経直腸、経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、骨内、腹腔内、硬膜外および髄腔内が挙げられるが、これらに限定されない。
眼に適用するために、一態様では、本発明のペプチドの1つまたは複数は、眼科用投与形態で調剤され、かつ点眼薬、洗眼剤の形態で、または他の眼送達系によって投与される。エマルジョン、軟膏、ゲル、眼内挿入物、生体分解性眼内挿入物、リポソーム、マイクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェアまたはイオン対形成製剤も利用することができ、これらは、場合によっては、本発明のペプチドの眼内滞留時間を増大させることができる。一実施形態では、眼科用製剤は、約0.0000001%〜約5%(w/v)の本発明のペプチドもしくはその塩、あるいは約0.000001%〜約0.2%(w/v)の本発明のペプチドもしくはその塩、またはあるいは約0.00001%〜約0.2%(w/v)の本発明のペプチドもしくはその塩を含む溶液である。
一般に、本発明のペプチドを固相合成によって合成し、当技術分野で公知の方法に従って精製することができる。種々の樹脂および試薬を用いるいくつかの周知の手順のいずれかを用いて、本発明のペプチドを調製することができる。
−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)z−C(=O)−NH−(CH2)y−
(式中、x、yおよびzは、各々独立に、1〜5である)を含有するペプチドについては、環化すべき位置に側鎖保護ジアミンアミノ酸を利用する固相合成を用いてペプチドを作製することができる。好ましくは、Alloc、Mtt、Mmt(メトキシトリチル)、Dde(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘクス−1−イリデン))エチル)、ivDde(1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘクス−1−イリデン)−3−メチルブチル)などのアミン保護基または任意の他の直交的に切断可能な保護基を有する、Dap、DabまたはLysが、そのような位置において特に好ましい。通常、例えば、ジクロロメタン中の2%TFAを用いてMttを除去するように、1つの側鎖保護基をまず除去する。樹脂を洗浄した後、例えば、0.5Mの環状無水物(例えば、コハク酸無水物またはグルタル酸無水物)の1:1のジクロロメタン/ピリジン溶液を用いて、結果として得られる、樹脂に結合している保護されていないアミンをアシル化する。さらなる洗浄工程の後、例えば、ジクロロメタン中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびフェニルシランを用いてAllocを除去するように、第2のジアミノアミノ酸の直交的に切断可能な保護基を切断する。ジクロロメタンおよびDMFで洗浄した後、TBTUおよび塩基などの標準的なカップリング試薬を用いて、樹脂に結合しているペプチドを環化する。あるいは、5%ヒドラジンのDMF溶液を用いて、樹脂に結合しているivDde保護ジアミノアミノ酸を脱保護することができ、DMFで洗浄した後、結果として得られる、樹脂に結合しているアミンを、環状無水物でアシル化することができるか、または樹脂に結合しているカルボン酸で環化することができる。
所望の投与経路によって、1つ以上の本発明の環状ペプチドを含む組成物の製剤は様々に異なり得る。したがって、製剤は、皮下注射、または静脈内注射、局所適用、眼内適用、鼻スプレー適用、吸入適用、他の経皮適用などに好適なものであり得る。
本発明の環状ペプチドは、任意の薬学的に許容される塩の形態であることができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む、薬学的に許容される無毒な塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される無毒な有機塩基に由来する塩としては、1級、2級、および3級アミン、置換アミン(天然の置換アミンを含む)、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
本発明は、本発明の環状ペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。担体は液体製剤であってもよく、緩衝化した等張水溶液であることが好ましい。薬学的に許容される担体としては、後に記載するような、賦形剤(例えば、希釈剤、担体など)、および添加剤(例えば、安定化剤、防腐剤、可溶化剤、緩衝剤など)を挙げることもできる。
一態様では、本発明のペプチドは、経口送達用に調剤される。ペプチドは、好ましくは、腸溶性保護剤に包み込まれるように、より好ましくは、錠剤またはカプセルが胃を通過するまで、および場合によっては、さらに小腸の一部を通過するまで、放出されないように、調剤および作製される。本出願の文脈において、腸溶性のコーティングまたは材料という用語は、本質的に無傷で胃を通過するが、小腸で速やかに崩壊して、活性のある原薬を放出するコーティングまたは材料を指すことが理解されるであろう。使用し得る腸溶性コーティング溶液の一つは、酢酸フタル酸セルロースと、場合により、水酸化アンモニウム、トリアセチン、エチルアルコール、メチレンブルーおよび精製水などの他の成分とを含む。酢酸フタル酸セルロースは、錠剤やカプセルなどの個々の投与形態を腸溶的にコーティングするための製薬工業において用いられているポリマーであり、これは、約5.8未満のpHでは水に溶解しない。酢酸フタル酸セルロースを含む腸溶性コーティングは、胃の酸性環境からの保護を提供するが、十二指腸の環境(pH約6〜6.5)で溶解し始め、投与形態が回腸(pH約7〜8)に達する時までに完全に溶解する。酢酸フタル酸セルロースの他に、限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルエチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、およびメタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマーをはじめとする他の腸溶性コーティング材料が公知であり、本発明のペプチドとともに用いることができる。利用される腸溶性コーティングは、主として胃の外側の部位で投与形態の溶解を促進し、およそ少なくとも6.0のpHで、より好ましくは約6.0〜約8.0のpHで腸溶性コーティングが溶解するように選択することができる。好ましい態様の一つでは、腸溶性コーティングは、回腸付近で溶解および分解する。
一実施形態では、例えば、ドライアイ疾患またはブドウ膜炎のいずれかのような、眼の疾患、適応症、状態および症候群は、本発明のペプチドの1つまたは複数を含む眼科用投与形態を用いて治療することができる。眼科用投与形態は、本発明のペプチドの1つまたは複数の他に、例えば、人工涙液成分、局所コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはカルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン−A(レスタシス(登録商標)−Allergan)などの、1種以上の活性成分を含むことができる。関連する実施形態では、1つのまたはさらなる化合物は、人工涙液成分、局所コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはカルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン−A)、または前述のもののいずれかの組合せを含む眼科用投与形態の個別投与のように、本発明のペプチドの1つまたは複数とは別々に投与することができる。
1つ以上の本発明のペプチドを含む製剤が注射によって投与される場合、注射は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または当技術分野で公知の他の手段によるものであってもよい。本発明のペプチドは、限定するものではないが、錠剤、カプセル、カプレット、懸濁液、粉末、凍結乾燥調製物、坐薬、点眼薬、皮膚貼付剤、経口可溶性製剤、スプレー、エアロゾルなどの製剤を含む、当技術分野で公知の任意の手段によって調剤することができ、また、緩衝剤、結合剤、賦形剤、安定化剤、抗酸化剤、および当技術分野で公知の他の薬剤と混合して調剤することができる。一般に、本発明のペプチドが細胞の表皮層を越えて導入される任意の投与経路を利用することができる。したがって、投与手段は、経粘膜投与、口腔投与、経口投与、経皮投与、吸入投与、経鼻投与、尿道内投与、経膣投与などのための製剤を含んでいてもよい。
一般に、患者に投与される本発明の環状ペプチドの実際の量は、投与様式、使用される製剤、および所望の応答に応じて、かなり広い範囲で変動する。治療のための投与量は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量の、前述の手段または当技術分野で公知の任意の他の手段のいずれかによる投与である。したがって、治療的有効量は、患者の性的不能を治療的に緩和するか、または性的不能の発症もしくは再発を予防するもしくは遅延させるのに十分な本発明のペプチドまたは医薬組成物の量を含む。
一態様では、本発明は、環状部分内にHis−Phe−Argに由来するコア配列を含むが、コア部分内にTrpを含まない環状ペプチドを提供するものであり、ここで、Trp、またはその誘導体もしくは模倣体(少なくとも1つのアリールまたはヘテロアリールを含む側鎖を有するアミノ酸残基と定義され、Nal 1もしくはNal 2を含むが、これらに限定されない)は、C末端側の環状部分のすぐ外側にあるアミノ酸残基である。したがって、配列は、His−Phe−Arg−Xaa6−Trpに由来するものであり、ここで、Xaa6は、その側鎖が、別のアミノ酸の側鎖またはペプチドのN末端基のいずれかと環状架橋を形成するアミノ酸である。
Z−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Y(VII)
(式中、
Zは、HまたはN末端基であり;
Xaa1は存在していてもよく、存在する場合、1〜3個のL−またはD−異性体アミノ酸残基であり;
Xaa2およびXaa6は、L−またはD−異性体アミノ酸であり、ここで、その側鎖は環状架橋を含み;
Xaa3は、ヒドロキシル、ハロゲン、スルホンアミド、アルキル、−O−アルキル、アリール、アルキル−アリール、アルキル−O−アリール、アルキル−O−アルキル−アリール、もしくは−O−アリールで任意に置換されたL−もしくはD−Proであるか、またはXaa3は、少なくとも1つの1級アミン、2級アミン、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、エーテル、スルフィド、もしくはカルボキシルを含む側鎖を有するアミノ酸のL−もしくはD−異性体であり;
Xaa4は、フェニル、ナフチルまたはピリジルを含む側鎖を有するL−またはD−異性体アミノ酸であり、場合により、ここで、環は、ハロ、(C1−C10)アルキル−ハロ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシ−カルボニルから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており;
Xaa5は、L−もしくはD−Proであるか、またはXaa5は、少なくとも1つの1級アミン、2級アミン、グアニジン、尿素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはエーテルを含む側鎖を有するL−またはD−異性体アミノ酸であり;
Xaa7は存在していてもよく、存在する場合、1〜3個のL−またはD−異性体アミノ酸残基であり;かつ
YはC末端基である。)
Xaa4は、ハロ、(C1−C10)アルキル−ハロ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、およびアルコキシ−カルボニルから独立に選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたD−Pheであり;
Xaa5は、Arg、Lys、Orn、DabまたはDapのL−またはD−異性体であり;かつ
Xaa7は、Trp、Nal 1またはNal 2のL−またはD−異性体である
式(VII)の環状ペプチドを提供する。
本発明のメラノコルチン受容体特異的ペプチドを種々のアッセイ系および動物モデルで試験して、結合、機能状態および効力を決定することができる。
組換えhMCR−1aもしくはhMCR−4(各々の例において、接頭語のhはヒトを意味する)を発現するHEK−293細胞由来の膜ホモジネート、またはその代わりに、内在性マウスMCR−1を含有する、B16−F10マウスメラノーマ細胞由来の膜ホモジネートを用いて、競合阻害結合アッセイを実施した。以下の実施例において、全てのMCR−1値およびMCR−4値は、特に注記しない限り、ヒト組換え受容体についてものである。96ウェルポリプロピレン丸底プレート(VWRカタログ番号12777−030)中でアッセイを実施した。膜ホモジネートを、100mMのNaCl、2mMのCaCl2、2mMのMgCl2、0.3mMの1,10−フェナントロリン、および0.2%のウシ血清アルブミンを含む25mMのHEPES緩衝液(pH7.5)を含む緩衝液中で、0.1nMの[I125]−NDP−α−MSH(Perkin Elmer)および増加濃度の本発明の試験ペプチドとともにインキュベートした。37℃で90分間のインキュベーションの後、アッセイ混合物をGF/B Unifilterプレート(Perkin−Elmerカタログ番号6005177)上で濾過し、1ウェル当たり3mLの氷冷緩衝液で洗浄した。フィルターを風乾し、各ウェルに35μLのシンチレーションカクテルを添加した。結合した放射能について、プレートをMicrobetaカウンターでカウントした。1μM NDP−α−MSHの存在下での[I125]−NDP−α−MSHの結合阻害によって、非特異的結合を測定した。最大比結合(100%)は、1μMのNDP−α−MSHの非存在下および存在下における細胞膜に結合した放射能(cpm)の差と定義した。各アッセイを2つ1組で実施した。0%未満の結果を0%として記録し、実平均値を記載する。本発明のペプチドのKi値は、Graph−Pad Prism(登録商標)カーブフィッティングソフトウェアを用いて決定した。
hMCR−1を発現するヒトメラノーマ細胞株HBL(Kang,L.,et al.,“A selective small molecule agonist of melanocortin−1 receptor inhibits lipopolysaccharide−induced cytokine accumulation and leukocyte infiltration in mice”,J.Leuk.Biol.80:897−904(2006)を参照されたい)またはhMCR−4を発現するHEK−293細胞で機能的応答を誘発する本発明のペプチドの能力の尺度として、細胞内cAMPの蓄積を調べた。hMCR−1を発現するコンフルエントなHBL細胞または組換えhMCR−4を発現するHEK−293細胞を、酵素を含まない細胞解離緩衝液中でのインキュベーションによって培養プレートから剥離した。分散した細胞を、10mMのHEPES(pH7.5)、1mMのMgCl2、1mMのグルタミン、0.5%のアルブミンおよび0.3mMの3−イソブチル−1−メチル−キサンチン(IBMX)(ホスホジエステラーゼ阻害剤)を含むイーグルの平衡塩類溶液に懸濁した。これらの細胞を、HBL細胞については1ウェル当たり0.4×105細胞の密度で、また、HEK−293については1ウェル当たり0.5×105細胞の密度で96ウェルプレートにプレーティングし、10分間プレインキュベートした。細胞を、200μLの総アッセイ容量中、0.05〜5000nMの濃度範囲でDMSO(最終DMSO濃度1%)に溶解した本発明のペプチドに、37℃で15分間、曝露させた。NDP−α−MSHを参照アゴニストとして用いた。クリプテート標識抗cAMPおよびd2標識cAMPを利用するCisbio Bioassays製のHTRF(登録商標)cAMP細胞ベースアッセイ系でcAMPレベルを測定し、プレートを、Perkin−Elmer Victorプレートリーダーにて665nMおよび620nMで読み取った。Graph−Pad Prism(登録商標)ソフトウェアを用いる非線形回帰分析によって、データ解析を行なった。最大効力(Emax)値は、本発明の各々の試験ペプチドについて、参照メラノコルチンアゴニストのNDP−α−MSHによって得られる最大効力値と比較して決定した。
以下の構造のペプチドを合成し、表示したようにMCR−1およびMCR−4の平均Ki値を決定した。Ki値は全て、[I125]−NDP−α−MSHを用いて決定した。パーセンテージ値であるEmax値を除き、全ての結果をnMで表す。表題の一次配列を有するペプチドを上記の第5節に記載したように合成し、精製した。得られたペプチドは表示した配列を有している。合成および精製の後、各ペプチドを上記の第8節に記載したように試験し、示したような結果を得た。
Claims (11)
- 式(V)であることを特徴とする、環状ペプチドまたは薬学的に許容されるその塩。
(式中、
R9が−(CH2)x−C(=O)−NH−(CH2)y−であり、式中、xが4でかつyが3であるか、xが3でかつyが2であるか、またはxが2でかつyが1であるか、または
R9が−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)y−であり、式中、xが1でかつyが2であるか、xが2でかつyが3であるか、またはxが3でかつyが4であり;
R11がC1〜C7アシル基であり;
R18が−OHまたはNH2であり;
R21a、R21bおよびR21cが、各々の場合において独立に、水素、ハロ、(C1−C10)アルキル−ハロ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ニトロ、ニトリル、スルホンアミド、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、またはアルコキシ−カルボニルであり;かつ
R22がC1〜C9の線状アルキル。) - 請求項1に記載の環状ペプチドにおいて、R9が−(CH2)x−C(=O)−NH−(CH2)y−であり、式中、xが4でかつyが3であるか、xが3でかつyが2であるか、またはxが2でかつyが1であることを特徴とする環状ペプチド。
- 請求項1に記載の環状ペプチドにおいて、R9が−(CH2)x−NH−C(=O)−(CH2)y−であり、式中、xが1でかつyが2であるか、xが2でかつyが3であるか、またはxが3でかつyが4であることを特徴とする環状ペプチド。
- 請求項1に記載の環状ペプチドまたは薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 式(VII)であることを特徴とする、環状ペプチドまたは薬学的に許容されるその塩。
Z−Xaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4−Xaa5−Xaa6−Xaa7−Y (VII)
(式中、
Zがアセチル基であり;
Xaa1がNleのL−異性体であり;
Xaa2およびXaa6のうちの一方がAsp、hGluまたはGluのL−異性体であり、 Xaa2およびXaa6のうちのもう一方がLys、Orn、DabまたはDapのL−異性体であり、Xaa 2 およびXaa 6 の側鎖が環状の架橋を形成し;
Xaa3がL−Hisであり;
Xaa4が、D−Pheであり;
Xaa5が、Arg、Lys、Orn、DabまたはDapのL−異性体であり;
Xaa7が、Trp、Nal 1またはNal 2のL−異性体であり;かつ
Yがヒドロキシルまたはアミドである。) - 酢酸塩であることを特徴とする、請求項6に記載の環状ペプチド。
- トリフルオロ酢酸塩であることを特徴とする、請求項6に記載の環状ペプチド。
- Ac−Nle−cyclo(Glu−His−D−Phe−Arg−Dab)−Trp−NH2 (配列番号:5)であることを特徴とする環状ペプチド。
- Ac−Nle−cyclo(Glu−His−D−Phe−Arg−Dap)−Trp−NH2 (配列番号:6)であることを特徴とする環状ペプチド。
- 請求項6に記載の環状ペプチドまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
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